Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Клиническая картина и оценка эффективности комплексного лечения химиотерапевтических поражений слизистой оболочки полости рта у детей с острым лимфобластным лейкозом

На правах рукописи

РГБ ОД

ГИЛЁВА 2 2 ФЕВ 2002

Мария Александровна

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

14.00.21 - Стоматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Пермь - 2002

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации".

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук, профессор Л. М. Гвоздева

- доктор медицинских наук,

профессор Л. А. Мозговая

- доктор медицинских наук,

профессор М. М. Пожарицкая Уральская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «'•%> ^^ 2002 г. в ic.CC часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (614000, г.Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО "ПГМА Минздрава России" (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

г.

Автореферат разослан 2002 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л. Е. Леонова

р УЪЪ.Ч(( О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Прогресс в лечении острых лейкозов у детей стал возможным благодаря внедрению высокодозной полихимиотерапии. Цетская смертность от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в последние -оды значительно снизилась и составляет 25-30% [Алексеев Н.А, 1998; Мерз-юва Н.Б. с соавт., 2001].

В настоящее время, несмотря на успехи, достигнутые в терапии лей-созов, наиболее острой становится проблема увеличения числа больных с ос-южнениями в полости рта, вызванными применением противолейкозных пре-1аратов. Причём, чем интенсивнее в зависимости от клинико-•ематологических показаний проводится курс той или иной терапии, тем более ¡ыраженные патологические изменения слизистой оболочки полости рта СОПР) выявляются у пациентов.

Высокая пролиферативная активность эпителиальных клеток СОПР 1елает их особенно чувствительными к разрушающему воздействию цитоста-гических препаратов. В условиях иммунодепрессии возникает большая веро-[тность вторичного инфицирования, ведущего к развитию не только локаль-шх поражений в полости рта, но и тяжёлых генерализованных инфекций, фовень летальности при которых составляет 60-70% среди причин гибели Зольных с гематологическими опухолями [Ковалёва Л.Г., 1990; Акопян О.Г., 1997; Barret А.Р, 1997].

Успех лечения детей с острым лейкозом может быть обеспечен только ipn проведении адекватной сопроводительной терапии, основной задачей которой является сведение к минимуму последствий противоопухолевой терапии i создание оптимальных условий для её продолжения [Букреева Н.М., 1982; Иерзлова Н.Б. с соавт., 2001].Роль стоматолога на этапах оказания помощи ¡етям с ОЛЛ состоит в том, чтобы с использованием современных техниче-:ких разработок и достижений медицинской науки максимально нивелировать юбочные эффекты высокодозной химиотерапии (XT).

Вопрос клинической характеристики изменений СОПР под влиянием шсокодозной XT у детей с ОЛЛ остаётся малоизученным. Данные о проблемах лечения стоматитов у больных с гемобластозами, встречающиеся в работах отечественных и зарубежных авторов, имеют несколько устаревший и раз-юречивый характер.

Цель исследования. Изучить клинические изменения на слизистой оболочке полости рта, возникшие вследствие токсического влияния химиотерапии, и оценить эффективность комплексного лечения одноименных стоматитов у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Задачи исследования:

1. Выявить и классифицировать основные клинические изменения на СОПР, возникшие вследствие токсического влияния химиотерапии у детей с ОЛЛ.

2. Исследовать в комплексе лечебных мер клиническую эффективность лазерно-сорбционного метода при химиотерапевти-ческих поражениях СОПР.

3. Выявить наиболее характерные цитологические, микробиологические и иммунологические изменения при химиотерапев-тическом стоматите.

4. Дать оценку влияния лазерно-сорбционного воздействия на степень дифференцировки клеток СОПР, микробный состав полости рта, а также на состояние местного иммунитета.

5. Изучить в эксперименте на модели культур клеток НеР-2 про-тивоадгезивную активность низкоинтенсивного лазерного излучения и полисорба.

Научная новизна. Впервые представлена классификация первичных и вторичных клинических изменений СОПР, возникших в результате токсического влияния химиотерапевтических препаратов у детей с ОЛЛ.

Впервые предложена схема комплексного лечения химиотерапевтических стоматитов (ХС) с помощью лазерно-сорбционного воздействия и дана достоверная оценка эффективности её применения.

Описаны новые данные, характеризующие изменения цитологической картины СОПР, а также микробиологических и иммунологических свойств ротовой жидкости у детей с ОЛЛ под воздействием химиотерапии. Детально проанализировано влияние лазерно-сорбционного лечения на степень дифференцировки клеток СОПР, микробиоценоз полости рта и состояние местного иммунитета.

В условиях эксперимента на модели клеточной культуры НеР-2 обосновано противоадгезивное действие полисорба и низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения с длиной волны 0,89 мкм.

Практическая значимость работы. Анализ первичных и вторичных проявлений ХС, выявленных на основании обследования и дополнительных методов исследования, позволяет конкретизировать симптомокомплекс изменений СОПР под воздействием ХТ у детей с ОЛЛ.

Разработанная схема лазерно-сорбционной терапии (РП №2147 от 8.11.2000) позволит врачам-стоматологам осуществлять эффективное лечение ХС, что будет способствовать скорейшему достижению полной ремиссии у детей с ОЛЛ.

Сочетанное лазерно-сорбционное воздействие при ХС имеет медико-социальную и экономическую значимость, так как в 1,5 раза сокращаются сроки лечения за счет ускорения эпителизации элементов поражения, повышения местного иммунитета и восстановления нормального микробиоценоза полости рта.

Использование разработанного способа оценки противомикробной активности медикаментозных средств (РП №2186 от 16.04.2001) и модифицированного индекса дифференцировки клеток (РП №2209 от 14.09.2001) в ходе лечебно-диагностических мероприятий позволит клиницистам достоверно оценить результаты лечения патологии СОПР у детей с ОЛЛ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. При обследовании органов полости рта у детей с ОЛЛ выявлены первичные и вторичные изменения СОПР вследствие токсического влияния ХТ.

2. Выявлены изменения цитологических, микробиологических и иммунологических характеристик ротовой полости у детей с ХС.

3. На основании клинико-лабораторных и экспериментальных исследований установлена высокая эффективность лазерно-сорбционной терапии химиотерапевтических поражений СОПР.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

■ стоматологической секции научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (1998; 2000;2001);

я заседании научной проблемной комиссии стоматологического факультета ПГМА (1999; 2000; 2001);

■ ученом совете стоматологического факультета ПГМА(1999);

■ международном конгрессе «Курортология, физиотерапия, восстановительная медицина XXI века» (Пермь, 2000);

■ заседании кафедры детской стоматологии и ортодонтии 111МА (1999; 2000; 2001);

■ областной научной конференции «Молодёжная наука Прикамья - 2000» (2000);

■ Общероссийском конгрессе «Стоматология XXI века: вопросы профилактики» (Пермь, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, получено 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Внедрение результатов исследования в практику. Предложенный комплекс диагностических и лечебных методик внедрён в лечебный процесс онкологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Пермской областной детской клинической больницы (ГУЗ ПОДКБ).

Результаты настоящего исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами стоматологического факультета на кафедре детской стоматологии и ортодонтии и кафедре патологической анатомии; внедрены в научно-исследовательский процесс ЦНИЛ ГОУ ВПО "ПГМА Минздрава России".

Объём и структура диссертации. Материалы исследования изложены на 142 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из: введения; трёх глав; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 217 источников, из них 157 -отечественных и 60 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 38 рисунками.

Работа выполнена на кафедре детской стоматологии и ортодонтии (зав. каф. - доц. М.А. Данилова); в центральной научно-исследовательской лаборатории (зав. - проф. М.Ф. Болотова) ГОУ ВПО "ПГМА Минздрава России" (ректор - академик РАЕН, проф. В.А. Черкасов); в онкологическом отделении (зав. - Л.Б. Подгорнова) ГУЗ ПОДКБ (гл. врач - В.И. Батурин). Работа включена в план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО "ПГМА Минздрава России" (тем.карта № 01.9.60003250).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для решения поставленных задач клиническое обследование органов полости рта проведено у 63 детей, больных ОЛЛ, в возрасте от 1 года до 15 лет, из них мальчиков - 35 (56%), девочек - 28 (44%).

В зависимости от метода лечения химиотерапевтических поражений СОПР были сформированы 2 группы: основная - 38 чел., в комплексном лечении которых использованы низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ), полисорб и медикаментозные средства; группа сравнения (контрольная) - 25 чел., при лечении которых применялась только традиционная медикаментозная терапия.

Каждая группа разделена по возрастным периодам [Усов И.Н., 1994]: преддошкольный (1-3 года), дошкольный (3-6 лет), младший школьный (7-11 лет), старший школьный (12-15 лет).

Клиническое обследование детей включало углублённое ретроспективное изучение анамнеза жизни, выявление факторов риска развития патологии гемопоэтической системы; здоровье матери, течение её беременности и родов; данные наследственной предрасположенности; длительность заболевания, первые симптомы возникновения ОЛЛ, наличие сопутствующей патологии.

Проведён динамический анализ клинических изменений в полости рта до, во время и после проведения химиотерапии. Стоматологическое обследование включало оценку цвета кожных покровов и видимых слизистых оболочек, наличие морфологических элементов поражения; состояние тканей па-родонта и регионарных лимфатических узлов. Тяжесть химиотерапевтическо-го стоматита оценивали согласно рекомендациям ВОЗ и международного противоракового Комитета по учёту токсичности лечения и наличия элементов поражения СОПР, в соответствии с которыми выделяли четыре степени тяжести -1, II, III, 1У.Подвижность зубов оценивали с помощью пинцета, выделяя 3 степени патологической подвижности. Состояния краевого пародонта изучали с помощью индекса РМА в модификации Parma (1960). Для оценки гигиенического состояния полости рта использовали индекс гигиены (Ю.А.Фёдоров -В.В.Володкина, 1971).

После комплексного обследования детей обеих групп, учитывая возраст больных и степень тяжести ХС, проводили лечение.

Пациенты из группы сравнения (25чел.) получали традиционное лечение, включающее применение: местноанестезирующих (0,5% анестезиновая мазь, 0,5% раствор дикаина, 0,5% раствор тримекаина); антисептических (0,5% раствор хлоргексидина, 0,02% раствор фурациллина); противогрибковых (нистатиновая мазь, амфотерицин В); ферментных (трипсин, химотрипсин) и эпителизирующих (масло облепихи и шиповника, аекол, винилин) медикаментозных средств.

В основу комплексного лечения больных основной группы (38 чел.) входило применение НИЛИ в сочетании с препаратом полисорб. Использовали полупроводниковый лазерный аппарат «Оптодан», который излучает инфракрасный свет с длиной волны 0,89 мкм, работает в импульсном режиме в диапазоне 100-2000 Гц; выходная мощность - до 4 Вт. Лазеротерапия проводилась больным с ОЛЛ по 10-12 сеансов в два этапа. Первые 5-6 процедур проводили, используя «противовоспалительные» параметры на I канале (частота 80-100 Гц; мощность 1,5-1,8 Вт; экспозиция 1-4 мин.) ежедневно или через день. После купирования воспаления применяли «стимулирующие» параметры на II канале (частота 1,5-1,8 кГц; мощность 0,3-0,5 Вт; экспозиция 1-3 мин.) ежедневно либо с интервалом в 1 день (5-6 процедур). Экспозицию и интервал между сеансами определяли индивидуально для каждого больного с учетом его возраста и тяжести ХС. Суммарная экспозиция составляла не более 28 мин. на весь курс лечения.

Полисорб по химической природе представляет собой высокодисперсный кремнезём. Всем больным основной группы была рекомендована 1-3%-ная взвесь полисорба для полоскания полости рта в течение 3-5 мин. 4-7 раз в день. При Ш-1У ст. ХС и выраженных язвенно-некротических поражениях применяли 5%-ный гель полисорба в виде аппликаций в течение 10-15 мин.

Эффективность проводимых методов лечения химиотерапевтиче-ских поражений СОПР у больных с ОЛЛ оценивали по клиническим и лабораторным показателям. При регистрации результатов лечения учитывали динамику наиболее типичных клинических признаков: нормализацию общего состояния; анальгезирующий эффект; сроки купирования отёка; размеры очагов поражения и сроки их эпителизации.

Для более углублённого изучения эффективности различных методов лечения ХС проводили цитологические, микробиологические и иммунологические методы исследования.

Материалом для цитологического исследования служили мазки-отпечатки с СОПР. Образцы собирали стерильными поролоновыми кубиками размером 0,5 х 0,5 см с щечно-вентральной области и с элементов поражения по методике С.П. Лаптева и соавт.(2000 г.). Полученный материал наносили на обезжиренное предметное стекло, фиксировали в химически очищенном ацетоне 10-15 мин. Окрашивание мазков производили по Г.П. Павловскому, а затем микроскопировали. Эксфолиативный материал анализировали по 7-значному цитоморфологическому алгоритму, включающему оценку: клеточных, ядерных, ядрышковых и цитоплазматических признаков; характера и расположения флоры; морфологии клеток мезенхимального происхождения; эпителиоцитограммы. Документирование результатов проводили с использованием "Унифицированной карты для цитологического исследования СОПР", предложенной С.П. Лаптевым и соавт.(2001).Для оценки глубины поражения СОПР, а также с целью объективизации эффективности терапевтических мероприятий применяли индекс дифференцировки клеток (ИДК) по формуле, предложенной И.А. Быковой с соавт.(1987). Изучили 164 цитограммы у 32 пациентов (18 - основной и 14 - контрольной групп) в динамике терапевтических мероприятий.

При оценке микробиоценоза полости рта у больных обеих групп проводили определение видового состава микрофлоры ротовой жидкости (РЖ) в динамике лечения (26 чел. основной и 17 - контрольной групп); изучили 86 проб РЖ. Смешанную слюну подвергали исследованию не позднее, чем через 30 мин. после её забора. Готовили десятикратные разведения РЖ и проводили капельный посев на плотные дифференциально-диагностические среды: Эндо, Сабуро, а также кровяной и желточно-солевой агары. Затем питательные среды помещали в термостат и инкубировали при 1= 37°С в течение 24-72 часов, после чего проводили оценку роста колоний и идентификацию выделенных культур.

Для оценки состояния местного иммунитета полости рта определяли содержание в РЖ сывороточных иммуноглобулинов (/цА, ^С) и секреторного иммуноглобулина А (я-^А) методом радиальной иммунодиффузии по О.Мапсш е1 а1.(1965) у 25 детей основной и 14 - контрольной групп до и после лечения.

Целью экспериментального раздела работы являлось определение противоадгезивной активности НИЛИ и полисорба в процессе изучения их

влияния на адгезию микроорганизмов на клетках эпителия. Предложен способ, моделирующий взаимодействие эпителиальных клеток, микрофлоры, поли-сорба и лазерного излучения (РП №2186 от 16.04.2001 и свидетельство на интеллектуальный продукт №73200100112 от 28.05.2001).

Метод основан на использовании перевиваемой клеточной культуры НеР-2. Культуру выращивали в течение 2 суток на предметных стёклах во флаконах со средой культивирования при температуре 37°С. Взаимодействие культур клеток с ротовой жидкостью для наилучшей адгезии микроорганизмов осуществлялось в чашках Петри при непрерывном перемешивании в течение 2 час. После отмывки неадгезированной флоры предметные стёкла делили на четыре группы: I - контрольные образцы клеточных культур; II - клеточные культуры, которые подвергали воздействию НИЛИ; III - клеточные культуры, обработанные взвесью полисорба; IV - клеточные культуры, которые подвергали воздействию НИЛИ и полисорба. Все препараты фиксировали в метаноле (20 мин.), окрашивали по методу Романовского-Гимза, после чего изучали на компьютерной морфометрической установке при увеличении 640х. Адгезивные свойства оценивались с помощью среднего показателя адгезии (СПА) по методике В.И. Брилис (1986). Для проведения данного эксперимента использовали пробы РЖ у 23 детей с ХС; всего изучены 92 образца клеточных культур.

Результаты исследования статистически обработаны с применением компьютерных программ «Diasta» (аналог пакета «Stadia», МГУ), «Statistica», «Microsoft Excel» и медико-биологической статистики. Для анализа динамики изменений показателей в вариационных рядах вычисляли среднюю арифметическую (М) и стандартную ошибку (m). Статистическую оценку достоверности различий выборочных средних проводили с помощью скорректированного t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования выявлено, что у детей с ОЛЛ вследствие лечения соответствующей химиотерапией возникают выраженные нарушения состояния СОПР. Изменения при химиотерапевтическом стоматите классифицированы на первичные и вторичные (рис.1,2).

%

□ Отечность СОПР

□ Гиперемия СОПР

□ Эрозивно-язвенные изменения

□ Сухость СОПР

80

60- х

40 -

=71

20

о

Рис.1. Первичные изменения СОПР при воздействии химиотерапии

Первые клинические проявления ХС диагностированы на 7-10-е сутки после начала ХТ в виде отека (100%) и гиперемии (85,7 %) СОПР. На 10-15-е сутки в 19 % случаев выявляли эрозивно-язвенные элементы, а в 6,3 % - наблюдалось нарушение слюноотделения, проявляющееся в виде сухости СОПР.

Установлено, что в 66,7% - наступали вторичные осложнения в результате присоединившихся грибковых (30,1%), бактериальных (20,6%) и вирусных (7,9%) инфекций, а также геморрагических осложнений (7,9%) (рис.2).

□ Грибковые

□ Бактериальные

□ Вирусные

□ Гем оррагические

□ Вторичных осложнений нет

Рис.2. Вторичные осложнения при химиотерапевтическом стоматите

зз,:

В соответствии с классификацией международного противоракового Комитета по учету токсичности лечения было зарегистрировано 4 степени тяжести ХС: у 30,2% детей выявили I ст., у 27,0% - II ст., у 31,7% - III ст. и у 11,1% - IV ст. (табл.1).

При изучении степени воспаления десны и состояния гигиены полости рта выявили тенденцию к увеличению показателей индексов РМА и гигиены в зависимости от степени тяжести ХС (рис.3,4). Это связано с обострением воспалительных явлений в тканях пародонта при воздействии ХТ, а также с затрудненным уходом за полостью рта ввиду болезненности и кровоточивости дёсен.

Анализ клинических наблюдений в динамике лечения детей с ХС свидетельствует о качественном отличии результатов лечения между группами (рис.5). По объективным данным выраженный терапевтический эффект наблюдался у 89,5 % больных основной группы. Так, сроки купирования отека мягких тканей в полости рта у детей этой группы составили 2,6±0,28 суток, а в контрольной - 4,55±0,66 (р<0,05).

Таблица 1

Тяжесть химиотерапевтического стоматита у детей в различные возрастные периоды

Степень тяжести ХС Возрастной период (в годах) Всего

преддо-школьный (1-3) дошкольный (3-6) младший школьный (7-11) старший школьный (12-15)

абс % абс % абс % абс % абс %

I 1 1,6 6 9,6 7 11,1 5 7,9 9 30,2

II 1 1,6 5 7,9 7 11Д 4 6,3 17 27,0

III 3 4,8 7 ид 3 4,8 7 11,1 20 31,7

IV - - - - 4 6,3 3 4,8 7 11,1

Всего: 5 8,0 18 28,6 21 33,3 19 30,1 63 100

• ; ■;:--у-,.'-; -v.: т;- ■,;•. ■ \■ >::*^ : :;. ■ -

fС- V

_ ; :; \

'.■V'. • -У:.:.;','."::,''":.'. : ;: ' ■'•■.'. "• "

I

IV

II III

Степень тяжести ХС

Рис.3. Зависимость показателей индекса РМА от степени тяжести химиотерапевтического стоматита

4,5 4,0 3,5 § 3,0

0

1 2,5

S 2,0

<и

1,0 0,5 0,0

I II III IV

Степень тяжести ХС Рис.4. Зависимость показателей индекса гигиены от степени тяжести химиотерапевтического стоматита

□ Сроки купирования отека

■ Сроки эпителизации элементов поражения

□ Нормализация общего состояния

Основная Группа

группа сравнения

Рис.5. Клинические показатели эффективности лечения химиотерапевтических поражений СОПР у детей с лейкозом

Эпителизация элементов поражения СОПР наступала на 9,14+0,4 сутки у детей, которым проводилась лазерно-сорбционная терапия, а в группе сравнения - только на 15,75±0,9 (р<0,05). Улучшение самочувствия, нормализация функции питания и речи у пациентов основной группы наблюдали в более ранние сроки - на 3,09±0,31 сутки, тогда как у больных, получавших традиционное лечение - на 5,22±0,57 (р<0,05).

Вышеперечисленные клинические показатели, высокий анальгези-рующий эффект после процедуры лазеротерапии, выраженная очищающая способность полисорба и отсутствие каких-либо осложнений в процессе лечения позволяют говорить о значительной клинической эффективности лазерно-сорбционного метода по сравнению с известными схемами применения традиционных медикаментозных средств.

Цитологическое исследование мазков-отпечатков с СОПР показало, что у всех больных, подвергшихся воздействию химиотерапии, были обнаружены воспалительно-альтеративные явления разной степени выраженности. Отчетливо прослеживались признаки цитолиза (83,3 % в основной и 85,7 % -контрольной группах). Часто наблюдались клетки с вакуолизированной цито-

глазмой (соответственно 94,4 % и 92,9 %), что является следствием нарушения >смотического равновесия и проницаемости клеточных мембран. Отмечались mличные аномалии ядра: гиперхромия (27,8 % и 28,6 %); кариопикноз (22,2% i 21,4 %); кариорексис (27,8 % и 21,4 %) и кариолизис (22,2 % и 28,6 %). 06-1аружение значимых количеств клеток с узким асимметричным перинуклеар-шм гало (66,7 % и 71,4 %) подтверждало развитие альтеративных реакций в

:опр.

При оценке уровня дифференцировки клеток в отпечатках с СОПР, голученных до лечения ХС, обнаружено, что у пациентов обеих групп досто-¡ерных различий не выявлено и наблюдается "левый сдвиг" за счет наличия Зазальных, парабазальных клеток, а также увеличения числа промежуточных слеток III и IV типов (табл.2). Индекс дифференцировки был снижен в это фемя до 405,16±14,4 в основной группе и до 402,1±16,8 - в группе сравнения, ito объясняется наличием деструктивных изменений в СОПР у больных.

Таблица 2

Результаты цитологического исследования отпечатков СОПР у детей

обеих групп (М±т)

Группы Стадия дифференцировки клеток,% идк

I II III IV V VI

Основная до лечения 0,33± 0,14 1,94± 0,6 35,94± 2,96 29,06± 4,09 18,11± 4,49 14,39± 5Д1 405,16 ± 14,4

после лечения 0,0* 0,0* 3,22± 1,14* 12,5± 2,60* 78,0± 3,06* 6,66 ± 2,09* 489,62 ± 4,8*

Сравнения до лечения 0,37± 0,03 1,93± 0,3 35,13± 3,6 31,86± 4,86 1б,64± 4,66 13,64 ± 6,56 402,1 ± 16,8

после лечения 0,21± 0,11** 0,36± 0,82* ** 29,06± 2,41** 30,64± 2,02** 32,86± 4,33* ** 6,50± 1,7* 413,97± 8,3**

Примечания:

* - различия до и после лечения статистически достоверны при р<0,05; ** - различия между основной гр. и гр. сравнения статистически достоверны

при р < 0,05

При анализе уровня дифферендировки клеток в отпечатках, которые были получены после лечения ХС, выявлено, что цитологические показатели СОПР у детей основной группы выгодно отличались от таковых у пациентов контрольной группы и приближались к показателям нормы. Так, основная масса клеток эпителия в группе, где проводили лазерно-сорбционную терапию была представлена поверхностными клетками V типа (78,0±3,06 %), а в группе сравнения этот показатель был значительно ниже - 32,86±4,33 % (р<0,05). Кроме того, между группами имелись достоверные отличия по степеням диф-ференцировки клеток I, II, III и IV типов (р<0,05). Повышение ИДК после лечения в основной группе до 489,62±4,8 по сравнению с контролем - до 413,9718,3 (р<0,05) свидетельствует о более быстром восстановлении СОПР при применении лазерно-сорбционного метода лечения.

Микробиологическое исследование РЖ показало, что до начала лечения ХС микробный состав полости рта у детей обеих груш существенных отличий не имел и характеризовался увеличением высевов условно-патогенной и патогенной флоры на фоне уменьшения или отсутствия нормальных представителей микробного пейзажа (табл.3). В зависимости от выраженности изменений микрофлоры (В.В. Хазанова, 1996) выделяли 4 категории: дисбиотиче-ский сдвиг, I-II, III и IV степени дисбактериоза. При анализе результатов исследования установлена зависимость степени дисбактериоза от тяжести хи-миотерапевтического стоматита: чем тяжелее клинические проявления ХС, тем более выражены нарушения микробиоценоза полости рта у этих больных.

Изучение микрофлоры РЖ, проведенное после лечения, достоверно подтверждает преимущества сочетанного действия НИЛИ и полисорба над традиционной терапией. Так, в составе смешанной слюны у детей основной группы по сравнению с контрольной (р<0,05) полностью нивелировался или резко уменьшился титр условно-патогенных микроорганизмов (клебсиелл, эшерихий, псевдомонад, аэробактерий, бацилл, грибов) и, напротив, увеличился уровень обсемененности СОПР представителями нормальной стабилизирующей микрофлоры (лактобактерии, Str. salivarius, Str. sanguis).

Таблица 3

Микрофлора ротовой жидкости у детей с химиотерапевтическим стоматитом в динамике лечения

Микроорганизмы Частота обнаружения (%) по группам Статистические показатели

основная сравнения Pi р2 Рз р4

до лечения после лечения до лечения после лечения

1.Резидентная флора

1)Лактобактерии | 38,8 88,5 41,0 53,5 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001

2)Стрептококки:

Лг./ии/аия 23,1 23,1 29,0 35,5 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

Str.saliva.rius 15,0 77,2 12,9 47,2 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001

Str.san.guis 4,4 65,3 18,2 35,8 <0,001 <0,05 <0,05 <0,001

3)Стафилококки:

S.aureits 38,0 12,9 35,9 24,3 <0,001 <0,05 >0,05 <0,05

S.epidermidis 4,7 23,0 6,5 47,3 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001

S.saprophyticus 38,2 8,4 29,8 18,5 <0,001 <0,05 >0,05 <0,05

4)Сапрофитные нейссерии 35,2 42,4 6,2 35,0 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05

5)rpu6uCandida 77,0 12,2 82,0 71,1 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001

2.Непостоянная флора

1 )Энтеробактерии:

Escherichia 38,0 4,1 24,9 18,5 <0,001 >0,05 <0,05 <0,001

Klebsiella 42,2 8,0 35,4 18,0 <0,001 <0,05 >0,05 <0,05

Proteus 35,1 4,2 29,7 0,0 <0,001 <0,001 >0,05 <0,05

2)Неферментирующие бактерии:

Pseudomonas 15,2 0,0 18,1 12,3 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001

Aerobacter 19,2 0,0 29,2 18,2 <0,001 <0,05 <0,05 <0,001

3)Спорообразующие бактерии:

Bacillus 23,7 0,0 12,9 6,2 <0,001 >0,05 <0,05 <0,05

Clostridium 19,9 8,0 24,1 0,0 <0,05 <0,001 >0,05 <0,05

Примечания^- достоверность различия результатов до и после лечения в основной гр.; рг - достоверность различия результатов до и после лечения в гр. сравнения; рз - достоверность различия результатов до лечения в основной гр. по отношению к гр. сравнения; р4 - достоверность различия результатов после лечения в основной гр. по отношению к гр. сравнения.

Исследование состояния местного иммунитета полости рта выявило, что до начала лечебных мероприятий у больных как основной, так и контрольной груш концентрация иммуноглобулинов в РЖ была снижена по сравнению с показателями нормы (табл.4).

Иммунологический анализ РЖ, проведенный после лечения ХС, показал, что у пациентов, получавших курс лазерно-сорбционной терапии, произошло достоверное увеличение показателей основных специфических факторов защиты полости рта. Так, до лечения ХС концентрация А в слюне составила 0,02±0,001 г/л, а после него - 0,30±0,002 г/л (р<0,01). Исходный уровень ,у-^А - 0,19±0,02 г/л, а по окончании лечения увеличился до 0,39±0,04 г/л (р<0,01). В группе сравнения также выявлены повышения этих показателей после лечения, однако данные оказались недостоверными (р>0,05). Содержании lgG в РЖ у детей обеих групп до и после лечения достоверно не различалось (р>0,05).

Таблица

Динамика содержания иммуноглобулинов ротовой жидкости под влиянием различных методов лечения (М±т)

Группы наблюдения

Показатели основная сравнения Рз

до лечения после лечения Pi до лечения после лечения Р2

Ig А, г/л 0,02±0,001 0,30±0,002 <0,01 0,02±0,003 0,03±0,004 >0,05 >о,о:

s-IgA, г/л 0,19±0,02 0,39±0,04 <0,01 0,24±0,036 0,24±0,029 >0,05 <од

Ig G, г/л 0,01±0,001 0,01±0,003 >0,05 0,01±0,002 0,01±0,001 >0,05 >о,о:

Примечания^]- достоверность различия результатов до и после лечения в основной гр.; рг - то же в гр. сравнения; рз - достоверность различия результатов в основной гр. по отношению к гр. сравнения.

Исходя из полученных результатов, свидетельствующих об увеличении в слюне А и под воздействием лазерно-сорбционной терапии, можно говорить об иммуностимулирующем действии данного метода лечения, что обусловливает высокий терапевтический эффект.

При анализе результатов экспериментальных исследований выявлено, что на контрольных образцах культур отмечена высокая адгезия микрофлоры РЖ. При воздействии только НИЛИ степень адгезии достоверно уменьшалась и была средней (р<0,05). После обработки клеточных культур взвесью поли-сорба наблюдалась низкая адгезия микроорганизмов (р<0,05). При изучении культур, которые подверглись воздействию лазерного излучения и полисорба, выявлена нулевая адгезивность (р<0,05).

Исходя из результатов проведённых экспериментальных исследований, можно сделать вывод, что оба лечебных фактора (НИЛИ и полисорб) независимо друг от друга препятствуют процессу адгезии микроорганизмов на клетках эпителия. При этом полисорб обладает более выраженным антиадгезивным действием по сравнению с лазерным излучением. Следует отметить, что наибольший противомикробный эффект получен при комплексном воздействии НИЛИ и полисорба.

Подводя итог вышеизложенным данным, можно заключить, что полученные результаты исследования свидетельствуют о серьезных изменениях со стороны СОПР, возникающих под влиянием химиотерапии, которые сопровождаются глубокими нарушениями нормального пролиферативного процесса в эпителии, а также существенным дисбалансом микробного состава РЖ, резким снижением показателей местного иммунитета. Анализируя полученные данные, можно констатировать, что проведённое клинико-лабораторное исследование подтверждает эффективность сочетанного действия НИЛИ и полисорба. Очевидно, что в процессе лечения ХС предложенным методом улучшаются не только клинические показатели, но и нормализуется цитологическая картина СОПР, восстанавливается естественный микробный пейзаж РЖ, возрастает местная резистентность полости рта.

Полученный в эксперименте выраженный антиадгезивный эффект при лазерно-сорбционном воздействии на клетки эпителия позволяет теоретически обосновать позитивные результаты проведённых клинико-лабораторных исследований.

выводы

1. У детей с острым лимфобластным лейкозом вследствие токсического влияния химиотерапии возникают одноимённые стоматиты различной степени тяжести. Первичные изменения при химиотерапевтическом стоматите характеризуются отёком, гиперемией, эрозивно-язвенными элементами и сухостью слизистой оболочки полости рта. Вторичные осложнения проявляются грибковой, бактериальной, вирусной инфекциями, а также геморрагическими осложнениями.

2. Применение комплексного лечения химиотерапевтических стоматитов с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения и по-лисорба показало, что данный метод обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с традиционной терапией. Ла-зерно-сорбционное воздействие способствует ускорению сроков эпи-телизации элементов, обладает высоким анальгезирующим, противовоспалительным и противоотёчным эффектом.

3. Выявлены характерные изменения в полости рта под воздействием химиотерапии, которые проявлялись обнаружением в эксфолиативном материале воспалительно-альтеративных признаков, а также развитием дисбактериоза и ухудшением состояния местной резистентности в виде снижения уровня /£(?, б-^А.

4. Лазерно-сорбционная терапия оказывает многофакторное патогенетическое действие: способствует нормализации процессов дифференци-ровки эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта; стимулирует местный иммунитет; приводит к восстановлению естественного микробиоценоза ротовой жидкости.

5. В ходе экспериментальных исследований на клеточных культурах НеР-2 установлено, что полисорб обладает более выраженным антиадгезивным эффектом по сравнению с низкоинтенсивным лазерным излучением. Максимальный противомикробный эффект, получен при сочетанном воздействии лазерного излучения и полисорба.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью комплексной оценки состояния полости рта у детей, получающих химиотерапевтическое лечение по поводу ОЛЛ, можно рекомендовать методы цитологического исследования СОПР, микробиологического и иммунологического анализа ротовой жидкости.

2. В связи с частыми осложнениями противолейкозного лечения на СОПР врачу-стоматологу необходимо вести динамическое наблюдение за больными на протяжении всего периода их госпитализации и осуществлять профилактику осложнений во время проведения курса химиотерапии.

3. В комплекс мероприятий, направленных на лечение и предупреждение химиотерапевтических стоматитов у детей, рекомендуется включать применение низкоинтенсивного лазерного излучения и препарата полисорб.

4. Для достижения высокой терапевтической эффективности лечения химиотерапевтических поражений СОПР рекомендуется варьировать параметры лазерного излучения и концентрацию взвеси полисорба в зависимости от степени тяжести ХС, стадии развития патологического процесса, а также от общего состояния и возраста больного.

5. Для оптимизации лечебных мероприятий при ХС рекомендуется использование разработанного способа оценки противомикробной активности медикаментозных средств.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стоматологическая помощь детям с гематологическими заболеваниями //Молодые учёные - навстречу третьему тысячелетию: Тез. докл. научно-практич. конф,- Пермь, 2000. - С.69-70.

2. Применение лазеротерапии в комплексе с полисорбом для лечения поражений слизистой оболочки полости рта у детей с гемобластозами //Курортология, физиотерапия, восстановительная медицина XXI века: Материалы межд.конгресса. - Пермь, 2000. - С.78-79(соавт. Л.М.Гвоздёва).

3. Активность фермента гамма-глутамилтранспептидазы в слюне при поражениях слизистой оболочки полости рта и пародонта у детей с лейкозами //Молодёжная наука Прикамья - 2000: Сб. тезисов обл. на-

учно-практич. конф. молодых ученых, студентов и аспирантов. -Пермь, 2000. - С.30-31. (соавт. А.В.Боровик).

4. Активность гамма-глутамилтранспептидазы в слюне детей при лейкозах //Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии. - Пермь, 2001. - С.46. (соавт. Г.А.Боровик).

5. Эффективность применения лазеротерапии в комплексе с полисорбом для лечения химиотерапевтических поражений слизистой оболочки полости рта у детей с острым лимфобластным лейкозом //Стоматология XXI века: вопросы профилактики: Материалы I общероссийского конгресса стоматологов. — Пермь, 2001. - С.38-41 (соавт. Л.М.Гвоздёва).

6. Комплексное лечение химиотерапевтических поражений слизистой оболочки полости рта у детей с острым лимфобластным лейкозом // Тр. IV Всероссийской конференции детских стоматологов.- СПб., 2001.-С. 106-109 (соавт. Е.Н.Криштофович).

7. Организация диспансерного наблюдения за детьми-инвалидами //Тр. IV Всероссийской конференции детских стоматологов,- СПб., 2001,-С.61-62 (соавт. Н.И.Ломова, Л.М.Гвоздёва, П.Т.Койков).

8. Модель для оценки антиадгезивного эффекта лекарственных средств // Идеи. Гипотезы. Решения: Бюллетень ВНТИЦ,- М..2001.-С.30-31. (соавт. Ю.Н.Маслов).

Рационализаторские предложения

1. Способ лечения поражений слизистой оболочки полости рта у детей с заболеваниями крови. Удостоверение № 2147, выданное ПГМА от 08.11.2000г. (соавт. Л.М.Гвоздева).

2. Способ оценки противомикробной активности местных медикаментозных средств для лечения патологии слизистой оболочки полости рта. Удостоверение № 2186, выданное ПГМА от 16.04.2001г. (соавт. Ю.Н.Маслов).

3. Индекс дифференцировки клеток как цитологический критерий эффективности лечения патологии слизистой оболочки рта. Удостоверение № 2209, выданное ПГМА от 14.09.2001г. (соавт. С.П.Лаптев, Н.П.Логинова).

Актуальность проблемы. Прогресс в лечении острых лейкозов у детей стал возможным благодаря внедрению высокодозной полихимиотерапии. Детская смертность от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в последние годы значительно снизилась и составляет 25-30% [45,100].

В настоящее время, несмотря на успехи, достигнутые в терапии лейкозов, наиболее острой становится проблема увеличения числа больных с осложнениями в полости рта, вызванными применением противолейкозных препаратов. Причём, чем интенсивнее в зависимости от клинико-гематологических показаний проводится курс той или иной терапии, тем более выраженные патологические изменения слизистой оболочки полости рта (СОПР) выявляются у пациентов.

Высокая пролиферативная активность эпителиальных клеток СОПР делает их особенно чувствительными к разрушающему воздействию цитостати-ческих препаратов. В условиях иммунодепрессии возникает большая вероятность вторичного инфицирования, ведущего к развитию не только локальных поражений в полости рта, но и тяжёлых генерализованных инфекций, уровень летальности при которых составляет 60-70% среди причин гибели больных с гематологическими опухолями [4, 72, 172].

Успех лечения детей с острым лейкозом может быть обеспечен только при проведении адекватной сопроводительной терапии, основной задачей которой является сведение к минимуму последствий противоопухолевой терапии и создание оптимальных условий для её продолжения [29,100].Роль стоматолога на этапах оказания помощи детям с ОЛЛ состоит в том, чтобы с использованием современных технических разработок и достижений медицинской науки максимально нивелировать побочные эффекты высокодозной химиотерапии (ХТ).

Вопрос клинической характеристики изменений СОПР под влиянием высокодозной ХТ у детей с ОЛЛ остаётся малоизученным. Данные о проблемах лечения стоматитов у больных с гемобластозами, встречающиеся в работах отечественных и зарубежных авторов, имеют несколько устаревший и разноречивый характер.

Цель исследования. Изучить клинические изменения на слизистой оболочке полости рта, возникшие вследствие токсического влияния химиотерапии, и оценить эффективность комплексного лечения одноименных стоматитов у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Задачи исследования:

1. Выявить и классифицировать основные клинические изменения на СОПР, возникшие вследствие токсического влияния химиотерапии у детей с ОЛЛ.

2. Исследовать в комплексе лечебных мер клиническую эффективность лазерно-сорбционного метода при химиотерапевтических поражениях СОПР.

3. Выявить наиболее характерные цитологические, микробиологические и иммунологические изменения при химиотерапевтическом стоматите.

4. Дать оценку влияния лазерно-сорбционного воздействия на степень дифференцировки клеток СОПР, микробный состав полости рта, а также на состояние местного иммунитета.

5. Изучить в эксперименте на модели культур клеток НеР-2 противоадге-зивную активность низкоинтенсивного лазерного излучения и поли-сорба.

Научная новизна.

Впервые представлена классификация первичных и вторичных клинических изменений СОПР, возникших в результате токсического влияния химиотерапевтических препаратов у детей с ОЛЛ.

Впервые предложена схема комплексного лечения химиотерапевтических стоматитов (ХС) с помощью лазерно-сорбционного воздействия и дана достоверная оценка эффективности её применения.

Описаны новые данные, характеризующие изменения цитологической картины СОПР, а также микробиологических и иммунологических свойств ротовой жидкости у детей с ОЛЛ под воздействием химиотерапии. Детально проанализировано влияние лазерно-сорбционного лечения на степень диффе-ренцировки клеток СОПР, микробиоценоз полости рта и состояние местного иммунитета.

В условиях эксперимента на модели клеточной культуры НеР-2 обосновано противоадгезивное действие полисорба и низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения с длиной волны 0,89 мкм.

Практическая значимость работы.

Анализ первичных и вторичных проявлений ХС, выявленных на основании обследования и дополнительных методов исследования, позволяет конкретизировать симптомокомплекс изменений СОПР под воздействием ХТ у детей с ОЛЛ.

Разработанная схема лазерно-сорбционной терапии (РП №2147 от 8.11.2000) позволит врачам-стоматологам осуществлять эффективное лечение ХС, что будет способствовать скорейшему достижению полной ремиссии у детей с ОЛЛ.

Сочетанное лазерно-сорбционное воздействие при ХС имеет медико-социальную и экономическую значимость, так как в 1,5 раза сокращаются сроки лечения за счет ускорения эпителизации элементов поражения, повышения местного иммунитета и восстановления нормального микробиоценоза полости рта.

Использование разработанного способа оценки противомикробной активности медикаментозных средств (РП №2186 от 16.04.2001) и модифицированного индекса дифференцировки клеток (РП №2209 от 14.09.2001) в ходе лечебно-диагностических мероприятий позволит клиницистам достоверно оценить результаты лечения патологии СОПР у детей с ОЛЛ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При обследовании органов полости рта у детей с ОЛЛ выявлены первичные и вторичные изменения СОПР вследствие токсического влияния ХТ.

2. Выявлены изменения цитологических, микробиологических и иммунологических характеристик ротовой полости у детей с ХС.

3. На основании клинико-лабораторных и экспериментальных исследований установлена высокая эффективность лазерно-сорбционной терапии химиотерапевтических поражений СОПР.

Внедрение результатов исследования в практику.

Предложенный комплекс диагностических и лечебных методик внедрён в лечебный процесс онкологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Пермской областной детской клинической больницы (ГУЗ ПОДКБ).

Результаты настоящего исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами стоматологического факультета на кафедре детской стоматологии и ортодонтии и кафедре патологической анатомии; внедрены в научно-исследовательский процесс ЦНИЛ ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- стоматологической секции научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (1998; 2000;2001);

- заседании научной проблемной комиссии стоматологического факультета ПГМА (1999; 2000; 2001);

- ученом совете стоматологического факультета ПГМА( 1999);

- международном конгрессе «Курортология, физиотерапия, восстановительная медицина XXI века» (Пермь, 2000);

- заседании кафедры детской стоматологии и ортодонтии ПГМА (1999; 2000; 2001); областной научной конференции «Молодёжная наука Прикамья -2000» (2000);

- Общероссийском конгрессе «Стоматология XXI века: вопросы профилактики» (Пермь, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, получено 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Объём и структура диссертации. Материалы исследования изложены на 130 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из: введения; трёх глав; заключение; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 217 источников, из них 157 - отечественных и 60 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 38 рисунками.

Работа выполнена на кафедре детской стоматологии и ортодонтии (зав. каф. - доц. М.А. Данилова); в центральной научно-исследовательской лаборатории (зав. - проф. М.Ф. Болотова) ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России» (ректор - академик РАЕН, проф. В.А. Черкасов); в онкологическом отделении (зав. - Л.Б. Подгорнова) ГУЗ ПОДКБ (гл. врач - В.И. Батурин). Работа включена в план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России» (тем. карта № 01.9.60003250).

ВЫВОДЫ

1. У детей с острым лимфобластным лейкозом вследствие токсического влияния химиотерапии возникают одноимённые стоматиты различной степени тяжести. Первичные изменения при химиотерапевтическом стоматите характеризуются отёком, гиперемией, эрозивно-язвенными элементами и сухостью слизистой оболочки полости рта. Вторичные осложнения проявляются грибковой, бактериальной, вирусной инфекциями, а также геморрагическими осложнениями.

2. Применение комплексного лечения химиотерапевтических стоматитов с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения и полисор-ба показало, что данный метод обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с традиционной терапией. Лазерно-сорбционное воздействие способствует ускорению сроков эпителиза-ции элементов, обладает высоким анальгезирующим, противовоспалительным и противоотёчным эффектом.

3. Выявлены характерные изменения в полости рта под воздействием химиотерапии, которые проявлялись обнаружением в эксфолиативном материале воспалительно-альтеративных признаков, а также развитием дисбактериоза и ухудшением состояния местной резистентности в виде снижения уровня ^А, э-^А.

4. Лазерно-сорбционная терапия оказывает многофакторное патогенетическое действие: способствует нормализации процессов дифференци-ровки эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта; стимулирует местный иммунитет; приводит к восстановлению естественного микробиоценоза ротовой жидкости.

5. В ходе экспериментальных исследований на клеточных культурах НеР-2 установлено, что полисорб обладает более выраженным антиадгезивным эффектом по сравнению с низкоинтенсивным лазерным

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью комплексной оценки состояния полости рта у детей, получающих химиотерапевтическое лечение по поводу ОЛЛ, можно рекомендовать методы цитологического исследования СОПР, микробиологического и иммунологического анализа ротовой жидкости.

2. В связи с частыми осложнениями противолейкозного лечения на СОПР врачу-стоматологу необходимо вести динамическое наблюдение за больными на протяжении всего периода их госпитализации и осуществлять профилактику осложнений во время проведения курса химиотерапии.

3. В комплекс мероприятий, направленных на лечение и предупреждение химиотерапевтических стоматитов у детей, рекомендуется включать применение низкоинтенсивного лазерного излучения и препарата по-лисорб.

4. Для достижения высокой терапевтической эффективности лечения химиотерапевтических поражений СОПР рекомендуется варьировать параметры лазерного излучения и концентрацию взвеси полисорба в зависимости от степени тяжести ХС, стадии развития патологического процесса, а также от общего состояния и возраста больного.

5. Для оптимизации лечебных мероприятий при ХС рекомендуется использование разработанного способа оценки противомикробной активности медикаментозных средств.