Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Половые стероидные гормоны и их рецепторы в первичных опухолях костей: распределение и клиническое значение

о-;

с=:

1 УГ

На правах рукописи

КАСУМОВ Чингиз Музаффарович

ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ РЕЦЕПТОРЫ В ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЯХ КОСТЕЙ: РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1997

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук

Научные консультанты: академик РАМН, профессор H.H. Трапезников доктор медицинских наук, профессор Д.А. Алиев доктор медицинских наук, профессор Н.Е. Кушлинский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор A.M. Гарин доктор медицинских наук, профессор Л.М. Берштейн доктор медицинских наук, профессор Н.Т. Старкова

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии МЗ МП Российской Федерации

Защита состоится JL-1997 г.

в 14.00 часов на заседании специализированного совета (Д.001.17.01) при Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина Российской АМН.

Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан " 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В. Шишкин

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Первичные опухоли костей объединяют группу различных морфологических вариантов сарком, основными из которых являются остеогенная, хондросаркома и опухоль Юинга (Trapeznikov N.N: и соавт., 1996). Эти новообразования отличаются ранней диссеминацией процесса и в большинстве наблюдений отличаются низкой эффективностью комбинированных методов терапии (Трапезников H.H. и соавт., 1983; Соловьев Ю.Н., 1986; Dahlin D>, Unni К., 1986; Taylor W. и соавт., 1989; Kanis J., 1995).

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения свидетельствуют об участии половых стероидных гормонов в регуляции нормального развития и функционирования костной системы, а также в механизмах бластомогенеза костей человека и животных (Кушлинский Н.Е. и соавт., 1984; 1993; Бассалык Л.С. и соавт., 1989; Adamson U. и соавт., 1980; Bianchi G. и соавт., 1989; Liesegang Р. и соавт., 1994; Ribot С., Tremolliers F., 1995). Однако среди исследователей нет единого мнения относительно характера влияния половых стероидных гормонов на костную систему как в норме, так и при развитии в ней опухолей. В то же время, несмотря на важность проблемы, в литературе описано сравнительно мало клинических исследований, посвященных изучению обмена половых стероидных гормонов у больных с косте- и хрящеобразующими опухолями.

В настоящее время внедрение в клиническую практику новых методологических подходов в оценке функционального состояния эндокринной системы больных позволило значительно расширить наши представления о механизмах действия стероидных гормонов и изменить взгляды на проблему гормоночув-ствительности опухоли. Это в значительной степени относится к одному из важнейших этапов в механизме действия стероидных гормонов на клетку-мишень - рецепции стероидов. Многолетние исследования показали, что оценка гормоночувстви-тельности ряда опухолей, являющихся мишенями для половых стероидов (молочная железа, матка, предстательная железа) по результатам количественного определения рецепторов половых стероидов была достаточно плодотворной. Все это; в свою очередь, открыло возможности для расширения арсенала различ-

ных видов эндокринной терапии у онкологических больных. В ряде случаев результаты исследования рецепторов стероидных гормонов используют в прогностических целях. В то же время использование в клинической практике исследований рецепторов стероидов в опухолях возможно только после широкого изучения взаимосвязей эндокринного статуса онкологических больных и данных анализа рецепторов стероидов, что показано при некоторых гормонозависимых опухолях (Бассалык Л.С. и соавт., 1987).

Следовательно, проведение исследования, посвященного изучению клинического значения рецепторов половых стероидных гормонов и гормонального статуса больных с первичными саркомами костей, является современным и актуальным.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель настоящего исследования - изучение роли половых стероидных гормонов и их рецепторов у больных с различными морфологическими вариантами первичных опухолей костей в клиническом течении, в оценке эффективности химиотерапии и в прогнозе заболевания.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач:

1. Провести сравнительные исследования ряда гормонов гипофиза в крови больных саркомами костей разного возраста и пола и практически здоровых лиц соответствующего возраста и пола.

2. Провести сравнительный анализ уровня половых стероидных гормонов, свободных и связанных с белками фракций андро-генов и эстрогенов в крови больных саркомами костей разного возраста и пола и у практически здоровых лиц соответствующего возраста и пола. Изучить особенности этих показателей на разных стадиях опухолевого процесса.

3. Определить средние уровни, частоту обнаружения и распределение цитоплазматических рецепторов эстрогенов и андроге-нов в остеогенной, хондросаркоме, опухоли Юинга, фиброги-стиоцитарных опухолях с учетом возраста и пола больных, морфологического варианта опухоли, степени ее дифференци-ровки и стадии заболевания.

4. На основании изучения рецепторов стероидных гормонов выделить возможные патогенетические варианты сарком костей, чувствительных к половым стероидным гормонам.

5. Выявить возможность использования полученных данных в оценке прогноза метастазирования и эффективности проводимой терапии больным первичными саркомами костей, а также на основании полученных данных выделить группы"больных',"" которым может быть показана адъювантная эндокринная терапия наряду с ранее разработанными методами их лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. В данном исследовании впервые проведено сравнительное изучение гормонального статуса, частоты обнаружения и уровней рецепторов половых стероидных гормонов в опухоли больных разного возраста и пола с различными морфологическими вариантами сарком костей, с учетом уровней половых стероидных и белковых гормонов, а также показана роль исследуемых показателей в оценке чувствительности опухоли к химиотерапии, в клиническом течении и прогнозе заболевания.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Работа представляет существенный теоретический интерес при анализе роли стероидных гормонов и их рецепторов в патогенетических механизмах роста и метастазирования сарком костей. Исследование рецепторов стероидных гормонов в цитозольной фракции различных морфологических вариантов опухолей костей больных разного возраста и пола может быть тестом гормоночувствительности опухоли при возможном использовании эндокринного метода лечения в схемах комплексной терапии заболевания. Результаты проведенного исследования позволят дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения сарком костей и могут дать новые критерии для определения прогноза их метастазирования и эффективности лечения.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12' научных работ.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА: 2-ом Всесоюзном совещании «Физиологически активные соединения, меченные радиоактивными и стабильными изотопами» (Звенигород, 1988); 6-ой Международной конференции «Маркеры опухолей человека» (Киев, 1990); 1 съезде онкологов

стран СНГ (Москва, 1996); совместной научной конференции отделений общей онкологии, клинической биохимии и отдела патологической анатомии опухолей человека (Москва, 1996).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 249 стр. машинописи. Содержит введение, 5 глав, обсуждение результатов исследования, выводы, указатель литературы, включающий 64 отечественных и 146 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 4 рисунками.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения и обобщения выполненного исследования доложены на совместной научной конференции отделений общей онкологии, лаборатории клинической биохимии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН, отделения детской онкологии НИИ детской онкологии и гематологии ОНЦ РАМН, кафедр онкологии Московской медицинской академии им. М.И. Сеченова и ЦИПДО 11 марта 1997 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При выполнении данного исследования под нашим наблюдением находились 484 больных злокачественной и 79 - доброкачественной опухолью кости, а также 7 больных с опухолеподоб-ными поражениями костей. Все пациенты были обследованы и получали лечение в клинике общей онкологии ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1983 по 1995гг. Клинико-рентгенологический диагноз новообразования кости у всех больных подтвержден данными морфологического исследования удаленной хирургическим методом опухоли. Контрольную группу составили 85 лиц мужского и 65 лиц женского пола в возрасте от 10 до 66 лет. Из 484 больных примерно у половины обнаружена типичная остео-генная саркома кости (51,2%), и она выявлялась более, чем в 2 раза чаще у мужчин, по сравнению с женщинами. Отличительной особенностью группы больных опухолью Юинга было то, что большую часть из них составили подростки (68,5%). Из анамнеза больных всех групп следует, что среди 484 пациентов со злокачественной опухолью кости преобладающее большинство из них были в возрасте до 30 лет (75,2%). В группе пациентов с доброкачественными новообразованиями кости преобладала

гигантоклеточная опухоль (73,4%), которая чаще обнаруживалась у женщин в возрасте второго и третьего десятилетий жизни (60,3%). Для установления диагноза злокачественной или доброкачественной опухоли кости, а также распространенности , опухолевого процесса, всем больным проводилось комплексное обследование, которое включало клинический, рентгенологический и морфологический методы исследования. Кроме того,, дополнительно использовали: ангиографию, радиоизотопное исследование костной системы и печени, компьютерную томографию, ультразвуковое исследование и вспомогательные лабораторные биохимические методы,

В связи с большим разнообразием морфологических форм первичных опухолей скелета к выбору адекватного метода лечения подходили дифференцированно с учетом ее гистологического строения, характера роста новообразования, локализации, распространенности опухолевого > процесса, общего состояния больного. Главным элементом в лечении,больных доброкачественными опухолями костей было хирургическое вмешательство. В лечении больных злокачественными опухолями костей с учетом вышеперечисленных факторов применяли чисто хирургический метод при паростальной остеогенной ^ саркоме, фиброги-стиоцитарных опухолях, хондросаркоме 1-1П степени анаплазии. Лекарственную терапию в пред- и послеоперационном периодах в комбинации с радикальным хирургическим вмешательством или лучевой терапией использовали у больных остеогенцой саркомой, дедифференцированной хондросаркомой.. Больным с опухолью Юинга после морфологического подтверждения, диагноза проводилась лучевая терапия на всю пораженную опухолью кость в сочетании с полихимиотерапией и последующими ежемесячными курсами адъювантной полихимиотерапии, разработанными или усовершенствованными .сотрудниками клиники общей онкологии ОНЦ РАМН. С учетом общего состояния больного и степени распространенности опухолевого процесса химио- или химиолучевое лечение в предоперационном периоде получали только больные типичной остеогенной саркомой при локализации опухоли в длинных трубчатых костях нижних конечностей. Одна из апробированных схем предоперационного химио-лучевого лечения состояла из внутриартериального. введения адриамицина в течение 3-х суток,цз расчета 30 мг/м2, и по

окончании инфузии проводилась лучевая терапия на всю кость, пораженную опухолью, (СД 20 Гр) в течение 12-14 дней. В конце третьей недели от начала лечения больным проводилось хирургическое удаление опухоли: либо ампутация конечности, либо -сегментарная резекция дистального отдела бедренной или проксимального отдела большеберцовой костей с эндопротезирова-нием коленного сустава. При другой схеме предоперационной химиотерапии проводилась внутриартериальная инфузия препаратов платины (платидиам, цисплатин, платан); в зависимости от переносимости препаратов проводилось от 1 до 3 курсов, после чего опухоль удалялась (выполняли сохранную или калечащую операции). Больные получали различное число курсов препаратов платины и, соответственно, различные суммарные дозы препаратов - от 130 до 750 мг.

При клинической оценке выраженности вторичных половых признаков у подростков женского пола использована методика Н.В. Кобозевой и соавт. (1988), которая включала обследование молочных желез, стадии оволосения, менструальной функции, и каждому признаку присваивался свой коэффициент в баллах при оценке половой сферы. Для клинической оценки оволосения по мужскому типу нами были применены два модифицированных метода: а) метод Baron (Baron J.,1973), при котором признаки гирсутизма (распространенность и выраженность оволосения) оценивались по I, II или III степени; б) количественная оценка избыточного оволосения производилась по 4-х бальной системе на 11 "гормонозависимых" областях тела, согласно методу Ferriman D. и Galway J. (1961). Клиническую оценку биологического возраста подростков мужского пола проводили по Хохлову Н.Д. (1983) с использованием степени выраженности оволосения специфических областей тела, а оценку степени задержки полового развития подростков проводили по Л.М. Ско-родок и О.Н. Савченко (1984). Фактическая и надлежащая масса тела клинически оценивалась методом Татонь Я. (1981) с учетом возраста, роста и типа телосложения обследуемых больных и контрольных групп.

Гормоны в крови больных опухолями костей определяли до лечения и в динамике в течение 1-2 лет наблюдения за пациентами. Содержание общего Т в цитозольной фракции опухолей, а также все гормоны и ГСПС в сыворотке крови больных опреде-

ляли радиоиммунологическим методом с помощью наборов реактивов различных фирм. Альбумин в сыворотке крови определяли микрометодом на автоматических многоканальных анализаторах фирм "Gramer" (Швейцария) или "Hitachi 911" (Германия). При расчете свободных фракций андрогенов и эстрогенов в сыворотке крови использовали уравнение, предложенное Bartsch W. (1980). Для оценки гиперандрогенизации и гапер-эстрогенизации организма рассчитывали индекс свободных андрогенов (ИСА) и эстрогенов (ИСЭ) в сыворотке крови по Wheeler М. (1985) и Carter G. и соавт. (1983). Содержание РА и РЭ определяли по связывающей способности цитоплазматиче-ских белков-рецепторов по отношению к [3Н]ДГТ или [3H]R1881 и [3Н]Э2 в цитозольной фракции сарком костей модифицированным методом (Дегтярь В.Г. и соавт., 1984), который основан на осаждении цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов сульфатом протамина. Морфологическое и морфометриче-ское исследование опухолей костей проводилось в отделе патологической анатомии опухолей человека ОНЦ РАМН (зав,-доктор мед. наук, профессор H.H. Петровичев) академиком РАМН Ю.Н. Соловьевым. Математический анализ результатов исследования проводился с помощью системы программ статистической обработки данных медицинского исследования. Достоверность отличий в группах определялась по критерию Стью-дента, применялся корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Стероидные и пептидные гормоны при первичных опухолях костей. Соматический рост и становление взаимосвязей всех органов и систем индивида происходят до стадии взрослого организма. В пубертатном периоде происходит созревание полового аппарата и становление репродуктивной функции организма подростка (Касаткина Э.П. и соавт., 1988; Жуковский М.А., 1989). О начале, а также о последующих этапах полового развития ребенка можно судить по данным клинического обследования подростка и изменению его эндокринного статуса. От состояния обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз-гонады зависит нормальное развитие организма в пубертате. В связи с этим нам представляется целесообразным рассмотреть сначала результаты исследований с анализа основных показателей ги-

поталамо-гипофизарно-гонадной системы на этапах пубертатного периода здоровых подростков (контрольной группы) в сравнении с данными результатов клинических и лабораторных методов исследований, проведенных у больных остеогенной саркомой того же возраста. Эндокринный статус подростков в период пубертата претерпевает значительные изменения с возрастом (Савченко О.Н., 1976). Особый интерес в связи с этим представляет сравнительное изучение эндокринных показателей крови в различные периоды пубертата в группе здоровых и больных остеогенной саркомой подростков, но с учетом роста и степени полового развития подростков. Эти данные представлены в табл. 1-8.

Таблица 1

Антропометрические показатели и некоторое гормоны пшофизарно-гонадной системы в крови здоровых норморослых подростков мужского пола пубертатного периода

Возраст подростков Число наблюдений Степень полового развития Линейный рост тела, см Масса тела, кг Соотношсм не масса тела (кг)/ рост тела (м~)

14 11 П-ПТ 167.6 ±2.9 56.512.1 19.89 ±0.41

15 12 П-Ш 168.9 ±2.0 64.9 ± 2.2 22.23 ±0.34

16 11 Ш-1У 172.4 х 1.8 66.9 ± 2.7 23.12*0.28

17 12 Ш-1У-У 168.9 ±2.3 68.2 ±2.6 23.52 ±0.45

18 12 1У-У 172.0 ±2.4 69.8 ±3.3 23.17* 0.44

15 16 17

возраст (годы)

и 15 16 17

возраст (годы)

П Общий Т

Я Общий Э

Таблица 2

Антропометрические показатели и некоторое гормоны гипофизарно-гонадной системы в крови норморосдых подростков мужского пола пубертатного периода, больных остеогенной саркомой

Возраст подростков Число наблюдений Степень полового развития Линейный рост тела, см Масса тела, кг Соотношение масса тела (кг)/ рост тела (м2)

14 12 Н-Н1 156.7 ±3.5 50.5 ±3.5 20.78 ± 0.30

15 11 ИМУ 168.8 ±2.2 50.2 ±3.6 17.80 ±0.29

16 12 НЫУ 173.1 ± 1.4 61.8 ±3.0 20.67 ± 0.25

17 13 1У-У 174.3 ± 0.4 62.5 ±1.9 20.69 ±0.19

18 12 1У-У 174.7 ±2.0 62.0 ±2.5 20.52 ± 0.22

14 15 16 17 18

возраст (годы)

Ц

0,25/

0,2

—- 0,15 к

5 |

¡3 °'05

о и

Н I I I I 11111 11111

11111

П. ■ .«ш--: ■ '.'ЛЯ ■■ "ЛИГ - ,401''

14 15 16 17

возраст (годы)

18

О Общий Т

* Общий Э

Таблица 3

Глобулин, связывающий половые стероиды, и фракции половых стероидных гормонов в крови норморослых здоровых подростков мужского пола

пубертатного периода

Возраст подростков. юлы Число наблюдений гспс, нмоль/л Индекс свободных андрогенов Индекс свободных эстрогенов

14 12 41.0 ± 1.8 30.75 ± 6.27 0.36 ± 0.04

15 11 35.8 ±2.2 49.28 ±4.13 0.46 ± 0.04

16 12 29.4 ±2.1 47.10 £6.47 0.44^0.11

17 13 24.2 ±3.2 54.08 ± 6.52 0.95 ± 0.30

18 12 21.4 ± 1.2 57.03 ± 5.86 1.03 ±0.37

14 15 16 17 18

возраст (годы)

/Г

2,6 2,5 Л

%

2,4"

2,. 2,2 у 2,1-/

Свободный Э

¿7!

г£Л

КЗ

¿7

14 15 16 17 18

возраст (годы)

Примечание: здесь и далее н таблицах и на рисунках: Т*ГСГ1С и Г)2*ГСПС -фракции Т и Э;, связанные с ГСПС в %: Т*альбумин и 'Э:*альбу\пш - фракции Г н связанные с альбумином в %.

Таблица 4

Глобулин, связывающий половые стероиды, и фракции половых стероидных гормонов в крови норморослых подростков мужского пола пубертатного периода больных остеогенной саркомой

Возраст подро- Число наблюдений ГСПС, Индекс свобод- Индекс свобод-

стков, годы нмоль/л ных ш шрота юв ных эстрогенов

14 12 23.0 ±2.5 82.5 ± 20.5 0.80 ± 0.41

15 11 20.7±2.1 70.2 ± 11.8 0.91 1 0.21

16 12 20.9±2.3 80.5 ± 12.3 «.«¿0.21

17 13 19.7 ± 1.6 100.8 ± 18.4 1.02 ь 0.28

18 12 20.7 ± 3.1 75.8-± 23.9 0.87 -1 0.23

%

60-' % 5,>

В Г* ГСПС а Т*альбумии

в Э2*ГСПС п Э,* альбумин

14 15 16 17 18 14 15 16 17 18

возраст (годы) возраст (годы)

Исследование эндокринных показателей проводилось до лечения в различные возрастные периоды пубертата у подростков, больных остеогенной саркомой, и здоровых лиц разного роста. Приведенные в таблицах возрастные периоды соответствуют раннему (до 14 лет), среднему (15-16 лет) и позднему периоду пубертата (до 18 лет) (табл. 1-2). У норморослых подростков, больных остеогенной саркомой, средняя концентрации ГСПС не изменялась на протяжении всех этапов пубертата, тогда как у здоровых подростков соответствующего роста обнаружена отрицательная корреляция между средней концентрацией ГСПС в сыворотке крови и средним возрастом детей в различных стадиях пубертата (г=-0,72; Р>0,99). Е! группе контроля отмечалось постепенное повышение фракции свободного Т с увеличением возраста ребенка (габл.3-4), а у норморослых подростков, больных остеогенной саркомой, фракция свободного Т была более высокой на всех этапах пубертатного периода, и отличия были достоверны от групп здоровых детей соответствующего возраста и роста. Кроме того, на всех этапах пубертата фракция 'Г, связанная с ГСПС, была выше в группе здоровых детей и, наоборот, фракция Т, связанная с альбумином, была выше у подростков, больных остеогенной саркомой. В то же время ИСА на всех этапах пубертата у норморослых больных остеогенной саркомой был значительно выше, чем в контроле (табл.3-4). При сравнительном анализе данных табл. 1-4 можно сделать, по нашему мнению, по крайней мере три важных вывода. Во-первых, в воз-

14

растных группах норморослых больных детей 14,15 и 16 лет концентрация в крови ГСПС значительно ниже, чем у взрослых подростков, и видна общая тенденция к уменьшению в крови, концентрации ГСПС с возрастом у здоровых подростков, в отличие от больных детей, у которых отличия в концентрации этого важного для эндокринологии пола белка не были обнаружены, во все периоды пубертата. С этими данными, разумеется, тесно связаны величины по содержанию в крови Т, связанного с ГСПС, хотя по этим величинам различия между здоровыми и больными группами не так значительны. Во-вторых, концентрация свободного Т во всех соответствующих возрастных группах норморослых больных достоверно выше, чем у здоровых детей. С полученными данными логично связаны рассчитанные данные ИСА: во всех возрастных группах больных детей ИСА был значительно выше, чем у здоровых подростков как среди соответствующего возраста, так и при сравнении каждой группы больных и здоровых норморослых детей независимо. В-третьих, аналогичная закономерность наблюдалась и для Э2, хотя достоверное отличие между группами больных и здоровых подростков можно отметить для свободного Э2, Э2, связанного с ГСПС, и ИСЭ только для групп в возрасте 14, 15 и 16 лет. Из всего этого можно, по-видимому, сделать и более общий важный вывод. Организм детей, больных остеогенной саркомой в пубертатном периоде, особенно в раннем пубертате, испытывает воздействие активных Т и Э2, и это, конечно, не может не сказаться на разных ступенях регуляции функций системы гипоталамус-гипофиз-гонады, что, в свою очередь, может быть причиной сдвигов в эндокринной регуляции на разных уровнях, в том числе и на уровне костной системы подростков. Изучение взаимосвязей между содержанием в крови половых стероидных гормонов и гормонов гипофиза, в первую очередь гонадотропных, дает возможность определить, имеются ли нарушения в системе обратных связей между гипоталамо-гипофизарным комплексом и гонадами у больных подростков. Анализ данных по концентрации в крови гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) позволил нам выявить повышение концентрации ЛГ в крови норморослых больных остеогенной саркомой по сравнению с контрольной группой. У- норморослых больных остеогенной саркомой обнаружена положительная корреляция между уровнем ФСГ и массой тела (г~0,8;

Р>0,95), а для здоровых подростков такой зависимости не найдено. Среди здоровых подростков обнаружена отрицательная корреляция между линейной длиной тела и концентрацией ЛГ в сыворотке крови (г=-0,75; Р>0,95) в отличие от больных подростков. В то же время не обнаружено корреляции между линейной длиной тела и концентрацией ФСГ в сыворотке крови как у больных остеогенной саркомой, так и у здоровых подростков.

Среди эндокринных факторов, которые могут участвовать в развитии заболеваний костной системы, в частности, опухолей костей, СТГ считается достаточно важным гормоном, особенно в период полового развития организма, когда синтез СТГ значительно выше, чем у взрослых (Балаболкин М.И., 1978). Результаты эпидемиологических исследований указывают также на возможное участие СТГ в развитии остеогенных сарком (Смирнова И.О. и Соловьев Ю.Н., 1986). Нами обнаружено, что концентрация СТГ была достоверно выше в группе норморослых больных остеогенной саркомой по сравнению со здоровыми детьми, что согласуется с данными литературы о возможной повышенной секреции гипофизом СТГ у детей с опухолевыми заболеваниями костей.

Клинические наблюдения указывают, что может быть связь между содержанием ПРЛ и развитием скелета при половом созревании, хотя механизм участия ПРЛ в этих процессах точно не известен. Нам удалось обнаружить достоверные отличия в концентрации ПРЛ в крови норморослых больных и здоровых подростков только в возрасте 16 лет, когда обычно происходит максимальный рост подростков мужского пола: у больных подростков концентрация ПРЛ была выше, чем у здоровых подростков (табл. 1 и 2). В настоящее время пока трудно объяснить этот факт. При изучении динамики изменения эндокринных показателей в разные периоды пубертатного развития можно выявить закономерности, которые не выявляются при рассмотрении средних возрастных показателей.

Определение концентрации гормонов гипофиза на разных этапах пубертатного периода норморослых здоровых и больных остеогенной саркомой подростков позволило выявить некоторые особенности (табл.1-4). Средние значения ЛГ, ФСГ и ПРЛ в большинстве случаев достоверно не отличались на разных этапах пубертатного периода между здоровыми и больными подростками, однако нами были обнаружены отличия в концентрации

этих гормонов в крови в ряде случаев между норморослыми больными и здоровыми подростками (табл. 1 и 2).

Таблица 5

Антропометрические показатели и некоторое гормоны гипофизарно-гонадной системы в крови высокорослых здоровых подростков мужского пола пубертатного периода

Возраст под- Число на- С тепень по- Линейный Масса тела. Соотношение

ростков блюдений лового раз- рост тела, см кг масса тела (кг)'

вития рост тела (м*)

14 10 П-ГП 181.5 ±1.0 60.0 ± 1.2 18.20 ±0.91

15 12 1П-1У 182.7 ±0.6 59.2 ± 2.0 18.27 ±0.20

16 И Ш-1У 181.3 ±0.5 66.5 ± 2.4 19.80 ± 0.52

17 10 1У-У 183.5 ± 1.7 74.5 ± 3.8 22.14 ±0.73

. 18 12 1У-У 182.0 ± 1.6 72.0 ± 0.9 20.93 ± 0.77

1-1 15 16 17

возраст (годы)

СТГ ПРЛ

«

я

я а.

н

о Я

о

15 16 17

возраст (голы) □

а

Л1

ФСГ

25/1

: = 20

10

Р"

¿31

¿л

*г

П Общий Т

• Общий Э ■>

Таблица 6

Антропометрические показатели и некоторое гормоны гипофизарно-гонадной системы в крови высокорослых подростков мужского пола пубертатного периода, больных остеогенной саркомой

Возраст под- Число на- Степень по- Линейный Масса тела, Соотношение

ростков блюдений лового раз- рост тела, см кг масса тела (кг)/

вития рост тела (м2)

14 12 И-Ш 182.5 ±0.40 65.0 ± 1.53 19.54 ±0.23

15 12 Ш-1У 183.5 ±2.50 71.0 ±3.50 21.18 ± 1.45

16 13 НЫУ 183.0 ± 1.29 66.5 ± 2.90 19.90 ± 1.06

17 10 180.3 ±0.19 76.5 + 3.50 23.53 ± 1.10

18 14 ТУ-У 182.0± 1.00 67.0 ±2.80 20.67 ± 1.74

возраст (годы) возраст (годы)

О Общий Т ® Общий Э ,

У здоровых подростков пики концентраций ЛГ и ПРЛ, наблюдавшиеся в возрасте 15 лег, совпали с повышением в этот

18

период времени в сыворотке крови уровня общего Э2. В группе больных остеогенной саркомой отмечено повышение в крови ЛГ и ПРЛ в возрасте 16 лет. В обоих случаях содержание ЛГ и ПРЛ в крови больных детей в этот период времени было достоверно выше, чем у здоровых. Максимальное повышение ЛГ у больных детей в возрасте 15 лет совпало с максимальным значением Э2 в крови (табл.1 и 2). В общей группе следует отметить более высокое содержание в крови больных детей гормонов гипофиза почти на всех этапах пубертата. Эти данные позволяют предполагать, что, вероятно, у больных остеогенной саркомой подростков имеет место нарушение(я) в сложном механизме обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз-гонады. По нашему мнению, это возможно как на уровне изменений секреции гипофизарных гормонов, так и на уровне регуляции их биосинтеза половыми гормонами по принципу обратной связи. Последнее, вероятно, более приемлемо, так как общая концентрация Т и Э2 в крови больных детей была несколько выше.

Следующая серия исследований проведена с группами высокорослых подростков. На основании анализа полученных результатов эндокринологического исследования обнаружены значимые различия в содержании ряда гормонов в крови между высокорослыми здоровыми и больными остеогенной саркомой подростками, данные о которых представлены в табл.5-8. Так, несмотря на отсутствие достоверных различий в большинстве групп в уровне общего Т в сыворотке крови между высокорослыми здоровыми и больными остеогенной саркомой подростками, у последних наблюдалась тенденция к увеличению концентрации общего Т с возрастом. У здоровых подростков максимальная концентрация Т в крови наблюдалась в возрасте 16-17 лет (табл.5 и 6).

Из анализа данных таблиц 5 и 6 следует, что у здоровых и больных детей имеется отрицательная корреляция между линейной длиной тела и уровнем ПРЛ в сыворотке крови. Для здоровых детей эта зависимость не носила достоверный характер (г=-0,4; Р<0,95), а для высокорослых подростков, больных остеогенной саркомой, была достоверной (г=-0,6; Р>0,95).

Таблица 7

Глобулин, связывающий половые стероиды, и фракции половых стероидных гормонов в крови высокорослых здоровых подростков мужского пола пубертатного периода

Возраст подро- Число наблюдений ГСПС, Индекс свобод- Индекс свобод-

стков. годы имоль/л ных андрогенов ных эстрогенов

14 10 44.0 ± 0.40 28.40 ± 5.41 0.24 ± 0.03

15 12 33.3 ±0.45 48.18 ± 18.47 1.20 ±0.37

16 11 25.6 ±3.80 51.16 ± 14.08 0.44 ± 0.07

17 10 20.6 ±4.50 90.45 ± 17.27 0.87 ±0.35

18 12 20.3 ± 0.70 80.14 ± 17.62 0.45 ± 0.07

50

% 40

3'

г

14 15 16 17 18

возраст (годы)

■ Г* ГС11С а '1 *альбумин

80/

70/

60 % 5

4оИ~]

шш

14 15 16 17 18

возраст (годы)

□ •

') -I С IK О,'альбумин

Таблица'!?

Глобулин, связывающий половые стероиды, и фракции половых стероидных гормонов в крови высокорослых подростков мужского пола иубер-' ь татного периода, больных остеогенной саркомой . -

Возраст подро- ГСПС, Индекс свободных Индекс свободных

стком. годы нмоль/л ' андрогенов :>стро1енов

и 22.0 ±3.10 47.20 ±4.10 0.54 А 0.20

15 22.9 ±3.30 52.60 ±3.27 0.63 ±0.04

16 22.9 + 2.30 62.60 ± 8.53 1.00 ± 0.26

17 16.4 ±2.05 90.76 ± 6.96 1.09 + 0.37

18 19.0 ±2.10 96.74 ±5.15 1.03 ±0.20

"Г1" ■(*«» 14 15 16 17 18

возраст (годы)

И ТП'СПС ® 'Г*альС>\'МИ11

14 15 16 17 I»

возраст (годы)

и Г),*ГСПС

/V

3,3)-3,2-

%

гУ^ гУ

2,6

Свободный Т

¿Л

ЧЯ-

Г

§

1Г

14 15 16 17 18

возраст (годы)

%

2,75 2,72,65 ' 2,6 ' 2,55 ' 2,5 ^ 2,45

Свободный Э

тС7\

731

¿-7-

¿7

14 15 16 17 18

возраст (годы)

Средние уровни СТГ в крови здоровых и больных высокорослых детей отличались достоверно в двух возрастных группах

- они были выше в группе здоровых детей 15 и 17 лет (табл. 5 и 6). При этом в группе здоровых детей не выявлено связи между линейной длиной тела и концентрацией СТГ в сыворотке крови, тогда как у высокорослых больных остеогенной саркомой обнаружена положительная корреляционная связь между линейной длиной тела и уровнем СТГ в крови (г=0,89; Р>0,95). У высокорослых подростков обнаружена отрицательная корреляционная связь между уровнем ГСПС в сыворотке крови и возрастом ребенка (г=-0,91; Р>0,95). Концентрация ГСПС у высокорослых больных остеогенной саркомой практически не изменялась на протяжении всего пубертатного периода. Однако, если сравнивать концентрацию ГСПС в крови каждой возрастной группы на этапе пубертата между высокорослыми здоровыми и больными подростками видно, что концентрация его снижена у больных остеогенной саркомой по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, в первых трех возрастных группах - достоверное снижение, в последующих группах - тенденция к снижению. Важно отметить, что как у норморослых подростков пубертатного возраста (табл.6 и 7), так и у высокорослых здоровых подростков были выше величины фракции Т, связанного с ГСПС, во всех возрастных группах (табл.7 и 8). Наоборот, фракция Т, связанного с альбумином, у большинства здоровых была снижена. При этом ИСА был достоверно ниже только в группе 15-летних высокорослых здоровых подростков (табл.14 и 15). На основании анализа данных по содержанию свободных и связанных с белками сыворотки крови половых стероидных гормонов (табл.7 и 8) следует отметить, что с увеличением возраста подростков отмечалось постепенное увеличение в крови биологически активной свободной фракции Т и Э2 как у здоровых, так и у больных высокорослых детей. Однако, необходимо подчеркнуть, что увеличение свободной фракции андрогена на всех этапах пубертатного периода у больных остеогенной саркомой было достоверно выше по сравнению со здоровыми. Кроме того, большая часть общего Т сыворотки крови больных детей была связана с альбумином, тогда как в контроле большая часть Т сыворотки крови была связана с ГСПС. Из даных табл.7 и 8 можно сделать вывод, что, по-видимому, группа высокорослых подростков, больных остеогенной саркомой, более подвержена действию биологически активных - свободных Т и Э2, если сравнивать ме-

жду здоровыми и больными детьми показатели ГСПС, свободных и связанных с белками Т и Э2.

Известно, что распространенность остеогенной саркомы по длине костномозгового канала является одним из факторов прогноза заболевания. Наиболее благоприятное течение имеют большинство опухолей, длина которых по костномоговому каналу равна до 9,0 см, и неблагоприятное - от 10,0 см и более. Для проведения исследования нами были выбраны две возрастные группы больных мужского пола: 1 группа состояла из 44 подростков в возрасте второго десятилетия жизни (средний возраст 16,7±0,3 года); 2 группа - из 27 мужчин в возрасте третьего десятилетия жизни (средний возраст 26,2±1,4 года). Остеогенная саркома выявлена у всех больных впервые, морфологически имела строение типичного варианта остеогенной саркомы, До исследования эндокринных показателей крови никакого специфического лечения больным не проводилось.

Эндокринные показатели в группе подростков (1 группа), больных остеогенной саркомой в зависимости от распространенности опухоли по длине костномозгового канала, представлены в табл. 9. Корреляционный анализ, проведенный между эндокринными показателями и длиной опухоли по костномозговому каналу в группе подростков, больных остеогенной саркомой, позволил выявить положительную корреляцию между линейной длиной тела и концентрацией ПТГ (г=0,6; Р>0,95), но только тенденцию к отрицательной корреляции между концентрацией тирео-кальцитонина и величиной распространенности опухоли по длине костномозгового канала.

В связи с рассмотренными выше данными представлял интерес рассмотреть две аналогичные группы больных, находящихся в возрасте третьего десятилетия жизни - возраст полной половой зрелости. Антропометрические и некоторые эндокринные показатели представлены для этих больных, которые разделены на группы Б1 н Б2, в табл.10. Из данных табл.9 и 10 можно сделать вывод, что, по-видимому, распространенность опухоли по длине костномозгового канала связана со значительными изменениями ряда важных эндокринных показателей. Однако эти изменения неодинаковы для больных подростков и для молодых мужчин. Если у больных подростков эти изменения связаны, в основном, с изменениями в крови равновесного взаимодействия в системе "по-

ловые стероиды - белки крови", то у молодых больных мужчин, особенно с длиной опухоли по костномозговому каналу от 10,0 см и более, изменениям были подвержены гормоны гипофиза.

Таблица 9

Антропометрические и некоторые эндокринные показатели в крови подростков больных остеогенной саркомой с разной степенью распространенности опухоли по длине костномозгового канала и у здоровых лиц

мужского пола

Исследуемый пока- Распространенность опухоли по длине Здоровые липа

затель костномозгового канала, см (п=19)

0-9 10-22

(п=17) (п-27)

Средний возраст. 16.7±0.3 16.3±0.4 16.4±0.4

годы

Линейный рост, см 170.0±1.9 176.2±0.9 170.6 к 1.0

Масса тела, кг 62.4±2.0 67.1 ±1.5 65.6±1.7

СТГ, нг/мл 4.Ш.0 6.3±1.4 2.8±0.4

ЛГ. Мсд/л 5.4±1.0 9.3±1.6 6.110.7

ФСГ, Мсд/л 5.3±1.4 5.3±1.2 4.1 ±0.6

ПРЛ. иг/мл 12.8±3.1 13.2±1.9 8.8+1.7

ТТГ. Мед/л 3.23±0.22 1.99±0.65 3.61±0.24

11Т1мкг/л 0.156±0.02 0.249±0.03 0.213±0.04

Тиреокальцитошш, иг/л 6.5±1.2 4.2±0.5 4.5±0.6

контроль

распространенность опухоли по длине костномозгового канала (см)

0-9

10-22

контроль

распространенность опухоли но длине костномозгового капала (см)

10-22

контроль

распространенность опухоли по длине костномозгового каната (см)

0-9

10-22

контроль

распространенность опухоли по длине костномозговог о капала (см)

Таблица 10

Антропометрические и некоторые эндокринологические показатели в крови больных остеогенной саркомой с разной степенью распространенности опухоли по длине костномозгового канала и здоровых лиц мужского пола третьего десятилетня жизни

Исследуемый показатель Распространенность опухоли по длине костномозгового канала, см Здоровые лица (п=13)

0-9, гр.Б1 (п=12) 10-22, гр.Б2 (п=15)

Средний возраст. 1 оды 26.2±1.4 24.9±1.3 25.3±0.7

Линейный рост, см 177.4+2.0 177.5+1.5 178.0±0.6

Масса тела, кг 68.5±2.9 69.7±2.7 . 70.9 + 1.7

СТГ, нг/мл 4.5±0.9 3.0+0.4 2.2+0.6

ЛГ, А Тед/л 14.2+2.9 18.9+3.5 5.8+1.0

ФСГ. Мед/л 5.4+1.0 7.9+1.54 3.9+0.6

11РЛ, нг/мл 12.4±3.2 14.0+5.6 7.7+0.6

ТТГ. Мед/л 2.5110.24 2.82+0.54 1.34+0.36

ПТГ, мкг/л 0.302+0.10 0.527+0.10 0.13+0.03

Тирсокалышгонин, 11 г/л 6.8+1.0 3.6±0.9 4.4+0.5

16,

3/1

16.

= 15,

15,

Э 14,5'

14

Общий Т

Ш

V?

контроль

распространенность опухоли по длине костномозгового канала (см)

0-9

10-22

контроль

распространенность опухоли по длине костномозгового канала (см)

10-22

контроль

10-22

контроль

распространенность опухоли по длине костномозгового канала (см)

распространенность опухоли по длине костномозгового канала (см)

Одной из возможных причин в механизме изменений "потенциала" половых стероидов в крови больных остеогенной саркомой является влияние каких-либо факторов опухоли на эндокринную систему. Из этого следует, что развитие опухоли, возможно, и появление метастазов, должно проявляться в изменениях эндокринных показателей у таких пациентов.

В этом разделе представлены результаты исследований эндокринных показателей в сыворотке крови подростков 4-х групп больных остеогенной саркомой, при наличии у них метастазов в легких на разных этапах заболевания и лечения. Из эндокринных показателей только ГСПС различался существенно для каждого индивидуума. При этом 10-20% больных, с метастазами в легких, выявленными в период проведения адыовантной терапии,

имели высокие уровни этого глобулина, которые превышали в 2 раза его уровни в контроле. Особо выделялась группа детей, больных остеогенной саркомой, у которых первичная опухоль диагностирована в стадии диссеминации опухолевого процесса (множественные метастазы в легких). Среди наиболее важных особенностей в показателях эндокринного статуса этих больных необходимо отметить самый низкий средний уровень в сыворотке крови ГСПС, что существенно отличает данную группу больных от контрольной. Необходимо отметить одну особенность у больных, которым проводилось лечение. У всех этих пациентов обнаружены значительные изменения в уровне гипофизарных гормонов: резкое снижение СТГ и в большинстве случаев значительное увеличение других гормонов гипофиза. В то же время, если соотношение ЛГ7Т практически не отличалось между больными и контролем, то соотношение ФСГ/Э2 было в 2 раза выше у больных, чем у здоровых подростков. Соотношение ЛГ/ФСГ, было выше в контроле, чем в опыте. Из анализа некоторых эндокринологических показателей обследованных групп больных можно сделать следующие выводы. Во-первых, выявление метастазов в легких у подростков с остеогенной саркомой, вероятно, связано с повышением "потенциала" половых стероидов в крови таких больных по сравнению с контрольной группой здоровых подростков с аналогичными антропометрическими данными. Во-вторых, любой вид лечения (из использованных нами в исследовании) вызывает нарушения в функциональном состоянии обратных связей в системе гонады-гипофиз-гип.оталамус, хотя механизм этих нарушений объяснить достаточно сложно. Третий вывод, который следует из первых двух, является, на наш взгляд, подтверждением высказанного нами выше предположения о том, что генерализация опухолевого процесса у представленных больных остеогенной саркомой связана с изменениями эндокринного статуса больных, которые затрагивают некоторые звенья цепи гипоталамус-гипофиз-гонады. Однако полученные данные в настоящее время не дают возможности определить, что является следствием, а что причиной таких изменений. Особенно удивительными, по нашему мнению, являются выявленные изменения уровней гормонов гипофиза у подростков, больных остеогенной саркомой с метастазами в легких, подвергшихся терапии, независимо от ее вида. Вероятно, терапевтические процеду-

ры вызывают не только ингибирование секреции гипофизарных гормонов на уровне комплекса гипоталамус-гипофиз (либо только на уровне гипофиза), но и влияют на обратную связь гопады-гипоталамус-гипофиз, а именно, ответ этой системы на действие половых стероидов, поскольку общая концентрация Т и Э2 в крови таких больных изменялись незначительно, хотя "потенциал" половых стероидов у них повышался.

Исследование некоторых эндокринных показателей, связанных с системой гипоталамус-гипофиз-гонады проведено у 48 больных первичной хондросаркомой кости в различные возрастные периоды жизни (табл.11). Не обнаружено существенных различий в концентрации гипофизарных гормонов у больных и в контроле в каждой возрастной группе, за исключением ЛГ (1 и 2 г руппы) и ПРЛ (1 и 5 группы). При этом следует отметить некоторые особенности, обнаруженные нами в секреции изучаемых гормонов у больных хондросаркомой в молодом возрасте (до 40 лет) и более старшем возрасте (после 40 лет) (табл. 11).

Таблица 11

Гормоны шнофизарно-гонадной системы в крови больных хондросаркомой и здоровых лиц мужского пола разного возраста

Группы больных и Средний возраст Число наблю- стг, нг/мл ЛГ, Мед^л ФСГ. Мед/л НРЛ. нг/мл Общий "Г, Общий 11МОЛ1./Л

доноров (группа) дений нмоль/л

Хондро- 3.7±1.6 9.1±1.5 5.9±2.7 14.0±3.7 16.4±2.4 0.152-10.05

саркома Контроль 11-20 (1) 13 2.7±0.4 1_6.3±1.0 4.1 ±0.6 8.8±1.8 15.2±7.5 0.165±0.02

Хондро- 3.2±0.7 12.1±3.5 3.3±0.7 9.4±2.3 15.3±4.6 0.25НО.ОЗ

саркома Контроль 21-30 (2) 7 2.1±0.7 4.9±1.0 4.3±0.7 8.2+0.9 16.2±2.5 0.158±0.02

Хондро- 2.0±1.0 9.5±3.2 9.113.4 12.7±6.6 24А±в. 1 0.195*0.02

саркома Контроль 31-40 (3) 7 3.0±0.3 7.5±1.2 7.6±2,8 15.1±3.7 25.7±5.3 0.158±0.03

Хоадро- 2.6±1.5 12.0±5.2 6.8±2.2 8.0±1.0 11.9±4.5 0,Ш±0.04

саркома Контроль 41-50 (4) 11 2.4±0.8 10.0±1.5 6.9±1.2 14.113.8 7.6Ь4.6 0.191±0.07

Хондро- 1.3±0.6 11.2±0.9 7.6±1.8 10.0±2.5 3.8 ¿2.2 0.366±0.1&

саркома 51 и 10

Контроль старше '(5) 1.2±0.5 13.2±2.б 8.5±3.5 18.9±2.0 6.4±3.6 0.191 ±0.16

Концентрация ГСПС в крови в каждом возрасте также ие отличалась между группами больных и здоровых лиц. При этом отмечена положительная корреляция между уровнем ГСПС и возрастом мужчин как у больных, так и у здоровых лиц (г=0,9; Р>0,95 - больные хондросаркомой; г=0,85; Р>0,95 - контроль). Фракция свободного Т также не различалась в группе больных и контроле во всех возрастных группах. Однако с увеличением возраста фракция свободного Т постепенно уменьшалась как у больных хондросаркомой, так и у здоровых мужчин, что, как показывают данные литературы, естественно для здоровых мужчин.

Исследование эндокринного статуса лиц мужского пола, больных опухолью Юинга, проведено в трех группах: 1-я группа - 17 больных с локализованной формой заболевания второго десятилетия жизни; 2-я группа - 10 больных также с локализованной формой заболевания, но в третьем десятилетии жизни; 3-я группа - 14 больных и стадии генерализации опухолевого процесса со множественными метастазами опухоли 15 кости и/или легких. Последняя группа больных состояла из мужчин разного возраста: возраст больных колебался от 16 до 30 лет. Из 3-й группы трое больных поступили на лечение в стадии генерализации болезни, у 10 - ирогрессирование заболевания (метастазиро-вание в кости и/или легкие) наступило на разных этапах комбинированной полихимио-лучевой терапии, у одного больного через 5 лет от начала лечения обнаружены множественные метастазы опухоли Юинга в легких. По основным показателям (СТГ, ПРЛ, общий Т) больные и контроли I и 2 групп не .отличались друг от друга. Однако обнаружена положительная корреляция между возрастом подростков, больных опухолью Юинга, и общим Э; сыворотки крови (г=0,6; Р>0,99), а также возрастом и фракцией свободного Т (г=0,5; Р>0,9). У больных опухолью Юинга второго десятилетия жизни положительная корреляция обнаружена между концентрациями ГСПС и ПРЛ (г=0,7; Р>0,99), общим Э2 и свободной фракцией Т (г=0,65; Р>0,95), общим Т и массой тела обследованных больных (г=0,49; Р>0,95), ЛГ и ФСГ (г=0,54; Р>0,95). Наиболее выраженные различия в эндокринных показателях крови обнаружены нами в группе больных опухолью Юинга в стадии генерализации опухолевого процесса. При генерализованной форме опухоли Юинга обнаружено достоверное увеличение практически всех показателей, за исключением общего Э2 (тенденция к

повышению) и ГСПС, концентрация которого снизилась в крови этих больных. Наибольшее увеличение фракции свободного Т отмечено в группе больных с генерализованным опухолевым процессом. При этом во всех трех группах больных опухолью Юинга обнаружены более высокие фракции свободного Т, чем в соответствующих контрольных группах. Данные показали, что у больных мужского пола с генерализованной формой опухоли Юинга можно предположить наличие нарушений эндокринных функций, связанных с половой системой. Вероятно, причина этого - именно форма самой опухоли Юинга, а не возраст больных мужского пола. Это следут из того, что у двух других групп больных опухолью Юинга сходного возраста не отмечено серьезных изменений соответствующих эндокринных показателей.

Гормоны гипофизарно-гонадной системы определяли у 12 больных с впервые выявленной злокачественной фиброзной гис-тиоцитомой (ЗФГ) кости. Включенные в обследование больные мужского пола были в возрасте от 15 до 56 лет (средний возраст 27,0±2,8 года), но преобладающее большинство имело возраст старше 30 лет. Локализованная форма заболевания отмечена у всех пациентов. Не обнаружено различий в уровне СТГ, ЛГ и ФСГ, ПРЛ, общего Т и ГСПС между больными ЗФГ кости и здоровыми мужчинами. Однако у этих больных отмечено достоверное повышение концентрации общего Э2 в сыворотке крови (0,382±0,02 нмоль/л) в сравнении с контрольной группой (0,251±0,04 нмоль/л; Р<0,01). Таким образом, у мужчин, больных ЗФГ кости, не обнаружено существенных изменений в эндокринных показателях по сравнению со здоровыми мужчинами, за исключением концентрации общего Э2 в крови этих пациентов.

Исследование уровней гипофизарных и половых стероидных гормонов в сыворотке крови проведено у 15 больных фиброги-стиоцитарными саркомами кости. Средний возраст больных составил 28,9±2,4 года. Концентрации общего Э2 и Т в крови больных и в контрольной группе достоверно не отличались, однако у больных обнаружена достоверно высокая фракция свободного Т (2,80±0,2%), чем у последних (2,35±0,2%; Р<0,05) при одинаковом соотношении фракций Т, связанного с альбумином и ГСПС у больных и в контроле. Также, несмотря на более низкий уровень общего Э2 в сыворотке крови больных по отношению к контролю, фракция свободного Э2 была выше у пациентов (2,40±0,04%), чем

у здоровых мужчин (2,23±0,05%; РОДИ). Для данной группы больных, по нашему мнению, следует отметить определенные изменения, связанные с нарушением динамики связывания половых стероидных гормонов с основными белками крови - ГСПС и альбумином, что может приводить к увеличению фракции свободного стероида и фракции, связанной с альбумином.

Для исследования в группу больных гигантоклеточной опухолью кости было отобрано 16 мужчин. Определялись те же эндокринные показатели, что и у отмеченных выше больных. Средний возраст больных был 30,0±2,3 года. В группу больных гигантоклеточной опухолью кости вошли в основном мужчины в возрасте третьего и четвертого десятилетий жизни. Обнаружено достоверное увеличение концентрации ЛГ (9,2±1,1 Мед/л) и ГТРЛ (15,0±2,5 нг/мл) в крови больных мужчин по сравнению с контролем (4,9±1,0 Мед/л и 8,2+0,9 нг/мл, соответственно), и тенденция к снижению общего Э2 и общего Т у больных по сравнению со здоровыми лицами. Мужчины, больные гигантоклеточной опухолью, не отличались от здоровых по уровню в крови ГСПС, фракции свободных андрогенов, но и у них обнаружено увеличение фракции свободного Э2 (2,38±0,04%), по сравнению с контролем (2,23±0,05%; Р<0,02). Кроме того, в группе мужчин, больных гигантоклеточной опухолью, была повышена фракция Э2, связанного с альбумином.

Анализ данных показал, что хотя изменения эндокринного статуса больных с различными гистологическими вариантами первичных сарком костей у мужчин достаточно разнообразны, однако некоторые общие тенденции этих изменений можно отметить. Во-первых, для всех форм опухолей костей, рассмотренных в данном разделе, обнаружены изменения в динамике взаимодействия Т и Э2 с белками крови, в частности, увеличение фракций свободных Т и Э2. Такие изменения могут указывать на то, что у больных с рассмотренными в этом разделе опухолями костей повышался "потенциал" половых стероидов, чаще всего Э2. Если учесть, что сходные изменения отмечены нами для мужчин, больных остеогенной саркомой, то можно предположить, что повышенный "потенциал" половых стероидов характерен для мужчин, больных всеми рассматриваемыми в настоящем исследовании вариантами сарком костей. Во-вторых, из всех форм опухолей, более редко встречающихся у мужчин, чем ос-

теогенная саркома, можно выделить генерализованную форму опухоли Юинга. Именно у больных этой формой опухоли кости нами обнаружены самые значительные изменения в эндокринологических показателях, которые, вероятно, связаны с нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-гонады.

Проведено исследование гормонального профиля женщин, больных остеогенной саркомой.

Для сравнительного исследования гипофизарных и половых стероидных гормонов в сыворотке крови женщин, больных остеогенной саркомой было отобрано 27 подростков второго десятилетия жизни и 37 молодых женщин третьего десятилетия жизни. Контрольную группу составили лица соответствующего возраста. Уровень гормонов крови исследовали в раннюю фоллику-линовую фазу (2-5 дни) и позднюю лютеииовую фазу (22-25 дни) менструального цикла. Из гормонов гипофиза достоверно отличались концентрации СТГ у больных 2-го и 3-го десятилетий жизни в соответствующих фазах цикла, а у больных 2-го десятилетия жизни концентрация СТГ была выше в обеих фазах, чем у больных 3-го десятилетия. Также достоверно отличались между обеими группами больных концентрации гонадотропных гормонов. И хотя отличия обнаружены только в фолликулярную фазу цикла, значительно выше были уровни обоих гонадотропных гормонов у женщин 3-го десятилетия жизни.

У больных женщин 2-го десятилетия жизни была ниже концентрация ГСПС в обеих фазах менструального цикла. Более того, если с увеличением возраста для контрольной группы женщин было характерно снижение уровня ГСПС в сыворотке крови в обеих фазах менструального цикла, то для больных можно отметить лишь тенденцию к его снижению. Уровень общего Т сыворотки крови у группы больных во 2-й фазе менструального цикла в возрасте 21-30 лет был достоверно выше, чем в контроле. В то же время фракция свободного Т была достоверно выше во всех группах больных остеогенной саркомой по сравнению с соответствующими контрольными группами. Более того, ИСА был также выше у больных, чем у здоровых, независимо от фазы цикла, и с возрастом эти отличия сохранялись. В обеих стадиях менструального цикла, независимо от возраста больных женщин, фракция Т, связанная с ГСПС, была ниже, чем в соответствующих контрольных группах.

Детальный анализ анамнеза заболевания и жизни подростков и женщин, больных остеогенной саркомой, особенностей нару-; шений функционального состояния репродуктивной функции последних, данных объективных и лабораторных методов исследования позволил выявить, что биологические эффекты гиперан-дрогении проявляются и клиническими признаками у больных остеогенной саркомой. Клинические методы, которые явились подтверждением обнаруженных нами эндокринных изменений, показали, что в организме подростков и женщин, больных остеогенной саркомой, имеются нарушения гиперандрогенного характера у 54,5% обследованных: олигоменорея (5,9%); олигомено-рея и гирсутизм 1-2 степени (5,9%); гипертрихоз (14,7%); гирсу-тизм 1 степени (10,3%); гирсутизм 2 степени (14,7%); привычные, выкидыши и бесплодие (3,0%).

Таким образом, из данных следует, что заболевание остеогенной саркомой у женщин так же, как и у мужчин, связано с функциональным состоянием гипоталамо-гипофизарно-гонадной. системы. Однако, по нашему мнению, у женщин, больных остеогенной саркомой, эти нарушения проявляются в большей степени, что следует из лабораторных и клинических данных.

Исследование эндокринного статуса женщин с учетом распространенности опухоли по длине костномозгового канала проведено у 27 лиц женского пола, больных остеогенной саркомой, 2-го и 3-го десятилетий жизни. Не обнаружено достоверных различий в уровне исследованных эндокринных показателей у больных в зависимости от распространенности опухоли по длине костномозгового канала, за исключением концентраций свободного Т и ГСПС у больных с распространенностью опухоли по длине костномозгового канала более 10,0 см: концентрация свободного Т была достоверно выше в этой группе по сравнению с другой группой больных и здоровыми женщинами, а концентрация ГСПС была ниже. Из гормонов гипофиза обнаружено увеличение концентрации СТГ и ПРЛ в крови этих больных по сравнению с контролем в обеих возрастных группах пациенток. Концентрация ТТГ была резко снижена у подростков и женщин, больных остеогенной саркомой, в стадии диссеминации опухоли на фоне профилактических курсов химиотерапии. Кроме того, повышался ПТГ и снижался тиреокальцитонин в сыворотке крови больных остеогенной саркомой при распространенности опу-

холи менее 10,0 см по длине костномозгового канала и, наоборот, ПТГ снижался, а тиреокальцитонин повышался при длине опухоли в костномозговом канале более 10,0 см.

Эндокринный статус подростков и женщин, больных остео-генной саркомой, в стадии генерализации на фоне адъювантной химиотерапии исследовался у женщин 2-х возрастных групп: больных остеогенной саркомой, и больных остеогенной саркомой с метастазами в легких. Всего в группе было 24 больных. Возраст больных колебался от 15 до 54 лет. Из них 15 больных были в возрасте от 15 до 20 лет, 9 больных - от 21 до 54 лет. При генерализации остеогенной саркомы на фоне проводимой химиотерапии отмечено достоверное снижение концентрации ГСПС в сыворотке крови по сравнению с контролем как у подростков, так и у женщин старше 20 лет. Концентрации общего Т в сыворотке крови были одинаковыми в контроле и у больных остеогенной саркомой, однако обнаружено достоверное увеличение свободной фракции Т в группах больных относительно здоровых. ИСА у больных подростков не отличался от его величины в контрольной группе подростков. В группе женщин старше 20 лет отличие ИСА между больными и здоровыми было достоверным.

В сыворотке крови подростков и женщин, больных остеогенной саркомой, без отдаленных метастазов и в стадии диссе-минации опухоли по большинству параметров нами не обнаружено достоверных различий между больными локализованной формой остеогенной саркомы и генерализованной, но на фоне проводимой профилактической химиотерапии в разных возрастных группах. Обнаружено достоверное увеличение свободной фракции Т у больных в возрасте старше 20 лет при диссемина-ции опухоли и увеличение ИСЭ.

Исследование эндокринного статуса женщин, связанного с гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой представляет определенные всем известные трудности. Эти трудности усугубляются для больных женщин, у которых нарушен менструальный цикл. Полученные нами данные показали, что для женщин, больных опухолями костной системы, в первую очередь характерно нарушение секреции гонадотропных гормонов по женскому типу. Причем эти нарушения не связаны с возрастом больных. Более того, логично полагать, что такие нарушения не являются следствием возрастных изменений общего содержания Э2 у больных, а

связаны с изменением андрогенного "потенциала" в организме. Как известно, при явлениях гиперандрогении "андрогенный" потенциал может быть связан также с гиперпродукцией андрогенов надпочечниками. Нами показано, что гиперандрогения у женщин, больных остеогенной саркомой, не связана с андрогенами надпо-чечникового происхождения. В то же время, по сравнению с мужчинами у женщин, больных саркомами костей различного гистологического строения, наблюдаются меньшие нарушения функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, как и при генерализации процесса. Таким образом, опухоли костной системы у женщин связаны, по нашему мнению, с повышенным анлрогенным "потенциалом", что, вероятно, вызвано нарушениями в продукции андрогенов, в первую очередь Т, гонадами.

РЕЦЕПТОРЫ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЯХ КОСТЕЙ. Исследование цитоплазматичс-ских рецепторов андрогенов (РА) и эстрогенов (РЭ) проведено в 202 образцах остеогеиных сарком больных в возрасте от 13 до 59 лет. 91 больному никакого лечения до определения в опухоли рецепторов половых стероидных гормонов не проводилось, 111 больных до определения в опухоли РА и РЭ получали предоперационную терапию по общепринятым схемам в отделении общей онкологии ОНЦ РАМН. Уровни цитоплазматических рецепторов половых стероидных гормонов исследовали в 91 остеогенной саркоме больных, не получавших предварительно никакого лечения по поводу основного заболевания. Женщин в исследовании было 29, мужчин - 62. Среди больных мужского иола преобладали подростки (54,8%) (табл.12).

Таблица 12*

Рецепторы половых стероидных гормонов в остеогенной саркоме без учета иода больных

Группа больных Число наблюдений Средние уровни рецепторов (фмоль/мг белка) Р

РЛ РЭ

Остеогенная саркома 91 51.4+6.71 78.8+10.82 Plvs2<0.05'

* Примечание: в таблице 12 и следующих приняты обозначения: знак "+" -рецепторы обнаружены; знак "—" - рецепторы не обнаружены.

Распределение рецепторов, % 20,8

18,2

27,4

33,6

В опухолях больных мужчин и женщин РЭ и РА обнаруживались с одинаковой частотой в возрасте до 20 лет (рис.1). В возраста старше 30 лет РА выявлялись чаще в остеогенных саркомах женщин, чем мужчин. У больных в возрасте 21-30 лет почти в 2 раза чаще обнаруживались цитоплазматические РЭ в остеогенных саркомах мужчин, чем женщин, но и чаще определялись РА (рис.1).

Возрастные группы больных, (юлы)

<20

21-30

Вофас! ш.1е I рмшы Ги.1,,1 :ч;\ (годы!

Рис. 1. РА и РЭ в остеогенной саркоме больных разного возрас та, не получавших предварительного лечения.

Ряд результатов в дальнейшем мы анализировали без диф-ференцировки больных по полу. Нам представлялось интересным провести исследование рецепторов РА и РЭ в зависимости от длительности безметастатического периода у больных типичной остеогенной саркомой кости. В данную группу вошли 74 больных мужчин и женщин. При анализе зависимости между длительностью безметастатического периода была обнаружена следующая закономерность. Остеогенные саркомы больных, содержавшие РА в 66,7% метастазировали в легкие в первые 12 месяцев от начала лечения независимо от вида химиотерапии, проводимой в послеоперационном периоде (рис.2).

100й/ 75й/

SO*!' 25" 01

Метастазы в легких в первый год от начала лечения:

□ не обнаружены

0 обнаружены

РА+ РА- РЭ+ РЭ-(п=39) (п=35) (п=35) (п=39)

*Примечание: п - количество обследованных больных

Рис.2. Зависимость между длительностью безметастатического периода у больных остеогенной саркомой мужского и женского пола и наличием рецепторов половых стероидных гормонов в опухоли

Опухоли, которые не содержали РА, в первый год метастазиро-вали в легкие в 28,6% наблюдений. Для РЭ обнаружена обратная зависимость: наличие в типичных остеогенных саркомах РЭ являлось благоприятным фактором в прогнозе заболевания. Эти опухоли в 74,3% наблюдений не метастазировали в первые 12 месяцев. И наоборот, больные, остеогенные саркомы которых не содержали РЭ, имели метастазы в 66,7% в первым год наблюдения (рис.2). Наиболее неблагоприятным фактором в прогнозе остеогенной саркомы является наличие в опухоли только одного вида рецептора - РА. Более того, одновременное наличие РА и РЭ не улучшало прогноза заболевания. В тоже время опухоли, которые содержали только РЭ в 85,0% наблюдений не имели метастазов в легких в первый год наблюдения. Исследование рецепторов стероидных гормонов проведено в 111 типичных остеогенных саркомах больных, получавших в предоперационном периоде различные виды терапии. В группе больных, которые получали внутриартериальную ипфузию адриамицина и лучевую терапию на всю пораженную опухолью кость, остеогенные саркомы содержали РА и РЭ с одинаковой частотой - в 52,3% и 55,4%, соответственно, однако средние уровни РЭ в опухолях были достоверно выше, чем РА (табл. 13). В группе боль-

Таблица 13

Рецепторы половых стероидных гормонов в остеогенных саркомах мужчин и женщин в зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли

Вид лечения Степень лечеб- Число на- Средний уровень рецепторов,

ного патомор- блюдений фмоль/мг белка

фоза

РА. РЭ

Адриамицин 30 1-П 32 51.9±10.4 101.7+18.6

мг/м2+лучевая те-

рапия СД 20 Гр Ш-1У 33 69.6±20.1 72.8+10.2

Препараты плати- 1-И 11 83.4+24.9 61.4+9.9

ны ЦПУ 8 36.4±10.5 29 и 248

Полихимиотерапия

+лучевая терапия 1-И 7 55.2±16.1 48.2+17.4

Высокие дозы ме-

тотрексата Ш-1У б 106 0

Адриамицин 30 мг/м 2 +лучевая терапия СД 20Гр

1-П

ОРА+РЭ-ШРА+РЭ+ □РА-РЭ+ РА-РЭ-

Ш-1У

Степень лечебного патоморфоза

Препараты платины

1-П

Ш-1У

Степень лечебного патоморфоза

Ш Ш-1У

Степень лечебного патоморфоза Степень лечебного патоморфоза

ных, получавших в предоперационном периоде адриамицин и лучевую терапию, число опухолей с 1-2 и 3-4 степенью лечебного патоморфоза встречалось с одинаковой частотой (49,2% и 50,7%, соответственно). При этом частота выявления рецепторов

стероидных гормонов в остеогенных саркомах зависела от степени выраженности лечебного повреждения опухоли. Среди опухолей с 3-4 степенью лечебного патоморфоза были остеоген-пые саркомы, которые не содержали оба вида рецепторов в 30,3% по сравнению с 1-2 степенью (12,4%), а в опухолях 3-4 степени патоморфоза чаще встречались опухоли, содержащие только РЭ. Средние уровни РА и РЭ не зависели от степени выраженности лечебного патоморфоза в опухоли при лечении ад-риамицином и лучевой терапией. Учитывая небольшое число наблюдений в группах больных, получавших препараты платины и полихимиотерапию в сочетании с лучевой терапией, или высокие дозы метотрексата (последние две группы анализировали вместе) анализ данных в этих группах проводился без деления их па более мелкие подгруппы, как это было сделано при лечении адриамицином (табл.13). В обеих группах частота выявления рецепторов стероидных гормонов в опухоли зависела от степени лечебного повреждения опухоли. Чаще РА и РЭ содержались в остеогенных саркомах 1-2 степени лечебного патоморфоза, независимо от вида лечения: препараты платины; полихимиотерапия в сочетании с лучевой терапией; высокие дозы метотрексата. В группе больных, леченных препаратами платины, в остеогенных саркомах 3-4 степени лечебного патоморфоза средний уровень РА имел тенденцию к снижению. При лечении высокими дозами метотрексата, полихимиотерапией в сочетании с лучевой терапией при 3-4 степени повреждения опухоли только в одной ос-теогенной саркоме обнаружено специфическое связывание анд-рогеиов. Исследование рецепторов половых стероидных гормонов в остеогенных саркомах в зависимости от длительности безметастатического периода провели у больных, получавших в предоперационном периоде внутриартериальпо адриамицин и лучевую терапию. Из 65 больных остеогенной саркомой, получавших до операции адриамицин и лучевую терапию в послеоперационном периоде с учетом степени выраженности лечебного патоморфоза опухоли, 44,6% больным химиотерапия адриамицином была продолжена; 47,7% больным терапия изменена на полихимиотерапию по схеме САР;, двум больным назначены высокие дозы метотрексата из-за диссеминации опухолевого процесса в легкие; одному - препараты платины; одному больному -лечение в послеоперационном периоде-не проводилось ввиду за-

болевания сывороточным гепатитом. Независимо от вида проводимой профилактической химиотерапии метастазы в легких были выявлены с одинаковой частотой как у больных, которые получали адриамицин, так и терапию по схеме САР. Необходимо отметить, что преобладающее большинство (62,2%) остеогенных сарком больных, у которых метастазы в легких обнаружены в первые два года от начала лечения, имели 1-2 степень лечебного патоморфоза опухоли. Анализируя результаты определения рецепторов половых стероидных гормонов в остеогенных саркомах больных, у которых метастазы опухоли в легких не обнаружены до 24 месяцев наблюдения или более, чем через 24 месяца, можно сделать вывод, что среди этих опухолей преобладали остео-генные саркомы с 3-4 степенью лечебного патоморфоза (70,8%) и длиной по костномозговому каналу менее 9,0 см (66,7%).

Представляло интерес сравнение частоты выявления рецепторов половых стероидных гормонов и их средний уровень в опухолях больных с впервые выявленной остеогенной саркомой в качестве прогностического фактора относительно метастазиро-вания между группами, нелеченными до определения РА и РЭ в опухолях, и группой леченных больных до определения рецепторов (адриамицином, препаратами платины, высокими дозами метотрексата, полихимиотерапией в сочетании с лучевой терапией). Результаты показали, что опухоли нелеченных и леченных больных, но без отдаленных метастазов в первый год наблюдения, редко содержали РА, но значительно чаще - РЭ, особенно преобладали опухоли, содержащие только РЭ или не содержащие рецепторов. В то же время опухоли нелеченных и леченных больных, которые имели метастазы в легких в этот период времени, чаще содержали РА (73,0% и 73,7%, в соответствующих группах). Однако достоверные отличия в уровнях РА и РЭ нами обнаружены только в остеогенных саркомах леченных больных и имевших метастазы опухоли в легких в первый год наблюдения.

На основании исследования рецепторов половых стероидных гормонов (РА, РЭ) и содержания Т в цитозольной фракции остеогенных сарком предложено три биохимических критерия благоприятного прогноза пятилетней выживаемости больных типичным морфологическим вариантом опухоли (без учета пола и возраста пациентов): отсутствие РА, наличие РЭ и содержание Т в цитозольной фракции опухоли выше 1 нмоль/мг общего белка цитозоля (рис.4).

- - - РА=0 —— РА>10 -а-РЭ=0 —■—РЭ>10 —*—Т>=1 -о- Т<1

\ Хч.

---- .,

------ — -6—___

-г................Т-------- ' 1 1 1 ........

О 12 24 36 48 60

Месяцы

Рис. 4. Пятилетняя выживаемость больных остеогенной саркомой в зависимости от наличия РА, РЭ и содержания Т в цитозоле первичной опухоли. Примечание: достоверность отличий между кривыми: для РА - Р=0,0033; для РЭ - Р=0,0095; для Т - Р=0,0395.

Рецепторы половых стероидных гормонов определяли в ци-тозольной фракции хондросарком 49 больных. Анализ данных определения рецепторов стероидных гормонов по всей группе больных хондросаркомой кости показал, что РА определялись в 55,1% опухолей, РЭ - в 53,0%. Уровни РА колебались от 19 до 129 фмолей/мг белка, РЭ - от 14 до 376 фмолей/мг белка. В пубертатном периоде в хондросаркомах чаще содержались РА (75,0%), чем РЭ (37,5%). В возрасте 3-4 и 5 десятилетий в опухоли чаще содержались РЭ (в 55,0% и 57,1%, соответственно). С увеличением возраста больных увеличивалось число хондросарком, не содержащих рецепторов. Средние уровни РА в опухоли не зависели от возраста пациентов. У большинства больных старше 40 лет в хондросаркомах обнаруживались самые высокие уровни РЭ. Степень анаплазии хондросаркомы оказывала определенное влияние на содержание рецепторов стероидных гормонов в опухоли. С увеличением степени анаплазии хондросаркомы (3 степень и дедифференцированная) отмечалось снижение уровней РА и РЭ и большее число опухолей содержало РА (66,6%) по сравнению с 1-2 степенью анаплазии. Полученные дан-

ные показали, что рецепторы половых стероидных гормонов (РА и РЭ) в опухоли не имеют значения в прогнозе хондросаркомы.

Исследование рецепторов половых стероидных гормонов проведено в фиброгистиоцитарных саркомах кости больных в возрасте от 17 до 55 лет. В группу вошли 9 женщин и 9 мужчин. Из 18 обследованных образцов 11 опухолей содержали РА (61,0%) и 5 опухолей - РЭ (27,8%). Только РА обнаружены в 9 опухолях (50,0%), а только РЭ - в 3 опухолях (16,7%). Оба вида рецепторов содержали 2 опухоли (11,0%). Средний уровень РА в фиброгистиоцитарных саркомах составлял 82,2±18,6 фмолей/мг белка и не отличался от уровня РЭ (80,6±21,5 фмолей/мг белка). Не выявлено корреляции между уровнями РА и РЭ и максимальным размером опухоли. Сроки наблюдения за больными составили от 12 до 40 месяцев. Метастазы в легких в первый год наблюдения выявлены у 4 больных, у одной больной первичная опухоль обнаружена одновременно с метастазами саркомы в легких. Во всех этих пяти опухолях обнаружены только РА.

Группу больных с гигантоклеточной опухолью составили 16 женщин и 13 мужчин, в опухоли которых определяли РА и РЭ. При анализе результатов определения рецепторов половых стероидных гормонов в общей группе больных мужчин й женщин (общее количество 29 больных) оказалось, что в опухолях чаще определялись РА 58,6%, чем РЭ (41,4%). Одинаковое число опухолей (по 10 образцов) либо содержали два вида рецептора, либо не содержали рецепторов половых стероидных гормонов. При этом средние уровни РА в гигантоклеточных опухолях кости были достоверно выше у мужчин по сравнению с РА в опухолях у женщин. Средние уровни РЭ в опухоли не зависели от пола больных. Кроме того, средние уровни РА в опухолях больных мужчин были выше, чем РЭ. Имеются некоторые особенности в содержании РА в цитозольной фракции этого типа опухолей кости у мужчин. Представлял определенный интерес анализ результатов определения РЭ и РА в опухолях костей больных мужчин двух возрастов: до 30 лет и старше 30 лет. В старшей группе больных мужчин (старше 30 лет) чаще определялись РА по сравнению с младшей группой (до 30 лет), где РА обнаруживались в 50,0% наблюдений. В младшей группе больных чаще встречались опухоли, не содержащие оба вида рецепторов, чем в старшей возрастной группе. Наиболее высокие уровни РА обнару-

жены в гигантоклеточных опухолях больных в возрасте 30 лет и младше, которые были достоверно выше РЭ. Средние уровни РЭ были одинаковыми в опухолях обеих возрастных групп. Не обнаружено корреляционной зависимости между максимальным размером опухоли и уровнем рецепторов стероидных гормонов в ней. Однако гигантоклеточные опухоли больных, содержащие РА, имели тенденцию к большим размерам, по сравнению с теми, у которых РА в цитозольной фракции не обнаружены.

Учитывая, что некоторые виды опухолей, в том числе доброкачественные и опухолеподобные поражения кости, встречаются достаточно редко как у мужчин, так и у жещин, нами в отдельную группу были выделены больные с такими опухолями и процессами в кости без дифференцировки по полу и возрасту. Нам впервые удалось выявить специфическое связывание андрогенов и эстрогенов в злокачественных и доброкачественных новообразованиях скелета.

Представленные результаты по определению РЭ и РА показали, что в опухолях костей человека присутствуют цитоплазма-тические рецепторы половых стероидных гормонов. Это позволяет, по нашему мнению, сделать несколько выводов. Во-первых, не обнаружено принципиальных отличий в содержании РА и РЭ в цитозоле опухолей костей у мужчин и женщин, независимо от типа опухоли. Во-вторых, ряд опухолей у мужчин имели некоторые возрастные особенности как по содержанию рецепторов (уровни специфического связывания), так и по отсутствию в них РА в процентном отношении к общему числу опухолей в каждой возрастной группе больных мужчин. Третий, наиболее важный, по нашему мнению, вывод - наличие в опухоли РА или РЭ может в ряде случаев являться прогностическим фактором в течении заболевания. В то же время, не обнаружено связи между наличием РА и РЭ или их отсутствием в опухоли с прогнозом для некоторых морфологических вариантов сарком костей, независимо от пола и возраста больных. -

Из анализа полученных данных следует, что клетки костной ткани являются клетками-мишенями половых стероидов, поэтому гормональная зависимость опухолей костной системы, по нашему мнению, не вызывает сомнений. Это подтверждается главным образом тем, что эндокринный статус больного имеет принципиальное значение для функциональной зависимости

опухоли от половых стероидных гормонов. Повышенный андро-генный "потенциал" в крови больных опухолями костей, в первую очередь остеогенной саркомой, как наиболее часто встречающимся типом опухолей кости, дает основание считать, что исследование РА может быть не только важным в прогностическом отношении: время безметастатического периода, сроки появления метастазов, связь с распространенностью опухоли по длине костномозгового канала. В зависимости от результатов анализа могут быть включены в схемы лечения больных гормональные препараты или антиандрогены, влияющие на биосинтез и метаболизм андрогенов. В то же время не следует исключать из исследования РЭ в таких опухолях, поскольку имеется определенная связь между содержанием РЭ в остеогенных саркомах у женщин и течением заболевания. Однако, в этих случаях, вероятно, оправдано использование препаратов, влияющих на биосинтез эстрогенов, например, ингибиторов ароматазы. Тем не менее, хотя эндокринная зависимость опухолей костей большинства морфологических вариантов не вызывает, по нашему мнению, сомнений, только дальнейшие исследования могут дать окончательный ответ, насколько оправдано использование комбинированных (с включением эндокринных препаратов) методов лечения таких больных.

ВЫВОДЫ

1. В сыворотке крови большинства больных первичной остеогенной саркомой кости независимо от возраста, пола и степени полового развития повышен "андрогенный потенциал" крови, что обусловливает гиперандрогению больных.

2. У больных саркомой Юинга мужского пола обнаружены значительные нарушения гормонального статуса. Эти изменения связаны с нарушением в крови этих больных баланса гормонов гипофйзарно-гонадной системы.

3. Ткани костной системы человека являются тканями-мишенями для половых стероидов. Новообразования костной ткани примерно в 80% случаев сохраняют функциональную способность первичного звена механизма действия половых стероидов - рецепцию андрогенов и эстрогенов в цитозольной фракции опухолей. Это указывает на эндокринную зависимость новообразований костной системы.

4. Первичные опухоли костной системы содержат цитоплазмати-ческие рецепторы андрогенов и эстрогенов независимо от возраста и пола больных.

5. При исследовании рецепторов андрогенов и эстрогенов в цито-зольной фракции первичных злокачественных новообразований показано, что наличие или отсутствие рецепторов, их уровни зависят от возраста, пола и гистологического строения и степени дифференцировки первичной опухоли, а также степени лечебного патоморфоза новообразования.

6. У больных остеогенной саркомой лиц мужского и женского пола в возрасте до 20 лет рецепторы андрогенов в опухоли встречаются в два раза чаще, чем у больных старшего возраста, однако содержание рецепторов андрогенов в опухолях больных возраста до 20 лет ниже, чем рецепторов эстрогенов.

7. Наличие в первичной остеогенной саркоме рецепторов андрогенов является неблагоприятным прогностическим фактором, который указывает на более короткий безметастатический период течения болезни.

8. Предложено три биохимических критерия благоприятного прогноза пятилетней выживаемости больных остеогенной саркомой кости (при типичном морфологическом варианте опухоли, без учета пола и возраста больных): отсутствие РА, наличие РЭ и содержание тестостерона в опухоли выше 1 нмоль/мг общего белка цитозоля в цитозольной фракции опухоли.

9. Анализ полученных данных показывает, что при лечении первичной остеогенной саркомы больных первых трех десятилетий жизни лиц обоего пола при наличии рецепторов андрогенов в первичной опухоли целесообразно включение препаратов, влияющих на биосинтез и метаболизм андрогенов в организме.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лякина Л.Т., Кушлинский Н.Е., Касумов Ч.М., Подистов Ю.И., Борисов Д.А., Шихаммедов H.A., Любимов В.А., Феденко А.Н. Исследование простагландинов серии Е в злокачественных новообразованиях и их клиническое значение. Тезисы докладов I съезда онкологов стран СНГ. -1996,- 4.2. -с. 409.

2. Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д., Касумов Ч.М., Шихаммедов H.A., Хатырев С.А. Неоадъювантная химиотерапия и особенности циклооксигеназного пути метаболизма арахи-

доновой кислоты в остеогенной саркоме. Бюлл. эксперим. биол. мед. -1996.-N. И.-с. 551-556.

3. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д., Лякина J1.T., Касумов Ч.М. Маркеры в оценке метастатического потенциала остеогенной сар-комы.-Тезисы докладов Республиканской научной конференции. - Но-вособирск. - 1996. - с. 125.

4. Скворцов С.В., Кушлинский Н.Е., Кадагидзе З.Г., Касумов Ч.М. СА-19-9, раково-эмбриональный антиген и а-фетопротеин в сыворотке крови неонкологических больных и их клиническое значение. Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1997. - N. 3. - с. 140-145.

5. Кушлинский RE., Трапезников H.H., Сергеев П.В., Соловьев Ю.Н., Ши-хаммедов М.Д., Бабкина И.В., Чукаев С.А., Касумов Ч.М. Кальмодулин в остеогенной саркоме. - Бюлл. эксперим. биол. мед. -1997. - N. 4. - с.282-287.

6. Костылева О.И., Тайлаков Б.Б., Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Макрецов H.A., Касумов Ч.М., Синюков П.А. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях Юинга. Вестник ОНЦ РАМН. - 1997. - N. 3. - с.

7. Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H., Бабкина И.В., Сергеев П.В., Соловьев П.В., Касумов Ч.М., Чукаев С.А. Неколлагеновые белки кости. Вестник ОНЦ РАМН. - N. 4. - с. 210-214.

8. Кушлинский Н.Е., Деггярь В.Г., Соловьев Ю.Н., Касумов Ч.М. Остео-генная саркома и эндокринные нарушения у больных подростков. Тезисы докладов конференции «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии». Новосибирск. - 1997. - с. 41-42.

9. Любимова Н.В., Кумыкова Ж.Х., Кушлинский Н.Е., Касумов Ч.М., Дурно в Л.А. Биохимические показатели в диагностике нефротоксичности противоопухолевой химиотерапии у детей. Вопр. онкол. -1997. - N. 3. - с. 311-12.

10. Касумов Ч.М. Рецепторы стероидных гормонов в ткани остеогенной саркомы. Азербайджанский журнал онкологии и смежных наук. Баку, 1996, № 1-2, ст. 19-21.

11. Касумов Ч.М. Рецепторы половых стероидных гормонов в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей костей. Азербайджанский журнал онкологии и смежных наук. Баку, 1996, Ns 1-2, ст. 55-57.

12. Касумов Ч.М., Кушлинский Н.Е. Гормоны гипофизарно-гонадной системы при остеогенной саркоме у подростков мужского пола. Азербайджанский медицинский журнал, 1996, № 7-8, ст. 125-128.

13. Касумов Ч.М. Гормоны гипофизарно-гонадной системы при остеогенной саркоме у лиц женского пола с различной степенью распространения. Научно-практический журнал "Здоровье", Баку, 1996, № 10, ст. 4-7.

14. Касумов Ч.М. Гормоны гипофизарно-гонадной системы при злокачественных опухолях костей у лиц женского пола различного возраста и с разной степенью пинетрантности половых признаков. Научно-практический журнал "Здоровье", Баку, 1996, № 9, ст. 12-13.

15: Trapezniköv N., Kushlinsky N., Kasuraov Ch. Importance of the hormone of hypothalamo-hypophysal-gonadal system and sexual steroid hormones receptors in primary bone tumors. Intern. Islamic Med. J., 1996, № 3-4, p. 41-46.