Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние условий внутриутробного развития на состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у недоношенных детей

РГВ од

На правах рукописи

БЫСТРИЦКАЯ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ УСЛОВИЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ НА СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНО - СОСУДИСТОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ.

14.00.09 - педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова доктор медицинских наук, профессор H.H. Пегршцев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов доктор медицинских наук, профессор K.M. Сергеева

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

—. ®е>

Защита состоится " ^_ 1997 года в " часов на

заседании диссертационного совета (шифр К 0841201) при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии.

Автореферат разослан ^_ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. Известно, что воздействия неблагоприятных факторов во время внутриутробного развития, рождения и в раннем постнатальном периоде жизни оставляют наиболее серьезные последствия для здоровья потомства (Вгапп АЖ, 1988, Барашнев Ю.И., 1994, Евскжова И.И., 1994, Кулаков Г.Д., 1994, Шабалов Н.П., 1996). Наиболее частая патология у недоношенных детей, приводящая не только к летальному исходу, но и к тяжелой инвалидизации с детства - перинатальные поражения ЦНС и нарушения функции внешнего дыхания (Барашнев Ю.И., 1993, Дементьева Г.М., 1993, Гребенников Г.М., 1995). В связи с этим приобретает особую актуальность изучение патогенетических аспектов дыхательных расстройств у недоношенных детей, тяжесть которых в значительной степени связана с состоянием гемостаза и гемодинамики в единой системе мать-плацента-плод. (Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н., 1985, Стрижаков В.И., 1994, Шабалов Н.П., 1994, Самсыгина Г.А., 1996). Факторы, определяющие возможность развития дыхательной недостаточности у недоношенного ребенка, многообразны: патологическая незрелость легких и ЦНС, гипоксия, инфекция и др. (Грегори Дж.и соавт., 1984, Виктор Ю В.Х., 1989.). Их влияние реализуется не только в виде первичной или вторичной недостаточности сурфактан-тной системы легких, но и через активацию процессов ПОЛ, изменение функционального состояния иммунной системы организма, нарушение синтеза простагландинов с последующим изменением реологических свойств крови, микроциркуляции в легких и других органах. В связи с этим возникает необходимость изыскания объективных критериев, позволяющих в первые часы жизни, еще до появления выраженных дыхательных расстройств, выявить наличие изменений гемостаза для того, чтобы как можно раньше применить патогенетическую терапию. Есть основания полагать, что такими критериями могут служить показатели состояния тромбоцитарно-сосудис-того звена гемостаза, нарушение которого играет важную роль в ге-незе синдрома дыхательных расстройств (СДР) у взрослых людей (Каара Р. е1 а1., 1984, Напипегтап С. ее а1., 1989, АпсезсЫ М.М., 1994).

В литературе имеются данные о влиянии неблагоприятных условий внутриутробного развития на функциональную активность тромбоцитов (ФАТр) у новорожденных детей, но остается неясным,

связаны ли выявленные особенности с изменением состояния тром-боцитарно-сосудистого звена гемостаза у матерей при соматической патологии и осложнениях беременности. Отсутствуют сведения о состоянии тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у страдающих сахарным диабетом матерей и их новорожденных детей, у которых синдром дыхательных расстройств является наиболее частой формой патологии.

Наличие противоречивых сведений о состоянии тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в период послеродовой адаптации матери и ребенка, а также высокая частота тромботических и геморрагических расстройств у недоношенных новорожденных с перинатальной патологией послужили основанием для постановки цели и задач настоящей работы.

Цель работы - изучить влияние условий внутриутробного развития на состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у недоношенных новорожденных детей, выяснить его особенности у родильниц и их новорожденных детей с дыхательными расстройствами и разработать принципы коррегирующей терапии.

Задачи исследований:

1. Изучить агрегационную активность тромбоцитов, содержание фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена в первые часы после срочных и преждевременных родов у матерей и их здоровых новорожденных детей.

2. Изучить агрегационную активность тромбоцитов, содержание фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена в первые часы после преждевременных родов у матерей и их недоношенных детей, у которых впоследствии развились дыхательные расстройства.

3. Изучить агрегационную активность тромбоцитов у страдающих сахарным диабетом матерей и их недоношенных детей с диабетической фетопатией и наличием дыхательных расстройств в первые часы жизни.

4. Сопоставить показатели функциональной активности тромбоцитов у матери и ее больного ребенка с этиологией и особенностями клинического течения заболевания и определить возможность использования данного показателя в качестве диагностического теста и критерия эффективности медикаментозной терапии.

Научная новизна:

Впервые функциональная активность тромбоцитов у новорож-

денных детей и их матерей изучена в дельной крови, то есть в условиях максимально приближенных к естественным.

Впервые функциональная активность тромбоцитов у новорожденного ребенка в первые часы после рождения сопоставлена с показателями её у матери и с особенностями внутриутробного развития.

Впервые показано, что у здоровых родильниц в первые сутки после родов сохраняется высокий тромбогенный потенциал сосудистой стенки, тогда как функциональная активность тромбоцитов соответствует таковой у здоровых небеременных женщин. Выявлена корреляционная связь между интенсивностью агрегации тромбоцитов у матери и ребенка.

Впервые изучена функциональная активность тромбоцитов в цельной крови у больных сахарным диабетом родильниц и их новорожденных детей и установлен различный характер ее изменений в зависимости от компенсации заболевания во время беременности, тяжести диабетической фетопатии и наличия у ребенка дыхательных расстройств.

Впервые установлено, что у недоношенных детей с синдромом дыхательных расстройств снижение функциональной активности тромбоцитов сочетается с низким тромбогенным потенциалом сосудистой стенки, причем степень выраженности изменений в первые часы жизни ребенка определяет тяжесть последующего заболевания.

Впервые показано, что повышенная функциональная активность тромбоцитов в первые часы жизни наблюдается у недоношенных детей при внутриутробном инфицировании и последующем развитии у них дыхательных расстройств. Показана необходимость оценки функциональной активности тромбоцитов при выборе медикаментозной терапии для лечения родильниц и недоношенных новорожденных детей.

Впервые у новорожденных детей с целью нормализации высокой агрегационной активности тромбоцитов применен персантин и показана его эффективность.

Теоретическая значимость:

Проведенные исследования позволили уточнить некоторые онтогенетические аспекты функционального состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза и углубили представление о значении его нарушений в генезе дыхательных расстройств при внутриутробной инфекции. Это раскрывает перспективы разработки патогенетиче-

ских подходов к профилактике и лечению не только тромботических и геморрагических осложнений, но и тяжелых форм дыхательных расстройств у новорожденных детей.

Практическое значение работы:

1. Разработанные нормативы показателей тромбоцитарно-сосу-дистого звена гемостаза у здоровых родильниц после срочных и преждевременных родов и у их новорожденных детей могут быть использованы для выявления генеза его нарушений при развитии патологических состояний.

2. Оценка функциональной активности тромбоцитов в цельной крови у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) родильниц служит дополнительным критерием тяжести заболевания и может быть использована для прогнозирования возможных нарушений гемостаза в послеродовом периоде.

3. Оценка функциональной активности тромбоцитов в цельной крови в первые часы жизни у детей из группы риска внутриутробного инфицирования позволяет определить необходимость назначения медикаментозных средств для профилактики тромботических нарушений и развития тяжелых форм дыхательных расстройств.

Апробация и личный вклад автора в разработку темы:

Основные положения диссертации опубликованы в печати (6 печатных работ). Результаты работы доложены на Межвузовской конференции молодых ученых (1996 г.), на заседании перинатальной секции Ассоциации акушеров-гинекологов города Санкт-Петербурга (1996 г.), на Международной научно-практической конференции "Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста" (1996 г.).

Метод оценки ФАТр в цельной крови у новорожденных детей внедрен в отделении физиологии и патологии новорожденных НИ ИАГ им. Д. О. Отта РАМН, там же начато использование персантина в комплексной терапии новорожденных с внутриутробной инфекцией.

Теоретические положения и практические рекомендации диссертации использованы в лекциях и семинарах для студентов, врачей интернов, клинических ординаторов НИИАГ им. Д. О, Отта РАМН, кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского университета им. И.П. Павлова и кафедры педиатрии № 3 Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии.

Обследование родильниц и новорожденных детей, обработка,

анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно.

Положения, выносимые на защиту:

1. У здоровых женщин в первые сутки после срочных и преждевременных родов сохраняется высокий тромбогенный потенциал сосудистой стенки, при этом функциональная активность тромбоцитов, содержание фактора Виллебранда и тканевого активатора плазмино-гена не имеют существенных различий. У больных ИЗСД родильниц функциональная активность тромбоцитов в цельной крови повышена. Низкие показатели наблюдаются при недостаточной компенсации диабета во время беременности.

2. У практически здоровых новорожденных детей состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза не зависит от степени зрелости, а интенсивность агрегации коррелирует с таковой у матерей. У недоношенных детей с диабетической фетопатией функциональная активность тромбоцитов снижена.

3. У недоношенных детей с дыхательными нарушениями показатели тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в первые часы жизни имеют разнонаправленный характер, что зависит от этиологии заболевания и коррелирует с тяжестью его клинических проявлений в последующие дни жизни.

4. Функциональная активность тромбоцитов в цельной крови в первые часы жизни отражает характер нарушений тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза и результаты ее экспресс-оценки в цельной крови необходимо учитывать при назначении медикаментозных средств родильницам и их недоношенным детям.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 120 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 232 источников, в том числе 107 иностранных.

Материалы и методы исследований:

Обследовано 62 родильницы и 68 их новорожденных детей, а также 10 небеременных женщины. В зависимости от клинического состояния детей были сформированы следующие группы.

Основную группу составили больные недоношенные дети и их матери. В первую подгруппу вошли больные дети, родившиеся на 2836 неделе беременности, и их матери - 13 пар. У 6 детей развился

СДР, у 7 - внутриутробная пневмония. Вторую подгруппу составили новорожденные дети, родившиеся на 29-36 неделе беременности от матерей, страдающих сахарным диабетом - 16 пар. У всех детей имелась диабетическая фетопатия, но у 5 из них сопутствующим заболеванием была внутриутробная пневмония и у 3-х - СДР. Третью подгруппу составили 7 новорожденных, получавших в первые часы жизни персантин. У всех диагностирована внутриутробная инфекция хламидийной (3), микоплазменной (1), аденовирусной (1), цитомега-ловирусной (1) и смешанной хламидийной и цитомегаловирусной этиологии (1).

Контрольную группу составили:

- здоровые небеременные женщины (10 человек) - К1;

- здоровые новорожденные дети (17 человек), родившиеся на 38-40 неделе беременности, и их здоровые матери (18) - К2;

- здоровые недоношенные дети (15), родившиеся на 30-36 неделе беременности, и их здоровые матери (15) - КЗ.

Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных исследований (клинические анализы крови с подсчетом количества тромбоцитов, анализы кислотно-основного состояния крови, уровня сахара в крови, электролитов, билирубина и т.п.). Учитывали результаты ЭКГ, ЭХО-кардиографических и рентгенографических исследований, а также микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамм-отрицательной и грамм-положительной флоры, мико-плазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии. При постановке окончательного диагноза кроме клинических и лабораторных данных учитывали результаты патогистологического исследования последа.

Оценивали тяжесть нарушений дыхательной, сердечно-сосудистой систем, ЦНС, желудочно-кишечного тракта. Тяжесть диабетической фетопатии оценивали в баллах.

Клиническое обследование родильниц включало изучение соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения настоящей беременности, родового акта и послеродового периода. Матери детей основной группы находились под наблюдением специалистов отделения физиологии и патологии беременности НИИАГ им. Д.о. Отта РАМН.

Поскольку основная задача работы заключалась в выявлении

ранних (доклинических) нарушений тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, генез которых преимущественно связан с патологией внутриутробного развития, все новорожденные и их матери были обследованы через 6-12 часов после родов. Новорожденные, получавшие персантин, обследованы до и через 1,5-2 часа после внутривенного введения препарата.

Для изучения особенностей тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза использовали цельную кровь, полученную путем пункции периферических вен у женщин и путем катетеризации вены пуповины у новорожденных детей. Забор крови у всех проводили всегда в одно и то же время (10-11 часов) натощак.

Для оценки состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза проводили исследование агрегационной активности тромбоцитов в цельной крови импедансным методом на агрегометре АИ-300 (НПО им. Коминтерна, г. С.-Петербург). В качестве индуктора агрегации использовали АДФ ("Reanal") в конечной концентрации 10й моль.

Уровень фактора Виллебранда определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием первых отечественных образцов моноклональных антител к фактору Виллебранда (Торопов Б.Г. и соавт.,1990). Активность тканевого активатора плазминогена определяли в плазме путем измерения амидо-литической активности плазмина, образующегося из плазминогена под действием тканевого активатора в присутствии растворимых фрагментов фибриногена. Измерение оптической плотности осуществлялось спектрофотометрически при длине волны 405 нм.

Всего проведено 216 исследований, из них 105 у родильниц и Шу новорожденных детей.

Результаты исследований обработаны с использованием методов анализа средних тенденций, качественных различий, корреляционного анализа. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (о) и среднюю ошибку средней величины (т). Частоты наблюдений вычисляли в процентах. Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью t критерия Стьюдента, а для независимых выборок использовали критерий U - (непараметрический критерий Вилкоксона - Манна - Уитни). Качественные различия признаков оценивали по точному методу Фишера. Анализ корреляционных связей проводили

на персональном компьютере 1ВМ 486 РС АТ с использованием программ пакета "81а1§1арЫс5".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ:

Результаты исследований показали, что неблагоприятные условия внутриутробного развития у недоношенных детей были связаны с наличием у матерей соматической патологии (сахарный диабет), обострений хронической инфекции урогенитального тракта или возникновением острых вирусных инфекций, а также осложнений беременности (таблица 1).

Таблица 1.

Соматический и акушерско-гинекологический анамнез матерей недоношенных детей._

Группы Основная Контроль

I- под- II- под- пая - КЗ

Показатели группа (13) группа (16) (15)

Хронические заболевания: - мочевыделительной системы 23,1 50,0 40,0

- гениталии 46,1 37,2 26,0

Острые респираторные заболевания заболевания во время беременности или обострение хронических заболе- 23,1 81,2 33,3

ваний

Отягощенный акушерский анамнез 38,4 68,7 33,3

Многоводие 7,6 75,0 6,6

Угроза прерывания беременности - в 1 триместре - во 2 триместре 7,6 30,7 31,2 13,3 40,0

Гестоз 38,4 68,7 33,3 .

Примечание: частота заболеваний дана в % от общего числа матерей данной группы.

Из таблицы видно, матери, у детей которых в раннем неона-тальном периоде развились дыхательные нарушения, во время беременности имели обострения хронических инфекционных заболеваний урогенитального тракта, гестоз, угрозу прерывания. Даже у матерей, дети которых в раннем неонатальном периоде считались "условно здоровыми", имелась высокая частота хронических заболеваний урогенитального тракта, причем у 7 из них совокупность приз-

и

наков позволяла отнести их в группу высокого риска возможности внутриутробного инфицирования.

Недоношенные дети контрольной группы (КЗ) имели массу тела 1600-2500 г, длину 45,5 ± 0,7 см и были оценены при рождении по шкале Апгар на 7-8 баллов, их морфофункциональная зрелость соответствовала гестационному возрасту и в раннем неонатальном периоде со стороны функциональных систем патологии не выявлено. Лишь у 7 детей, отнесенных в группу высокого риска внутриутробного инфицирования, в первые 3 дня жизни отмечались снижение мышечного тонуса, рефлексов и тремор конечностей, а в крови при рождении имелся лейкоцитоз нейтрофильного характера, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Однако в последующие дни состояние детей было удовлетворительным, они не получали лечения и все были выписаны под наблюдение участкового педиатра.

Недоношенные дети основной группы - I подгруппа - родились с массой тела 900-2500 г, длиной 32-46 см, оценены по шкале Апгар на 6-7 баллов. Однако уже с первых часов жизни у них появились дыхательные нарушения, которые далее прогрессировали (оценка по шкале Сильвермана от 2-3 до 4-6 баллов). Кроме того, у всех детей имелась неврологическая симптоматика, а у 5 - симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. На основании клинической картины заболевания, результатов рентгенографического обследования, лабораторных данных (динамики КОС, транскутанного определения напряжения кислорода в тканях, пульсоксиметрии), а также результатов патогистологического исследования последа, микробиологического и вирусологического исследований было установлено, что у 7 детей появление нарушений функции внешнего дыхания связано с внутриутробным инфицированием и развитием внутриутробной пневмонии. У них наблюдались дыхательные расстройства легкой или средней степени тяжести. Что же касается остальных 6 детей данной группы, то у них внутриутробная инфекция как причина развития дыхательных расстройств была исключена. Всем детям был поставлен диагноз "Синдром дыхательных расстройств" (болезнь гиалиновых мембран). Все они родились на 28-32 неделе, с первых часов жизни у них развились тяжелые дыхательные нарушения, потребовавшие проведения длительной оксигенотерапии через носовые канюли с положительным давлением на выдохе, в одном случае применялась искусственная вентиляция легких. Два ребенка умерли на 2 и 3 дни после

рождения. Патоморфологическое обследование подтвердило основной диагноз, причем в обоих случаях имелись осложнения (у одного - кровоизлияние в желудочки мозга, у второго - множественные мелкоочаговые кровоизлияния во внутренние органы и головной мозг). Остальные дети переведены в больницу на второй этап выхаживания.

Неблагоприятные воздействия с самых ранних сроков внутриутробного развития испытывали недоношенные дети, матери которых больны сахарным диабетом (СД). У 13 из них был тяжелый ИЗСД, осложненный ангиопатией сетчатки (И), гломерулонефритом (1), полиневропатией (2). У одной женщины был СД II типа, у одной - СД беременных. Только у 5 женщин беременность наступила на фоне удовлетворительной компенсации СД. Во время беременности у трех выявлены свежие кровоизлияния на глазном дне, в двух случаях - ке-тоацидоз. На фоне интенсивной инсулинотерапии стойкая нормогли-кемия на протяжении всей беременности наблюдалась только у 3 женщин.

Сахарный диабет сочетался с гипертонической болезнью 1-Н степени (1), с часто обострявшимся во время беременности астматическим бронхитом (1), пиелонефритом (2). Из таблицы 1 видно, что у данной группы матерей течение беременности было наиболее осложненным, что потребовало преждевременного ее прерывания в основном в связи с появлением симптомов нарушения жизнедеятельности плода.

Все недоношенные дети имели клинические признаки диабетической фетопатии (ДФ): макросомию (16) в сочетании с кардиомио-патией (7) и незрелостью функциональных систем (16). У двух детей наблюдалась гипотрофия I степени.

Из таблицы 2 видно, что у всех детей основной группы имелись симптомы поражения ЦНС (снижение мышечного тонуса, отставание на 2-4 недели от положенного к сроку формирования позно-то-нических и рефлекторных реакций, тремор конечностей и т.п.), свидетельствующие о длительном внутриутробном страдании плода. Кроме того, у 14 детей имелись присущие диабетической фетопатии изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Нарушения функции внешнего дыхания различной степени тяжести отмечались у 8 детей с ДФ, причем у 5 детей они были связаны с внутриутробным инфицированием и развитием внутриутробной пневмонии (мико-плазменной этиологии). У остальных (3) новорожденных имелся СДР

и перинатальная энцефалопатия, генез которых был связан с нарушением развития функциональных систем плода вследствие тяжелого течения СД матери и наличия осложнений беременности.

Таблица 2.

Показатели, характеризующие клиническое состояние недоношенных детей;_ _ _

детей Основная Контрольная

I- подгруппа II- подгруппа (К,) п=15

Показатели п=13 п=1б

Гипотрофия И 2 10

Неврологические

нарушения-тяжелые

и средней тяжести 9 11 0

Дыхательные нару-

шения

-легкие 4 3 0

-тяжелые и средней

тяжести 9 5 0

Нарушения функции

сердечно-сосудистон

системы

-легкие 2 5 2

-тяжелые и средней

тяжести 0 9 0

Примечание: указано число детей, имевших данный признак.

Исследование состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза позволило установить, что у здоровых родильниц в первые сутки после срочных и преждевременных родов функциональная активность тромбоцитов (ФАТр) в цельной крови и уровень активатора плазминогена не отличаются от таковых у здоровых небеременных женщин, но при этом наблюдается высокий тромбогенный потенциал сосудистой стенки. Интенсивность агрегации тромбоцитов коррелирует с изменением уровня фактора Виллебранда, увеличение которого, вероятно, является приспособительным механизмом, обеспечивающим гемостаз в родах и послеродовом периоде.

У матерей, недоношенные дети которых в раннем неонатальном периоде имели дыхательные нарушения (I подгруппа), оказалась повышенной агрегационная активность тромбоцитов (таблица 3), тогда как величина фактора Виллебранда (248,1 ± 34,3 % против 229,1 ±

34,1%) и тканевого активатора плазминогена не имели существенных отличий. Следует подчеркнуть, что повышение ФАТр у родильниц данной группы происходило за счет ее значительного возрастания у тех из них, чьи дети оказались внутриутробно инфицированными.

Таблица 3.

Показатели агрегационнон активности тромбоцитов у обследованных родильниц ___

-----Показатели Группы А (Ом) К (Ом/ мин) V ' Лчтх (Ом/ мин) Т (мин) Т, (мин) Т МАХ (мин)

К о н т р О л ь н а я К 2 Здоровые родильницы после срочных родов (18) 3,0 ± 0,4 0,9 ± 0,1 1,6 ± 0,4 0,6 ± 0,07 3,0 ± 0,2 1,5 ± 0,2

К 3 Здоровые родильницы после преждевременны х родов (15) 2,6 ± 0,6 1,2 ± 0,3 1,5+ 0,4 0,4 ± 0,05 2,5 ± 0,3 1,5 ± 0,2

О с н О в н а я I Родильницы после преждевременных родов, дети которых имели дыхательные расстройства (13) 3,8 ± 0,5 1,8 ± 0,5 3,2 ± 0,8 0,4± 0,07 2,2 + 0,3 0,9 ± 0,2

II Больные сахарным диабетом родильницы после преждевременных родов (16) 3,9 ± 0,4 1,8 ± 0,2 1,4 ± 0,2 0,5 ± 0,06 3,0 ± 0,2 1,3 ± 0,2

Р1 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05

Р2 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,05

РЗ <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание: достоверность различий показателей агрегации тромбоцитов между родильницами К2 и КЗ подгрупп - Р1; между родильницами КЗ и I подгрупп - Р2; между родильницами I и II подгрупп - РЗ.

Хотя в группе больных СД родильниц также отмечалось увеличение интенсивности агрегации тромбоцитов, но сопоставление показателей агрегации тромбоцитов с особенностями течения СД у

каждой родильницы показало, что при удовлетворительной компенсации СД во время беременности наблюдается высокая ФАТр, тогда как при тяжелом ИЗСД, компенсации которого во время беременности достичь не удалось, наблюдается низкая ФАТр: амплитуда агрегации тромбоцитов не превышает 2,6 Ом, общая скорость агрегации <1,2 Ом/мин, а максимальная скорость агрегации <1,5 Ом/мин.

При этом не было установлено каких-либо особенностей ФАТр при наличии у больных СД во время беременности гестоза или сопутствующей урогенитальной инфекции. Повышение ФАТр у больных СД родильниц, вероятно, связано с глубокими метаболическими нарушениями (в частности, нарушениями лшщдного обмена), которые имеют место несмотря на достижение относительной нормагли-кемии. Они ведут к структурно-функциональным изменениям мембраны тромбоцитов, других форменных элементов крови и клеток организма (Педерсен Е.,1979, Грязнова И.М., Второва В.Г., 1985, Савельева Т.В., 1991). Усиление ФАТр может способствовать развитию хронического ДВС-синдрома и формированию диабетической ангио-патии (Шулутко Б.И. и соавт., 1982, Ефимов A.C., 1985). Низкие показатели интенсивности агрегации тромбоцитов, возможно, связаны с истощением механизмов активации тромбоцитов (нарушение мобилизации Са2+ из депо и снижение синтеза тромбоксана), что подтверждается результатами исследований у больных ИЗСД с прогрессирующими сосудистыми осложнениями (Кубатиев A.A. и соавт., 1996). Выявленные нами особенности ФАТр у больных СД родильниц приобретают особую значимость, поскольку на основании экспресс-оценки интенсивности агрегации тромбоцитов в цельной крови можно ретроспективно судить о компенсации заболевания во время беременности и, следовательно, о степени неблагоприятных воздействий на плод. Кроме того, направленность изменений ФАТр необходимо учитывать при выборе медиаментозной терапии в послеродовом периоде, в частности, у родильниц после операции кесарева сечения.

Известно, что изменение ряда биохимических процессов у беременных и их плодов носит однонаправленный характер (Монастырская В.А. и соавт. 1989, Савельева Т.В., 1989). В связи с этим полученные данные у родильниц в первые часы после родов, представляют интерес для оценки особенностей тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у их новорожденных детей.

Результаты исследований показали, что у здоровых доношенных детей в первые сутки жизни наблюдаются более низкие, чем у матерей агрегационная активность тромбоцитов и уровень фактора Вил-лебранда. Это свидетельствует о сниженном тромбогенном потенциале гемостаза, а наличие жестких корреляционных связей между всеми показателями указывает на напряженность регуляторных процессов, обеспечивающих поддержание нормального гемостаза при переходе ребенка в новые условия окружающей среды.

Таблица 4.

Изменение показателей агрегационной активности тромбоцитов у новорожденных детей основной группы._________

показатели агре-Группы -----^ А (Ом) К (Ом/ мин) (Ом/ мин) Т (мин) Т, (мин) т пах (мин)

Здоровые доношенные дети(17) - К2 1,9 ± 0,3 1,0 ± 0,2 1,5 ± 0,3 0,5 ± од 1,3 ± 0,2 0,9 ± 0,2

здоровые недоношенные дети (15)- КЗ 4,1 ± 1,0 1,4 ± 0,5 2,6 ± 0,9 0,3 + 0,04 3,3 ± 0,2 1,4 ±0,1

недоношенные дети с дыхательными нарушениями (13) -1 подгруппа 2,5± 0,5 1,2 ± 0,2 2,8 ± 0,6 0,3± 0,04 2,1 ± 0,3 0,8 ± 0,2

недоношенные дети с диабетической фетопа-тией (16) - II подгруппа 1,8 ±0,2 0,7 ± од 0,9 ± 0,1 0,6 ±0,1 2,7+ 0,2 1,3 + 0,2

Р1 < 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05

Р2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05

РЗ <0,01 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

Примечание: достоверность различий показателей агрегации тромбоцитов между здоровыми доношенными и здоровыми недоношенными новорожденными детьми (К2-КЗ) - Р1; между недоношенными здоровыми и е дыхательными нарушениями (КЗ-I подгруппа) - Р2; между здоровыми недоношенными и недоношенными с диабетической фстопатией (КЗ - II подгруппа) - РЗ.

У здоровых доношенных новорожденных детей изменение ФАТр коррелирует с таковым у их матерей (R=0,5). У недоношенных детей эта корреляционная связь отсутствует, причем показатели arpe-

гационной активности тромбоцитов мало отличаются от таковых у их матерей. Вместе с тем, у недоношенных детей, по сравнению с доношенными, выше интенсивность агрегации (А), общее время агрегации (Т|) и уровень фактора Виллебранда (ФВ) (соответственно: А=4,1 ± 1,0 Ом против 1,9 ± 0,3 Ом (р< 0,05), Т=3,3 ± 0,2 против 1,9 ± 0,2 Ом/мин (р< 0,01), ФВ =104,6 ± 14,2 против 51,0 ± 5,5% (р< 0,05)).

Учитывая большие индивидуальные различия показателей у недоношенных детей, мы сопоставили их с клиническим состоянием и особенностями внутриутробного развития. Оказалось, что более высокая амплитуда агрегации, менее продолжительный латентный период, более короткое общее время агрегации имеются у тех детей, которых можно отнести к группе риска внутриутробного инфицирования. У остальных здоровых недоношенных детей показатели ФАТр соответствуют тем же величинам, какие наблюдаются у доношенных детей.

Эти данные заслуживают особого внимания, поскольку оказалось, что значительное возрастание функциональной активности тромбоцитов имеет место при наличии сопутствующей внутриутробной инфекции у всех недоношенных детей, независимо от основной перинатальной патологии: нарушение мозгового кровообращения, диабетическая фетопатия и др. (рис.1).

Этот вывод был сделан на основании детального изучения особенностей ФАТр у недоношенных детей, имевших дыхательные нарушения различного генеза. Увеличение агрегационной активности тромбоцитов наблюдалось также и у матерей этих детей.

В то же время у недоношенных детей с СДР снижены интенсивность и временные параметры агрегации тромбоцитов, причем наиболее резкие изменения ФАТр наблюдаются при тяжелом течении заболевания (рис.2).

При низкой функциональной активности тромбоцитов мы выявили у детей геморрагические нарушения: у 2-х имелись кровоизлияния в желудочки мозга, у 1 - множественные петехии, у 1 - кровоточивость из мест инъекций. Другие исследователи также указывают на развитие геморрагического синдрома у 50% недоношенных с синдромом дыхательных расстройств (Шабалов Н.П.и соавт., 1991).

А (Ом)

16 т ♦

12

10

8 --

о о о

О 5 о о о О о

-3 О !

0.05

0.1

0.15

0.25

0.3

0.4

0.45

0.5

О

0.2

Рис. 1. Показатели интенсивности агрегации тромбоцитов (А) у больных недоношенных новорожденных в зависимости от наличия внутриутробной инфекции.

По оси ординат - показатели интенсивности агрегации тромбоцитов. Темные ромбы - инфицированные дети; светлые - нотифицированные.

Эти же процессы, но выраженные в еще большей степени, вероятно, имеют место при развитии дыхательных расстройств неинфекционного генеза у новорожденных с диабетической фетопатей.

Установлено, что у детей с диабетической фетопатией значительно снижена интенсивность агрегации, укорочены ее скоростные параметры и удлинен латентный период, что свидетельствует о значительном снижении функциональной активности тромбоцитов. Степень выраженности этих изменений зависит от тяжести и компенсации диабета во время беременности. Индивидуальный анализ в паре мать-ребенок, выявил корреляционную связь этих параметров. ФАТр

резко возрастает только в тех случаях, когда в генезе дыхательных нарушений играет роль внутриутробная инфекция.

А (Ом)

Т, (мин)

Т„,х (мин)

0.5 -■

2.5

• 0.5

J» .

0 2 0.4 0 6

О

О оо

о

1.4

0.8 0.6

О

оо о о

о

0.2 0.4 ое

5

2

о о

1.8

о

4

1.В

3.5

О

о

3

о

1.2

2.5

2

0.4

О

0.2

0

0.2

04

Рис. 2. Изменения показателен агрегацноиной активности тромбоцитов у недоношенных детей в зависимости от тяжести дыхательных нарушений.

По оси ординат: А - интенсивность агрегации тромбоцитов; Т1 - общее время агрегации; Tmax - время достижения шах скорости агрегации.Светлые круги - умеренно выраженные и черные круги - тяжелые дыхательные нарушения. Стрелкой помечены случаи с СДР.

Реализация механизмов активации тромбоцитов, вероятно, происходит несколькими путями. Один из них осуществляется в результате прямого влияния инфекционного агента на тромбоцит. Это подтверждается наличием специфических рецепторов на мембране тромбоцитов, относящихся к глицерофосфатидинам (Gibson R.L. et al., 1988, Kroll К. et al., 1989). Разнообразие биохимических и физиоло-

гических реакций на воздействие эндотоксина может быть следствием либо неспецифического взаимодействия с мембранными компонентами клетки, например, с липидами, за счет липид гидрофобного взаимодействия, либо специфического взаимодействия с участием рецепторов (Алмазов В.А. и соавт., 1991, Кондратьева Т.К., 1993). Нельзя исключить опосредованное действие через синтез метаболитов арахидоновой кислоты самими микроорганизмами. Кроме того, повреждающее действие инфекционного агента на тромбоцит может опосредоваться системой комплемента, активируемой по классическому и альтернативному пути через повышение секреции тумор-некротического фактора (ТОТ-се) и ТОР-|3, интерлейкина-1 (Белоц-кий С.М. и соавт., 1993).

Как известно, активация тромбоцитов, является на первых этапах компенсаторно-приспособительной реакцией, но у новорожденных детей с перинатальной патологией может быстро происходить срыв ауторегуляции системы гемостаза с последующим развитием тромботических или геморрагических осложнений.

В случае внутриутробного инфицирования, в том числе и у детей с диабетической фетопатией, функциональная активность тромбоцитов значительно возрастает, что не только увеличивает опасность тромботических осложнений, но и может нарушать гемодинамику в легких, способствуя ухудшению вентиляционно-перфузионных отношений. Наоборот, при развитии СДР (болезни гиалиновых мембран) у недоношенных новорожденных в первые часы жизни наблюдается низкая функциональная активность тромбоцитов, что может способствовать развитию геморрагических осложнений. В связи с этим правомочен вопрос - можно ли без учета состояния тромбоцитарно-со-судистого звена гемостаза использовать лекарственные препараты, так или иначе влияющие на гемостаз новорожденного? В последние годы появились сведения об успешном применении при лечений инфекционных процессов персантина - препарата, обладающего антит-ромботическим и сосудорасширяющим эффектом (Кузмов К. и соавт., 1985). Этот препарат начал использоваться и у детей раннего возраста (Гусель В.Л., 1989; Маркова И.В., Шабалов Н.П., 1993). В связи с этим мы попытались выяснить: можно ли использовать экспресс-оценку агрегационной активности тромбоцитов в цельной крови для суждения о целесообразности назначения этого препарата в первые часы жизни новорожденным, относящимся к группе риска

развития дыхательных расстройств. С этой целью у 7 новорожденных детей, у которых амплитуда агрегации тромбоцитов в первые часы жизни превышала характерные для здоровых детей показатели (А>2,5 Ом), мы применили персантин в виде внутривенного капельного вливания в дозе 2 мг/кг вместе с 10 мл 5% раствора глюкозы (скорость инфузии Змл/ час). Под влиянием препарата происходило снижение интенсивности агрегации во всех случаях. Хотя степень выраженности этих изменений была различной, но ни у одного ребенка этот показатель не снизился ниже допустимой границы (А>1,3 Ом). Показатели артериального давления (максимальное, среднее и минимальное) в процессе инфузии и после неё оставались нормальными. У всех детей в раннем неонатальном периоде была диагностирована внутриутробная инфекция, но тяжелые дыхательные расстройства не развились. При этом неврологическая симптоматика быстро купировалась. Все дети были выписаны под наблюдение участкового педиатра.

Таким образом, особенности состояния тромбоцитарно-сосу-дистого звена гемостаза в первые сутки жизни отражают характер, длительность и степень неблагоприятных влияний в период внутриутробного развития. У недоношенных детей с диабетической фетопа-тией и у недоношенных детей, перенесших внутриутробную гипоксию, ФАТр низкая, тогда как при внутриутробном инфицировании она значительно повышена. При этом существует корреляционная связь между высокими показателями агрегационной активности тромбоцитов у матерей и их инфицированных новорожденных детей. Полученные данные указывают на необходимость учета выявленных особенности функциональной активности тромбоцитов у матерей и их недоношенных детей при назначении медикаментозной терапии. Выбор оптимального количества препаратов и их комбинаций при подготовке к родам, в родах и после рождения ребенка должен быть строго индивидуальным с учетом особенностей состояния гемостаза при различной патологии. Кроме того, экспресс оценка ФАТр в цельной крови у родильниц с отягощенным акушерским анамнезом может служить критерием отбора для подобного обследования новорожденных детей в первые часы жизни с целью своевременной коррекции имеющихся нарушений.

ВЫВОДЫ:

1. При неосложненном течении беременности у здоровых родильниц в первые сутки после срочных и преждевременных родов функциональная активность тромбоцитов и тромборезистентность сосудов не отличаются от таковых у здоровых небеременных женщин, при этом сохраняется относительно высокий тромбогенный потенциал сосудистой стенки.

2. У здоровых доношенных детей тромбоцитарно-сосудистый гемостаз в первые сутки жизни характеризуется низкой функциональной активностью тромбоцитов и сниженным тромбогенным потенциалом сосудистой стенки, при этом изменения параметров агрегации тромбоцитов у детей и их матерей имеют однонаправленный характер.

3. У недоношенных детей, относящихся к группе риска внутриутробного инфицирования, наблюдается увеличение интенсивности и укорочение латентного периода агрегации тромбоцитов, что в сочетании с увеличением уровня фактора Виллебранда может способствовать появлению тромбозов.

4. У недоношенных детей с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (СДР) в первые часы жизни снижены интенсивность и временные параметры агрегации тромбоцитов, причем изменения функциональной активности тромбоцитов коррелирует с тяжестью клинического состояния ребенка.

5. У больных ИЗСД родильниц функциональная активность тромбоцитов зависит от компенсации заболевания. При удовлетворительной компенсации сахарного диабета во время беременности ФАТр повышена, тогда как при тяжелом течении заболевания и неудовлетворительной его компенсации во время беременности агрега-ционная активность тромбоцитов снижена.

6. У новорожденных детей с диабетической фетопатией значительно снижена интенсивность и укорочены скоростные параметры агрегации, удлинен латентный период, что свидетельствует о значительном снижении функциональной активности тромбоцитов. Чем тяжелее диабетическая фетопатия, тем быстрее истощается активность тромбоцитов.

7. При внутриутробном инфицировании ребенка функциональная активность тромбоцитов возрастает независимо от сопутствую-

щей перинатальной патологии

8. Персантин в дозе 2мг/кг нормализует высокую агрегацион-ную активность тромбоцитов, не влияет на показатели артериального давления крови и может быть использован для профилактики тром-ботических осложнений у новорожденных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение функциональной активности тромбоцитов в цельной крови у больных ЙЗСД родильниц необходимо осуществлять для суждения о степени компенсации заболевания в период беременности и своевременного прогнозирования характера возможных нарушений гемостаза. При этом увеличение амплитуды агрегации тромбоцитов в цельной крови выше 3,6 Ом свидетельствует о склонности к тромботическим состояниям, а снижение ее уровня ниже 1,6 Ом - к геморрагическим расстройствам.

2. Определение функциональной активности тромбоцитов в цельной крови необходимо проводить всем детям из группы риска внутриутробного инфицирования. При повышении агрегации тромбоцитов в цельной крови (А >2,50м) с целью профилактики тромбо-тических осложнений можно применить внутривенное капельное введение персантина в дозе 2мг/кг в 10 мл 5% раствора глюкозы.

3. Экспресс-оценка интенсивности агрегации тромбоцитов в цельной крови у родильниц и новорожденных детей может быть использована для выбора комбинаций лекарственных веществ с учетом их влияния на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кордзахия Э.Г., Быстрицкая Н.В. Особенности функциональной активности тромбоцитов в цельной крови у новорожденных детей и их матерей // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: Материалы XXII научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН под ред. проф. Э.К. Айламазяна,- Спб, 1993.- С. 107-108.

2. Быстрицкая Н.В. Особенности гемостаза у родильниц и их недоношенных детей // Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении: Тезисы докл. I съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины,- Суздаль, 1995,- С. 20.

3. Быстрицкая Н.В. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у новорожденных детей и их матерей, больных инсу-линзависимым сахарным диабетом // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: Материалы XXIV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН под ред. член-корр. РАМН, з.д.н. РФ проф. Э.К. Айламазяна,- Спб, 1995,- С. 48-49.

4. Быстрицкая Н.В. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза в цельной крови у матерей и их недоношенных новорожденных детей // Problemele actúale de planificare a familiei on rorrile Europei de Est. Материалы международного симпозиума стран Восточной Европы,- Chisinru, 1996,- С. 92.

5. Быстрицкая Н.В. Изменение функциональной активности тромбоцитов у новорожденных при внутриутробном инфицировании // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тезисы докл. III Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов,- М., "Алтус", 1996 - С. 111.

6. Евсюкова И.И., Быстрицкая Н.В. Стратегия лекарственной терапии при внутриутробной инфекции у недоношенных детей // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство".- М., 1997.- С. 218.

7. Быстрицкая Н.В. Особенности агрегационной активности тромбоцитов в цельной крови у новорожденных детей в зависимости от степени зрелости // Физиология человека. -Т. 23. № 3. С.