Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Простагландины серии Е в остеогенной саркоме

российская йкйления медицинских шш ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ноачния ЦЕНТР

На правах рукописи УДК: 616 - 006. 3404: 577.113.3.

ШИНА ПВВОВЬ ТИИОЗЕЕВНА ПРОСТАГЛПНДННН СЕРКИ Е В ОСТЕОГЕННОЯ САРШЕ (Онкология - 14.00.14 )

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1994

Рабига ьшюлнииа и Онкологической нацчниы центре Российской АМН имени акадсинка 11.11. И/ШШШ (директор • академик Российской Ш1 профессор 11.11.Трапезников)

ИЛЗЧ1ШЕ Р9К0В0ДИТЕПИ:

доктор иедищшских наук Н.Е.КУШШШШ

доктор медицинских наук, профессор

П.Т.Ш1РЛШ1ШВ

ОШШЛЫМЕ ОППОНЕНТ«:

доктор биологических наци* Г.И. ПОТЛПОВП

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - КоскоискнА научно-исследовательский онкологический институт и».Л.Л.Герцена МЗ России.

на заседании специализированного совета К.001.17.0]. при Онкологическом научном центре Российской (Ш (115478. Москва. Кавирское «оссе. 24 К

С диссертацией иошо ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра Российской АКН.

Автореферат разослан 1ЭЭ4 г.

доктор иедищшских наук

Д.В. ШОВ

Учений секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор В.С.Турусов

. - з -

ВВЕДЕНИЕ

/¡ИТУЛШЮСГЬ ТШ£4 Остеогенная саркома - заболевание, которое объединяет группу различных морфэлогических вариантов опухолей, встречается в основном в молодом возрасте, отличается тякестыо течения, низкой эффективностью лечебных мероприятий и ранним метастазированием (КХЕ Соловьев, 1876; JIT.Кныш, 1985; ti Е Волков, 1985; ER Трапезников и соавт. , 19S6; Taylor V. и соавт., 1989; Jaffe N. и соавт., 1993).

В отечественной и зарубежной литературе основное внимание исследователей и до настоящего времени уделяется вопросам кли-иико-рентгенологической диагностике этих заболеваний, патологической анатомии остеогенной саркомы, а также различным методам ее лечения и факторам прогноза (Т. Я Виноградова, 1973; JL А. Еремина. 1979; Е Н. Трапезников и соавт., 1987; Jaffa N. и соавт., 1989).

Вместе с тем, расширение исследований относительно биологии опухолевого роста при саркомах костей и, в частности, остеогенной capкош, позволит выявить ряд факторов, которые мо- • гут иметь значение в патогенетических механизмах развития, роста и метастазирования, оценке эффективности проводимого лечения и прогнозе заболевания.

Анализ данных литературы свидетельствует об участии различных эйкозаноидов и, в частности, простагландинов серии Е в регуляции нормального развития и функционирования костной системы (Б. В. Алешин и соавт. , 1973; Джеффкоут С. Л., 1985; Fukayama S. и Tashjia А. , 1989; Merritt В. S. и соавг., 1992).

Клинические и экспериментальные исследования позволили выявить связь между степенью злокачественности некоторых опухолей и их способностью синтезировать простагландины, особенно простагландины серии Е. Кроме того, обнаружена их важная роль в механизмах регуляции роста, развития и метастазирования опухолевых клеток (Л, С. Бассалык и соавт., 1988; G. I.Delchman и соавт., 1989). При этом, усиленный синтез и секреция простагландинов опухолевыми клетками более характерны для высокоме-тастазируодих опухолей (Ellis L., 1990).

Связь простагландинов с развитием злокачественных опухолей может проявляться в образовании параллельно с ними канцерогенных вепкств. Есть также основания предполагать, что простагландины принимают участие в механизме действия некоторых промоторов канцерогенеза (Zenzer Т. V. , 1982). Некоторые

исследователи считают, что в основе регулируемого простатланг динами клеточного роста как нормальных, так и трансформированных клеток лежит, способность изменять внутриклеточный уровень цАМФ (Л.Ы. Берштейн, 1982; С. Д. Варфоломеев и Л. Г. Швх, 1985). Вместе с тем, проявление этого эффекта вавнсит не только от. изменения уровня простагландинов, но и от типа клеток, которые их синтезируют.

Поэтому, выделение различных морфологических вариантов остеогенной саркомы, особенности клинического течения, ш-тастаэирования и чувствительность к различным видам комбинированного лечения, указывают на необходимость изучения содержания в этих опухолях простатландинов серии Е и определения их роли в прогнозе заболевания.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ПССШДОШШШ. Цель настоящего исследования-изучение особенностей содержания простатландинов серии Е в сстеогенных саркомах с учетом основных клинико-морфологических характеристик опухоли и их роли в прогнозе ыетастазирования.

Достижение указанной цели, требовало решения следующих

задач:

1. Провести сравнительное исследование содержания прбстагландинов серии Е в остеогенной саркомах, доброкачественных опухолях и опухолеподобных поражениях кости.

2. Изучить4содержание простатландинов серии Е в остеогенной саркоме с учетом возраста и пола больных, гистологического варианта опухоли и степени ее дифференцировки, распространенности по длине костномозгового канала.

3. Еыявить возможную связь уровня простагландинов в опухоли с процессами метастазирования остеогенной саркомы и эффективностью адъювантной терапии.

4. На основании анализа уровня простагландинов серии Е в опухоли определить их связь с морфологическими критериями лечебного патоморфоза остеогенных сарком и изучить значение, простагландинов серии £ в оценке эффективности неоадъювантной терапии.

- Б -

5. Обосновать возможные способы коррекции содержания простагландинов серии Е в некоторых морфологических вариантах остеогенной саркомы с целью улучшения эффективности лечения этих заболеваний.

НАУЧНАЯ МИД 1'ССЯЕДОПАШЩ. В настоящем исследовании впервые проведено сравнительное . исследование содержания простагландинов серии Е в остеогенной саркоме, доброкачественных опухолях и опухолеподобных поражениях кости, а тагасе показана роль исследуемого класса эйкозаяоидов в клиническом течении и прогнозе заболевания. Все это позволило выделить патогенетические варианты остеогенной саркомы, в схемы комбинированного лечения которых могут быть введены нестероидные . противовоспалительные соединения, влияющие на обмен арахидоновой кислоты в клетках опухоли.

ПРЖГ^ШОШ! ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты проведенного исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения и даот новые критерии в определении прогноза метастазирования и эффективности лечения остеогенной саркомы. Исследование особенностей содержания простагландинов серии Е в различных морфологических вариантах остеогенной саркомы может быть использовано как маркер при отборе больных с целью возможного введения в схемы их комплексного лечения нестероидных противовоспалительных соединений для повышения эффективности уже известных методов лечения этих заболеваний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции лаборатории клинической биохимии, отделений опухолей опорно-двигательного аппарата, опухолей молочных желез, отделов патологической анатомии опухолей человека и молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследования, Онкологического научного центра РАМН и кафедры онкологии ММА им И. М. Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДСНЗАЛИЯ. .По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

СТРУКТУРА и ШЫШ РАШП1 Диссертация включает введение, обзор литературы, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы (135 наименований). Работа изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 2 рисунка

1ШГЕИ1ДДЦ и ЮТОДЛ неоддоадшш

Содержание просхагландиноа серии Е определяли в опухоли у 185 больных с впервые выявленной остеогенной саркомой в возрасте от 10 до 59 лет, у 21 больного с доброкачественной опухолью и у 7 больных с опухолеподобными поражениями кости.

Учитывая особенности клинического течения заболевания группа больных паростадьной остеогенной саркомой (15 пациентов) рассматривалась нами отдельно ох группы больных типичной остеогенной саркомой.

При установлении диагноза всей пациентам проводилось комплексное обследование, которое включало клинический, рентгенологический и морфологический методы исследования. Дополнительно использовали ангиографию, радиоизотопное скенированиэ скелета, печени, почек, компьютерную томографию, ультразвуковое исследование и вспомогательные лабораторные иетоды.

Данные о локализации опухолей и опухолеподобных поражений костей скелета представлены в таблице 1.

У большинства обследованных больных типичной остеогенной саркомой (98.3%) опухоль локализовалась в эпшетафизарных зонах длинных трубчатых костей. . В основном это кости, которые образуют коленный сустав. Только у троих больных опухоль локализовалась в плоских костях скелета: лопатке, ребре и пяточной кости.

Все больные были обследованы и получали лечение в отделении опухолей опорно - двигательного аппарата Онкологического научного центра Российской А4Ш. Клянико-рентгенологический диагноз новообразования кости у больных подтвержден данными морфологического исследования удаленной хирургическим методом опухоли или на основании изучения бирпсийного материала из первичного очага поражения.

В исследовании было 36.8Г (84 больных) женского и 63.2Х

Таблица 1.

Лэкализация остеогечной саркомы, доброкачественных опухолей и опухолеподобных поражаний кости

Г— Локализация ......... 1 Остеогенная Паростальная Доброка- 1 1 Опухоле- |

опухоли саркома остеогенная чествен- подобные |

саркома ные опу- поражения|

холи кости |

11. Длинные труб-

чатые кости:

бедренная 88 9 Б 1 |

большеберцовая 64 1 7 2 I

цалоберцовая 10 1

плечевая 30 3 3 2 |

лучевая

12. Плоские кости:

подвздошная 1

лонная 1

ключица 1

лопатка 1 1 2

ребро 1

|3. Шлкие кости:

кисти 1

стопы 1

к___ ______ .1 • . .1

(144 пациента) мужского пола.

Из обследованных больных остеогенная саркома в 2 раза чаще выявлялась у лиц мужского пола, чем женского и преобладающее число больных были во втором и третьем десятилетиях жизни. Распределение больных остеогенной саркомой и доброкачественными поражениями кости представлено с учетом возраста и пола в таблице 2,

К выбору адекватного метода лечения первичных опухолей костей подходили дифференцированно о учетом ее гистологического строения, характера роста новообразования, локализации и

Таблица 2.

Злокачественные, доброкачественные и опухолеподобныэ поражения кости

1 Нозологическая форма опухоли г - ■ -I Всего |Сольных ПОЛ ВОЗРАСТ,(ГОДЫ) -1

1 и 1 Ж 11-20 i 121-30 31-40 1 41-50| >50 |

Остеогенная саркома | 185 122| 63 110 I 45 15 8 I ? 1

12. Паростальная остеогенная саркома 1 15 . б | 10 3 1 ю 1 1 | " I

|3. Доброкачественные опухоли 1 21 13| 8 9 1 5 3 2 1 г i

14. i. Опухолеподобные поражения кости | 7 i 4 1 3 3 1 1 i 1 L ._ _1 1 1 i i ............>

распространенности опухолевого процесса, обвэго состояния Сольного.

Хирургическое вмешательство было основным видом лечения больных доброкачественными опухолями и опухолеподобньш поражениями кости, а также при паростальной саркоме.

Лекарственную терапию в послеоперационном периоде использовали у всех больных остеогенной саркомой, за исключением паростальной остеогенной саркомы.

У 73 пациентов с первичной остеогенной саркомой и 15 больным паростальной остеогенной саркомой никакого лечения до определения в опухоли простагландагаов серии Е не проводилось. Из 73 больных, 30 пациентам после хирургического удаления опухоли проводилась адьвантная химиотерапия адриаыицином, 18 больных получали в послеоперационном периоде лечение по схеме САР. Препараты . платины получали после операции 9 больных, 7 Сольных лечились фарморут5ицином и 4 больных в послеоперационном периоде отказались от проведения химиотерапии, у 1 больного проводилось лечение метотрексатом и 4 больных отказались от

дальнейшего проведения лечения после 1 или 3 курсов адьювант-ной химиотерапии.

Вэоадъвантная терапия была проведена 112 больным по об-(зэпршштым схемам, разработанным в клинике опухолей опорно- дзигательного аппарата ОЩ Российской АМН (H.H. Трапезников и соавт., 1986). Из 112 больных 63 получали в предоперационном периоде внутриартериальную инфузию адриамицина из расчета 30 иг/1?в течение 3-х суток, а затем лучевую терапию на всю пора-гзнную опухолью icocTb СД го Гр в течение 12-14 дней, после чего з конце третьей недели лечения им проводилось хирургическое удаление опухоли.

Внутриартёриаль¡toe введение препаратов платины (цис-пла-Т'Ш, платидиам) в зависимости от переносимости препаратов (1-3 курса) проведено 20 больным. Однократная инфузия аллогенной костномозговой взвеси в пред- и в послеоперационном периоде была проведена 17 больным. Костномозговую взвесь с числом NK клеток не менее 10 шш, вливали внутривенно однократно за 14-16 часов до операции и через несколько часов после хирургического удаления первичной опухоли.

Высокие дозы метотрексата получали в предоперационном периоде 4 больных, 8 больным до поступления в ОНЦ проводилась полихимиотерапия и/или лучевая терапия в различных медицинских учреждениях нашей страны по поводу остеогенной саркомы.

Для определения простагландинов серии Е образцы ткани из остеогенной саркомы забирали после хирургического ее удаления. Часть материала направлялась для морфологического исследования, а другая - тот час замораживалась в жидком азоте и в последующем использовалась для определения простагландинов. Простагландины серии Е определяли в образцах тканей массой не не менее 100 мг после предварительной их экстракции в кислой среде (рНЗ. 5-4.0) зтилацетатом (марки"осч") по методу, разработанному Karmall R. и соавт. (1983). Экстракт простагландинов хранили в небольшом объеме этилацетата при температуре - 20° С до определения в течение 1.5-2.0 месяцев.

Эффективность экстракции данным методом составила около 85Z. В качестве внутреннего стандарта использовали меченный тритием [ЗШ - простатландин Е2 (фирма "Amersham", Великобритания) .

Концентрацию простагландинов серии Е определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов, реактивов фирмы "Clinical Assays" (США) и выражали в пикограммах на 1.0

- 10 -

г-рамм исследуемого обрааца ткани.

Математический анализ полученных результатов проводился о использованием программ статистической обработки данных медицинского исследования, а их достоверность оценивалась по Ь-критерию.

ПРОСТАГЛАЦДШШ СШШ В У БОЛЫШХ ОСГЕОГШШ САР!ЮНОЙ, НЕ ШШЧАВШХ НВДЩШШТИОРО ЛЕЧЗПШ

В соответствии с планом выполняемой работы, больные разделены на 2 группа В первую группу вошли 73 пациента первичной остеогенной саркомой, которые не получали предоперацинного лечения. Группой контроля для этих пациентов послужили 28 больных с доброкачественными опухолями и опухолеподобными поражениями кости.

Сравнительное изучение содержания простагландинов серии Б в первичной остеогенной саркоме, доброкачественных новообразованиях и опухолеподобных поражениях кости показало, что средний уровень простагландинов серии Е в остеогенных саркомах не-леченных больных был достоверно выше и равнялся 9377+951 пг/г ткани, чем в доброкачественных опухолях и опухолеподобных поражениях кости - 2639+412 пг/г ткани <Р<0,06).

Сравнительный анализ содержания простагландинов серии Е проведен в остеогенной саркоме с учетом пола больных (у 63 лиц мужского и у 20 лиц женского пола).

Наш не обнаружено достоверных различий в средней концентрации простагландинов серии Е в остеогенных саркомах больных мужского и женского пола. Так, средняя концентрация простагландинов серии Е в опухолях у лиц женского пола составила 7795+1468 пг/г ткани, а у лиц мужского пола - 9974+1185 пг/г ткани.

Проведен анализ содержания простагландинов серии Е в остеогенной саркоме с учетом возраста больных.

Анализ уровней простагландинов серии Е в остеогенной саркоме проводился у больных в разные возрастные периоды. При атом, преобладавшее число больных были во втором (442) и третьей (34.2Х) десятилетиях жизни.

Обнаружено, что среднее содержание, простагландинов серии Е в остеогенной саркоме больных второго десятилетия жизни составило 12389+1620 пг/г ткани и было достоверно (РсО.Сб) выше, чем в третьем десятилетии жизни 6516+1202 пг/ г ткани.

- И -

Уровни исследуемых простагландинов серии Е не различались в опутсолях пациентов третьего (6516+1202 пг/г ткани), четвертого (8718+2432 пг/гткани) и пятого - шестого десятилетий (4609+1263 пг/г ткани), однако они были ниже, чем простатлан-дзшы серии Е в остеогенных саркомах больных второго десятилетия (рис. 1).

Кроме того, нэ отмечено достоверных различий в содержании простагландипов серии Е в остеогенных саркомах больных третьего (6516+1202 пг/г ткани) и четвертого десятилетий (8718+2432 пг/г ткани) пони.

Обратает внимание тот ([акт, что содержание простагландипов серии Е в' остеогенных саркомах больных пятого-шестого десятилетий был самым низким (4609+1263 пг/ г ткани) по сравнению с таковым показателем в опухолях пациентов более молодого возраста.

Известно, что прогноз заболевания у больных остеогенной саркомой, опухоли которых имеют распространненность по длине костномозгового канала менее 9,0 см, более благоприятен, чем у больных с распространенностью опухоли по длине костномозгового канала более 9,0 см (Taylor V. и соавт. ,1988).

Поэтому представляло интерес сравнить содержание простагландинов серии Е в остеогенной саркоме с учетом распространенности опухоли по длине костномозгового канала.

Обследовано 73 больных, из них у 79.4Х (58 наблюдений) опухоль распространялась по длине костномозгового канала более, чем 9.0 см, а у 20.6* (15 наблюдений), соответственно, менее 9.0 см. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что средняя концентрация простагландинов серии Е у больных остеогенной саркомой не имело связи с распространненостью опухоли по длине костномозгового канала и равнялось при длине менее 9,0 см составила 9984+1644 пг/г ткани, а более 9.0 см -9359+1202 пг/г ткани.

При этом, не было обнаружено достоверных различий между двумя группами больных, по содержанию в опухоли исследуемых простагландинов.

Проведен анализ данных по содержанию простагландинов серии Е с учетом локализации остеогенной саркомы в костях скелета Остеогенная саркома может возникнуть в любой кости скелета, однако чаще (70. ОХ) она поражает длинные трубчатые кости (Н.Е Трапезников и A.A. Шайн, 1992). При .этом, чаще в костях нижних конечностей, особенна в области коленного сустава в

ПГЕ В ОСТЕОГЕННОЙ САРКОМЕ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТ* БОЛЬНЫХ

СЕДИда УРОВЕНЬ ПГЕ «г/г пжеки (X 1000)

14 12 10 8 6 4 2 О

10-19 лет (32) 20-29 лет (25) 30-39 лет (8) 40-59 лет (8)

ВОЗРАСТ БОЛЬНЫХ

РИС. 1.

проксимальном эпиметафизе больвеберцовой и малоберцовой костей, а также в дистальном эпиметафизе бедренной кости. Третьим по частоте местом возникновения остеогенной саркомы является проксимальный эпиметафиз плечевой кости. В плоских костях остеогеиная саркома локализуется редко. Реже всего остеогенная саркома поражает кости стопы. Опухоль в длинных трубчатых костях была локализована у 73 обследованных нами больных. Из них 32.8Z (24 наблюдения) опухоль располагалась в больвеберцовой кости проксимальном эпиметафизе; 32,8Z (24) - в дисталыгоы эпиметафизе бедренной кости: в 23,22 (17) - в проксимальном эпиметафизе плечевой кости; в 10,9Х (8) - в проксимальмальйом эпиметафизе малоберцовой кости.

При анализе полученных данных обнаружено, что средняя концентрация простагландинов серии Е в остеогенной саркома достоверно не отличалась между образцами, полученным» в опухолях локализовавшихся в разных отделах скелета.

DahlinD. С. и Unni К. К. (1976) предложили выделять несколько морфологических вариантов остеогенной саркомы. Для сравнительной оценки средней концентрации простагландинов се- . рии Е в остеогенных саркомах с учетом морфологического варианта опухоли нами совместно с патоморфологами проведен анализ 88 остеогенных сарком кости у пациентов, которые до определения простагландинов не получали специфического лечения. Остеоб-ластический вариант остеогенной саркомы выявлен в 26Z наблюдений (29 пациентов), анаплазированный - 6.8%- (б), телеангиоэк-татический - 11. ЗХ (10), фиброгистиоцитарный - б. 8Х (6), хонд-робластический - 10.25; (9), периостадьный - 10.2Z (9), высоко-дифференцированный - 4,52 (4), паростальный - 17Z (15).

На основании полученных Нами данных обнаружено, что концентрация простагландинов серии Е в остеогенных саркомах костя зависит от морфологического варианта опухоли, а уровни простагландинов серии Е в исследованных образцах опухоли колебались в широких пределах:

остеобластический от 1101 до 32264 пг/г ткани;

анаплазированный от 1394 до 27800 пг/г ткани;

телеангиозктатический от 3776 до 34050 пг/г ткани; фиброгистиоцитарный от 2500 до 24616 пг/г ткани; хондробластический от 707 до 15710 пг/г ткани;

периостальный от 1394 до 27800 пг/г ткани;

высокодифференцированный от 886 до 10130 пг/г ткани; паростальный от 1109 до 8317 пг/г ткани.

- 14 -

Большинство исследователей полагают, что прогностически Солее неблагоприятными являются первые четыре варианта осгео-генной саркомы: остеобластический, анаплааированньй, телеапги-оактатический и фиброгистиоцитарный.

, Вами не обнаружено существенных различий в средних уровнях простатлапдинов серии Е в этих четырех вариантах осгеоген-ной саркомы. Так, средний уровень простатландинов серии Е составил: остебластический вариант 10652+1582 пг/г ткани; анаплазированный - 9181+2112 пг/г ткани; телеангиозктати-ческий - 10704+2708 пг/г ткани; фиброгистиоцитарный 11778+2483 пг/г ткани (рис.2).

Самые низкие концентрации простагландинов серии Е выявлены в хондробластическом, высокодифференцированном ц паросталь-ном вариантах остеогенной саркомы.

Достоверной разницы между уровнями простагландинов серии Е в этих вариантах остеогенной саркомы нами не обнаружено.

Так, средний уровень простагландинов серии Е равнялся: хондробластический вариант - 4956+1483 пг/г ткани; высокодиф-фенцированный - 3893+512 пг/г ткани; паростальный - 5094+749 пг/г ткани.

Представляло интерес изучить содержание простагландинов серии Е в остеогенной саркоме пациентов с учетом длительности анамнеза заболевания.

Из обследованных 73 больных остеогенной саркомой, большинство из них (62 пациента) обратились за медицинской помощью в течение первого года от начала клинических проявлений болезни. Одиннадцать больных имели длительность анамнеза болевни от 13 до 24 месяцев. В зависимости от сроков обращения больные были разделены на труппы: 1 труппа - у 39 больных срок обращения составил до 6 месяцев от начало заболевания; 2 группа 23 больных - от 7 до 12 месяцев; 3 группа - 11 больных - от 13 до 24 месяцев.

Сравнительный анализ результатов исследования концентрации простагландинов серии Е в остеогенной саркоме позволил выявить следующее. Содержание простагландинов серии Е в остеогенной саркоме 1 группы больных равнялось - 9712+1255 пг/г ткани, во 2 группе - 9570+1990 пг/г ткани и в 3 группе -8633+2967 пг/г ткани.

При этом достоверных различий не обнаружено в уровне простагландинов серии Е меаду 3 группами больных.

По данным ряда авторов показано, что при быстро растущих

иидьРЖАНИЕ ПГЕ В ОСТЕОГЕННОЙ САРКОМЕ С УЧЕТОМ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ВАРИАНТА ОПУХОЛИ

ОСТ£ОБЛАСТИЧ£СХИй 29

АНАПЛАЗИРСЗАНИУЯ 6

ТЕАЕА1ГИОЗКТАТИ^ЕО-КИЯ 10

периосталькьп

ФИБРОГИСТИОЦИТАРНШ

ХОНДРОБЛАСТИЧЕСКИЙ 9

ПАРОСТААЬНЬЯ 15

ВЫСОКОДИФ-ФЕРЕНЦИРОВАННШ

1

СРЕДЮЯ УРОЕгКЬ ПГЕ пг/г пгхсхц (X 1000)

рис. 2.

остеогенных саркомах очень рано может наступить патологический перелом кости ( Е Н. Трапезников и соавт. ,1086).

Проведен сравнительный анализ содержания простагландинов серии Е в опухоли больных остеогенной саркомой с наличием па- ■ тологического перелома и бее него.

Большинство обследованных нами больных 84.0Z (62 наблюдения) не имели патологического перелома и только у 15. IX (11 наблюдений) выявлен патологический перелом.

Дяя проведения сравнительного исследования содержания простагландинов серии Е была подобрана контрольная группа в количестве И больных, идентично по возрасту и морфологическому варианту строения опухоли, но не имеющая патологического перелома, кости.

Результаты исследования показали, что средняя концентрация простагландинов серии Е в опухоли больных остеогенной саркомой с патологическим передомом кости составила 10456+2995 пг/г ткани, а без патологического перелома 8927+1523 пг/г ткани.

Представленные данные указывают на то, что уровни простагландинов серии Е в группах остеогенных саркомах без патологического перелома и с таковым не различались.

Представленные раннее в литературе исследования показали то, что клетки различных злокачественных новообразований способны усиленно синтезировать простатландины, в том числе и. простатландины серии Е (ЕЕ. Кушлинский и соавт., 1992;.Fulton А. и соавт., 1991; Marnett , 1992; Klapan I. , 1992). Однако опухоли с более высоким "Метастатическим" потенциалом, классифицируемые как инвазивные, имеют тенденцию к более высокому содержанию в них простагландинов (Rolland Р. и соавт. ,1980). Поэтому нами проведено исследование содержания простагландинов серии Е в остеогенных саркомах при локализованной стадии процесса и в стадии генерализации.

Из 73 обследованных нами больных остеогенной саркомой у 84.9Х (62 пациента) не было выявлено метастазов в легких, и только у 15.1Z (11 пациентов) одновременно е первичной опухолью были обнаружены метастазы в легких.

Следует отметить, что нами не обнаружено достоверных различий между концентрацией простагландинов серии Е в первичном ' опухолевом очаге у пациентов без отдаленных метастазов в легких (9604+996 пг/г ткани)"и содержанием простагландинов серии Е в первичной опухоли с отдаленными метас. азами (7622+1872

пг/г ткани).

■По данным клинических наблюдений известно, что неблагоприятное течение заболевания у вольных остеогенной саркомой определяется .ее быстрым течением и развитием отдаленных гематогенных метастазов в легких у большинства пациентов в первые два года наблюдения (НЕ Трапезников и соавт., 1993).

Таблица '3

СЬдержанио простагландинов серии Е в первичной опухоли больных остеогенной саркомой без отдаленных метастазов в легких и в стадии генерализации процесса -

|---1-1-■-1-1--

| Оэтастазы в | Число |Средний уровень |Пределы колебания! | гэгких (наблюдений|ПГЕ,(пг/г ткани)| ПГЕ,(пг/г ткани) |

Ь--1-1-1-1

I I I I I

| ОБНАРУЖЕНЫ | 11 I 7622 + 1872 | 919 - 18090 | I I I ~ I I

|НЕ ОБНАРУЖЕНЫ | 62 | 9604 + 996 | 707 - 34050 |

I_I_I_I_I

Однако, некоторые больные перекивают эти сроки и не имеют рецидива или отдаленных метастазов опухоли. Последнее может быть связано с биологическими особенностями остеогенной саркомы.

Наьм проведена сравнительная оценка сроков появления метастазов в легких с учетом проводимой адьювантной терапии и уровнем простагландинов серии Е в первичной опухоли.

Обследовано 48 больных остеогенной саркомой различного возраста и, пола. Всём больным на первом этапе лечения было проведено радикальное хирургическое удаление опухоли, после чего они получали адыовантную химиотерапию по двум схемам.

В первой группе были 30 пациентов, которые в послеопера-шюнном периоде ежемесячно получали адриамицин. Во второй группе было 18 пациентов, получавших в послеоперационном периоде полихимиотерапшо по схеме САР (см. главу "Материалы и методы").

Проведен анализ сроков появления метастазов остеогенной саркомы в легкие в.обеих группах больных с учетом содержания простагландинов серии Е в первичной опухоли (рис.4). В первой

группе 30 Сольных остеогенной саркомой, получавших в послеоперационном периоде ежемесячно адриамицин, наиболее раннее т-тастааирование в легкие (в первый год наблюдения от начала лечения) обнаружено у 18 пациентов. При этом, из них 67% (12 больных), опухоли которых содержали простагландинов серии Е в концентрации выше 0000 пг/г ткани и только у 33% (6 больных), уровень простагдандиновы серии Е в опухоли был ниже 9000 пг/г ткани.

У остальных 12 больных этой группы диссешшация опухолевого процесса была выявлена в сроки наблюдения от 12 до 48 месяцев. При этом у 10 больных (83.3%) концентрация простагландинов серии Е в опухоли была ниже 9000 пг/г ткали и только лишь у 2 больных - выше 9000 пг/г ткани.

Во второй группе 18 больных, получавших адыовантное лечение по схеме САР, раннее метастазирование (в первый год наблюдения) в легкие обнаружено у 9 пациентов. Из них 66.7% (6 больных), и...зли концентрацию простагландинов серии Е в опухоли выше 9000 пг/г ткани, а 33. ЗХ (3 больных)., г нш® 9000 пг/г ткани. Диссеминация опухолевого процесса в сроки наблюдения от 12 до 52 месяцев обнаружена у остальных 9 больных, причем, трое из них имели концентрацию простагландинов серии Е выве 9000 пг/г ткани, 6 больных - ниже 9000 пг/г ткани.

Таким образом, наличие простагландинов серии Е в концентрации от 9000 пг/г ткани и более в остеогенной саркоме больных, не получавших неоадыовантную терапию, может считаться неблагоприятным прогностическим фактором, относительно сроков метастазирования при лечении в послеоперационном периоде адри-амицином или по схеме САР.

ПРОСТАГЛАНДЮШ СЕРИИ Е У БОЛЬНЫХ ОСГЕОГШШ САРКОЫОЯ, ПОЛУЧАВДИХ РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ ИЕОАДЬЕАНПЮЙ ТЕРАПИИ

В настоящее время убедительно доказано, что введение в арсенал такого метода, как неоадыовантная терапия, повысило выживаемость больных остеогенной саркомой (Rosen G. и соавт., 1982; Jaffe N. и соавт. , 1989).

Известно, что химиотерапия может вызывать изменения в метаболизме арахидоновой кислоты, что отражается на синтезе простагландинов в остеогенной саркоме (ЕЕ. Кушшнский и соавт. , 1992).

- 19 -

Поэтому нами проведено сравнительное исследование по влиянию 'различных видов неоадьвантной терапии на содержание простагландгаюв серии Е в осте^генных саркомах с учетом степени выраженности лечебного патсиорфоза в опухоли.

Обследовано 112 больных, получавши неоадьювантное лечение по разный схеыам.

Таблица 4.

Содержание простагландиков серии Е в опухоли с учетом неоадгшантпой терашм

( —.......... 1 Ей 1 иеоадъювантной | ' терапии 1 .......... 1 Число | наблюдений| Степень выраженности лечебного патоморфоза опухоли 1 Средний уровень| ПГЕ, (пг/г ткани) |

11. В/а адриаки- 26 | I - II 10679 + 1289* |

цин 37 | III - IV 6907 + 1192** |

12. В/а препараты 12 I I - II 6280 + 1394 |

платины 8 | III - IV 4299 + 694 |

|3. Инфузия 17 | I - II 4426 + 6^1 |

аллогенного 1 1 1

костного

мозга

|4. Высокие дозы 4 | II 6111, 1450, |

метотрексата 6260, 18940 >

15. Полихишоте- 3 1 ' I " 11 16969 + 421Б (

пия + лучевая

терапия

(не в ОНЦ 5 | III - IV 3326 £ 1316 |

РАМН) 1 ;

р*уз*л< 0.06

- го -

Больные (63 наблюдения) получали внутриартериальную ннфу-зию адриашцина и лучевую терапию на всю пораженную опухолью, кость. В зависимости от выраженности степени лечебного пато-морфоза пациенты разделены на 2 группы (табл. 4).

Первую группу составили 26 больных с I-II степенью лечебного патоморфоза опухоли и средний уровень простагландннов серии Е в остеогенной саркоме равнялся 10579+1289 пг/г ткани.

Во вторую группу было включено 37 больных с III-IV степенью 'лечебного патоморфоза опухоли и соответственно средний уровень простагландннов серии Е в этих. саркомах составил 6907+1192 пг/г ткани.

Выявлено достоверное снижение концентрации простатланди-ов серии Е в остеогенной.саркоме при III-IV степени лечебного патоморфоза опухоли по сравнению с I-II степенью (Р<0. 06).

Последнее подтверждается данными ряда экспериментальных исследовани.., что в основном клетки опухоли, а не ее стромаль-ный компонент, способны синтезировать различные эйкозаноиды (Н. Е; Кушлинский и соавт., 1990).

Гибель саркоматозных клеток (особенно при.III-IV степени лечебного патоморфоза) опухоли после проведенной химиотерапии, приводит к снижению содержания простагландннов серии Е в остеогенной саркоме.

Препараты платины, в плане предоперационного лечения получали 18.8 X (20 больных). Также в зависимости от степени выраженности лечебного патоморфоза в опухоли было выделено 2 группы больных: 1 группа I-II степень - 60% (12 больных);

2 группа III -IV степень- 40% (8 больных).

Средние уровни простатландинов серии Е в опухолях пациент тов, которые получали в предоперационном периоде препараты платины равнялись: при I-II степени лечебного патоморфоза 6280+1394 пг/г ткани, а при III—IV - 4299+694 пг/г ткани.

Следует указать на то, что нами не обнаружено достоверных различий между средними уровнями простагландннов серии Е в остеогенной саркоме с учетом степени выраженности лечебного патоморфоза при лечении препаратами платины, хотя отмечалась тенденция к понижению концентрации простагландннов серии Е в опухоли с увеличением степени ее повреждения.

Предоперационное лечение высокими дозами меютрексата получили только 4 пациета, которым тоже проводилось исследование простагландннов серии Е в опухоли. Необходим; отметить, что

степень выраженности лечебного патоморфоза в 4 образцах остеогенной саркош была одинаковой - II степень. Уровни простагландинов серии Е в остеогенной саргаме при этом виде лечения колебались- от 6111 до 18940 пг/г ткани и равнялись, соответственно, 6111, 1450, 6250, 18940 пг/г ткани. '

В последнее время в клинике опухолей опорно-двигательного аппарата имеется, небольшой опыт по пользованию нормального ал-логсшюго костного мозга больным остеогенной саркомой в предоперационном периоде с целью подавления развития гематогенных метастазов опухоли в легких (ИТ. Ееартия и соавт., 1993).

Высокая эффективность метода..в эксперименте на животных (30-70 % защиты от метастазов при саркомах) и отсутствие в литературе сведений о применении указанного метода для профилактики метастазов у онкологических больных обусловили целесообразность проведения клинических исследований.

• В группу вошли 17 больных. Патошрфологн обнаружили во всех образцах опухоли после однократного введения нормального аллогеиного костного мозга 1-11 степень выраженности лечебного патоморфоза. Средний уровень простагландинов серии Е в этих опухолях был самым низким среди обследованных сарком и равнялся 4426+541 пг/г ткани. Снижение простагландинов серии Е в опухоли при введении Сольному нативной костномозговой взвеси, вероятно, связано со способностью саркоматозных клеток при контакте с эффекторными клетками иммунной системы сбрасывать с мембран в окружающую среду простагландины серии Е, которые "парализуют" активность МК клеток (Г. И. Дейчман и соавт. ¿1990), что и было подтверждено в экспериментальных исследованиях. Однако в клинических наблюдениях это требует подтверждения.

Следует отметить, что наш также проведено определение простагландинов серии Е в образцах остеогенной саркомы у больных, ■подучивших полихиииотерапига ' и лучевую терапию в других клиниках страны и поступивших на обследование в Онкологический научный центр Российской АМН. .

Обследовано 8 больных. По степени выралкнности лечебного патоморфоза больные разделены на 2 группы:

1 группа (1-11 степень лечебного патоморфоза) - 3 больных;

2 группа (III-IV степень лечебного патоморфоза) - 5 больных.

Средние уровни простагландинов серии Е равнялись в 1 группе - 15969+2315 пг/г ткани и во 2 группе - 3326+1316 пг/г ткани.

Нами обнаружено, что у этих пациентов концентрация

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СРОКОВ ПОЯВЛЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В ЛЕГКИХ. В ГРУППАХ ЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ С УЫОМ УРОВНЯ ПГЕ В ПЕРВИЧНОЯ ОПУХОЛИ

СРОКИ ПОЯВЛЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ (МЕСЯЦЫ)

группы больных —— )9000пг/г тк леч —(=9000пг/г гт а®ч

РИС,. 3.

простаглайдшов сорил Б в опухоли о I-II степенью лечебного патомйрфоза била значительно вкзэ по сравнению о III-IV сто-попью лечебного патоморфоза

Результаты настоящего исслэдовапия показал:!. что нева-виашо о!т вида проводимой пеоадьювшшгой терапии концентрация прсстаглпндшюа cepmi Е в первичной остеогенаой саркоме у больпшства «Зольных коррелировала со степенью вырагагшюсуи лечебного патоморфоза опухоли и характеризовалась наибольшим их сшюзнкбм при III-IV степени патоьюрфоэа, в сравнении о I-II степенью. Крот того, наиболее раннее (в первые 6-12 месяцев от начала лечения) ютастаанровшше в легкие, такхэ па зависимо от вида проводимой терапии гадало шсто у больных; опухоли которых содержали простаглаядикы серии Е в гажцзнтрацш! вьок 0000 пг/г ткани (рис.3).

ВШОДЦ

1. В опухолях у больных остеогенной саркомой обнарукэнны • достоверно (Р< 0.05) Солее высокие уровни простагландинов серии

Е (9377+951пг/г ткани) по сравнению с их содержанием в доброкачественных новообразованиях и опухолеподобных поражениях кости (2639+412пг/г ткани).

2. Содержание простагландинов серии Е в остеогенных саркомах не зависело от пола больных, локализации опухоли и ее распространенности по длине костномозгового канала.

3. Выявлена зависимость медцу уровнем простагландинов серии Е в остеогенных саркомах и возрастом больных. Наиболее высокое содержание простагландинов серии Е обнаружено в опухолях у больных второго десятилетия жизни.

4. В. остеобластическом, анаплазированном, телеангиоэкта-тическом, (*ибриогистиоцитарном вариантах остеогенной саркомы отмечено наиболее высокое содержание простагландинов серии Е по сравнению с хондробластическиы, паростальньы и высокодиффо-ренцированным ее вариантами.

5. Эффект неоадъювангного лечения (в/а инфуэии адриамици-на + лучевая терапия) на первичную опухоль коррелировал со степенью выраженности лечебного пагоморфоза первичной опухоли и характеризовался наибольшим снижением в остеогенной оаркош содержаний простагландинов серии Е при Н1-И степени патомор-фоза, в сравнении с 1-П степенью.

6. Сроки появления гематогенных метастазов в легких у преобладающего числа больных остеогенной саркомой находятся в обратной зависимости от содержания простагландинов серии Е в опухоли.

7. Наличие в первичной опухоли простагландинов серии Е в концентрации 'от 9000 пг/г ткани и выше является неблагоприятным прогностическим фактором.

8. Результаты исследования оодержания простагландинов серии Е в остеогенных саркомах позволяют сделать предположение о вовможном включении в схемы комбинированного лечения препаратов, влияющих на метаболизм арахидоновой кислоты в 'опухоли.

' СИПСОИ РЛШГГ. ОПУЙЕЯШШШйК Ш ТЕ1ЙЗ ДЛ0С2РТАЦ1П!

1. Влияние предоперационной химиотерапии ; на синтеа простатландинов серга1 Е в остеогенных саркомах. 'Тезисы доклада Всесоюзного симпозиума " Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей Обнинск, 10-11 мая 1990. - С.89-90 (совместно с Е Е. Кушшнским, Л. С. Бассалык, П. А. Синюковш, А. Е Фэденко, Л. Е Валентей, К1К Пашковым, К Л. Ереминым).

2. Простатландины серии Е в оценке метастатического по-тенц!!ала остеогенной саркомы. Материалы 2 Всесоюзного симпозиума " Штастазирование злокачественных опухолей. Нэвые подходы". - Киев.-1991.-С. 67. (совместно с Е Е. Кушшнским, Л. С. Басса-лык; И. Е Соловьевым, Л. А. Ереминой,Е А- Синюковым,Е Е Морошки-ниы, А. Е федеико, Е Пашковым, Л. Е Шлентей).

3. Особенности синтеза эйкозаноидов в остеогенной саркоме детей в пубертатном периоде. - Вопросы онкологии. - 1992. - N. 8. - С. 929-935. (совместно с Е Е. Кушшнским, Л С. Бассалык, Ю, Е Соловьевым, А. Т. Амираслановым, Е А. Синкковым, Л. Е Валентей, А. Е Федеико. ЕЕАбаевым, Е Е Ыэрошкиным).

УЧАСТОК МНОКИТЕЛЪНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР

подл..« печати!5.4.94 л— шш тира»400 за.