Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Влияние высокодозной химиотерапии на слизистую оболочку полости рта больных гемобластозами

Г Г о од

2 h MAP »ЯЯ7 На правах рукописи

АКОПЯП OBIIAH ГРЛЧИКОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ВЫСОКОДОЗИОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ПОЛОСТИ РТА БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

1-4.00.21 - стомщ ология

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученной степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

АКОПЯП ОВНАН ГРАЧИКОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ПОЛОСТИ РТА БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

¡4.00.21 - стоматология

14.00.29 - гематология и переливание кропи

Автореферат

диссертации на соискание ученной степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Центральном Научно - исследовательском институте стоматологии МЗ РФ и Гематологическом Научном Центре РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук,профессор Г.В.Банченко доктор медицинских наук Л.С.Любимова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

И.М. Рабинович Л. Г. Ковалева

Ведущее учреждение: Московский Медицинский Стоматологический институт

Защита состоится "_"_1997 г. в _ часов (

заседании Диссертационного Совета Д. 169.05.01 при Акционерном общесп "Стоматология" поадрессу: 119840, г. Москва, ул.Тимура Фрунзе, д. 16 .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрально! научно-исследовательского института стоматологии МЗ РФ ( Москва, у. Тимура Фрунзе ,16).

Автореферат разослан "_"_1997г.

Ученный секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Т.В.Кулаженко

—Актуальность" темы. Токсичность современных программ высокодозного цитостатического лечения и тем более предтрансплантационных подготовительных режимов, включающих еще более высокие дозы химиопрепаратов и тотальное облучение тела, является неизбежной. Поскольку слизистые оболочки особо чувствительны к разрушающему воздействию цитостатических агентов, в условиях интенсификации противоопухолевых лечебных программ стоматиты стали самым частым осложнением. По имеющимся данным частота оральных осложнений достигает у пациентов с лейкозами 90-100%.( Barret А.P., Schubert М.М.).

В условиях иммунодепрессии пораженная слизистая становится "входными воротами " для инфекций, летальность от которых составляет 6070% среди причин смерти больных с гематологическими опухолями.

Совершенно очевидно, что успех цитостатической терапии, применяемой самостоятельно или с последующей ТКМ, всецело зависит от эффективности поддерживающей терапии. Накопление знаний, касающихся поражений слизистой оболочки полости рта ( СОПР ) у больных, подвергшихся высокодозной химиотерапии и химио-радиоподготовке к трансплантации костного мозга ( ТКМ ), может способствовать разработке рациональных подходов к профилактике и лечению стоматитов и улучшению выживаемости пациентов с гемобластозами.

В то же время многие аспекты этой сложной проблемы остаются недостаточно изученными. В литературе описаны клинические проявления различных форм стоматитов при соматических нарушениях ( Рыбаков А.И., Банченко Г.В.), развитие кандидомикозов в полости рта на фоне медикаментозной терапии и дисбактериоза ( Соколова Г.С., Кошель И.В., Агаджанян ), поражение слизистой оболочки у лиц, подвергшихся случайному воздействию ионизирующей радиации ( Иванов А.Е., Куршакова H.H., Шиходыров В.В.), герпетическая инфекция у больных с

трансплантированной почкой ( Банченко Г.В., Веселкова М.Ю., Рабинович И.М., Канканян А.П). Что же касается влияния на состояние СОПР высокодозной химиотерапии и равномерного тотального облучения тела, включенного в программы предмиелотрансплантационной подготовки

3

больных гемобластозами, то эти вопросы нуждаются в дальнейшем изученш

Так, в большинстве зарубежных публикаций упоминается лишь частоте развития стоматитов у таких больных. Специальные работы, которых бы более углубленно анализировались вопросы патогене: диагностики, клиники и лечения поражений СОПР у больных гематологическими опухолями, являются единичными. В отечественн литературе полностью отсутствуют публикации, касающиеся поражен СОПР у взрослых больных, подвергшихся современным программ полихимиотерапии ( ПХТ) и химио-радиоподготовке к ТКМ. Нет точн! данных в отношении сроков репарации СОПР в этих условиях, детализированы клинические проявления стоматитов с учетом результат микробиологических и цитологических исследований. В отношен патологии СОПР при острой вторичной болезни (ОВБ) и хроническ вторичной болезни ( ХВБ) имеются лишь отдельные работы зарубежн авторов.

Множество нерешенных вопросов и их важность обосновыва актуальность исследований, углубляющих наши представления иммуноскомпрометированных формах поражения СОПР. Очевидно, 1 последние могут наблюдаться не только у больных гемобластозами, но так и других опухолях и тяжелых соматических заболеваниях.

Цель настоящего исследования: изучить клинические проявли поражения СОПР на фоне высокодозной химиотерапии и химио-рад подготовки к ТКМ у больных гемобластозами с учётом дани цитологических и микробиологических исследований.

Задачи:

1. Установить частоту, сроки развития и клинические проявле] поражения СОПР у больных гемобластозами в динамике цитостатичеа терапии и после ТКМ с учётом данных микробиологических исследований.

2. Охарактеризовать изменения СОПР у больных с острой хронической вторичной болезнью.

Проанализировать результаты цитологических исследований СОПР у больных, подвергшихся полихимиотерапии и ТКМ.

4. Оценить эффективность метода профилактики и лечения оральных осложнений у реципиентов костного мозга с помощью электроактивированных водных растворов ( ЭВР ).

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ частоты и сроков развития поражений СОПР у больных , подвергшихся ПХТ, и реципиентов костного мозга. Установлены основные клинические проявления нарушений СОПР в этих условиях - изменение цвета, отечность, атрофия, геморрагии, эрозии и язвы, а также нарушение слюноотделения. Тот факт, что частота и степень поражений СОПР зависят от интенсивности цитостатического воздействия , свидетельствует об определяющей роли фактора токсичности в сложном механизме развивающихся процессов. Наряду с этим выявлена четкая корреляция между периодами появления, разгара, регресса ,а также полной эпнтелизации эрозивно-язвенных изменений и количеством неитрофилов периферической крови . Приведенные данные вносят новые представления в понимание сложного патогенеза нарушений СОПР под влиянием цитостатических воздействий .

Получены новые сведения о спектре микрофлоры полости рта у больных, леченных по стандартным программам, и с применением ТКМ . Обнаружение в посевах , преимущественно, грам-положительиых бактерий л грибов рода Candida дает основание полагать, что именно эти возбудители могут быть причиной септицемии и других тяжелых инфекций в условиях глубокой иммунодепрессии.

Впервые в отечественной литературе охарактеризованы изменения СОПР у больных с ОВБ и ХВБ. Показано, что основными изменениями слизистой рта при острой вторичной болезни являются выраженные отек, гиперемия, атрофия и ксеростомия, причем тяжесть поражения слизистой коррелирует со степенью тяжести ОВБ. Установлен важный факт, что

выявленная при ХВБ симптоматитка также характерна для аутоиммунных процессов, лежащих в основе соединительно-тканных заболеваний (склеродермии, системной красной волчанки, красного плоского лишая), что свидетельствует о патогенетической общности указанных процессов и ХВБ.

С помощью цитологического исследования мазков-отпечатков с различных участков СОПР получены новые сведения о глубоких нарушениях дифференцировки эпителиальных клеток у больных, подвергшихся ПХТ, и реципиентов костного мозга. При этом подтверждена установленная на основании клинических наблюдений зависимость глубины поражения СОПР от интенсивности цитостатического воздействия.

Новизна и научная значимость проведенных исследований определяются еще и тем обстоятельством, что на модели больных с гемобластозами установлены характерные изменения СОПР, которые, несомненно, могут наблюдаться и при других заболеваниях, характеризующихся атипичной клиникой, в патогенезе которых можно предположить нарушение дифференцировки клеток слизистой рта на фоне выраженного иммунодефицита.

Практическая ценность. Знание частоты , сроков развития и клинических особенностей стоматитов, возникающих в условиях современных программ ПХТ и ТКМ, является практически важным, так как позволяет клиницистам выделить периоды "особого риска" поражения СОПР и предусмотреть своевременные и адекватные профилактические и лечебные мероприятия. Иными словами, детальная клиническая, микробиологическая и цитологическая характеристика стоматитов является необходимым звеном для разработки рациональных подходов к их коррекции.

На основании установленного спектра микрофлоры полости рта представляется возможным скорректировать тактику энтеральной стерилизации, направленной, в настоящее время, преимущественно, на уничтожение грам-отрицательных микробов, совершенствовать

антибиотическую и противогрибковую терапию.

Данные исследования показали, чго метод цитологического изучения мазков-отпечатков может дать достаточную информацию об интимных процессах, происходящих в слизистой оболочке больных, получивших массивное цитостатическое воздействие. Поскольку метод прост и не травматичен, он может быть рекомендован для использования у категории больных, страдающих повышенной кровоточивостью и имеющих склонность к присоединению инфекций при нарушении целостности слизистой, неизбежном при взятии биопсийного материала.

Важным с практической точки зрения явился вывод о лечебной эффективности электроактивированных водных растворов, примененных для обработки полости рта реципиентам костного мозга. Накопленный опыт послужил основанием для включения в протоколы проведения ТКМ обработки полости рта ЭВР вместо ранее используемых стандартных антисептических растворов.

Можно полагать, что наши материалы будут способствовать совершенствованию подходов к профилактике и лечению оральных осложнении у иммуноскомнрометированных больных.

Результаты работы использованы при создании практически важных документов - Информационного листка " Оценка иммунного статуса пациента, нуждающегося в стоматологической помощи" ( утвержден директором ЦНИИС проф. В.М.Безруковым 12.02.96 г ) и пособия для врачей " Лечение отдельных нозологических форм поражения слизистой оболочки полости рта больных с вторичным иммунодефицитом" (1996 г).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 17 февраля 1997 г. на совместном заседании сотрудников отделения клинической кариесологни и эндодонтии, парадонтологии и слизистой оболочки полости рта ЦНИИС, отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга Гематологического Научного Центра РАМН, гематологического отделения РНИИ Клинической и Экспериментальной Иммунологии, а также врачей-курсантов кафедры терепевтической стоматологии ФУС МЗ РФ и аспирантов ЦНИИС.

7

Материалы диссертации доложены на 8 и 9 Международных гематологических школах ( " Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования") в январе и июне 1996 г., на клинической конференции научных сотрудников ЦНИИС в феврале 1996 г., а также на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов ( Санкт-Петербург, 2529 ноября 1996г.).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ЦНИИС № Гос.регистрации 01900050104.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена па______страницах

машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов

и указателя литературы, включающего_работы отечественных и_

иностранных авторов. Работа иллюстрирована _ рисунками и _

таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящей работе использованы материалы наблюдения за 60 пациентами с гемобластозами , находившимися на лечении в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга Гематологического Научного Центра РАМН в период с 1991 по 1996 гг. (табл.1).

23 больных с миелобластнымн вариантами острого лейкоза исследованы с целью выяснения характера поражения СОПР под влиянием агрессивных хим и отер апевт! 1чсскихпрограмм.

У 37 пациентов изучено изменение СОПР до и после ТКМ. При этом результаты собственных исследований ( 21 больной ) сравнивались < данными исследования 16 реципиентов костного мозга , наблюдавшихся i клинике в периоде 1991 по 1993 гг.

Мужчин было вдвое больше, чем женщин.

Возраст больных колебался от 15 до 58 лет, причём существенны; различий в группах исследуемых больных по возрасту не было.

8

------------------------------Таблица 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Общее число больных 60

Больные, получавшие

полихнмиотерапню 23 (ср. возр. 34,6)

Реципиенты костного мозга: 37

Настоящие исследования 21 (ср. возр. 27,8 )

Архивный материал 16 (ср. возр. 22,8 )

Пол М/Ж 39/21

Возрастные колебания( гг.) 15-58 (ср. 28,4)

Диагноз:

острый лейкоз 44

хронический мислолейкоз 9

лимфосаркома 5

лимфогранулематоз 2

Давность диагностики

до момента исследования :

0-6 мес. 22

7 - 12мсс. 22

13- 24 мес. 11

> 24 мес. 5

Основную группу больных составляли пациенты с острыми лейкозами (44 человека), среди остальных преобладали пациенты с хроническим миелопдным лейкозом. Немногочисленные исследования касаются больных с лимфосаркомоа и лимфогранулематозом.

В подавляющем большинстве случаев давность диагностики заболевания до момента обследования не превышала 12 мес ( 72% больных).

В таблице 2 представлена программа современной стандартной Г1ХТ, которая применялась нашим пациентам - программа "7+3", включающая цитозар и рубомицин, а у части больных - также вепезид. Перед ТКМ с целью обеспечения противоопухолевого эффекта и приживления трансплантата костного мозга использовались два основных режима -сочетание циклофосфана с тотальным облучением тела в сверхвысоких дозах и комбинация миелосана с циклофосфаном - также в дозах, значительно превышающих лечебные.

Таблица 2.

ПХТ и режимы подготовки больных к ТКМ

ПХТ - программа "7+3"

препараты:

цитозар 200мг/м2

рубомицин 45 мг/м2

+ вепезид (6 больных)

дни введения ******

л л

Подготовка больных к ТКМ

препараты:

-7

1. циклофосфан

(общ. доза 120 мг/кг) *

тотальное облучение тела (общ. доза 12 Су)

2. миелосан (общ. доза 16 мг/кг) * циклофосфан

(общ. доза 120 мг/кг)

дни введения® -6 -5 -4 -3

* * *

л л

-2

-1_0

® Дни до ТКМ обозначали со знаком после ТКМ - со знаком +, а день ТКМ считали "0" (-7,-6,-5...-1,"0",+ 1,+2...и т.д.)

--------Из37"реципиентов костног о мозга 28 подверглись аллогенной ТКМ, 6 -

аутологичной и в 3 случаях ТКМ была сингенной.

Высокодозная ПХТ и ТКМ проводились в условиях асептического блока, оборудованного одноместными палатами с ламинарным потоком воздуха. Для обработки полости рта использовали полоскания чередующимися антисептическими растворами (фурациллин 1:1000, марганцово-кислыи калий I: 1000, перекись водорода, хлоргексидин).

Поскольку одной из задач настоящей работы являлась оценка эффективности (ЭВР) в профилактике и лечении оральных осложнений у реципиентов костного мозга, они назначались 17 больным вместо упомянутых выше антисептических растворов для полоскания рта в количестве 400 - 800 мл в сутки.

С целью подавления условно-патогенной микрофлоры кишечника применяли энтеральную стерилизацию производными фторхинолона (таривид,ципробай), а также противогрибковыми препаратами - дифлюканом, нтраконазолом, иизоралом.

Антибиотики широкого спектра действия назначались лишь при диагностируемых инфекциях или лихорадке, самостоятельно не купирующейся в течение 1 суток. При этом учитывали данные бактериологических исследований.

Для предупреждения развития вторичной болезни, после аллогенной ТКМ использовали циклоспорин А в сочетании с метотрексатом.

Методы исследования.

Специальные методы исследования включали в себя визуальный осмотр больного с детальной оценкой состояния СОПР, цитологическое изучение мазков-отпечатков с различных её участков и бактериологическое исследование материала со слизистой полости рта.

Больные , которым выполнялась стандартная ПХТ, обследовались до начала курса индукции ремиссии(исходные данные), во время его проведения и в течение 3-5 недель межкурсового интервала времени.

Осмотр реципиентов костного мозга проводился до начала кондиционирования (исходные данные), но окончанию подготовки, непосредственно перед ТКМ, и далее 2-3 раза в неделю в течение раннего поспрансплантационного периода ( 5 - 7недель). Длительные динамические наблюдения касаются больных, у которых после ТКМ развилась хроническая вторичная болезнь (максимальный срок - 31 мес. после диагностики ХВБ).

Цитологические исследования СОПР проводили совместно с ведущим научным сотрудником Российского НИИ клинической и экспериментальной иммунологии МЗ РФ проф. И. А. Быковой по методике мазков -отпечатков, опубликованной И. А. Быковой, А. А. Агаджаняном, Г. В. Банченко(1987). Материал для цитологического исследования забирали со слизистой языка, твердого неба , щёк, а также из очагов дссфукций.

Стерильный столбик, приготовленный из нарезанной ученической резинки (площадь рабочей части 3x3 мм) фиксировали кровеостанавливающим зажимом, прикладывали к очищенной от слюны и налета поверхности слизистой и переносили на обезжиренное предметное стекло . На каждом стекле делали по 5 - 10 отпечатков. Препараты фиксировали в метаноле 15 - 20 мин., окрашивали азур - эозином в течение 30 мин., промывали дистиллированной водой и после высушивания микроскопировали с применением объектива с увел, х 40 , а также иммерсионного объектива х 100. Полученные результаты сравнивали с результатами исследования мазков-отпечатков с различных участков слизистой 20 здоровых лиц ( Банченко Г. В., Акопян О. Г., Агаджанян А. А., Быкова И. А., 1997).

У больных с ПХТ цитологические исследования проводились непосредственно до начала химиотерапии, на 3, 4 день ПХТ, т. е. в середине курса, через 3, 4 дня после ПХТ ( 1 неделя ) и далее еженедельно в течение 3 недель межкурсового перерыва.

У больных с ТКМ мазки - отпечатки брались до начала предмиелотрансплантационной подготовки, на 3, 4 день подготовки ( в середине программы кондиционирования), в день ТКМ ( " 0 "), на 3, 4 день

12

после ТКМ ( 1 неделя) и далее еженедельно в течение ближайшего пострансплантационного периода (5-7 недель). Цитологические исследования в более поздние сроки после ТКМ касаются больных с хронической вторичной болезнью (14-31 нед.)

Бактериологические исследования проводили дважды в неделю по протоколу и дополнительно - из очагов инфекций при появлении признаков инфицирования.

Исследования характера микрофлоры полости рта выполнялись совместно с канд. биол. наук Г. Л. Ермаковой ( лаб. бактериологии и профилактики вирусного гематита и СПИД ГНЦ РАМИ , зав. - проф. Т.В. Голосова).

ЭВР для полоскания полости рта приготавливали с помощью биоэлектроактиватора "Эсперо Г'.

Растворы готовили непосредственно перед употреблением на основе дистилированной воды с добавлением 9г/л хлорида натрия в анодную зону в течение 7 мин. Время приготовления растворов увеличивали до 10-12 мин. при использовании больным с наиболее тяжёлыми поражениями СОПР. Их расфасовывали в стерильные флаконы ёмкостью 400мл, плотно закрывали пробками и использовали в течение 1 суток в количестве 400,0 - 800,0 мл для многократных полосканий, начиная с первого дня предмиелотрансплантационнон подготовки.

Поскольку представляло интерес установить взаимосвязь между появлением изменений СОПР и глубиной лейкоцитопении, развивающейся у больных после применения ПХТ или предтрансплантационного кондиционирования, учитывали результаты анализов периферической крови. Последние производились пациентам на протяжении срока нашего наблюдения практически ежедневно.

Для оценки достоверности результатов исследования использовали метод вариационной статистики с применением критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Прежде всего нами установлена частота, сроки развития и клинические проявления поражения СОПР у больных гемобластозами в динамике цитостатической терапии и после ТКМ.

Показано, что основными клиническими проявлениями поражения СОПР являются изменения ее цвета ( белесоватость или эритематозная окраска ), атрофия, геморрагии , эрозивно-язвенные изменения и нарушения слюноотделения, причем частота поражения СОПР зависит от интенсивности цитостатического воздействия (рис.1).

Рисунок 1.

Поражение СОПР после ПХТ и ТКМ

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20

10

Отёк Изменение Атрофия Геморрагии Деструкции Нарушения

цвета

слюноотделения

I - ТКМ,

ПХТ

Так у реципиентов костного мозга частота выявленных изменений была большей, чем у больных, подвергшихся ПХТ: изменение цвета СОПР у реципиентов костного мозга отмечено в 100% случаев , атрофия - в 91%. геморрагии- 68%, эрозивно-язвенные изменения- 86%, а нарушени< слюноотделения- у 100% больных, тогда как эти цифры у пациентов с ПХТ составили 87%, 74%, 48%, 22% и 70% соответсвенно. Исключение составляет

14

— только отечность," которая наблюдалась у всех больных , однако у реципиентов костного мозга она была более значительной.

Для оценки тяжести наблюдаемых изменений нами были условно приняты следующие степени тяжести стоматитов:

1. умеренная - изменение цвета и отёчность отдельных участков слизистой и/или наличие 1-2 эрозий размером не более 2x2 мм, которые не вызывают особых беспокойств у больных;

2. средняя - более распространённое поражение СОПР с наличием ограниченных эрозивно-язвенных элементов на 1 - 2 участках слизистой, болезненных , но не требующих парэнтерального назначения наркотических или других аналгетиков и позволяющих больным пить и принимать жидкую пищу;

3. тяжёлая - общирные язвено-некротические поражения большей части СОПР с интенсивными болями, требующими внутривенного применения аналгезирующих препаратов и зачастую - перевода больных на полное парентеральное питание.

Ориентируясь на эти градации , было доказано, что не только частота развития , но н тяжесть стоматитов у реципиентов костного мозга больше, чем у пациентов с ПХ'Г (табл.3).

Таблица 3.

Степень тяжести стоматитов у больных с ПХТ и ТКМ.

Б о л ь н ы е (%)

Степень тяжести стоматитов

ПХТ

ТКМ

умеренная

средняя тяжелая

65 31 4

48 28 24

Из таблицы видно, что у реципиентов костного мозга было в 6 раз

больше стоматитов тяжёлой степени, чем после ПХТ (4% и 24%), хотя средняя продолжительность периода деструктивных изменений оказалась одинаковой (13,6 и 14,2 дня).

Надо отметить, что у большинства больных в обеих группах одновременно наблюдались различные симптомы поражения СОПР, а их локализация была множественной. К наиболее ранним симптомам поражения слизистой оболочки рта можно отнести изменения её цвета, отёчность и нарушение слюноотделения.

Наблюдаемые белесоватые изменения цвета слизистой можно было связать с повышенной кератинизацисй слизистой вследствие токсического влияния медикаментов, с нарушением естественных процессов десквамации эпителия, наличием анемии, присоединением хандидоза (псевдомембранозная форма). Полной регрессии этих изменений в течение срока наблюдения не отмечалось. Эритематозный цвет СОПР был характерен в первые три недели как после ПХТ , так и после ТКМ - с +6 по+16 и +4 по +19 дни соответственно. Причиной его появления могут быть такие факторы как атрофия СОПР, сухость и повышенная её травматизация, эритематозная форма кандидоза , а у реципиентов костного мозга ещё и острая вторичная болезнь. Нельзя не отметить тот факт, что наиболее интенсивные изменения цвета слизистой наблюдались у больных с ТКМ, в режим подготовки которых входило гиперфракционированное тотальное облучение тела (12 йу).

К отёку слизистой могли привести как непосредственная токсичность химиопрепаратов и их побочные эффекты (частая рвота), так и эрозивно-язвенные поражения, которые быстро подвергались вторичному инфицированию. Отёчность СОПР также в большинстве случаев проходила * концу третьей недели после ПХТ и ТКМ.

Атрофические процессы носили стойкий характер и не проходили J течение всего срока наблюдения.

Нарушения слюноотделения наблюдалисьу больных получавших ПХТ1 +2 по +18 дни. Что же касается больных с ТКМ, то расстройства

16

слюноотделения в этой группе наблюдались с -4 по +30 дни и колебались от ксеростомии до выраженной гиперсаливации (1,5-2 л в сутки ). Ощущение сухости появлялось ещё во время подготовки (-4 , -5 дни), чаще у тех больных, в режим кондиционирования которых входило тотальное облучение тела. Затем в первые же дни после ТКМ развивалась гиперсаливация, особенно значительная у больных с выраженными деструктивными поражениями. По мере эпителизации эрозий и язв слюноотделение становилось практически нормальным.

Геморагический синдром был ограничен во времени , поскольку всем пациентам проводилась адекватная терапия трансфузиями тромбоцитарных

Э

концентратов для поддержания уровня тромбоцитов не ниже 20,0 х 10 /л. Оновными видами геморрагий были десневые кровотечения и петехии на мягком нёбе.

Таким образом, в условиях более интенсивных цитостатических

воздействии, которым подверглись реципиенты костного мозга, поражения

СОПР были значительно более выраженными, чем при ПХТ, т. е. можно

говорить об определённой дозовозависимости изменений СОПР. В то же

время сама дозовозависимость может свидетельствовать об определяющей

роли фактора токсичности в патогенезе выявленных изменений.

Нами установлена чёткая взаимосвязь между деструктивными

изменениями СОПР и количеством лейкоцитов в периферической крови

больных. Так , деструктивные процессы начинались , когда количество

9

лейкоцитов было менее 1,0 х 10 /л, а достигали разгара в период

минимального уровня лейкоцитов. Эпителизация язв становилась заметной

одновременно с началом стойкого повышения уровня лейкоцитов и

9

завершалась тогда, когда количество лейкоцитов было в пределах 1,0 х 10 /л и выше (рис. 2).

Рисунок 2

Сроки развития эрозивно-язвенных поражений и число лейкоцитов Э

Лейкоциты х 10/л

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Дни после ПХТ и подготовки к ТКМ

В задачи наших исследований входила также характеристика микрофлоры полости рта, так как в литературе имеются лишь немногочисленные и противоречивые работы, касающиеся взрослых больных гемобластозами, подвергшихся современной ПХТ илн ТКМ.

Оценка результатов 230 посевов материала со слизистой полости рта показала ( табл. 4), что преобладающей флорой как в условиях ПХТ, так и после ТКМ, являются грам-положительные кокки ( негемолитический стрептококк, эпидермальный стафилококк , энтерококк ) и грибы рода Candida. Такая же микрофлора обнаруживалась и из очагов деструктивных поражений.

Грибковая флора у больных с ПХТ и ТКМ высевалась в достаточно высоком проценте случаев (47% и 57% соответственно), несмотря на профилактическое использование современных противогрибковых

18

Таблица 4.

Микрофлора полости рта у больных после ПХТ и ТКМ.

Вид возбудителя

Число больных ( %)

ПХТ (п= 19)

ТКМ (п= 21)

8<гер1ососси$ апЬасто1. 51ар1н1ососси5 ер1с!егт. ЕтегососсиБ Гасс. Зисрюсоссиэ рпеит. Candida

42

26 47

63

68

95 67

52 38 57

препаратов, в частности, дифлгокана в дозе 200 мг в сутки.

Нами наблюдались 2 клинических варианта кандидомикотнческой инфекции: псевдомембранозный ( ложно-плёнчатый) и атрофический (эритсматозный ). Псевдомембранозная форма харктеризовалась появлением плёнчатого налёта белого либо бело-жёлтого цвета, плотно спаянного с подлежащими тканями. Чаще очаги поражения локализовались на дорсальной и боковых поверхностях языка и в области слизистой щёк, особенно по линии смыкания зубов, редко на слизистой оболочке десны и твёрдого нёба. При атрофическом типе изменения

локализовались, в основном, на дорсальной поверхности языка и в подъязычной области, а также на слизистой оболочке губ в области протоков малых слюнных желез. Объективно отмечалась яркая гиперемия , истончение эпителия, гипосаливация без признаков структурных нарушений. Больные жаловались на ощущение "увеличенного"языка, нарушение вкусовых ощущений, сухость в полости рта.

Диагностика кандидомикотических инфекций служила основанием для перехода на внутривенное применение дифлюкана или начала терапии

амфотерицином В.

Хотя вирусологические исследования нами не проводились, у отдельных больных, как правило, с эпизодами герпетической инфекции в анамнезе или наличием экстраоральных очагов была выявлена картина характерная для вирусных поражений СОПР.

Так из 7 пациентов, у которых наблюдался Herpes labialis, преимущественно, на 2 неделе после ТКМ, у 3 в полости рта имелись изменения, напоминающиеся таковые при инфекциях Herpes simplex. Аналогичные изменения имели место ещё у 2 больных, у которых Herpes labialis был в анамнезе. У всех 5 пациентов имели место пузырьковые высыпания: на слизистой оболочке нижней губы у 3 больных и на спинке языка - у 2 . Пузырьковая стадия герпетической инфекции длилась от нескольких часов до нескольких дней. Пузырьки возникали на фоне предшествующей очаговой гиперемии слизистой , содержали максимально 3 элемента, наполненные прозрачной серозной жидкостью. После вскрывания пузырьков образовывались эрозии и далее - язвы полиморфных очертаний, часто располагающиеся в области концевых протоков малых слюнных желез. Характерен тот факт, что именно у этих больных отмечались удлинённые сроки репарации деструктивных изменений. В описанных случаях можно думать об их вирусной природе достаточно определённо. В то же время ещё у 3 пациентов репарация деструктивных поражений СОПР также была достаточно длительной, что настораживает в отношении наличия вирусной инфекции и у этих больных .

На этом основании можно полагать, что в действительности частота вирусных инфекций у реципиентов костного мозга более высокая. При этом определённую роль могут играть противовирусные препараты, которые способны подавить проявления герпетической инфекции или повлиять на её клиническое течение.

Преобладание грам-положительной флоры в полости рта можно объяснить эффективностью селективной деконтаминации фторхинолонами , направленной на подавление в кишечнике прежде всего грам-отрнцательных

20

— мнкрооргажпмоп. Так как большинство исследователей полагают, что те микроорганизмы, которые высеваются из полости рта и являются причиной септицемии и других тяжёлых инфекций у иммуноскомпрометированных больных, можно сделать вывод о том, что в настоящее время можно ожидать, в основном , инфекции , вызванных грам-положительной и грибковой флорой.

Большой интерес представляли больные, у которых после ТКМ развилась острая или хроническая вторичная болезнь. В зарубежной литературе такого рода материалы представлены в виде отдельных сообщений, а в отечественной - отсу тствуют полностью.

Мы располагаем опытом исследования 15 больных, из которых 6 страдали ОВБ и 9 - ХВБ.

Установлено, что в дебюте ОВБ , которая развивалась, преимущественно, на втором месяце после ТКМ, основными изменениями СОПР являются гиперемия , отек, атрофия, ксеростомия. Гиперемия и отечность слизистой, которые к 18-19 дню после ТКМ , обычно, проходили, при присоединении ОВБ появлялись вновь, а более стойкие атрофические процессы - усугублялись. При этом тяжесть поражения СОПР коррелировала со степенью тяжести ОВБ.

Наблюдения за больными с ХВБ в отдаленные сроки после диагностики показали, что характерными симптомами являются наличие одновременно участков атрофии и гипертрофии слизистой , лихеноидные изменения, эпидермизация красной каймы губ , ангулярный стоматит, гипосаливация.

Интересно отметить , что выявленная при ХВБ симптоматика характерна также для аутоиммунных процессов, лежащих в основе соединительнотканных заболеваний, таких как синдром Сьёгрена, системная красная волчанка, красный плоский лишай , склеродермии, что свидетельствует о патогенетической общности этих состояний и ХВБ.

Для более глубокого понимания процессов, происходящих в слизистой

полости рта больных, подвергшихся менее интенсивным цитостатпческим воздействиям, как при ПХТ, и более интенсивным, как при ТКМ, нами были предприняты цитологические исследования мазков-отпечатков с различных её участков. Всего проанализировано 512 мазков - отпечатков , произведенных у больных и 80 у контрольной гуппы из 20 здоровых лиц.

Доказано, что у пациентов, получающих стандартные курсы полихимиотерапии, нарушения дифференцировки клеток выражены в меньшей степени, чем у реципиентов костного мозга, т. е. и с помощью этого метода подтверждена дозовозависимость изменений COUP. После ПХТ и ТКМ в мазках-отпечатках выявлены незрелые формы эпителиальных клеток, преимущественно, III-IV стадий, а в тяжелых случаях - клаки 1-11 стадий дифференцировки, которые не встречаются в норме.

В качестве примера на рисунке 3 приведены результаты исследования мазков-отпечатков, произведенных у реципиентов костного мозга в период разгара стоматита. Глубокие нарушения дифференцировки клеток выявлены не только в мазках - отпечатках , приготовленных нз очагов деструкции, но и в препаратах , произведенных с визуально интактной слизистой. При таких осложнениях аллогенной ТКМ как ОВБ и ХВБ также наблюдались глубокие нарушения дифференцировки эпителиальных клеток. Однако в отличие от остальных больных, в препаратах этих пациентов часто обнаруживались мононуклеары ( лимфоциты, моноциты и гистиоциты) в небольшом количестве.

Наши данные позволили заключить, что метод цитологического изучения мазков-отпечатков может дать достаточную информацию об интимных процессах, происходящих в слизистой больных, получивших массивное цитостатическое воздействие. При этом метод не травматичен и наиболее оправдан для использования у этой категории больных , страдающих повышенной кровоточивостью.

Рисунок 3

Цитологическое ииследование мазков-отпечатков у реципиентов костного мозга

из очагов деструкции

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Ш - ТКМ □ - НОРМА

■ гл

VI

с визуально интактной слизистой твёрдого нёба

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

■1 -ТКМ | | - НОРМА

II

И, наконец, последним разделом наших исследований явилась оценка эффективности ЭВР в профилактике и лечении поражений СОПР у реципиентов костного мозга. Такого рода исследования подобному

23

контингенту больных ранее не проводились .

Сравнительные результаты, полученные у наших больных , которым использовались полоскания полости рта ЭВР и у реципиентов костного мозга с обработкой стандартными антисептическими растворами представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Результаты применения ЭВР реципиентам костного мозга

ТКМ(ЭВР) ТКМ(Архив)

Присоединение деструктивных

поражений ( день после ТКМ) 6,5 4,9

Число тяжёлых стоматитов,% 24 50

Продолжительность периода эрозивно-язвенных изменений (дни)

14,2

20,1

Сроки эпителизации эрозий и язв (день после ТКМ)

20,7

25

Уровень лейкоцитов в период

полной эпителизации эрозий 9

и язв ( х 10/л)

0,9

1,5

Показано, что в условиях использования ЭВР присоединен!»« деструктивных поражений наблюдалось позже, в 2 раза меньшим было числс тяжелых стоматитов, менее продолжительным был период эрозивно язвенных изменений, раньше наступала их эпителизации .несмотря на более

24

------ низкие показатели числа лейкоцитов.

Наши наблюдения могут служить основанием для рекомендации обязательного включения в протоколы проведения ТКМ обработки полости рта ЭВР.

Таким образом, проведенные исследования позволили дать клинико-цитологическую и микробиологическую характеристику изменений СОПР у больных гемобластозами , подвергшихся интенсивным цитостатическим воздействиям. Мы полагаем, что наши материалы будут способствовать углублению знаний .касающихся особенностей повреждения СОПР у иммуноскомпромстированных больных и разработке более эффективных подходов к профилактике и лечению оральных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими проявлениями поражения СОПР у больных , подвергшихся высокодозной ПХТ и ТКМ , являются изменение её цвета (белесоватость или эритематозная окраска), отёчность, атрофия, геморагии, эрозивно-язвснные изменения и нарушения слюноотделения.

2. Доказано, что частота и тяжесть поражения СОПР зависят от интенсивности цитостатического воздействия.

3. Выявлена чёткая зависимость появления, разгара, регресса и полной эпителизации эрозий и язв от количества нейтрофилов периферической крови.

4. Анализ микробиологических исследований материала со слизистой оболочки полости рта и из очагов деструктивных поражений у больных после ПХТ и ТКМ показал, что преобладающей флорой являются грам-положительные кокки( Streptococcus anhaemol. - 68-95% , Staphilococcus epiderm. - 63-67% , Enterococcus faec. - 42-52% соответственно) и грибы рода Candida (47-57%).

5. Установлено, что основными изменениями СОПР у больных с ОВБ были выраженный отёк, гиперемия, атрофия СОПР и ксеростомия, причём тяжесть поражения СОПР коррелировала со степенью тяжести ОВБ.

6. Обнаружено, что для ХВБ наиболее характерны такие изменения СОП как наличие одновременно участков атрофии и гипертрофии СОП1 лихеноидные изменения, эпидермизация красной каймы губ, ангулярны стоматит и гипосаливация.

7. С помощью цитологического изучения мазков-отпечатков с различнь участков СОПР доказано, что у пациентов, получавших стандартную ПХ-нарушения дифференцировки клеток выражены в меньшей степени, чем реципиентов костного мозга. Этот метод позволяет судить о глуби! поражения СОПР, не травматичен и наиболее оправдан для использования этой категории больных, страдающих повышенной кровоточивостью.

8. Установлено, что электроактивированные водные растворы, применяем! для обработки полости рта реципиентам костного мозга, эффективнее ран применявшихся антисептических растворов, что обосновыва целесообразность их включения в протоколы поддерживающей тераш больных, подвергшихся интенсивным цитостатическим воздействиям.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Акопян О. Г., Любимова Л. С., Банченко Г. В., Быкова И. А., Савченко Г. Изменение слизистой оболочки полости рта при хронической вторичн болезни.// Стоматология. - 1996.- Т. 75, № 2. - С. 15-20.

2. Банченко Г. В., Акопян О. Г., Агаджанян А. А., Быкова И. А. Оцен уровня дифференцировки клеток эпителия в мазках-отпечатках с различи участков слизистой полости рта здоровых людей.// Стоматология. - 1997. ■ 76, № 1.-С. 12-14.

3. Любимова Л. С., Менделеева Л. П., Демидова И. А., Клясова Г. , Кудинов Ю. А., Гальцева И. В., Акопян О. Г. и др. " Пятилетний оп Республиканского Центра трансплантации костного мозга". Сборн "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" - труды III -Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов , 1996 г., стр. 49.

-------4г Менделеева Л. П., Любимова Л. С., Грибанова Е. О., Павлова О. А.,

Кудинов Ю. А., Гальцева И. В., Момотюк К. С.,Петров М. М., Акопян О. Г., Савченко В. Г. " Эффективность трансплантации аутологичного костного мозга". Сборник " Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" -труды III - го Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов , 1996 г., стр. 49.