Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Применение медицинской пленки "Диплен" с галавитом и линкомицином для местного лечения стоматита, индуцированного полихимиотерапией онкологических заболеваний

На правах рукописи УДК: 616.31-002-02:616-006-085.37

ВЕЛЫПЕР ЗАХАР ЛЕОНВДОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ПЛЕНКИ "ДИПЛЕН" С ГАЛАВИТОМ И ЛИНКОМИЦИНОМ

ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ СТОМАТИТА, ИНДУЦИРОВАННОГО ПОЛИХИМИОТЕРАПИЕЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.21-" Стоматология"

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" Министерства здравоохранения Российской

Федерации

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.Ю. Лебеденко

доктор медицинских наук, профессор И.М. Рабинович

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор А.И. Дойников

Институт повышения квалификации Федерального Управления "Медбиоэкстрем" МЗ и СР РФ

Защита состоится " " _ 2005 г. в _ часов

на заседании диссертационного совета Д.208.041.03 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ по адресу: 127206, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке МГМСУ по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а

Автореферат разослан " ^ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук, доцент

Н.В. Шарагин

Список сокращений

ХТС - химиотерапсвтический стоматит

Диплен ГЛ - дипленовая пленка с Галавитом и с Линкомицином

СЗП - съемные зубные протезы

СПА - сразу после аппликации

в/ч - верхняя челюсть

н/ч - нижняя челюсть

о/ч - обе челюсти

рос. национальна* библиотека СПетерЙург

о® тф

Актуальность темы

Несмотря на успехи, достигнутые химиотерапией в лечении злокачественных новообразований, острой проблемой остается терапия осложнений, вызываемых ее применением. Принцип цитотоксичности лежит в основе лекарственной терапии злокачественных опухолей и определяет ее повреждающее действие на опухолевые клетки. Однако, оно распространяется и на более активно продиферирующие нормальные клетки - клетки костного мозга, эпителия слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта и др. (Акопян О.Г., 1997; Гершанович М.Л., 1982; Пе-реводчикова Н.И., 1999; Bergmann O.S., 1998; Degen L., Belgin С., 1999 и ДР-)

Стоматиты относятся к осложнениям высокодозной полихимиотерапии и наблюдаются у 40% больных (Dodd M.I., 1996; Olver I.N., 1992; Vokes Е.Е., 1992). В условиях иммунодепрессии, индуцированной химиотерапией, а также наслоения на дефектный иммунный фон, присущий злокачественным заболеваниям, возникает вероятность «вторичного» инфицирования, ведущего не только к частым (до 60%) локальным поражениям слизистой оболочки рта, но и к тяжелым генерализованным инфекциям (бактерии, грибы и вирусы) (Гершанович М.Л., 1982; Гилева М.А., 2002; Feld R., 1997).

Развитие стоматитов значительно ухудшает общее состояние больных, вызывает боли, усиливающиеся при разговоре и приеме пищи, приводит к невозможности использования съемных зубных протезов, потере веса тела, способствует социальной дезадаптации и. существенно снижает качество жизни больных. Кроме того, это приводит к необходимости снижения доз химиопрепаратов или даже полной их отмене, что негативно отражается на эффективности проводимого лечения (Spijkeruet F.K., 1999).

Следует отметить, что высокоэффективных средств, полностью устраняющих негативные проявления стоматита, индуцированного химиотерапией, до настоящего времени практически нет (Иванов О.В., 2002).

Неудовлетворительное течение химиотерапевтического стоматита при использовании традиционных средств лечения, характеризующихся, в основном, однонаправленностью действия, диктует настоятельную необходимость поиска средств для лечения стоматита, которые способны оказывать патогенетически обоснованное комплексное воздействие (противовоспалительное, бактериостатическое) с подавлением инфекции и усилением местных неспецифических факторов защиты (иммунологических реакций) и др.

При развитии в полости рта вторичной инфекции антибактериальный эффект от системного применения антибиотиков и средств, усиливающих неспецифические факторы защиты слизистой оболочки рта, обычно слабо выражен, так как концентрация препаратов в зоне воспаления часто недостаточна. В таких случаях более целесообразно местное применение активных препаратов в виде аппликации при условии их действия в течение определенного времени, когда угроза развития стоматита и возможных осложнений наибольшая.

В связи с этим перспективным направлением следует считать изучение и апробацию в клинике при лечении стоматита, индуцированного химиотерапией злокачественных новообразований, новой отечественной лекарственной формы - медицинской самоютеющейся пленки «Диплен ГЛ», содержащей иммуномодулятор Галавит и антибиотик Линкомицин гидрохлорид, которая обладает выраженными защитными, лечебными и адгезивными свойствами.

Галавит (Са1аукит) - отечественный препарат (одобрен ФК МЗ РФ 28.02.02, пр.№4) обладает противовоспалительным и иммуномодули-рующим действием, повышает бактерицидную активность нейтрофиль-ных гранулоцитов, усиливает фагоцитоз и неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям.

Линкомицин - антибиотик, активен в отношении грамположитель-ных микроорганизмов, большинства факультативно-анаэробных бактерий и микоплазм, населяющих полость рта.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения стоматита, индуцированного химиотерапией злокачественных онкологических заболеваний и улучшение качества жизни больных путем научно-обоснованного применения пленки «Диплен ГЛ» с Галавитом и Линкомицином .

Задачи исследования

1. Изучить клинические формы проявления стоматита, возникшего вследствие химиотерапии онкологических заболеваний (ХТС), в том числе у больных со съемными зубными протезами.

2. Предложить методику местного лечения ХТС с учетом возможности пользования съемными зубными протезами.

3. Оценить клиническую эффективность применения пленки «Диплен ГЛ» для лечения ХТС.

4. Исследовать цитологическим и гистологическим методами эффективность новой методики лечения ХТС у больных раком молочной железы и острым лейкозом.

5. Определить в сравнительном аспекте микробную обсемененность очагов поражения слизистой оболочки рта при традиционном и новом методах лечения ХТС.

6. Дать сравнительную характеристику качества жизни онкологических больных с ХТС при традиционном лечении и применении пленки «Диплен ГЛ».

Научная новизна.

Предложена стоматологическая адгезивная пленка с иммуномодулято-ром Галавит и антибиотиком Линкомицин - лекарственная форма пролонгированного местного действия для лечения стоматита, индуцированного химиотерапией злокачественных новообразований. Новизна работы подтверждена 2 патентами на изобретения.

Изучена эффективность применения в клинике новой лекарственном формы для лечения ХТС при остром лейкозе и раке молочной железы.

Доказано, что применение стоматологической пленки «Диплен ГЛ» для лечения ХТС, является более эффективным по сравнению с традиционными средствами лечения.

Установлено, что использование «Диплен ГЛ» уменьшает степень выраженности клинических проявлений ХТС, сокращает сроки его лечения, существенно улучшает качество жизни больных в период проведения курсов химиотерапии злокачественных новообразований, делает возможным пользование имеющимися съемными зубными протезами.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в клиническую практику методика местного лечения ХТС у больных острым лейкозом и раком молочной железы с использованием новой лекарственной формы - медицинской самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ».

Работа выполнена по плану НИР МГМСУ, номер государственной регистрации: 01200100386.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность химио-терапевтического и гематологического отделений онкологического центра ЦКБ им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» РФ как в стационарных, так и в амбулаторных условиях и используются в учебно-методической работе на кафедрах онкологии и госпитальной ортопедической стоматологии Московского Государственного медико-стоматологического университета.

Апробация диссертации

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 5 конференциях:

• Научная сессия, посвященная юбилею Х.А. Каламкарова, Москва, 2002;

• Всероссийская научно-практическая конференция «Образование, наука и практика в стоматологии», Москва, 2004г.;

• Научная конференция молодых исследователей стоматологов ортопедов, посвященная 75-летию профессора В.Н. Копейкина, Москва, 2004г.;

• III конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004;

• Научно-практическая конференция «Современные достижения и проблемы патогенеза, диагностики и лечения важнейших заболеваний», Москва, 2004г.;

на совместном заседании кафедры госпитальной ортопедической стоматологии и лаборатории материаловедения НИМСИ МГМСУ, 2004г.

Публикации по теме диссертации.

По материалам диссертационной работы опубликовано 3 работы и получено 2 патента РФ: №2225705/2001 «Адгезивная пленка для фиксации съемных протезов» и №2185807/2002 «Пролонгированные лекарственные формы местного действия, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему».

Положения, вынесенные на защиту

1. Наличие съемных зубных протезов(СЗП) удовлетворительного качества у больных раком молочной железы и острым лейкозом при хорошей гигиене полости рта не является этио-патогенетическим фактором возникновения у них ХТС.

2. Местное лечение ХТС с помощью предложенной пленки «Диплен ГЛ» является эффективным терапевтическим средством, значительно улучшающим качество жизни онкологических больных.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 84 источника отечественных авторов и 80 зарубежных. Текст иллюстрирован 14 таблицами и 30 рисунками.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования

Анализируемый клинический материал настоящего исследования включает обследование и лечение 67 больных раком молочной железы и 46 больных острым лейкозом. Всего 113 пациентов в возрасте от 16 до 77 лет. Из них 21 мужчина, 92 женщины. Диагноз был подтвержден данными цитологических, цитохимических и гистологических исследований.

Больные находились на обследовании и лечении в химиотерапевтиче-ском и гематологическом отделениях ЦКБ им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» за период 2001-2004гг. Всем больным проводилась полихимиотерапия по однотипной схеме: типовая СМР(неоадьювантная) и САБ при раке молочной железы, и 1 и 2 фазы по программе Хельцера при остром лейкозе.

Все пациентки раком молочной железы методом рандомизации были разделены на две группы по году рождения: больные с четным годом рождения составили основную группу (35), с нечетным годом - контрольную (32). Больные острым лейкозом были также разделены на две группы: основную (25) и контрольную (21). Пациентам основной группы проводилось лечение химиотерапевтического стоматита с применением, разработанной нами, пленки «Диплен ГЛ», а в контрольной группе - традиционное лечение.

Контингент больных в обеих группах был сопоставим по полу, возрасту, стадии заболевания, стоматологической и сопутствующей патологии и применяемым схемам полихимиотерапии (табл. №1).

Распределение больных по группам, полу, возрасту, стоматологическому

статусу

Таблица № !

Основное заболевание Группы Муж. / Возраст, годы Средний Возраст Форма ХТС Наличие СЗП Частичная адентия Полная адентия

/Жен. 16-30 31-5( 51-7( О °1 ст я 0 -о й 1 Н * а В/Ч Н/Ч В/Ч Н/Ч Класс по Кеннеди В/Ч Н/Ч О/Ч

о 8 а 1 2 3 4

Основная 0 / 0 15 18 2 52,4 9 11 1 3 5 12 13 6 5 14 0 1 2 1

Рак молочной железы / 35

Контроль 0 / / 32 / 0 14 17 1 52,1 8 8 1 3 2 10 11 5 4 И 1 1 1 1

Основная 4 / / 21 7 11 6 1 35,2 4 11 2 4 3 8 7 3 3 9 0 2 1 1

Острый /

лейкоз Контроль 3 / / 18 7 9 5 0 35,1 4 9 1 2 3 6 9 2 3 10 0

Всего 113 14 49 46 4 43,7 25 39 5 12 13 36 40 16 15 44 1 4 4 3

Соотношения первичных больных и больных, ранее получавших хи-миотерапевтическое лечение, в основной и контрольной группах, а также соотношение по локализациям отдаленных метастазов в группах больных раком молочной железы были одинаковыми.

Таблица 2

Распределение больных по их общему состоянию перед химиотерапией

Общее состояние больных Основная группа Контрольная группа

Абсолютные значения Относительные значения (%) Абсолютные значения Относительные значения (%)

Рак молочной железы относительно удовлетворительное 10 28,6 8 25

средней тяжести 20 57,1 18 56,3

тяжелое 5 14,3 6 18,7

Острый лейкоз относительно удовлетворительное 5 20 3 14,2

средней тяжести 9 36 8 38

тяжелое И 44 10 47,8

Пациенты основных и контрольных групп наблюдались до полного излечения ХТС. Для решения поставленных задач в основных и контрольных группах были отобраны больные со съемными зубными протезами и без тако-вых(табл. 1). Все больные до лечения, во время проведения химиотерапии и после ее окончания подвергались общеклиническому и стоматологическому обследованию, с тщательным изучением состояния слизистой оболочки рта (локализации и площади зон поражения) и топографии протезного ложа при наличии СЗП. Для объективного суждения о результатах лечения ХТС оценивалось общее состояние пациентов перед началом проведения химиотерапии и в процессе ее осуществления (табл. 2).

Стоматологическое обследование включало: осмотр полости рта, при котором оценивались цвет, отечность, подвижность, болевая чувствительность слизистой оболочки, глубина преддверия полости рта, выраженность уздечки верхней и нижней губы, определялась форма и степень атрофии альвеолярных от-

ростков, состояние зубных рядов, твердых тканей зубов, съемных и несъемных протезов, соотношение челюстей. Особо тщательно изучалось состояние съемных зубных протезов и протезного ложа. Трое больных с полной, адентией обеих челюстей и двое с полной адентией верхней челюсти у одного и нижней у другого пациента, соответственно, пользовались съемными пластиночными протезами. У 47 больных с частичной вторичной адентией во рту имелись 35 несъемных и 17 съемных протезов, из которых 11 пластиночных и 6 бюгель-ных (2 протеза на замках системы Бредент). При необходимости изготавливались новые съемные и несъемные зубные протезы, проводились перебазировки. Гигиеническая очистка съемных протезов осуществлялась специальным аппаратом «Микроклин». Все технические работы осуществлялись в лаборатории кафедры ГОС МГМСУ.

Топографию очагов поражения слизистой оболочки рта при ХТС сопоставляли с границей протезного ложа, чтобы оценить патогенетическую роль съемных протезов в развитии ХТС. Для оценки побочных эффектов со стороны слизистой полости рта нами использовалась градация развития стоматита учитывающая шкалу токсичности (Переводчикова Н.И., 2000г.) и рекомендации ВОЗ по оценке острых и подострых осложнений химиотерапии со стороны слизистой оболочки полости рта (1976).

Оценку эффективности применения пленки «Диплен ГЛ» при лечении ХТС проводили 3 видами дополнительных методов исследования: цитологическим, гистологическим и с помощью оценки качества жизни больных.

Цитологическим методом определяли клеточный и количественно-качественный состав микрофлоры зоны поражения слизистой оболочки рта.

Забор материала проводили с поверхности эрозий с помощью мазков-отпечатков на 3 сутки (перед началом лечебных мероприятий по поводу стоматита), 7 и 14 сутки после появления деструктивных изменений слизистой оболочки рта. Мазки-отпечатки готовили путем прикосновения покровных стекол к участку деструкции. Затем препараты сушили на воздухе, фиксировали в этиловом спирте и окрашивали по Романовскому-Гимза. Проводили обзорную микроскопию с подсчетом клеток и колоний.

Морфологическая оценка эффективности лечения проводилась у ряда больных основных и контрольных групп на основании гистологического изучения биоптатов слизистой оболочки рта. Взятие биопсийного материала проводилось под местным обезболиванием (0,5% раствором новокаина инфильт-рационно). Для взятия материала использовался миниконхотом, что делало травму слизистой оболочки минимальной. Биоптаты фиксировали в 10% растворе формалина с последующей заливкой в парафин. Срезы окрашивались гематоксилин-эозином.

Для сравнительной оценки эффективности использования нового метода местного лечения ХТС нами проводилось изучение качества жизни больных в период проведения химиотерапии и после ее окончания. Использовали специальные опросники, разработанные EORTC (Europian Organisation of Treatment for Cancer), которые самостоятельно заполнялись онкологическими больными с ХТС. Полученные данные учитывались врачом перед первым, третьим и последующими курсами химиотерапии.

Статистическую обработку материалов исследования проводили с помощью программ «Statistiса-5.1 » (Statsoft,США). Достоверность различий оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверным считали различие более 95% (р<0,05).

Результат исследования

У 69 больных из 113 (61%) в процессе проведения полихимиотерапии отмечено развитие стоматита различной степени тяжести. При появлении хи-миотерапевтического стоматита 38 пациентам основной группы в качестве местного лечения использовали аппликации самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ».

Пленка «Диплен ГЛ» конструктивно состоит из двух совмещенных слоев - гидрофильного и гидрофобного. Гидрофильный слой содержит Галавит и Линкомицин. Адсорбируя жидкость при аппликации, он плотно прилегает к очагу поражения слизистой оболочки полости рта обнаруживает высокие адгезивные свойства, обеспечивая длительное воздействие лекарственных средств в оптимальной концентрации до 11 часов. Наружный слой образует защитную

13

пленку, изолируя очаг поражения от внешних воздействий, обеспечивая аналь-гезирующий эффект.

При появлении симптомов стоматита у 31 больного контрольной группы осуществлялось традиционное лечение, включающее применение местно-анестезирующих (1% р-р дикаина, 5% р-р тримекаина), антисептических (0,5% р-р хлоргексидина, 0,02% р-р фурацилина), противогрибковых (нистатиновая мазь, амфотерицин В), стимулирующих репарационные процессы (масло облепихи, шиповника и др.) препаратов.

Динамическое наблюдение за пациентами острым лейкозом и раком молочной железы, а также анализ полученных данных позволили отметить следующее: из 67 больных раком молочной железы при проведении полихимиотерапии развитие стоматита наблюдалось у 38(57%), а из 46 больных острым лейкозом - у 31(67%).

Количество пациентов и степень тяжести развития стоматита представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных по группам и тяжести ХТС

Основное Группы Степень тяжести развития стоматита

заболевание Легкая Изменение цвета слизистой Умеренная (средняя) Тяжелая

Белесоватый Эритема-тозный Эрозивно-язвенный Ангулярный Некротический

Рак Основная 8 1 10 1 1

молочной Контрольная 7 1 8 0 1

железы Всего 15 2 18 1 2

Острый Основная 1 3 9 2 2

лейкоз Контрольная 2 2 8 1 1

Всего 3 5 17 3 3

Наиболее частыми признаками стоматита у наблюдаемых больных были: изменение цвета слизистой оболочки рта, ее отек, нарушение слюноотделения и эрозивно-язвенные изменения. Легкая степень тяжести стоматита, характеризовалась изменением цвета слизистой оболочки и имела место у 25 больных. Чаще эти изменения наблюдались у больных раком молочной железы - у 17. Больные жаловались на сухость во рту, болезненность при разговоре и приня-

И

тии твердой пищи. У 18 больных отмечен белесоватый цвет слизистой оболочки и только у 7 больных - эритематозный (гиперемия).

У 36 больных -17 с острым лейкозом и 18 с раком молочной железы -развились эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки полости рта. Общее состояние больных ухудшалось. На фоне субфебрильной температуры появлялись боли, усиливающиеся при приеме пищи и разговоре, чувство жжения, иногда онемение. Эрозии и язвы носили множественных характер размерами 0,2x0,3 см с тенденцией к слиянию и образованию язв размерами 0,5x2 см и более. Вокруг язв всегда наблюдалась зона реактивной гиперемии и отечности. Язвы покрывались налетом, детритом, который с трудом снимался стерильным тампоном, обнажая дно с точечными кровоизлияниями.

Ангулярный стоматит наблюдался у 4 пациентов и характеризовался поражением слизистой оболочки угла рта с переходом на кожу. Больные старались меньше разговаривать. Как правило, ангулярный стоматит развивался через 1 -2 дня после первых проявлений эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки рта.

При некротическом поражении у 5 больных дно язв покрывалось гнойно-некротическим налетом, детритом, который не снимался стерильным тампоном. Язвы имели тенденцию к слиянию и увеличению глубины поражения. Отмечалось повышение температуры тела до 39С, озноб и охриплость. На фоне этого возникали невыносимые боли даже при сглатывании слюны или неудачном телодвижении, у больных отсутствовала мимика на лице, отвечать на вопросы старались письменно, некоторых приходилось переводить на парентеральное питание.

■ Сроки возникновения основных изменений слизистой оболочки рта после начала полихимиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица 4

Средние сроки возникновения ХТС

№ Клинические формы стоматита Время появления изменений слизистой оболочки в сутках

1 Белесоватый цвет слизистой 1,5+0,6

2 Эритематозный цвет 2,4+0,1

3 Нарушение слюноотделения 2,5+0,15

4 Отечность 2,6+0,25

5 Эрозивно-язвенные изменения 4,5+0,35

6 Ангулярный стоматит 6,3+0,21

7 Некротический стоматит 6,5+1,2

Анализ клинических данных в динамике позволил установить, что в первые дни развития стоматита легкой степени при цитологическом исследовании скарификационного материала со слизистой оболочки отмечена выраженная десквамация с дегенеративными изменениями эпителиальных клеток, выраженный акантоз, гиперкератоз. При микроскопическом исследовании — количество лейкоцитов до 20 — 30 в поле зрения. При бактериологическом исследовании местами отмечены большие скопления микроорганизмов.

Лечение (13) больных основной группы со стоматитом легкой степени с использованием пленки «Диплен ГЛ» привело к тому, что на 3-4 день исчезла отечность слизистой. При цитологическом исследовании отмечена умеренная десквамация эпителия и умеренный акантоз. При микроскопическом исследовании количество лейкоцитов значительно уменьшилось и составило в среднем 15±2,8 в поле зрения, что свидетельствовало об уменьшении воспалительных явлений. При бактериологическом исследовании наблюдались лишь небольшие скопления микроорганизмов. В отдельных полях зрения обнаруживались единичные моноцитарные элементы и макрофаги. На 5 сутки лечения пленкой «Диплен ГЛ» больные жалоб не предъявляли. При осмотре слизистая оболочка полости рта без видимых изменений. При цитологическом исследовании имелись зрелые формы эпителиальных клеток без явлений дегенерации.

Несколько иная картина наблюдалась в группе больных (12) с такой же степенью тяжести стоматита, которые подвергались традиционному методу

лечения. На б сутки от начала лечения больные отмечали уменьшение болезненности, однако ощущение сухости во рту сохраняло чувство дискомфорта. При осмотре полости рта слизистая оболочка представлялась утолщенной белесоватого цвета. На цитограммах наблюдались клетки эпителия всех слоев с умеренно выраженными дегенеративными изменениями и акантозом. При микроскопии определялись местами большие скопления микроорганизмов и до 30 в поле зрения незрелых нейтрофильных лейкоцитов. По сравнению с динамикой изменений в слизистой оболочке больных основной группы не отмечалось наличия юных и зрелых фибробластов и макрофагов. Нормализация состояния слизистой оболочки полости рта наблюдалась только к 12 дню лечения.

Оценивая результаты лечения 22 больных основной группы и 17 контрольной, у которых на 5 сутки после начала химиотерапии появились эро-зивно-язвенные изменения, следует отметить, что местное лечение с использованием аппликации пленки «Дишген ГЛ», приводит к наступлению быстрого анальгезирукяцего эффекта у всех больных, что улучшает их общее и психическое состояние. На 3 сутки местного лечения отечность и гиперемия вокруг язв уменьшались. Некротический детрит достаточно легко снимался, обнажая дно с нитями фибрина. При цитологическом исследовании отмечалось уменьшение количества отдельных скоплений микроорганизмов по сравнению с исходными данными. Наблюдалась пролиферация моноцитар-ных элементов и фибробластов. К 4-5 суткам после начала местного лечения дно язв очищалось от нитей фибрина, значительно уменьшался перифокаль-ный отек, отмечалась краевая эпителизация язв. При исследовании мазков-отпечатков наблюдались зрелые неитрофильные лейкоциты до 13 в поле зрения, фибробласты и макрофаги. Раневое отделяемое в небольшом количестве носило серозный характер. При осмотре полости рта к этому сроку отмечалось уменьшение размеров язв до 30 — 40%. К 7-9 суткам слизистая оболочка принимала нормальную окраску и вид, наступала полная эпителизация язв.

При проведении традиционного лечения 17 больным с эрозивно-язвенным стоматитом контрольной группы только к 7 суткам от качала лечения отмечено уменьшение болей, отечности и воспалительных изменении

со стороны слизистой оболочки полости рта. У некоторых больных наблюдался процесс очищения дна язв от некротического детрита. В мазках-отпечатках количество лейкоцитов в среднем составило 32,2 ± 10,3, оставались большие скопления бактерий, в основном представленные грамположительной флорой. На 12-14 сутки отмечалось очищение дна язв от некротического налета и нитей фибрина. В мазках-отпечатках — уменьшение количества лейкоцитов и числа колоний бактерий и появление фибробластов и макрофагов. К 16 суткам у большинства больных язвы заэпителизировались. Полученные данные свидетельствуют, что переход раневого процесса в регенераторную фазу наступает при применении пленки «Диплен ГЛ» к 7-9 дню, а при традиционном лечении к 14-21.

Под нашим наблюдением находились 5 пациентов с тяжелой степенью поражения слизистой оболочки полости рта - язвенно-некротическим стоматитом. Исходные уровни бактериальной обсемененности пораженных тканей составляли 108 — 109 бактерий на 1г ткани. Кроме обычной микрофлоры отмечено появление условно-патогенной флоры (бацилл, грибов, псевдомонад и др.). При комплексной терапии и местном лечении с использованием пленки «Диплен ГЛ» у 3 пациентов отмечено значительное улучшение их общего состояния. Купировать тяжелые поражения слизистой оболочки удалось в достаточно короткие сроки - 12-17 дней. Бактериологическое обсеменение тканей в конце лечения составило .10 бактерий в поле зрения с появлением нормальной микрофлоры (лактобактерии и др.).

Двум больным с язвенно-некротическим стоматитом проводилось традиционное лечение. Только на 15-19 сутки отмечалось очищение дна язв от налета и нитей фибрина. В мазках-отпечатках - уменьшение количества лейкоцитов и числа бактерий и появление зрелых фибробластов и макрофагов. У пациентки с диагнозом рак молочной железы и у больной острым лейкозом купирование патологических процессов было достигнуто к 25 и 30 дню соответственно. Нормализация общего состояния пациентов отмечалась в среднем к 18 суткам.

Уровень качества жизни больных злокачественными новообразованиями в настоящее время остается одним из ключевых параметров при изучении результатов лечения.

Для изучения самооценки уровня качества жизни наблюдаемых больных нами использовались специальные опросные листы, которые отражали три основные сферы человеческой деятельности и включали вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни пациента.

При анализе опросных листов выяснилось, что подавляющее большинство больных адекватно оценивали физическое состояние, характеризуя его как состояние средней тяжести и тяжелое. При этом больные испытывали чувство подавленности, растерянности, депрессии и другие симптомы психической дезадаптации разной степени выраженности.

При проведении сравнительной оценки по группам оказалось, что до начала химиотерапии пациенты обеих групп примерно одинаково оценивали свое физическое и психическое состояние.

Больные основной и контрольной групп, которым удалось провести до химиотерапии терапевтическую, ортопедическую и хирургическую санацию полости рта, считали свое физическое состояние улучшившимся, отмечая уменьшение болезненности в полости рта, повышение комфортности при разговоре и приеме пищи.

Достоверно доказанным стал факт - наличие съемных зубных протезов не является этио-патогенетическим фактором возникновения ХТС. Локализация возникновения поражений слизистой оболочки рта не совпадала и не имела прямой зависимости от протезного ложа. Также замечено, что у ряда больных без СЗП тяжесть поражения слизистой оболочки рта гораздо выше, чем у пациентов пользующихся СЗП. Учитывая данные клинических наблюдений и лабораторных исследований, а также информации, полученной из опросников, можно с уверенностью утверждать, что наличие съемных зубных протезов, отвечающих всем необходимым требованиям, при соблюдении правил гагиеньг не является фактором риска возникновения ХТС.

С началом, проведения химиотерапии подавляющее большинство больных отметили ухудшение общего состояния в связи с токсическими проявле-

ниями вводимых цитостатиков. Значительное ухудшение общего и психического состояния отметили 34 больных раком молочной железы и 35 больной с острым лейкозом, у которых появились симптомы развивающегося стоматита. Болезненность, боли в полости рта, усиливающиеся при разговоре и приеме пищи, оказывали негативное влияние на психическое состояние этих пациентов.

При проведении сравнительной оценки по группам оказалось, что при лечении 38 пациентов основной группы с использованием самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» больные отметили выраженный обезболивающий эффект, значительное сокращение сроков эпителизации эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки рта, что значительно улучшило физическое и психическое состояние больных, повысило качество жизни пациентов и позволило продолжать противоопухолевое лечение.

31 больному контрольной группы проводилось традиционное лечение. Больные отметили наступление обезболивающего эффекта в более поздние сроки. Купирование патологических симптомов, нормализация общего состояния наступали на 18 -20-й день. 12 больных контрольной группы отметили улучшение общего и психического состояния и повышение качества жизни. Двоим из них были изготовлены новые съемные протезы в период между курсами лечения. 15 больных оценивали свое состояние как неизменившееся, 4 больных отметили ухудшение своего физического и психического состояния.

Пользуясь информацией полученной из специально разработанных опросных листов для изучения самооценки уровня качества жизни наблюдаемых больных достоверно доказано, что своевременное проведение хирургической, терапевтической и ортопедической санации полости рта и применение самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» значительно повышает качество жизни пациентов, уменьшает болезненные ощущения при приеме пищи и разговоре, сокращает сроки эпителизации ХТС (табл. 5).

Таблица 5

Результаты лечения ХТС у больных основной и контрольной групп

Тяжесть заболевания 1 Критерии эффективности лечения, сутки

Сроки эпителизации Исчезновение болей Безболезненный прием пищи Нормализация речи Использование съемных протезов

Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа

Легкая 3-4 10-12 СПА 5-7 СПА 10-12 СПА 7-9 СПА 10-12

Средняя 7-9 14-21 1 час 12-14 1 ¡4-21 0,5 14-18 1-3 ■14-21

Тяжелая 12-17 25-30 1 17-20 3 25-30 2 20-25 ■ 5 -

СПА-сразу после аппликации.

ВЫВОДЫ.

1. При проведении полихимиотерапевтического лечения больных раком молочной железы и острым лейкозом в 61% случаев возникают повреждения слизистой оболочки рта.

2. Наиболее частым проявлением ХТС является эрозивно-язвенное поражение (52%), возникающее, как правило, на 5 сутки химиотерапии.

3. Наличие съемных зубных протезов удовлетворительного качества в полости рта больных с онкологическими заболеваниями не является этио-патогенетическим фактором возникновения у них ХТС. Некачественные зубные протезы значительно ухудшают качество жизни онкологических больных и отягощают течение заболевания, осложняют его лечение.

4. Аппликации медицинской самоклеющейся пленки «Диплен» с Галави-том и Линкомицином являются эффективным методом местного лечения ХТС: выраженный анальгезирующий эффект наступает сразу после аппликации, в два раза ускоряется процесс нормализации состояния слизистой оболочки рта.

5. Цитологическими, микробиологическими и гистологическими исследованиями объективно подтверждена эффективность предложенной методики местного лечения ХТС.

6. Местное лечение ХТС предложенным методом значительно улучшает качество жизни онкологических больных, особенно при наличии у них съемных зубных протезов. Аппликация пленки «Диплен ГЛ» позволяет больным безболезненно пользоваться съемными зубными протезами в отличие от больных контрольной группы, у которых пользование протезами практически невозможно, что в некоторых случаях требует зондо-вого кормления.

Практические рекомендации

1. Перед проведением химиотерапевтического лечения больных с онкологическими заболеваниями при наличии у них во рту съемных зубных протезов требуется тщательная ревизия протезов и при необходимости коррекция (перебазировка, окклюзионная припасовка, гигиеническая чистка) вплоть до переделки.

2. Гигиеническую очистку имеющихся у онкологических больных съемных зубных протезов рекомендуется проводить в специальных аппаратах механической очисткЪ съемных протезов типа «Микроклин».

3. Для лечения ХТС целесообразно применять аппликации медицинской самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» 3 раза в день после приема пищи, ежедневно до достижения клинического эффекта.

4. Рекомендуем внесение медицинской самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» в перечень жизненно необходимых лекарств для лечения онкологических больных при применении химиотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лебеденко И.Ю., Борисов В.И., Вельшер З.Л. «Применение самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» у онкологических больных со стоматитом,

индуцированным химиотерапией». Сборник материалов всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии, М.: -2004-, с. 167-170;

2. Вельшер З.Л. «Эффективность применения иммуномодулятора «Диплен ГЛ» у больных со стоматитом, индуцированным химиотерапией злокачественных новообразований». Сборник трудов III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», М.: -2004-, с. 290;

3. И.Ю. Лебеденко, С.Д. Арутюнов, Вельшер З.Л., Акинфиева В.Б., Коновалова В.И., Бяхов М.Ю. «Местное применение самоклеющейся пленки с иммуномодулятором Галавит и антибиотиком Линкомицин («Диплен ГЛ») у онкобольных со стоматитом, индуцированным химиотерапией». Материалы научно-практической конференции «Современные достижения и проблемы патогенеза, диагностики и лечения важнейших заболеваний», М.: -2004-, с. 734-743.

4. Адгезивная пленка для фиксации съемных протезов. Патент РФ №2225705 от 08.11.2001 (Чухаджян Г.А., Воронов И.А., Ибрагимов Т.И., Ахмедов М.А., Лебеденко И.Ю., Воронов А.П., Арутюнов С.Д., Чухаджян А.Г., Курбакова Н.В., Савкина Н.И., Муляр Е.А., Вельшер З.Л.). Бюл. №21 от 27.07.2002 Российского агентства по патентам и товарным знакам.

5. Пролонгированные лекарственные формы местного действия, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему. Патент РФ №2185807 от 27.07.2001 (Арутюнов С.Д., Царев В.Н., Петрова Л.В., Арутюнов Д.С., Романенко Н.В., Петрова А.Н., Меметова А.К., Смирнова С.К., Перламутрова В.Ю., Кисин Г.Б., Вельшер З.Л., Чухаджян Г.А., Чухаджян А.Г.). Бюл. №8 от 20.03.2004 Российского агентства по патентам и товарным знакам.

Подписано в печать 10.05.2005 г. формат 21X30 Бумага писчая. Офсетная печать: Усл.печ.л. 5 Уч.-изд.л. Заказ № 10 Тираж 100 экземпляров Отпечатано в типографии ООО "Пресайз" г. Москва, ул. Усачева, д. 3

11959

РНБ Русский фонд

2006-4 8265

Химиотерапия занимает прочное место в клинической онкологии. В настоящее время нет более быстро развивающейся области терапии, чем лекарственное лечение злокачественных новообразований. Вместе с тем, особенность цитостатической терапии заключается в близкой сопряженности лечебного и токсического эффектов. Принцип цитотоксичности лежит в основе химиотерапии и определяет ее повреждающее действие на опухолевые клетки. Однако она распространяется и на наиболее активно пролиферирующие нормальные клетки - костный мозг, эпителий полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы, репродуктивные органы.

Стоматиты относятся к частым осложнениям химиотерапии и встречаются у трети больных. При использовании таких цитостатиков как 5-фторуроцил, метатрексат, доксорубидин, 6-меркаптопурин и некоторых других развитие стоматита наблюдается еще чаще. В условиях иммунодепрессии, индуцированной химиотерапией, а также наслоения имеющегося дефектного иммунного фона, присущего острому лейкозу, возникает вероятность развития «вторичного» инфицирования, ведущего не только к частым (60%) локальным поражениям слизистой оболочки полости рта, но и к тяжелым генерализованным инфекциям. В качестве инфекционных агентов могут выступать бактерии, грибы и вирусы.

Развитие язвенных стоматитов значительно утяжеляет общее состояние больных, вызывает боли, затруднения при приеме пищи и общении и ведет к потере веса, социальной и психической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных в процессе проведения многократных курсов лечения. Кроме того, все это приводит к необходимости снижения доз цитостатиков, увеличению сроков между циклами химиотерапии, что негативно отражается на эффективности проводимой терапии, а в ряде случаев требует ее отмены. Роль врача-стоматолога заключается в том, что бы используя достижения науки и новые технологии в получении современных терапевтических средств максимально снизить проявления осложнений, указанных выше.

Литературные данные свидетельствуют, что эффективным механизмом защиты тканей полости рта при развитии стоматита, индуцированного химиотерапией, являются неспецифические факторы защиты, которые характеризуются большим многообразием (непроницаемость слизистой оболочки, фагоциты, интерферон и моноциты, гидролитические ферменты, лизоцим, слюнные иммуноглобулины и др.). Роль и значение этих неспецифических факторов иммунной защиты велика. Среди них важную роль играет слюна, способствующая интенсивному очищению полости рта от продуктов распада и микрофлоры.

Комплекс факторов неспецифической защиты, обеспечивает надежную защиту на пути проникновения патогенных агентов. Однако повреждающее действие химиотерапии ведет к ослаблению нейтрофилов и, следовательно, усиливает противоинфекционную защиту и активизирует процессы репарации поврежденных тканей; купирует клинические симптомы интоксикации, устанавливает адекватное функционирование иммунной системы.

Клиническая апробация препарата широко представлена в отечественной и зарубежной литературе при кишечных инфекциях, гнойных инфекциях, язвенной болезни желудка и др. Имеются единичные исследования применения Галавита у онкологических больных в процессе химиотерапии.

В случае развития в полости рта вторичной инфекции антибактериальный эффект при системном применении антибиотиков обычно слабо выражен, так как концентрация препарата в зоне воспаления часто недостаточна. В этих случаях более привлекательно местное применение пленочной формы препарата в виде аппликации для действия антибиотика в течение определенного времени, когда угроза развития инфекции наибольшая.

При аппликации препарата «Диплен ГЛ» на слизистую оболочку полости рта образуется защитная пленка, сохраняющая лечебное действие на протяжении 11 часов. Эти данные послужили основанием к настоящему исследованию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Повысить эффективность местного лечения стоматита, индуцированного цитостатиками и улучшить качество жизни больных острым лейкозом и раком молочной железы в процессе проведения курсов полихимиотерапии путем применения нового лекарственного средства медицинской самоклеющейся пленки с иммуномодулятором «Галавит» и линкомицином («Диплен ГЛ»).

Исходя, из поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить клинические формы проявления стоматита, возникшего вследствие химиотерапии онкологических заболеваний (ХТС), в том числе у больных со съемными зубными протезами.

2. Предложить методику местного лечения ХТС с учетом возможности пользования съемными зубными протезами.

3. Оценить клиническую эффективность применения пленки «Диплен ГЛ» для лечения ХТС.

4. Исследовать цитологическим и гистологическим методами эффективность новой методики лечения ХТС у больных раком молочной железы и острым лейкозом.

5. Определить в сравнительном аспекте микробную обсемененность очагов поражения слизистой оболочки рта при традиционном и новом методах лечения ХТС.

6. Дать сравнительную характеристику качества жизни онкологических больных с ХТС при традиционном лечении и при применении пленки «Диплен ГЛ». НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Научная новизна работы состоит в изучении эффективности применения в клинике новой лекарственной формы- медицинской самоклеющейся пленки с иммуномодулятором Галавит и антибиотиком линкомицин для лечения стоматита, индуцированного химиотерапией у больных злокачественными новообразованиями. Доказано, что применение препарата «Диплен ГЛ» для лечения стоматита, индуцированного цитостатиками является более эффективным лечебным средством по сравнению с традиционными средствами лечения. Установлено, что использование препарата уменьшает степень выраженности клинических проявлений стоматита, сокращает сроки его лечения и существенно улучшает качество жизни больных в период проведения курсов химиотерапии.

Практическая значимость проведенного использования заключается в следующем: Разработана и внедрена в клиническую практику методика местного лечения стоматита индуцированного химиотерапией у больных острым лейкозом, раком молочной железы с использованием новой лекарственной формы - медицинской самоклеющейся пленки содержащей иммуномодулятор Галавит и антибиотик линкомицин (препарат-Диплен ГЛ) Внедрение в клиническую практику методики местного лечения стоматита у больных острым лейкозом и раком молочной железы, индуцированного химиотерапией, с применением препарата «Диплен ГЛ» является эффективным лечебным средством, приводящим к сокращению сроков лечения и заживления поврежденных участков слизистой оболочки полости рта у наблюдаемых больных на фоне комплексной терапии. Клиническое использование методики повышает эффективность местного лечения стоматита, снижает материальные затраты на стационарное лечение, а так же, оценивая состояние съемных или несъемных зубных протезов у пациентов, позволяет при необходимости изготавливать новые протезы, в качестве реабилитационных мероприятий, что значительно улучшает качество жизни пациентов на протяжении времени проведения противоопухолевой терапии и наблюдения. Практические рекомендации по использованию разработанного метода, вытекающие из полученных результатов, апробированы и внедрены в повседневную практику онкологического центра ОАО «РЖД» РФ, и гематологического отделения ЦКБ им.Н.А.Семашко №2 ОАО «РЖД», как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Материалы диссертации используются в лекциях и методических указаниях для студентов МГМСУ, а также лекциях на циклах повышения квалификации врачей по онкологии.

Выводы

1. При проведении полихимиотерапевтического лечения больных раком молочной железы и острым лейкозом в 61% случаев возникают повреждения слизистой оболочки рта.

2. Наиболее частым проявлением ХТС является эрозивно-язвенное поражение (52%), возникающее, как правило, через 5 суток.

3. Наличие съемных зубных протезов удовлетворительного качества в полости рта больных с онкологическими заболеваниями не является этио-патогенетическим фактором возникновения у них XTG. Некачественные зубные протезы значительно ухудшают качество жизни онкологических больных и отягащают течение заболевания, осложняют его лечение.

4. Аппликации медицинской самоклеющейся пленки «Диплен» с галавитом и линкомицином являются эффективным методом местного лечения ХТС: выраженный анальгезирующий эффект наступает сразу после аппликации, в два раза ускоряется процесс нормализации состояния слизистой оболочки рта.

5. Цитологическими, микробиологическими и гистологическими исследованиями объективно подтверждена эффективность предложенной методики местного лечения ХТС.

6. Местное лечение ХТС предложенным методом значительно улучшает качество жизни онкологических больных, особенно при наличии у них съемных зубных протезов. Аппликация пленки «Диплен ГЛ» позволяет больным безболезненно пользоваться съемными зубными протезами в отличие от больных контрольной группы, у которых пользование протезами практически невозможно, что в некоторых случаях требует зондового кормления.

Практические рекомендации

1. Перед проведением химиотерапевтического лечения больных с онкологическими заболеваниями при наличии у них во рту съемных зубных протезов требуется тщательная ревизия протезов и при необходимости коррекция (перебазировка, окклюзионная припасовка, гигиеническая чистка) вплоть до переделки.

2. Для гигиенической очистки имеющихся у онкологических больных съемных зубных протезов рекомендуется проводить обработку в специальных аппаратах механической очистки съемных протезов типа «Микроклин».

3. Для местного лечения ХТС у больных с онкологическими заболеваниями рекомендуем применять медицинскую самоклеющуюся пленку «Диплен ГЛ».

4. Целесообразно применять аппликации медицинской самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» для лечения ХТС, 3 раза в день, после приема пищи, ежедневно до достижения клинического эффекта.

5. Рекомендуем внесение медицинской самоклеющейся пленки «Диплен ГЛ» в перечень жизненно необходимых лекарств для лечения онкологических больных при применении химиотерапии.