Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Профилактика токсических осложнений высокодознойхимиотерапии онкогематологических больныхс аллогенной и аутологичной трансплантацией костного мозга и стволовых клеток периферической крови

Министерство Здравоохранения Республики Беларусь Научно-исследовательским институт онкологии и медицинской радиологии

РГ8 0/1

УДК 616.15-006.6-089:615.28

- 8 ОКТ 19%

Усс

Анатолий Леонидович

Профилактика токсических осложнений высокодозной химиотерапии онкогематологических больных с аллогенной и аутологичной трансплантацией костного мозга и стполовых клеток периферической крови

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск - 19%

Работа выполнена в Республиканском Центре трансплантации костного мозга на базе 9-й клинической больницы г. Минска.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э.А.Жаврид

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Свнрновский Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Н.Суколинский доктор медицинских наук, профессор В.Л.Кувшинчиков

Оппонирующая организация: Научно-исследовательский институт

онкологии им.Н.Н.Петрова Минздравмедпрома Российской Федерации

г. в £1 ч

Защита диссертации состоится (Г£ЧУ-^уСЛ^ 1996 г. в У f часов на

заседании совета по защите___дассертаций_____Д,0Х!2.01—в Научно^

исследовагедьском—институте онкологии и медицинской радиологии МЗ Республики Беларусь (223052, Минская область, пос. Лесной-2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ Республики Беларусь.

Автореферат разослан "..ДиГ.." ißt IAA/LINA_1996г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций кандидат медицинских наук

оЯсс

Т.Г.Милевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации Совершенствование онкологической и гематологической служб сегодня предусматривает внедрение в практику здравоохранения методов трасплан-тации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. Достигнутые в последние годы успехи в химиотерапии гемобластозов связаны с проведением высокодозной полихимиотерапни. Однако, при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, апластической анемии, миелоднспласти-ческом синдроме, ее проведение возможно только в сочетании с аллогеннон ТКМ. При лимфогранулематозе, лимфосаркомах, некоторых солидных опухолях методом выбора является аутологнчная ТКМ или ТСКПК с массивной химиотерапевтической подготовкой.

Современные методы профилактики токсических осложнений позволяют значительно улучшить результаты лечения, однако, многие вопросы остаются все еще неразрешенными. Профилактика геморрагического цистита с использованием месмы в дозе 200% от суточной дозы вводимого цикло-фосфана, как и длительное применение малых доз гепарина с целью профи, лактикн веноокклюзионнои болезни печени приводят к развитию таких осложнений, как отторжение костного мозга при применении месим и усиление геморрагического синдрома при гепаринотерапии. В связи с этим возникла необходимость проведения исследований по разработке новых подходов к профилактике токсических осложнений высокодозной химио-' терапии с ГКМ. Решение вопросов профилактики токсических осложнений при ТКМ и ТСКПК, а также методические аспекты организации службы ТКМ н ТСКПК являются актуальными для практического здравоохранения Республики в свят с предстоящим расширением её базы — созданием отделений ТКМ в Республиканском детском онкогематологическом центре и в областной больнице (.Гомеля. Полученные данные помогут становлению , новых отделений, будут способствовать выбору оптимальных' режимов высокодозной химиотерапии и профилак тике токсических осложнений.

Связь работы с научными программами и темами

Работа выполнена в рамках научного исследования по профилактике токсических осложнений, проводимого Европейской ассоциацией центров трансплантации костного мозга, и многоцентрового исследования по использся шию аутологичной ТКМ и ТСКПК в лечении лимфом (CIC 801).

Цель и задачи исследования Целью данного исследования являлась разработка шкалы оценки уровня тогсичности высокодозной полихимиотерапии с аллогенной и аутологичной ТКМ и ТСКПК и новых высокоэффективных режимов профилактики токсических осложнений. Задачи исследования:

1.Изучение токсических осложнений высокодозной химиотерапии больных гемобластозами и их систематизация.

2.Выявление факторов риска для проведения аллогенной и аутологичной ТКМ и ТСКПК онкогематологическим больным.

3.Изучение эффективности предложенных режимов профилактики токсических осложнений.

^Совершенствование основных принципов организации службы трансплантации костногсилозга и стволовых клеток периферической крови в условиях создания первого в Республикецентра ТКМ.

Научная новизна полученных результатов ^^^^^^^

1. Разработана система оценки уровня токсичности высокодозной химиотерапии, применяемой при трансплантации гемопоэтических клеток.

2.В результате проведенного исследования предложена методология монито-рирования состояния пациента до и в ходе ТКМ и' ТСКПК, позволяющая свести к минимуму риск развития > рожающих жизни осложнений.

Практическая значимость работы 1 .В результате проведенного исследования разработана шкала оценки токсических осложнений высокодозной химиотерапии, позволяющая определять прогноз их исхода и проводить своевременную коррекционную терапию. 2.Предложен к внедрению в практику новый метод профилактики геморрагического цистита при применении высокодозного циклофосфана.

3.Усовершенствован метод профилактики веноокктозионной болезни печени при проведении ТКМ с использованием малых доз гепарина в комбинации с циирофлоксоцином и внедрен в практику работы Белорусского Центра трансплантации костного мозга.

♦.Разработан "Лист интенсивной терапии, наблюдения и оценки состояния больного" для работы отделений интенснвной химиотерапии. 5.Разработаны методические рекомендации по организации службы трансплантации КМ и СКПК.

Основные положения, выносимые на защиту (.Оценка токсичности высокодозной химиотерапии с помощью предложенной шкалы уровня токсичности позволяет своевременно проводить коррекцию возникающих токсических осложнений и определять прогноз их исхода.

2.Мониторнрование состояния пациента, предложенное в результате исследования, обеспечивает контроль всех жизненно важных систем организма больного и позволяет своевременно проводить коррекцию доз лекарственных препаратов, назначаемых с целью профилактики и лечения возникаю 4их осложнений.

3.Предложенные методики профилактики геморрагического цистита и вено-окклюзионной болезни печени надежно защищают пациентов от развития токсических осложнений при применении трансплантации гемопоэтических клеток.

Личный вклад соискателя Автором исследования непосредственно проводился отбор больных на ТКМ и ТСКПК, разрабатывались режимы профилактики геморрагического цистита и веноокклюзионной болезни печени. Предложен к внедрению , в практику "Лист интенсивной терапии, наблюдения и оценки- состояния больного", разработана система оценки уровня токсичности высокодозной химиотерапии на основании градации токсичности, рекомендуемой Всемирной Организацией Здравоохранения. Автором подготовлен приказ министерства здравоохранения Республики Беларусь № 203 от 23.11.93г "Об организации службы трансплантации костного мозга в 9-ой городской

клинической больнице — мозга (РЦТКМ) ".

Республиканского Центра трансплантации костного

Апробации работы Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Конгрессе Американской Ассоциации банков крови (Сан-Диего, 1994г.), Международном научном конгрессе " Молодые ученые в решении проблемы ликвидации медицинских последствий Чернобыльской катастрофы сегодня и в будущем" (Гомель, 1994г.), XXI конференции Европейской ассоциации Центра трансплантпиии костного мозга (Давос, 1995г.), III конференции "Современные подходы в лечении лейкемий" (Санкт-Петербург, 1994г.), III съезде детских гематологов Белоруссии (Минск, 1995г.), научнотехническом семинаре " Новые технологии в кардиохирургии, гематологии и онкологии "(Минск, 1995г.), XXII конференции Европейской ассоциации Центров трансплантации костного мозга (Вена, 1996г.), Чернобыльском семинаре международной федерации Красного Креста и Кпасного Полумесяца (Гомель, 1996г.), международной конференции гематологов (Гомель, 1996г.), доложены и обсуждены на клинической конференции Республиканского Центра трансплантации КОСТНОГО М"та 9^iLynMHH«i»i-rntrfirrnkHm|ki {"Миигк, 1996г.) и межотделенческой конференции БелНИИ ОиМР (Минск, 1996г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 работ в научных журналах, сборниках, тезисах конференций.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, общей характеристики работы. 6 глав, заключения, выводов, списка использованных источников, 4-х приложений. Работа иллюстрирована 16 таблицами, II рисунками. При выполнении работы использовано 178 источников

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для данного исследования были отобраны 31 пациент, которым с февраля 1994 по декабрь 1995 г. в отделент' трансплантации костного мозга 9 клинической больницы были выполнены ТКМ или ТСКПК (Табл.1).

Таблица I

Характеристика больных по видам выполненных трансплантации

Диагноз Виц трансплантации

аллогенная аутологичмая ТСКПК

ОЛ 3 8 -

ХМЛ 5 -

ЛА 2 -

ПМФ 1 - -

ММ 1 - 1

лгм - 7 I

лл - - 2

И того:12 15 4

Примечание: ОЛ-острый лейкоз, ХМЛ-хроннческий миелолейкоз, АА-апластическая анемия, ПМФ-первичный миелофиброз, ММ- множественная миелома, ПГМ-лнмфогранулематоз, ЛЛ-лнмфобластная лнмфосаркома.

Из исследования исключены два случая токсичности, обусловленные острой реакцией трансплантат против хозяина, и один случай, обусловленный генерализованной вирусной инфекцией. Случаи токсичности, вызванные реакцией трансплантат против хозяина или документированной инфекцией, исключены из исследования как не позволяющие объективно оценить токсичность высокодозной полихимиотерапии (Веагтап 8.1., 1988). Средний возраст . пациентов составил 27,6 (12-39) лет для аллогенной ТКМ и 28,0 (17-51) для аутологичной ТКМ и ТСКПК. Все пациенты, подвергнувшиеся аллогенной ТКМ, имели НЬА-идентичного, СКЛ-негативного близкородственного донора. Для подготовки к ТКМ и ТСКПК применяли следующие режимы кондиционирования (Табл.2.).

Таблица 2

Характеристика пациентов по видам режимов кондиционирования

Вид режима Число

кондиционирования случаев

Ви/Су 18

ВЕАМ 8

ВЕАС 2

Мелф; :ан 1

инклофосфан/АЛГ 2

профилактику венооккдюзионной болезни печени проводили гепарином в дозе 100 ЕД/кг массы больного непрерывной инфузией з течение 23 часов со дня -1 до дня +30, с отменой препарата при угрозе развития

геморрагического синдрома (снижении уровня тромбоцитов периферической крови < 20x10®/л.). С целью изучения эффективности профилактики геморрагического цистита нами произведено сравнение следующих режимов: I. месна в дозе 200% суточной дозы вводимого циклофосфана; 2. месна в дозе 40% дозы вводимого циклофосфана в комбинации с форсированным диурезом.

Для оценки токсично.сти режима кондиционирования нами была разработана система гра. ации токсичности высокодозной полихимиотерапии по степени поражения основных органов и систем, которую сравнивали с системой оценки токсичности, рекомендованной ВОЗ (1979г.). Токсичность' режима кондиционирования оценивали, используя разработанную нами систему градации токсичности по локализации и по степени поражения в следующих органах и системах: сердце, мочевой пузырь, почки, легкие, печень, центральная нервная система, желудочнокишечный тракт, возникновению мукозита полости рта, а так же учитывали наличие тошноты и рвоты. Кумулятивная токсичность оценивалась как сумма наибольшей токсичности, имевшая место в каждом из оцениваемых органов или систем.

Организационные и технические мероприятия по созданию службы ТКМ и ТСКПК и обеспечению ее эффективного функционирования ^отрабатывались ма ос!!ове обобщения данных ряда ведущих центров России, Европы, США, а так же своегоцпыта работы в период становления РЦТКМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ~~ —---

Опенка токсических осложнений высокодозной химиотерапии в раннем посттрансплантаиионном периоде Токсические осложнения в исследуемой группе больных оценивались в дни 0,+7,+ 14,+21,+28,+56,+ 100 после трансплантации по системе градации токсичности, рекомендуемой ВОЗ, а также с использованием разработанной нами системы оценки токсических осложнений БелЦТКМ. Результаты наших исследований представлены в Табл.3 и 4.

Таблица 3

Харак теристика токсических осложнений по ВОЗ

Гтепень тяжести

¿1хд токсичности 0 1 I 2 3 4

п !■'. 1п |"„ п п п 11 „

Геч.поллтчсск.1*! 1 - : - ! - - - - - 31 100

Глстготпе- 4 П.З :!2 !ЗЧ,7 У 29.0 5 16.1 ] 3.2

Продолжение табл. 3

Гастроннте-спшальная 4 13,3 12 38,7 9 29.0 5 16,1 1 3,2

Мукозит полости рга 7 22,5 17. 54,8 5 16,1 1 3,2 1 3,2

Тошнота,рвота 17 54,8 8 25,8 5 16,1 1 3,2 - -

Диарея 21 67,7 6 19,3 4 12,9 - - - -

Нефротоксичность 1 3,2 16 51,6 10 32,2 4 12,9 - -

Лихорадка 8 25,8 22 70,9 1 3,2 - - - -

Карднотоксичность 13 41,9 13 41,9 5 16,1 - - - -

Нейротоксичность 17 54.8 13 41,9 - - - - 1 3,2

Легочная токсичность 28 90,3 - - - - 1 3,2 2 6,4

Волосы - - - - - - 31 100 - -

Как видно из представленной таблицы, 100% больных имели 4 степень гематологической токсичности (по снижению числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови), имело место токсическое поражение желудочно-кишечного тракта (16% больных - 3 степень, 3% - 4 степень), 96,7% пациентов имели токсическое поражение почек (12.9% больных - 3 степень, 32.2% - 2-ая, 51.6% - 1-ая степень), 100% больных имели 3 степень токсичности по поражению волосяного покрова тела. Приведенные данные показывают, что использование рекомендаций ВОЗ для оценки токсических осложнений высокодозной полихимиотерапии крайне затруднено, так как они предназначены для оценки токсичности в общеклинической практике. Следует особо отметить, что также затруднена диагностика геморрагического цистита, являющегося токсическим осложнением терапии высокодозным циклофосфаном, так как данный раздел в системе оценки токсичности не представлен. В исследуемой группе больных не отмечалось токсическое поражение периферической нервной системы, так как данное осложнение является специфичным для алкалоидов растительного происхождения, а они, как правило, не включаются в состав высокодозной полихимиотерапин

В связи с полученными данными нами была разработана система оценки токсических осложнений высокодозной полихимиотерапин (табл.4).

Таблица 4

Вил юксичиосш Ск-пеш, токсичности

0 1 . 2 3 4

п и и 0 п 0 п 0

Кар, шот окси 41 юс I ь 13 41.9 14 45.2 4 12,9 - - -

Гсморр:и ичсским [ИС1ИГ 29 93.5 - - 2 6,5 ■ ■

Продолжение табл. 4

Нсфротоксичность 26 83,9 . 3 9,7 1 3,2 1 3,2

Тошнота, рвота 17 54,8 8 25,8 5 16,1 1 3,2

Энтсропатия 22 70,9 9 29,0 - - - -

ЦНС-токсичность 23 74,2 6 19.4 - ■ 2 6,5 - -

Легочная токсичность 28 90,3 - - - - 1 3,2 г 6,4

Мукозит полости рта 7 22,6 17 54,9 5 16,1 1 3,2 1 3,2

Гепатотоксичиость 24 77,4 3 9,7 2 6,5 1 3,2 1 3,2

В исследуемой группе больных имело место два случая геморрагического цистита второй степени тяжести (рис.1).

<0.00% 00.00% •' оа.оо%

07,00% < 01.00% <

О Г 14 31 20 61 ' 100

Рис. 1 Геморрагический цистит, обусловленный высокодозным ■шклофосфаном.

Дримечание: ось ординат - частота развития токсических осложнений в процентах, ось абсцисс - дешГпосле 1 КМ:---------

В результат^- проведенного исследования нами установлено, чго, как при аллогенйой, так и при аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток развиваются тяжелые токсические осложнения, обусловленные режимом кондиционирования (рис.2). Однако, достоверных различий между двумя группами больных нами не установлено (р>0,05).

3-4 степень.

Рис.2.

Токсичность 3 и 4

степени в зависимости от типа ТКМ.

Примечание: темным цветом отмечена аутологичная ТКМ, светлым -аллогенная ТКМ.

С использованием полученных данных была изучена кумулятивная токсичность в первые 100 дней после ТКМ (рис.3).

80 •■ 70 60 50 40 30 20 10 оо

1

00 баллов а 1-3 балла □ 4-6 баллов £37-16 баллов

Рис.3 Кумулятивная токсичность в баллах в ранний посттрансплантационный период.

Примечание: ось ординат - частота развития токсических осложнений в процентах, ось абсцисс - день после ТКМ.

Установлена закономерность нарастания токсических эффектов высокодозной полихимиотерапии в первые 2 недели после ТКМ или ТСКПК с последующим снижением частоты развития токсических осложнений. Исследуемая группапациентов была разбита натри подгруппы: кумулятивная токсичность 0-3 балла, 4-6 баллов и 7-16 баллов.

Нами была выполнена статистическая обработка данных с использованием частотного метода с целью определения вероятности попадания больного в каждую из трех подгрупп и вероятности выживания в первые 100 дней после ТКМ. Вероятность рассчитывалась надень +14, так как конец 2-й недели, по нашим данным, является наиболее опасным в отношеннн развития тяжелых токсических осложнений режима кондицнониг овання и, следовательно, наиболее показательным для характеристики токсических эффектов в раннем посттрансплантациои 'ом периоде.

На основании полученных данных нами была разработана шкала кумулятивной токсичности высокодозной полихимиотерапии, применявшейся в режиме кондиционирования (табл. 5).

Таблица 5

Шкала кумулятивной токсичности высокодозной полихимиотерапии (режима кондиционирования) при ТКМ и ТСКПК

Значение вероятности Кумулятивная токсичность (баллы)

0-3 4-6 >7

Вероятное! 1.1.опадания в подгруппу 0,84 0,10 0,06

Вероятность 100-дневной выживаемости 1,00 0,67 0,00

Примечание: кумулятивная токсичность рассчитывается на +14 день.

Таким образом, нами установлена закономерность нарастания токсических эффектов высокодозной полихимиотерапии в первые две недели после ее завершения. Разработанная нами шкала кумулятивной токсичности высокодозной полихимиотерапии позволяет прогнозировать исход тяжелых токсических осложнений и проводить своевременную коррекцию их лечения с учетом проявлений токсичности спустя 2 недели после трансплантации гемопоэтичсских-клеток^_

Мониторирование состояния пациента и меры его обеспечения С целыо минимизации токсических эффектов высокодозной полихимиотерапии, применявшейся перед ТКМ и ТСКПК, разработан алгоритм мониторного наблюдения за состоянием пациента в критический период лечения. Результатом данной части работы явилась методика динамического наблюдения, лабораторного и инструментального контроля с определенной кратностью исследований:

1. Анализ крови и мочи общий, биохимический анализ крови -ежедневно;

2. рН мочи - 3 раза в сутки при применении высокодозно^о циклофосфамида;

3. Уров нь электролитов (К, Ка, Са^), глюкозы и плазме - 3 раза в сутки;

4. Температура тела, пульс, АД .ЧД.ЦВД - 6 раз в сутки;

5. Масса тела, масса съеденном пищи, объем выпитой жидкости.~1 раз в сутки;

6. Оуточнь 1 диурез, стул — количество раз в сутки;

7. > ровет, К. \'а. мочевины, при необходимое!« — глюкозы в суточной моче;

8. ЭКГ,рентгенография органон грудном полости — 1 раз п неделю;

9.Маркеры гепатита А,В,С, дельта, цитомегаловирусной инфекции, вируса простого герпеса 1 и 2 типа — 1 раз в неделю; Ю.Бактериологическое исследование— 1 раз в неделю.

С целью обеспечения динамического наблюдения за пациентом предложен для использования в практике "Лист интенсивной терапии, наблюдения и оценки состояния больного".

Оценка эффективности профилактики геморрагического цистита

С целью профилактики геморрагического цистита после инфузии цихлофосфана в дозе 120 мг/кг массы больного, применявшегося перед ТКМ и ТСКГ1К, нами предложено применение месны в суточной дозз 40% от дозы вводимого циклофосфана в сочетании с форсированным диурезом. Данная методика была применена у 12 больных, в качестве контрольной группы под наблюдением находились 10 пациентов, получавших месну в дозе 200% от дозы вводимого циклофосфана. Результаты профилактики геморрагического цистита у больных обеих групп, а также данные ведущих мировых клиник представлены в табл. 6.

По данным нашего исследования, в группе больных, получавших месну п комбинации с форсированным диурезом, процент геморрагического цистита составил 8,3% случаев.

Таблица 6

Частота развития геморрагического цистита после ТКМ и ТСКПК

Название Центра Режим профилакт ки Число больных <П) • Част /га осложнений

абс. 0 М+т

Вел ЦТ КМ Мссиа 10 1 10,0 10,0+10,0

БслЦТКМ Месна+ МаНСО* 12 1 8,3 8,3±Х,33

Национальный раковый исшр (Токио) Мссни 30 5 16.6 16.6+6,92

Ушшсрс 1С1 (Берм) Мссна 21 2 У.5 'Л5+6.ХЧ

Ронял Фри Госпикиь (Лоплоп) Бет лрофилакшкн 65 23 35,4 .4 + 5,95'

МС.цщинскнй КО 11СДА Гч'аНС'О. 217 5* 26 7 2'»,7 + 3'Л*

п родолжениетабл. 6

ВГНЦ РАМН (Москва) ИаНСО! 30 6 20,0 20,0+7,43

Примечание: звездочкой (*) отмечены значения, достоверно отличающиеся от данных БпЦТКМ (режим Месна+№НСОз) при р<0,05.

Осложнений от введения месны отмечено не было. При применении месны в дозе 200% от дозы вводимого циклофосфана нами было отмечено развитие геморрагического цистита с частотой, не превышающей литературные данные (10%). Достоверное уменьшение частоты развития токсического поражения мочевого пузыря было отмечено в исследуемой группе по сравнению с группой, в которой профилактика цистита не проводилась (р<0,05), а также с группой, в которой для профилактики геморрагического цистита использовался форсированный диурез (р<0.05). Следует отметить, что в исследуемой группе больных не было отмечено тяжелого (3-4 степени) токсического поражения слизистой оболочки мочевого пузыря.

В обеих исследуемых нами группах больных были получены одинаковые результаты (развитие геморрагического цистита в 10,0% и 8,3% —соатБ£тственно],_нМ5ь1ло отмечено отторжения донорского костного мозга. Однако, по нашему мнению, с целью минимизации~риаащанного-осложиеция_ применения малых доз месны предпочтительнее.

Оценка эффективности профилактики веноокклюзионной болезни печени Наиболее опасным для жизни осложнением в раннем посттрансплантационном периоде является веноокклюзнонная болезнь печени. В большинстве центров ТКМ с целью профилактики данного осложнения применяется ннфузия гепарина в малых дозах с началом режима кондиционирования, как правила, с ли -8. В рамках многоцентрового исследования, проводимого Европейской ассоциацией центров ТКМ, нами было проведено изучение зффск'шнносш профилактики веноокклюзионной болезни печени у 31 больного после ТКМ и ТСКПК. С целью профилактики данного осложнения См,па преложена методика непрерывной инфузии гепарина в дозе 100 ЕД на м массь; со дня -1 до дня +30 в комбинации с.ципрофлокса-шшом в до 1с ЗООчн/день. Результаты исследований представлены в табл.7.

Во всех контрольных группах начало введения гепарина совпадало с началом режима кондиционирования. В нашем исследовании укорочение продолжительности инфузии гепарина было предложено исходя из следующих фактов. Во-первых, длительная инфузня даже малых доз гепарина усиливает геморрагический синдром при тромбоцитопении, и, во-вторых, в литературе не описано развитие веноокклюзионной болезни печени ранее дня 0. Частота развития веноокклюзионнон болезни печени в исследуемой группе была достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с контрольной группой пациентов (Сиетл), получавших аналогичные режимы высокодозной полихимиотерапии.

Таблица 7

Частота развития веноокклюзионной болезни печени после ТКМ и ТСКПК

Название Центра Дни инфузии гепарина Число больных (п) Частота осложнений

абс. % М+ш

БелЦТКМ -I + 30 31 1 3,2 3,2+3,17

Фред Гуткинсон раковый центр (Сиэтл) -8- +30 355 54 15,2 15.2+1,91'

Сант-Винсент Госпиталь (Сидней) -8 +30 15 3 20,0 20,0+10,69

Хахнеманн Госпиталь, . Университет (Филадельфия) -8 - +30 74 7 9,5 9,5+3,40

Примечание: звездочка (*) - значения показателя, достоверно отличающегося

от показателя БелЦТКМ.

Таким образом, по данным нашего исследования, наиболее рациональным для профилактики веноокклюзионной болезни печени при ТКМ и ТСКПК является режим инфузии гепарина в малых дозах со дня'-l до дня +30 в комбинации с ципрофлоксацином в дозе 500мг/день.

Методические основы организации службы трансплантации костного мозга и стполопых клегок периферической крови Необходимой предпосылкой выполнения трансплантации гемопоэтических клегок, снижающей риск развития токсических осложнений,

является соблюдение определенных условий при принятии решения об организации службы трансплантации костного мозга « стволовых клеток периферической крови. С учетом 2-х летнего опыта работы Белорусского центра ТКМ рекомендуется следующая структура службы:

1. Отделение ТКМ;

2. Отделение (палаты) реанимации и интенсивной терапии; - 3. Клинико-диагностическая лаборатория;

4. Лаборатория сепарации и криоконсервации костного мозга;

5. Отдел сервисного обслуживания.

В главе 6 диссертации описаны особенности организации выше названных структурных подразделений. Представлено обоснование ряда нормативных данных, изучен комплекс требований по организации лабораторного •обеспечения процедуры ТКМ и ТСКГ1К, а также специфика инженерного обеспечения используемого оборудования.

Проведенные исследования показали, что выполнение всего комплекса мероприятий по профилактике токсических осложнений высокодозной химиотерапии в раннем посттрансплантационном периоде позволугт _добиться высокой эффективности лечения в случаях, когда традиционная химиотерапия я в ля етйГмалоэф фективной.-----

Выводы

1.Токсические осложнения высокодозной химиотерапии, применяющейся перед трансплантацией гемопоэтических клеток, имеют удельный вес до 50% в структуре причин ранней послеоперационной летальности. Оценка токсических осложнений высокодозной химиотерапии должна проводиться с учетом ее особенностей, имеющих принципиальное отличие от стандартной химиотерапии.

2.Разработанэ и внедрена в практику система оценки и шкала токсичности высокодозной химиотерапии, позволяющие определять риск развития тяжелых (3-4 степени) токсических осложнений, прогнозировать исход и проводить своевременную коррекцию их лечения. При развитии кумулятивной токсичности От 0 до 3 баллов доказана вероятность 100-дневной выживаемости Р= 1.00, от 4 до 6 баллов - Р=0.67 и or 7 до 16 баллов - Р=0.00.

3. При развитии тяжелых токсических осложнений (3-4 степени) в первые 14 дней после трансплантации гемопоэтических клеток, как правило, имеет место комбинирован!,ое поражение печени, почек, легкого и ЦНС; такие осложнения встречаются у 10% больных.

4. Разработана и внедрена в практику методика применения малых доз гепарина (ГО ЕД/ кг/сутки) со дня -1 до дня +30 в комбинации с ципрофлоксацином (500 мг/сутки), позволившая существенно снизить частоту развития веноокклюзионной болезни печени: 15.2+1.91% в контрольной И 3.2+3.17% в основной группах.

5.Разработанная методика применения месны в дозе 40% от суточной дозь вводимого циклофосфана в комбинации с форсированным диурезом обеспечивает такую же эффективность профилактики геморрагического цистита как и использование месны в полной дозе (8.3+8.33% и 10.0+10.0%).

6. Применение разработанного алгорит i мониторирования состояния пациента при выполнении высокодозной химиотерапии, инфузии гемопоэтических клеток и в раннем посттрансплантационном периоде позволяет своевременно диагностировать развитие токсических осложнении, угрожающих жизни больных.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Трансплантация костного мозга при острых и хронических лейкозах/ Усс

A.Л., Комаровская М.Е.,Змачинский В.А..Мицкевич П В..Снегирь В.М., Скрягин А.Е.,Миланович Н.Ф.// Здрав.Бел. - 1995, №8. - С.5-8.

2. Первые результаты трансплантации костного мозга при острых и хронических лейкозах в Белорусском Центре трансплантации костного Moira/ Усс А.Л.,Комаровская М.Е.,Иванов В.Е.,Змачинский В.А..Мицкевич 11.В., Снегирь В.М..Скрягин А.Е.,Мпланович Н.Ф.// Гемат.трансф. - 1995,№2. -С.43-46.

3.Трансплантация костного ..юзга: проблемы и перспективы/Усс AJI.. Змачи! .¿кий В.А.,Миланович Н.Ф., Комаровская М.Е..Мицкевич Г1.Г>., Снегирь В. VI . Скряг им A.i '...II' 'единима,- I995..ví>2. - С.5.

4.Tpai,..плантация костпою моиа при лечении острых и хроиичеек и\ лейкемий в Республике Беларусь/ Усс А.Л..Комаровская М.Е., Змачинский

B.А..Мицкевич ЦБ.. Снетрь В М.. Скряпш А.Е.. Ми.танович Н ФII

Молодые ученые в решении проблем ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы сегодня и в будущем: Тез.докл.конф. -Гомель, 1994. - С.50.

5. Внедрение трансплантации костного мозга в лечение больных острыми и хроническими лейкемиями/ Усс АЛ.,Змачинский В.А., Миланович Н.Ф.,Комаровская М.Е.,Мицкевич П.Б.,Снегирь В.М., Скрягин А.Е.// Матер, научи.конф. посьящ. 60-летик> Витебск. мед.института.Тез.докл. -Витебск, 1994. - С. J 28-129.

6. Левин В.И.,Усе А.Л.,Миланович Н.Ф. Иммунологические аспекты выбора пар для трансплантации костного мозга// III съезд Белор. науч. общества иммунологов и аллергологов.Тез.докл. - Гродно, 1995. - С. 154-155.

7.Preliminary report of Belorussian BMT Centre activity/ A.Uss, V.Zmatchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.//Bone Marrow Transplant. - 1995. - Vol.15. - P.71

8.Results of allogeneic BMT for patient with CML. Single centre experience/A.Uss, V.Zmatchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.// Bone Marrow Transplant. - 1996. - Voi.17. - P.141

9.GvHD prophylaxis with methotrexate and cyclosporine in patients with hematologic 3Iseases after—alloBMT^—AJJ^^V^Zmatchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.// Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol.17. - P.142

10. Results of autologous BMT for patient with AML.Single centre experience/ A.Uss, V.Zmafchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.//Bone Mar-row Transplant. - 1996. - VoU7. - P.142

11.Bone marrow harvesting using propofol as newer anesthetic agent/ A.Uss, V.Zmatchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.//Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol.17. - P.142

12.Development of the BMT programme in Minsk/A.Uss, V.Zmatchinski, A.Skriaquine, N.Milanovich, M.Komarovskya, P.Mitshkevitch, V.Snegir.// Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol.17. - P.142

11

РЕЗЮМЕ Усс Анатолий Леонидович Профилактика токсических осложнений высокодозной химиотерапии онкогематологнческих больных с адлогешюй п аутологичной трансплантацией костного мозга и стволовых клеток периферической крови Ключевые слова: трансплантация костного мозга и стволовых клеток периферической крови, высокодозная химиотерапия, токсические осложнения, геморрагический цистит, веноокклюзионная болезнь печени. Целью исследования являлась разработка новых высокоэффективных режимов профилактики токсических осложнений высокодозной химиотерапии с аллогенной и аутологичной трансплантацией костного мозга и стволовых клеток периферической крови.Разработат система оценки токсичности высокодозной химиотерапии, позволившая определять риск развития тяжелых токсических осложнений при трансплантации гемопоэтических клеток, а также • прогнозировать их исход. Проанализирована эффективность разработанных методов профилактики геморрагического цистита и веноокклюзионной болезни печени у 31 пациента в раннем посттраисплантационном периоде. Применение гепарина в дозе 100 ЕД/кг массы реципиента костного мозга с непрерывной инфузией с дня -1 до дня +30 в сочетании с приемом ципрофлоксацина в дозе 500мг/день показало эффективность метода для профилактики веноокклюзионной болезни печени со снижением частоты её развития до 3,2% случаев. При использовании месны в расчетной дозе 40% от суточной дозы вводимого циклофосфана в комбинации с ощелачивающим форсированным диурезом с целью профилактики геморрагического цистита последний имел место только в 8,3% случаев, при этом не отмечено возникновение побочных эффектов терапии. Автором разработан алгоритм мониторного наблюдения за состоянием пациента в критический период лечения. Результатом исследования явилась разработка методических оейов организации службы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови, что окажется полезным при организации новых отделений, будет способствовать выбору оптимальных режимов высокодозной химиот рапии и профила-тике токсических осложнений.

18

РЭЗЮМЭ Усс Анатолш Лсашдав1ч Прафишктыка таксшных ускладненняу высокадознай Х1мштэрапН онкагематолапчных хворых з алагеннай I ауталапчнай трансплантацыяй касцявога мозгу I ствалавых клетак перыферычнай крывь Ключавыя словы: тран'плантацыя касцявога мозгу 1 ствалавых клетак пер-лферычнай крыв1, высокадозная х1м1ятэратя, такачныя ускладненш, гемарапчны цысшт, венааклюз1уная хвароба печаш.

Мэтай даследавання з'явшася распрацоука новых высокаэфектыуных рэжымау пр .фшактым такачных ускладненняу высокадознай х1м1ятэрапн з алагеннай I ауталапчнай трансплантацыяй касцявога мозгу 1 ствалавых клетак перыферычнай крыв1. Ра^працавана Ыстэма ацэны такЫчнаоц высокадознай х1м1ятэрапн, якая дазволша вызначыць рызыку развщця цяжюх такачных ускладненняу пры трансплантацьп гемапазтычных клетак, а таксама прагназаваць ¡х вышк. Праанал1завана эфектыунасць распрацаваных метадау прафшактьпа гемарапчнага цысшта 1 венаакл1 зшнай хваробы печаш у 31 пацыента у раншм посттрансплантацыйным перыядзе. Прымяненне гепарына ^^озе 100 Ед/кг вап рэцышента касцявога мозгу з безперапыннай шфуз1яй з

дня -1 да дня +30 1 цыпрафлоксацша—у_дозе__500мг/кг вап выявша

эфекты)тчасць метада для прафшактьш венааклюзшнай хваробы печаш са сшжэннем частаты яе развщця да 3,2% выпадкау. Пры выкарыстанш месны у разлшовай дозе 40% ад сутачнай дозы уводзшага цыклафасфана у камбжацьп з шчолачным фарсаваным дыурэзам з мэтай прафшактьш гемарапчнага цыспта, апошш меу месца толью у 8,3% выпадкау, пры гэтым не адзначана узшкнення бочных эфектау тэрапн. Аутарам распрацаваны алгарытм мажторнага наз1рання за станам пацыента у крытычны перыяд лячэння. Вынжам даследавання з'явшася распрацоука метадычных асновау аргашзацьп службы трансплантацьп касцявога мозгу 1 ствалавых клетак перыферычнай крыв1, што з'явщца карысным пры аргашзацьп новых аддзяленняу, будзе садзейшчаць выбару аптымальных рэжымау высокадознай х1м1ятэрапп I прафщактык1 такЫчных ускладненняу.

19

Abstract Uss Anatoly Leonidovich Toxic complications prophilaxis of high dose chemotherapy in patients with hematological malignancies after allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem cells transplantations

Key words: bone marrow and peripheral blood stem cells transplantation, high dose chemotherapy, toxic complications, haemorrhagic cystitis, hepatic venoocclusive disease. -,

The aim of this study is to evaluate new regimens of toxic complications prophilaxis of high dose chemotherapy after allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem cells transplantations. Grading system of toxicity was felt to be due to high dose chemotherapy and progenitor cells transplantation was developed. This system was allowed to predict outcome of toxic complications. Efficiency of development methods of preventive mainteance of haemorragic cystitis and hepatic venoccclusive disease at 31 patients in a early posttransplant period was found. Using continuous infusion of heparin 100 U/kg daily from day -1 untill day +30 and ciprofloxacin 500mg]kg daily was effective to prevent hepatic venoocclusive disease. The frequency of it development was decreased to 3,2%. Using MESNA in 40% of daily cyclophosphamide dose and forced alcaline diuresis was quite effective to prevent haemorrhagic cystitis. It was only in 8,3% and never side-effect was marked. The algorithm of monitor supervision for patients in a critical period of treatment was suggested by author. The development of the methodical bases of bone marrow and peripheral stem cells transplant servise structure was a result of this work. It will appear useful at organisation of new units and promote optimization of high dose chemotherapy regimens and toxic complications prophilaxis.