Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией

РГ6 од

на правах рукописи

Иванов Дмитрий Олегович

Особенности сосуддсто-тромбопдтарного и коагуляндонного гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией

14.00.09 - Педиатрия Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.Шабалов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.И.Евсюкова, доктор медицинских наук, профессор А.В.Папаян

Ведущая организация: Санкт -Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Защита диссертации состоится '¿О " (У/Л^уА-Р 1996 г. в часов на заседании диссертационного совета педиатрического Ученого Совета Д.084.1201 Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт - Петербург, ул. Литовская, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Автореферат разослан * ^ ' СЛ/С// $ 1996г.

Ученый секретарь Специализированного совета доцент

В.Л.Лисс

Актуальность темы.

Тромбогеморрагические расстройства являются частым осложнением тяжелых форм неонатальной патологии и одной из главных непосредственных причин смертности в этом периоде (Шабалов Н.П., 1988,1995) Общеизвестное положение о склонности новорожденных как к геморрагическим,так и к тромботическим осложнениям до сих пор не имеет однозначной трактовки. Недостаточно исследованы резервные возможности системы гемостаза как в норме,особенно у недоношенных детей, так и при различных формах патологии. Высказанная концепция (Reeve E.V., 1980 ) общей сбалансированности звеньев системы гемостаза, в частности,соответствие низкого уровня прокоагулянтов адекватно низкому уровню антитромбина - III (AT-III) представляется очень перспективной,однако, реальные конкретные механизмы обеспечения баланса и возможности самокомпенсации при постгипоксическом синдроме, ин-фекционно-септическом процессе или у послеоперационных больных неясны.

Современные исследования указывают на ключевую роль интимных тромбоцитарно - коагуляционных - белковых отношений в обеспечении гемостаза вцелом (Walsh et al., 1987). Тромбоцит, как известно, может быть источником 4-х прокоагулянтов и 4-х антикоагулянтов. Их роль как участников коагуляции неясна. Имеющийся на тромбо-цитарной мембране FcyRII для иммуноглобулина G предполагает участие последних в регуляции сосудистой проницаемости, агрегационной активности тромбоцитов, секреции ими биологически активных веществ и, таким образом,включает тромбоцит в общую сеть процессов воспаления, гемостаза и иммунитета.

Сложность проблемы,отсутствие однозначных критериев оценки, исключительная ее актуальность дая неонатологии,особенно для реанимационных больных,послужили основанием для постановки следующих целей и задач.

Цель исследования.

1. Выявление гемостазиологических вариантов течения постгипокси-ческого синдрома, инфекционно- септического процесса в зависимости от степени тяжести,остроты и гестационного возраста.

2. Выявление гемостазиологических особенностей ДВС - синдрома различного генеза.

3. Выявление элементов взаимодействия компонентов систем гемостаза,воспаления и иммунитета с целью оптимизации терапии.

4. Анализ факторов риска в антенатальном периоде и родах для прогнозирования характера неонатальной патологии и тромбо-геморрагичес-

ких осложнений.

Задачи исследования.

1. Получение нормативных данных по динамике параметров коагуляции (АЧТВ,ПТВ,ТВ),содержанию прокоагулянтов,физиологических антикоагулянтов,острофазовых белков,плазминогена,ПДФ,количества и функциональной активности тромбоцитов у здоровых новорожденных.

2. Изучение 26 параметров гемостаза в динамике:

а)постгипоксического синдрома (осложненного и неосложненного пневмонией);

б) септического процесса;

в) гемолитической болезни новорожденных;

г) у оперированных новорожденных;

3. Изучение сравнительной характеристики параметров иммунитета и воспаления у доношенных и недоношенных новорожденных с аналогичной патологией.

4. Изучение взаимосвязи гемостаза,воспаления и иммунитета сопоставлением 'параметров гемостаза с содержанием острофазовых белков, уровней иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

Научная новизна работы.

1.Впервые на основе 26 параметров гемостаза и воспаления,а также 4-х параметров иммунитета произведена комплексная оценка статуса но-новорожденных в динамике постгипоксического синдрома,инфекцион-но-септического процесса и послеоперационного периода.

2. Выявлены клинико-лабораторные варианты течения ДВС-синдрома при сепсисе.

3. Уточнены механизмы компенсации в самой системе гемостаза на различных этапах патологического процесса,их связь с формой патологии и гестационным возрастом.

4. Установлена последовательность активации антипротеаз и истощения их резервов в ходе рассеяного внутрисосудистого свертывания.

5.Проведена оценка влияния самих геморрагических расстройств на последующую динамику гемостазиологических параметров.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лабильность системы гемостаза здоровых новорожденных позволяет обеспечивать его баланс на различных сроках раннего неонатального периода,что указывает на эффективность адаптации.

2. Сужение диапазона колебаний параметров гемостаза на фоне геморрагических осложнений свидетельствует об ограничении возможностей самокомпенсации при постгипоксическом синдроме,ГБН и инфекцион-

ном процессе. Недоношенные дети различного срока гестации имеют ге-мостазиологические признаки основного заболевания,но отличаются склонностью к кризам гиперагрегации и гиперкоагуляции в большей степени,чем доношенные. Они имеют тенденцию к тромбоцитозу.не могут стабильно удерживать уровень ключевого X фактора,в спектре антикоагулянтов у них преобладает острофазовый белок аЛ-АТ вместо АТ-Ш.

3. ДВС-синдром при неонатальном сепсисе имеет два типа паттерна, позволяющих прогнозировать осложнения и оптимизировать терапию.

Практическая значимость.

1. Результаты работы позволят критически,по-новому взглянуть на оценку отклонения отдельных параметров,что может помочь оптимизировать терапию при неонатальной патологии.

2. Выявленные клинико-лабораторные варианты течения ДВС-синдро-ма при сепсисе и в послеоперационном периоде позволяют прогнозировать характер гемостазиологических расстройств и оптимизировать терапию.

3. Результаты оценки влияния гемо-и плазмотрансфузий на гемостазио-логические и иммунологические параметры позволяют выбрать наиболее рациональную терапию.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования апробированы и внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ N1,3 также используются в лекциях и практических занятиях со слушателями кафедры педиатрии ФУВ СПбГПМА.

Обоснование структуры диссертации.

Структура диссертации обусловлена поставленной целью.Работа состоит из введения,8 глав: 1/ Обзор литературы,2/Объем и методы исследования,3/,4/,5/,б/,7/,8/ - клиническая и лабораторная характеристика групп новорожденных с результатами собственных исследований. Далее следует раздел "Обсуждение полученных результатов",заключение.выво-ды,практические рекомендации,список литературы,приложение.Тексто-вый объем диссертации занимает 161 страниц,имеется 45 таблиц и рисунков. Список литературы включает 168 источников,из них 55 отечественных и 113 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Обследовано 169 новорожденных с тяжелой перинатальной патологией, из них 156 в динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз)

Было выделено 6 групп больных,отдельно в каждой группе рассматриваются дети с ДВС-синдромом.

Таблица 1.

Группы обследованных детей

N п/п

Формы патологии

Число б-ных

I А. Тяжелое течение постгипоксического с-ма 18

Б. Среди етяжелое течение постгипоксического с-ма 22

II Постгипоксический с-м,осложненный пневмонией 32

III Сепсис 24

IV ГБН 39

V Оперированные в неокатальный период 18

VI Недоношенные со сроком гестации менее 32 недель 16

Для выявления механизмов компенсации в каждой группе больных отдельно анализировались дети.неимевшие геморрагических расстройств.

YII - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей, обследованных в течение раннего неонатального периода: при рождении -30 человек,на 3 сутки жизни -19 человек,на 5-6 сутки жизни 49 - человек.

Обследование здоровых новорожденных проводили после согласования с администрацией родильных домов и с согласия родителей.

Все исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов N 16 и N 7 г.Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных Детской городской больницы N 1 г.Санкт-Петербурга,лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинато-логии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербурской медицинской педиатрической академии в течение 19921995 годов.

Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической статистики,проведен корреляционный анализ.Обсчет данных проведен на IBM РС/АТ-286.

Количество тромбоцитов подсчитывали с помощью фазовоконтрастно-го микроскопа в 25 больших (400 малых) квадратах сетки Горяева.

Агрегационную активность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и с помощью агрегометра марки "THROMLITE1006". В качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem Behring Согр.),ампулированный препарат ристоми-цина.

Все параметры коагуляционнош гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы Behring.

Содержание фибриногена (ФГ),орозомукоида(ОМ),фибронектина (ФН), плазминогена (ПГ), антитромбина III (AT-III), С1-ингибитора (С1-ИН), cd антитрипсина (al АТ),а2 макроглобулина(а2 МГ) и а-фетопротеина (аФП) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле.

Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации лиофилизированных стандартных тромбоцитов.

Концентрации ФГ,11,У,УП,1Х,Х,Х1,Х11 факторов коагуляции, а также протеина C(Prot.C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с использованием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка оценивали на коагуЛо-метре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Процентное содержание фактора рассчитывали по отношению ко времени образования сгустка в стандартной человеческой плазме.

Содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичественным методом агглютинации стафиллококов с помощью реактивов фирмы Behring.

Определение XIII фактора проводили с помощью Rapid-peareHTa и оценивали по устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте.

Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al.,1965).

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ),а у части детей-по методике Косицкой А.С.И соавт., 1986, принятой в ДГБ N1, с использованием 0,025% уксусной кислоты.

Для получения нормативных данных взрослых и тестирования реагентов фирмы "Behring" мы обследовали 10 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 30 лет.

Всего проведено 1297 исследований функциональной активности тромбоцитов и 13840 определений параметров коагуляционного гемостаза, а также 1952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Одним из важных факторов,затрудняющих трактовку отдельных параметров и гемостаза вцелом при различных формах патологии, является все еще недостаточная ясность процессов становления и регуляции его у здоровых новорожденных с первых часов (минут) жизни. Переходные состояния,отражающие процесс адаптации к родам,а затем к новым условиям жизни,затрагивают все системы организма,в том числе и гемостаз.

Таблица 2. Параметры гемостаза у здоровых новорожденных детей первой

недели жизни

При рождении 3 день 5-6 дни

Показатели (Пуповинная кровь)

(п=30) (п=19) (п=49)

ТВ (сек.) - - 17,2 ±1,2

ФГ (г/л)

а) коаг. * ' - - 2,0 ± 0,05+

б) иммун. 2,9 + 0,3 4,7 + 0,2+ 4,7 ±0,3

ИФ. (%) 67,0 ±4,0 71,2 ±2,8 86,8 ± 1,7+#

УФ. (%) 92,9± 3,4 86,8 + 1,0 80,6 ± 0,9+

УН Ф. (%) 71,9+ 1,2 75,6 ±2,8 67,6 ± 1,3

УШФ.(%) 101,8 ±4,1 84,7 ±7,8+ 81,0 ± 1,1+

IX Ф.(%) 86,8 ±3,8 85,4 ±1,6

X Ф. (%) 61,9+1,5 63,5 ±2,3 60,3 + 2,2

XI Ф.(%) 79,3 ±3,3 83,6 ±2,3 89,3 ± 2,1+#

XII ф. (%) 94,8 ± 2,4 96,2 ±8,1 89,1 ± 1,1+#

ФН (г/л) ■ 0,12 + 0,01 0,16 ±0,01+ 0,1б± 0,01+

ФВ (%) 160,0 ±35,6 86,0 ± 20,8 + 121,8 ± 15,2+#

ВМК (%) 98,7 ±1,6 100,8 ±1,1

ПГ (мкг/л) 53,0 ± 0,3 49,0 ± 1,0 45,0 ±3,0+

ПДФ (мкг/л) 8,9 ± 1,1 10,1 ±2,6 13,2 ±2,6+

СРБ (% детей С++) 8,3 35,7+ 16,6+

а ФП(мкг/л) 51,4 + 9,6 39,3 ± 1,9 41,4 ± 1,7+

ОМ (г/л) 0,19 ±0,03 0,45 ±0,01+ 0,42 ±0,0+

АТ-Ш (г/л) 0,15 ±0,01 0,13 ±0,01 + 0,17 ± 0,002 #

а1 АТ (г/л) 1,60 ±0,12 1,84 ±0,04 1,80 ±0,02

сс2 МГ (г/л) 3,35 ±0,26 3,00 ±0,05 3,07 ±0,24

Рго1.С (%) 50,10 ±1,60 69,0 ± 1,9 + 71,30 ±0,50+

С1-ИН(г/л) 0,15 ±0,01 0,16 ±0,01 0,18 ± 0,01+

Примечание: (+) - р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью; (#) - р < 0,05 по сравнению с 3 сутками; (*) - а) коаг. - коагуляционный метод определения ФГ (п=27); б) иммун.-иммунологический метод определения ФГ (п=22).

При общей справедливости концепции колебания его от тромбогенной тенденции в первые часы к геморрагической на 3-4 сутки (Шабалов Н.П., 1982-1996,Овкл Е.А.,Ыашап Хи.,1989) остается не вполне однозначной оценка и конкретные механизмы обеспечения баланса. Анализ динамики гемостаза у здоровых детей,выполненный нами на основе 26 параметров , позволил не только подтвердить ряд известных положений относительно печеночных прокоагулянтов и агрегационной активности тромбоцитов на АДФ,адреналин и ристоцетин.но и выявить ряд особенностей адаптации как

Рис. 1.

Сравнительная характеристика здоровых новорожденных, получавших и неполучавших викасол в родильном доме в первые сутки жизни (* - р <0,05)

НС викасолом □ Без викасола

АЧТВ(сек.) ПТВ (сек) X ф.( %) Аг.Ая.(%) АцАЦФ(%)

(max.) (max.)

Таблица 3. Параметры гемостаза у здоровых взрослых (п=10)

Показатели

М±т

Р-значение

АЧТВ (сек.) ПТВ (сек.) ТВ (сек.) ФГ (г/л) УПф. (%) УШф. (%) 1Хф. (%) Хф. (%) Агрегация на адреналин.(%) 2

минуты

5 8 10

42,0 ± 3,7 12,0 ±1,2 17,0 ±2,2 2,9 ± 1,4 98,0 ± 13,2 106,0 ± 21,0 102,0 ±8,5 94,0 ±6,1

45,0 ± 3,6 68,0 ±4,2 81,0 ±7,9 93,0 ±11,5

<0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

<0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р < 0,05 по сравнению с доношенными новорожденными 5 суток жизни

Таблица 4. Частота ДВС с геморрагическим синдромом при различных формах неонатальной патологии

Формы неонат. патологии две Геморраг. с-м

Постгипоксический с-м (тяжелый) 33,0% 11,1%

Посггипок .с-м, осложн. пневмонией 28,10% 21,9%

Сепсис 100,0% 50,%

ГБН 7,7% 7,7%

Недоношенные (гестац. менее 32 н.) 31,25% 25, 0%

Оперированные в неонат.периоде 91,6% 68,8%

внутри отдельных звеньев, так и между компонентами системы на различных этапах адаптации. Общеизвестный факт широты диапазона колебаний концентраций прокоагулянтов у новорожденных нам представляется возможным истолковать в положительном для здорового ребенка ключе: широкий размах колебаний параметров у одного и того же ребенка в процессе общей адаптации - показатель активного участия компонентов гемостаза и наличия резервных возможностей данной системы, реагирующей на быстро меняющиеся метаболические, гормональные, гемодинамические и другие изменения,в том числе иммунологические. На наш взгляд,подтверждением этого может служить: 1).Отсутствие у здорового новорожденного клиники тромбозов и геморрагий,несмотря на гипер-катехоламинемию,активацию фибринолиза,низкую активность АТ-Ш, колебания агрегации. 2). Нами замечено,что на фоне геморрагических осложнений при самых разных формах патологии значительно сужается диапазон колебаний отдельных гемостатических параметров по сравнению с аналогичными больными, но без геморрагий. Таким образом, отсутствие колебаний,по нашему мнению,свидетельствует об ограничении возможностей приспособления к дополнительным возмущающим воздействиям, например,охлаждению,катетеризации,оперативному вмешательству и др. 3). Разнообразие комбинаций концентраций про- и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агреганты у одного и того же больного и здорового в разные временные отрезки жизни без клиники тромбо-геморрагических осложнений (индивидуальный гемостаз), подтверждают тесную связь гемостаза с другими процессами гомеостатической адаптации.

Анализ представленных таблиц указывает на то,что баланс в системе гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами: тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза (повышенная агрегация на ристоцетин и АДФ) уравновешивается низкой прокоагу-лянтной активностью (главным образом за счет печеночных факторов), низкой адреналин-агрегацией,что при гиперкатехоламинемии препятствует развитию тромбозов: высокая фибринолитическая активность сочетается с высоким (160%) уровнем фактора Виллебранда (ФВ). Интересно,что другой фактор адгезии фибронектин (ФН) именно в этот момент низкий. Повышенное содержание ПДФ (антикоагулянтов и антиагрегантов) также препятствует тромбозу. Обращает на себя внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического каскада - Хф.,что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности адаптации в коагуляционном звене (см.табл. 2).

3-й сутки жизни характеризуются сменой ситуации (и не. только в системе гемостаза): усиливается гипокоагуляционная и гипоагрегационная тенденции;снижается уровень У,\АИф.; адгезия более обеспечивается воз-

Таблица 5. Частота кожных проявлений геморрагического с-ма при различных формах неонатальной патологиии

Формы неонат. патологии Петехии Экхимозы

Постгипоксический с-м (сред.тяж.) 22,7%" 0%

Постгипоксический с-м (тяжелый) 11,1% 11,1%

Постгипок. с-м, осложн. пневмонией 18,75% 6,2%

Сепсис 16,6% 4,2 %

ГБН 10,25% 10,25%

Недоношенные (гестац. менее 32 н.) 31,25% 0%

Оперированные в неонат.периоде 16,6% 22,2%

Таблица 6. Частота ВЖК при различных формах неонатальной патологии

Постгипоксический с-м средней тяжести 0%

Постгипоксический с-м тяжелый 22,1 %

Постгипоксический с-м, осложн. пневмонией 21,8%

Сепсис 33%

Недоношенные / срок гестации 32 недели / 50%

Оперированные в неонатальном периоде 37,5%

Таблица 7.Содержание и ЦИК у детей с тяжелой перинатальной патологией.

Параметры ^(г/л) 1вМ(г/л) 1&А.(% +) ЦИК (у.е.)

^дете™ п Исходи. Разгар Исходи. Разгар Исходи. Разгар Исходи. Разгар

Здоровые (21) 9,1±0,5 - 0,34±0,03 - 34 - 29,3±2,0 ' -

Пост, -ипок Тяж. (10) 7,5±0,5* 7,8±0,7* 0,54±0,09* 0,56±0,09* 21 Средн.(20) 7,3±0,6* 6,9±0,8* 0,34±0,06* 0,50±0,07* 9* ДВС (6) 7,0±0,8 8,0±0,9 0,43±0,06 0,42±0,04 21 16 12 17 45,0±1,6*# 51,0±3,0* 56,0±3,9* 62,0±6,4 25,0±1,2 40,0±3,4

Сеп- "А"' (10) 4,7±0,9' 4,5^.0,4* 0,6±0,07* 0,66±0,05* 100* 100* 33,0±2,2 50,0±3,8*

сис "Б" (14) 6,4±0,5* 6,1*0,53* 1,4±й,09* 1,34±0,06*# 75* 85* 44,8±4,4* 16,2±4,4*

ГБН (21) 9,7^0,6* 10,1±0,52 0,4±0,09 0,55±0,09* 44 56 57,3±4,2* 61,2±5,1*

Опе-риро- "А" дон. (8) 8,0±0,4 8,3±0,43#0,45±0,09 0,55±0,09* 45 56# 40,3±1,2 61,0±5,5*

ванные "Б" «д. (10) 3,6± 0,4*#4,2±0,3* 0,41±0,08 0,49±0,07 70*# 74* 38,6±2,1* 50,2±3,5*

Пост, гипс* с-м, осл. Гр.Н (23) 6,0± 0,4* 8,7± 0,7 у 73%- отс. 0,8±0,06 33 у ост.-0.5*0.17 67 51,0±9,3* 97,0*10»

пнев. Исх. Гипер. Гипо. Исх. Гипер.Гипо.Исх. Гипер.Гипо.Исх. Гипер.Гипо. ДВС( 9) 2,8- 9,5± 7,8± 00 00 00 00 00 00 5,0- 67,5± 32,8± 14,8 1,10 2,4 50,0 6,7 9,3 У 8 из 9 отсут.1$>А, у7 из 9 огсут. 1йМ.

Примечание: (*) - р<0,05 по сравнению со здоровыми;

(#) - р<0,05 между подфуппами с одноименной патологией.

растанием ФН при одновременным снижении ФВ. Изменяется профиль ингибиторов: вместо AT-III,повышается уровень Prot.C,al-AT и С1-ИН. Возможно,это отражает реакцию на предшествующую активацию фибринолиза,ингибитором которого является С1-ИН.Можно предположить,что гипокоагуляционная направленность гемостаза в эти сроки служит обеспечению микроциркуляции в условиях гемодинамической адаптации в 3-5сутки. Повышенное содержание острофазовых белков сочетается со снижением иммунодепресанта а-фетопротеина.

Нам хотелось бы еще раз обратить внимание на различия в поведении общекоагуляционных тестов у детей, получавших и неполучавших в родильном зале викасол. Дети, неполучавшие викасол,характеризовались не только гипокоагуляционной направленностью гемостаза (АЧТВ и ПТВ),но и гипоагрегацией на адреналин (различия максимально выражены на 8-10 минуте; (рис.1). Влияние викасола на функцию тромбоцитов подтверждает интимную связь коагуляционного и тромбоцитарного механизмов,общность их регуляции и необходимость профилактического введения викасола всем детям в родильном зале (Шабалов Н.П., 1981,1995).

Мы разделяем точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в формировании патологии новорожденного. Сопоставление частоты различных патогенных воздействий в антенатальном периоде с характером и степенью тяжести неонатальной патологии привело нас к выводу о ключевой роли нарушений иммуно-эндокринного статуса матери в реализации патогенного эффекта гестозов, инфекций, повторных искусственных абортов в виде пороков развития.тяжелого постгипокси-ческого синдрома,неонатального сепсиса и ГБН по ABO при первой беременности. Кроме того, нами отмечена высокая частота одноименных поражений желудочно-кишечного тракта матери (хронические воспалительные процессы) и новорожденного (пороки развития в виде атрезии, потребовавшие оперативного лечения ). Обращает на себя внимание значительный процент "старых" первородящих среда матерей,дети которых оказались пациентами отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Это обстоятельство накладывает отпечаток на адаптационные возможности детей и,вероятно,могло быть одной из причин измененного исходного иммунологического статуса новорожденных.

Результаты иммунологического обследования представлены в таблице 7. Они указывают на: 1)низкий уровень пассивного иммунитета у большинства детей при рождении (за исключением группы с ГБН); 2) высокий процент IgA, особенно в септической группе,при полном его отсутствии у 73% детей с пневмонией; 3) присутствие IgM у 100% детей с сепсисом, в то время как в контрольной группе - лишь у 34%. Обращает на себя внимание повышенное содержание ЦИК при первом обследовании во

РИС. 2. Сравнительная характеристика гемостаза детей с постгипокси-ческим синдромом (период разгара)

Таблица 8. Параметры гемостаза у новорожденных с постгипоксическим синдромом средней тяжести в момент максимальной выраженности клинических проявлений (группа 1Б/а/ - без геморрагий и 1Б/6/ - с геморрагиями)

Параметры

АЧТВ (сек.) ПТВ (сек.) ТВ (сек.) ФГ (г/л) У11ф. (%) \ЛНф.(%) 1Хф. (%) Хф. (%) Нф. (%) ФН (г/л) ФВ (%) ПДФ (г/л) ПГ (мкг/л) АТ-111(г/л) С1-АТ (г/л) Рго1.С (%) а2-МГ (г/л) С1-ИН(г/л) ВМК (%) Тромбоциты (тыс.хЮ9) Агрегация АДФ б.агр.(у.е.) Ристоцетин б.агр. (у.е.) Адреналин (%) 2

минуты

'8 10

1Б/а/

1Б/6/

(М±т;п=16)

'78,0 ± 4,5+# 14,5 ± 0,7+# 18,8±0.5+# 1,1±0,1+#

70.3 ±2,1 # 89,2 ±6,8 # 77,2 +2,8 # 68,2 ±2,1 76,8 ±3,5 0,18 ±0,01 267,3 ±39,9 +

4,9 ± 1,3 #

64.0 ± 6,0 # 0,20 ± 0,01# 2,37+ 0,23#

61.1 ±3,9+ ,56 ± 0,7+ 0,27 ±0,03+

5,3 ±2,4

210,3 ±20,5 9 ±1,9+

23.5 ± 2,2+

21.2 ±2,8+ 24,2 ±7,1+

29.4 ±8,3+

31.6 ±9,8+

(М±ш;п=6)

52,0 ± 5,9# 14,3 ± 1,9 19,9 ± 0,7# 2,1 ±0,5# 84,2 ± 0,5#

114.2 ± 2,2#

85.2 ±10,9

85.5 ± 1,4# 87,0 ± 1,6 0,16±0,01#

149.3 ± 38,2# 26,0 ± 8,2#

81.0 ± 15,0# 0,28 ± 0,03# 2,64±0,12#

76.1 ±4,2 2,56 ±0,5+ 0,31 ±0,04+ 94,1 ±3,2

203,0 ± 16,2

8,1 ±1,2+

18.3 ±1,8+

33.6 ±5,9+ 33,9 ±3,1+ 37,8 ±0,13+ 38,8 ± 1,3+

Р-значение

<0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05

>0,05

>0,05

<0,05

<0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание: (+) - р < 0,05 в сравнении со здоровыми;

(.#) - р<0,05 в сравении с группой 1-А.

всех группах детей,что указывает на снижение их элиминации системой мононуклеарных фагоцитов. Высокая частота выявления и уровень IgA.no нашему мнению,не только указывает на повышенную проницаемость плаценты, но и служит показателем острофазового процесса, о чем свидетельствует повышенная конентрация СРВ и а1-АТ.

Таблица 9. Сравнительная характеристика подгрупп детей с постгипок-сическим синдромом, осложненным пневмонией (II группа); Подгруппа А - с геморрагическими расстройствами подгруппа Б - без геморрагий

Группа А

Группа Б

Доношенные Недоношенные Доношенные Недоношенные

Параметры (М ±т; п=10) (М 7±т; п=13)

АЧТВ(сек.) * 41,3+3,0 43,0±3,0 28,0+4,0+# 34,0±1,0+#

* 41,0 ±5,0 168,0+17,0 132,0±5,0# 139,0±13,0#

ПТВ (сек.) 13,1±1,0 14,0±2,0 16,2+2,0 14,0±2,0

14,0±2,0 46,0±1,0# 25,0±1,0+ 19,0+0,3+

ФГ (г/л) 1,3±0,8 1,5±0,3# 1,6±0,5 3„(Ш),1 #

2,3±0,7 2,3±0,9 2,4±0,9 0,9+0,1#

Хф. . (%) 76,0±0,8 77,0+8,0 68,3±3,0 76,0+0,1

79,0±4,0 97,0+5,0 # 69,0+2,0 8б,0±11,0 #

ФН (г/л) 0,22±0,02 0,14+0,03 0,19±0,03 0,17±0,02

0,25+0,03 # 0,16±0,06 0,3 7±0,01+# 0,25±0,01+#

ПГ (мкг/л) 38,0±10,0 9,0±13,0 49,0±3,0 75,0±14,0

45,5±5,0 46,0+11,0 69,0±5,0 79.0±15,0+#

АТ-Ш(г/л) 0,18±0,01 0,15±0,01 0,17+0,03 0,17±0,02

0,19+0,01 0,22±0,01 0,30±0,1+# 0,16±0,01

а1-АТ(г/л) 2,1±0,1 1,9±0,5 1,8±0,3 2,6±0,2+#

2,4±0,1 5# 2,2+0,3 2,0±0,01 3,0±0,1+#

Число тромбоц.

(тыс.х109) 120±35 5# 231±29 202±14+ 248± 19

174±20 450±31# 270+37+ 300±60+

Агрегация на адреналин (%) 2(шш)

мин.

10(шах)

30,0±1,0# 12,0±4,0# 39,0±1,5# 24,0+5,0#

16,0+1,0# 2 5,0±4,0# 33,0±3,0# 44,0±2,0#

2,0±0,7+ 3,5±0,8 6,6±0,6+ 6,8±2,7

5,0±2,2+ 8,0±1,5 8,7±0,8+ 5,2+4,0

Примечание: (*) - верхний ряд цифр - фаза гиперкоагуляци,нижний рад цифр - фаза гипокоагуляции (две фазы в разгар процесса); (#) - р < 0,05 по сравнению со здоровыми; (+) - р < 0,05 по сравнению с группой "А"

Во всех группах новорожденных с тяжелой перинатальной патологией имелись геморрагические расстройства. Их частота колебалась от 32% при среднетяжелом постгипоксическом синдроме до 69% у оперированных. Характер геморрагий соответствовал гемостазиограмме: в I группе с тяжелым течением "А" (см. табл.5;б) 55% детей имели геморрагические осложнения,как по гематомномудак и по сосудисто-тромбоцитарному типам.

Рис. 3. Сравнительная характеристика 2-х форм сепсиса (А и Б )

Период разгара

300 250 200 150 100 50 0

281

□ Группа А В Группа Б

4 1 Щ«: ж В Норма

51

А,. »сп^тпшкеа!

100 80 60 40 20 0

АЧТВ

Уф.

Хф.

Аг.Ад.2 Аг.Ад. 10 мин. мин.

(тт.) (тах.)

Примечание: (*)- р<0,05 между группами.

Высокий процент ВЖК (22,2%),а также кефалогематом (16,6%) мы расцениваем как результат общей геморрагической направленности, возникшей еще антенатально, вследствие внутриутробной гипоксии. Низкая агрега-ционная активность тромбоцитов, в сочетании с высоким уровнем ФВ-маркера повреждения сосудистой стенки,гипокоагуляционная направленность АЧТВ и ТВ,сниженное содержание многих прокоагулянтов (прежде всего синтезируемых печенью; см. рис. 2 ),а также дефицит основных антитромбинов подтверждают положение о недостаточности всех компонентов системы. Именно в этой подгруппе "А" у 33% детей развился ДВС-синдром (см.табл.4 ). Его особенностью,в сравнении с ДВС при пневмонии (группа II),является повышенная агрегационная активность тромбоцитов,что мы расцениваем как компенсаторный механизм при коагулопатии потребления.

Другим компенсаторным механизмом,отмеченным при тяжелом постгипоксическом синдроме,является торможение фибринолиза с повышением уровня ПГ на фоне геморрагических расстройств в периоде улучшения клинического состояния. Ни один ребенок I гр. с ДВС не погиб.

В сравнении с группой 1-А,при среднетяжелом течении постгипокси-ческого синдрома,клинически геморрагические расстройства имели толь-

Таблица 10. Показатели гемостаза и общекоагуляционных тестов у детей с ГБН (А - без геморрагий; Б - с геморрагиями)

Параметры Группа Г/-А Группа 1У-Б Здоровые

(п=24;М 7±т) (п=15;М±ш) (5сут.;п=49;М±т)

Тромбоциты П 195 ±15 215 ±16 150 -300

(тыс.109) (лл)260 ± 18 268 ± 17 -

Агрегация АДФ . Су.е.)

больш.агр. 7,9±1,6# - 8,3 ± 2,4# 27,2 ±3,6

26,1± 1,9* 25,9 ±1,6* -

сред. агр. 820 ±65 662 ± 95# 870 ±145

945 ±42* 810 ± 34#* -

мапые.агр. 4450 ±254 920 ±386 * 3250 ±385

2580 ±236* 775 ± 273* -

Агрег.адрен. (у.е.)

больш.агр. 0,06 ±0,01 0,0 ± 0,0 0,0 ±0,0

1,4±0,3*# 1,8 ± 0,2*# -

сред. агр. 275 ±34 278 ± 48# 17 ± 106

560 ±68* 521± 54* -

малые.агр. 2065 ±155 2110 ±247 2125 ±667

2350 ±116* 2165 ± 145 -

Агрег.ристоц. (у.е.)

больш.агр. 22,9 7 ± 1,2# 20,9 ± 2,8# 34,2 ±2,0

34,9 ±0.9 30,8 ±3,9 -

сред. агр. 741± 85# 734±154# 1470 ±280

1235 ±79* 1242 ± 144 -

малые.агр. 2402 ±164 2456 ±317 3300 ±680

' 2956 ±195* 4901 ±245 -

ПТВ (сек.) 20,7 ±2,1 22,1 ±2,4 -

17,1 ±1,2 18.2 ± 1,2 -

АЧТВ(сек.) 45,2 ±4,1 41,1 ±1,2 -

50,1 ±3,6 46,4± 2,8 51,6 ±2,0 -

ТВ (сек.) 18,2 ±4,2 20,1 ±3,1 • -

17,5 ±1,2 18,4 ±2,2 17,2 ± 1,2 .

ФГ (г/л.) 2,3 ±0,1 2,1 ±6,4 -

2,5 ±0,2 3,0 ±0,2* 2,02 ± 0,05

Пф. (%) 75,3 ± 1,6# 80,5±3,6 -

82,1 ±1,4 85,4 ± 1,5 86,4 ±1,7

Уф (%) 70,1 ± 2,9# 74,6 ±7,4# -

81,7 ±4,5*# 85,2 ±5,9 80,6 ± 0,9

УНф. (%) 55,5 ±2,7 61,3 ± 2,8# -

59,9 ±2,0 66,9 ±2,1 67,6 ±1,3

УШф (%) 85,1 ±2,7 87,6 ± 6,0# -

91,5 ± 6,5# 93,1 ±4,2 81,0± 1,1

1ХФ. (%) 67:1 ± 1.9# 78.1 ±22.5 5# -

Продолжение таблицы 10

Параметры Группа IV-А Группа IV-Б Здоровые

(п=24;М 7±ш) (п=15;М±ш) (5сут.;п=49;М±т)

77,4 + 2,1 66,9 ± 6,9# 85,4± 1,6

Хф. (%) 55,1 + 2,9 52,1 ± 3,2 -

'60,1 ±3,3 61,9 ±3,9 60,3 ± 2,2

Х1ф. (%) 65,9 + 3,0 # 74,1 +2,5# -

76,3 ± 3,2 *# 77,2 ± 3,5# 89,3 ±2,1

ХНф. (%) 92,0 ± 3,2 92,9 ± 2,5 -

93,5 ± 3,5 92,4 ±2,9 89,1 ±1,1

ФВ (%) 12,1 ± 13,9# 110,1 ±16,1 -

140,2 ±22,2* 135,1 ±24,3 121,8 ± 15,2

ФН (г/л) 0,16 ±0,01 0,18 + 0,02* -

0Д9 + 0,01 0,21 +0,01# 0,16 ±0,01

РгсЛ.С (%) 52,1 ±4,2# 62,5 ±5,2 -

51,9+ 5,5# 70,4 ±9,5 71,3 ±0,5

АТ-Ш (г/л.). 0,15 + 0,01# 0,16 ±0,02 -

0,19 ±0,01* 0,16+0,01 0,17 ±0,002

С1-ИН (г/л) 0,20 ±0,01* 0,23 ± 0,02# -

0,26 ± 0,02# 0,29 + 0,02# 0,18 ±0,01

а1-АТ(г/л) 0,21 ±0,01# 0,22 ± 0,02 -

0,22 ± 0,02# 0,23 ± 0,02 0,18 ±0,02

сс2-МГ (г/л) 3,30±0,30# 3,80 ± 0,40# -

3,4 ± 0,25# 3,7 ± 0,5 3,07 ±0,24

ПДФ(мкг/л) 14,1 ±3,1 25,6 ± 4,6# -

10,2 ±2,5 19,2 + 2,5 13,2 ±2,6

ПГ (мкг/л) 31,2±4,0# 21,2±3,5# -

38,4 ±4,2 26,7 ± 4,8# 45,0 ±3,0

ВМК (%) 125,2 ± 3,4# 23,2 ± 4,1# -

113,1 ±4,2 114,8 ±3,5 100,8 ± 1,1

Примечание: (Л) -1 определение - на высоте гипербилирубинемии;

(АА) - II определение - при снижении уровня билирубина; "*" - значение Р между I и II определениями (р <0,05); "#" - значение Р в сравнении со здоровыми (р <0,05).

ко сосудисто-тромбоцитарный механизм и проявлялись в форме петехий, в то время как при тяжелом течении половину кожных геморрагий составляли экхимозы. В группе 1-Б ни у одного ребенка не было ВЖК. Особенностью гемостазиограммы было значительное повышение агрегации тромбоцитов на адреналин,что подтверждает данные Чумаковой Г.Н. 1988. (Особенно высока агрегация у детей с геморрагическим синдромом,что мы расценили как ответ системы гемостаза на кровоточивость).Подобный эффект геморрагий(локальных)мы наблюдали и в других группах больных.

Таблица 11. Колебания параметров гемостаза у глубоконедоношенных детей с различными формами патологии (гестация <32 недель)

Форма патологии

Сепсис Посггипоксический с-м, _осложненный пневмонией

Группа"А" (п=4) Группа "Б" Хп=3) (п=6)

АЧТВ (сек.) 13 - 800 7-126 26 -109

ПТВ (сек.) 29 - 300 10-65 14 - 160

ТВ (сек.) 18 - 500 6-45 17-21

ФГ (г/л) 0,2 - 1,6 0,3-3,5 0,8-3

УШф (%) 40-144 51 -166 80 - 143

Хф. (%) 36 - 108 60 - 121 30-101

ФН (г/л) 0,11-0,14 0,24-0,28 0,11-0,21

ПДФ(мкг/л) 6-24 3-96 3-6

ХШф. (%) 20- 120 40 - 160 75-150

ПГ (мкг/л) 15-70 15-108 26-70

АТ-Ш (г/л) 0,06 - 0,23 0,11-0,3 0,09 - 0,23

сх1-АТ (г/л) 2-3,1 2-2,6 2,2 - 3,4

Тромоциты

(тыс.х1()9) 20 - 120 120- 1000 280 - 600

Агрегация на

адреналин (%)

2 0-44 2-15 8-23

минуты 5 0-84 6- 19 13-34

8 0-87 5-27 14-32

10 0-88 6-36 16-37

Примечание: погибли все(4 ребенка) группы"А"Сдекомпенсированный вариант ДВС) и 1 ребенок из 1руппы"Б"(сверхкомленсированный вариант ДВС)

К аналогичному выводу пришли и Биагег С.Л.е1 а1., 1988. Однако,подобная гиперагрегация из "защиты" может стать "поломом",что и произошло у одного ребенка в виде тромбофлебита. Эта опасность возрастает при сочетании с гиперкоагуляционным сдвигом в гемостазе,несмотря на повышенную активность 4-х антикоагулянтов ( компенсаторная реакция; см. табл. 8 ).

Результаты сопоставления характера гемостазиограмм новорожденных с постгипоксическим синдромом,осложненным пневмонией,с клиническими проявлениями у них геморрагического синдрома,выявили соответствие в виде высокого процента сосудисто-тромбоцитарных расстройств: пятнисто-петехиальных кровоизлияний и кровотечений из слизистых с повышенным содержанием ФВ, гипоагрегацией тромбоцитов, резкими колебаниями коагуляционного гемостаза (см. табл. 9). ВЖК составили 13% (без учета детей данной группы с ДВС-синдромом). Дети с

Таблица 12. Характеристика параметров гемостаза новорожденных, подвергнутых полостной операции( в период криза гипокоагуля-ции и при стабилизации клинического состояния)

Параметры

Стадия процесса

Криз гипокоагуляции (М±гп; п=16)

Период стабилизации (М+т; п=14)

АЧТВ (сек.) ПТВ (сек.)

ТВ

ФГ

УНф.

УШф.

1Хф.

Хф.

(сек.) (г/л) (%) (96)

(%) (%)

ПДФ (мкг/л) ФВ (у.е.) ФН (г/л) АТ-111 (г/л) ссЬАТ (г/л) ПГ (мкг/л) Тромбоциты (тыс.х109) Агрегация на адреналин (%) 2

минуты

5 8 10

264,9 ± 20,7+ 258,0 ±8,5+ 50,0 + 8,5+ 1,2 ± 0,2+ 64,5 + 3,3+ 102,0 + 8,3

69.2 ± 2,9+ ' 83,3 + 4,5+

39,7 ±10,2+ 241,0± 21,8+ 0,13 ±0,01+ 0,09 ±0,01+ 3,30 + 0,30+

34.3 ±1,80+

135,0± 11,5

31,7 ±5,0+

47.7 ± 11,4+ 59,2 ±8,2 +

47.8 ± 14,0+

42.2 + 5,3 15,9 + 0,9 19,1+0,4 3,1+0,2+

75.3 + 4,0 110,0 ±15,5+

77.4 ± 5,0 66,9 ± 2,5 10,2 ±4,0+ 86,0 ±27,2+ 0,29 ± 0,04+ 0,30 ±0,02+ 2,30 + 0,30+ 62,7 ± 8,7 +

254,3 ± 12,6

16,8 ± 4,2 22,2 ±5,1+ 25,5 ± 5,3+ 27,8 ± 5,3+

Примечание "+" - различия достоверны в сравнении со здоровыми (р<0,05)

постгипоксическим синдромом,осложненным пневмонией,были проанализированы с целью выявления компенсаторных механизмов. Этот анализ показал,что диапазон колебаний всех параметров в динамике был значительно шире у детей,неимевших геморрагий. Дети с геморрагическим синдромом (доношенные) вообще не имели волнообразного характера изменений АЧТВ,его цифры стойко держались около 41 сек. на протяжении всего периода разгара. Одним из возможных механизмов поддержания напряженности внутреннего пути активации,на наш взгляд,может быть высокий уровень ЦИК (97,7 у.е.),более чем в два раза превышавший нормальные величины. Сужение диапазона колебаний коагуляционных параметров касалось большинства из них (см.табл.9 ), а также ПДФ и ПГ. На

фоне геморрагии возрастала функциональная активность тромбоцитов,что отличало гемостаз детей с пневмонией от детей с тяжелой гипоксией без пневмонии. Вцелом, имелось много сходного в гемостазиограммах групп 1-Аи II.

Дети группы II со сроком гестации 32-36 недель существенно отличались от доношенных неустойчивостью коагуляционного компонента и периодическими кризами сверхвысокой агрегации. Выявлены особенности антикоагулянтнош спектра у недоношенных: al-AT оказался более значимым, - его уровень компенсаторно возрастал на фоне падения AT-III.

Септическая группа детей выявила 2 различных паттерна ДВС- синдрома, из которых один был назван декомпенсированным (вариант сепсис А), а другой сверхкомпенсированным (вариант сепсис Б; см.рис.З ).Сопоставление гемостазиограмм при этих двух вариантах ДВС-синдрома при сепсисе позволило выявить ряд закономерных черт. Вариант "А" имел все признаки коагулопатии потребления,без видимой фазы гиперкоагуляции, вероятно, она протекала особенно быстро или отсутствовала. Потребление АТ-Ш,ПГ,при низком ФН,высоком ПДФ и сниженной агрегаци-онной активности тромбоцитов доминировали в картине гемостаза,а клиника была шокоподобной.

Вариант "Б" характеризовался совершенно иной гемостазиограммой: закономерно выявлялась стадия гиперкоагуляции,сочетавшаяся с гиперпродукцией многих прокоагулянтов.фибронектина,фибриногена,ХШф. Одновременно значительно превышали норму основные ангикоагулянты, острофазовые белки, иммуноглобулины и ЦИК. Со стороны тромбоцитов имелась отчетливая тенденция к гиперагрегации в течение всего септического процесса. Анализ такого варианта течения ДВС при сепсисе, позволил нам высказать предположение о роли гиперпродукции медиаторов воспаления,гемостаза в поддержании моноцитоза и тромбоцитоза,стимуляции пролиферативных процессов (возможно при участии тромбоцитарного фактора роста) и раннем формировании окклюзионных расстройств с нарушением гемоликвородинамики при гидроцефальных синдромах.

В связи с тем,что при варианте "Б" манифестация ДВС- синдрома в виде геморрагических расстройств имела место лишь у 38% детей (по данным гемостазиограммы - у 100% ), необходимо остановиться на вопросе диагностики ДВС-синдрома.

По мнению большинства клиницистов (Папаян А.В.,Цыбулькин Э.К., 1984 и др.), ДВС встречается чаще,чем диагностируется, По нашим данным,его частота колебалась от 8% при ГБН до 92-100% при сепсисе и послеоперационном синдроме. Нужно принять во внимание,что нами обследовались дети отделений реанимации и интенсивной терапии,т.е.на-ходящиеся определенное время на ИВЛ,получающие инфузионную терапию или даже парентеральное питание. Все эти мероприятия сами по себе

провоцируют развитие ДВС. Однако,нам удалось показать,что при наличии лабораторных признаков ДВС его манифестация в виде тромбо-ге-моррагических расстройств зависит от характера основного заболевания. Так, при тяжелом течении ГБН,несмотря на относительно редкое осложнив ее ДВС-синдромом ,он всегда манифестировался сосудисто-тромбоцитарными геморрагиями,отражающими прямое подавляющее влияние непрямого билирубина на агрегацию тромбоцитов .

Частота геморрагических проявлений была также высокой у оперированных новорожденных (см.табл.4).Они составляли 69%. Гемостазиограм-ма при этом очень напоминала вариант "А" при сепсисе. ДВС,осложнивший течение инфекционного процесса, отличался более редкой манифестацией клинически явленных геморрагических расстройств. На наш взгляд,этому есть несколько объяснений, главноя из которых - стимуляция инфекционным эндо- и экзотоксикозом продукции острофазовых белков и иммуноглобулинов,повышающих агрегационную активность не только тромбоцитов,но и других клеток крови с освобождением стимуляторов сети цшокинов,конечным итогом которой является преобладание синтетических и пролиферативных процессов.

Трудность ранней диагностики ДВС связана и с эффективностью в течение значительного времени компенсаторных сдвигов в системе гемостаза. Но главной причиной запаздывания диагноза,по нашему мнению,является неправильная трактовка клинической картины, расцениваемой только как проявление основного заболевания.

Мы разделяем точку зрения ЛычеваВ.Г. и Иванова Е. П. о важной роли оценки клинической ситуации: роды двойней,тяжелая асфиксия,сепсис, ИВЛ,оперативное вмешательство в сочетании с полиорганной недостаточностью и лабораторными данными,даже при отсутствии геморрагических расстройств, делает возможным раннюю диагностику ДВС. Наши наблюдения за детьми с тяжелой гипоксией,пневмонией,сепсисом и оперированными целиком подтвердили правильность такого подхода.

Одним из механизмов,препятствующих манифестации тромбо-гемор-рагических расстройств при ДВС,является,на наш взгляд,повышение агрегационной активности тромбоцитов под влиянием ЦИК. Доказательством тому может служить положительная корреляция между указанными параметрами при "сверхкомпенсированном" варианте сепсиса Б (г =0,73), а также выполненное нами специальное исследование по определению концентрации ЦИК параллельно в "богатой" и "бедкой" тромбоцитами плазмах у одного и того же больного. Сопоставление показало повышенное в 1,5-5 раз содержание ЦИК в "богатой" плазме,что расценено нами, как следствие фиксации иммунных комплексов на мембране тромбоцитов.

Главной причиной геморрагического синдрома, отмеченного нами у

38,5% новорожденных с ГБН,являются сосудисто-тромбоцитарные расстройства,вызванные прямым повреждающим влиянием непрямого билирубина на клетки. Как видно, из таблицы 10,имела место гипоагрегация тромбоцитов на все виды используемых агрегантов. Одновременно отмечалось низкое содержание печеночных прокоагулянгов и Prot. С. Уровень контактных факторов и Vllfc были высокими. Сравнение профилей гемостаза в подгруппах с геморрагическими расстройствами и без них позволило выделить ряд особенностей и механизмов компенсации как внутри тромбоцитарного,так и коагуляционного звеньев. Дети без геморрагических осложнений на фоне сниженного уровня прокоагулянтов имели адекватно сниженный уровень AT-III,более высокую агрегационную активность на ристоцетин и нормальные значения общекоагуляционных тестов. На фоне геморрагических расстройств отмечались более высокие концентрации большинства прокоагулянтов,высокий уровень ПДФ, достоверно низкий уровень плазминогена. Детальный анализ последовательности активации 'антипротеаз в связи с активацией коагуляции позволил выявить следующую закономерность : по мере потребления AT-III,возрастает продукция' а-1 AT и а2-МГ,а в дальнейшем С1-ИН. Повышение двух последних ингибиторов коррелировало со снижением плазминогена (г = -0,82). Возможно, повышение С1-ИН является ответной реакцией на активацию фибринолиза. Активная реакция системы гемостаза на кровоточивость подтверждает предположение о наличии резервов. Значительное повышение концентрации а2-МГ,выполняющего роль временной "ловушки" активированных протеаз и регулятора всей контактной системы плазмы,также свидетельствует в пользу сохранения механизмов адаптации внутри самой системы.

Геморрагические расстройства, имевшие место у новорожденных,подвергнутых полостным операциям, чаще имели гематомный характер, т.е. 70% геморрагий были обусловлены коагуляционными расстройствами.

Эту группу составили 18 детей,из которых 16 человек подвергнулись полостным операциям, а 2 ребенка имели пороки развития конечностей. Анализ факторов риска в антенатальном периоде показал,что в данной группе имел место самый высокий процент искусственных абортов в анамнезе матерей (62,5%). 44% беременных перенесли острые инфекции. Оба эти фактора оказались весьма значимыми в возникновении пороков развития. Оба они реализуют свой механизм через нарушение иммунологического статуса матери и воспаление. Иммунологическое обеспечение репродукции ответственно за срок наступления родов. То обстоятельство, что 50% детей данной группы были недоношенными,подтверждает высказанное предположение. Многоводие было у 32% женщин.

Как свидетельствуют данные,представленные в таблице 12 ,гемостази-ограмма на фазе гипокоагуляции.о чем говорят все три общекоагуляцион-

ных теста , имеет все признаки коагулопатии потребления .тромбоцитопе-нии потребления (но не достоверной), большое сходство с картиной гемостаза при сепсисе группы "А". Отличительным признаком является значительно повышенная агрегационная активность тромбоцитов,особенно выраженная на высоте гипокоагуляции,что позволило нам расценить гиперагрегацию как механизм адаптации в системе гемостаза в ответ на тромбинемию. Однако,это же обстоятельство,вероятно,послужило основанием для посткатетеризационного тромбофлебита у 2-х больных.

Обращает на себя внимание тот факт, что гипокоагуляционный криз, выявляемый у всех детей,перенесших полостные операции,и отмечаемый в первые 4 дня после вмешательства при отсутствии дополнительных, отягощающих факторов (например,повторной операции или инфекции) не повторялся. Это было отличительным признаком послеоперационного ДВС-синдрома в сравнении с декомпенсированным вариантом (сепсис "А" и ДВС,осложнявшим тяжелый постгипоксический синдром и пневмонию. В последних случаях имел место волнообразный характер динамики большинства параметров' и повторные кризы гипокоагуляции. Повторное оперативное вмешательство вызывало более стойкие и глубокие сдвиги в системе гемостаза и заметно истощало механизмы самокомпенсации.

Другой особенностью течения послеоперационного ДВС было отсутствие фазы гиперкоагуляции, очевидно, она имела место еще на операционном столе." "

После гипокоагуляционных кризов следовало значительное повышение УШф,ФН,ПГ, а также нарастание концентрации антикоагулянтов,одновременно являющихся острофазовыми белками. Повышение ФВ было незначительным,а содержание тромбоцитов - на нижней границе нормы было стойким.

Гемостазиограмма'новорожденных с массой тела менее 1,5 кг.(табл. 11), независимо от характера патологиии, отличалась исключительно широким диапазоном колебаний отдельных параметров,выходящим за пределы компенсации, в динамике процесса. Это отразилось в высокой частоте геморрагических расстройств,у 63,6% детей, имевших характер ВЖК. У большинства детей имели место как кризы гипокоагуляции,так и гиперкоагуляции ( в 2 раза чаще,чем у доношенных) в период разгара. Нами отмечена склонность тромбоцитов детей данной группы к проявлению гиперагрегации на адреналин,сменяющейся гипоагрегацией до "О". Обращает также на себя внимание отсутствие очень высоких значений ПДФ.чго, вероятно, отражает невысокую фибринолитическую активность.

Сопоставление гемостаза глубоко недоношенных с данными, полученными у доношенных с соответствующей формой патологии, выявило как черты сходства (при сепсисе "А" и "Б")и у оперированных,так и отличительные признаки. Даже у глубоко недоношенных детей есть резервы са-

мокомпенсации в системе гемостаза.

При анализе влияний плазмо-и гемотрансфузий нам удалось отметить их стимулирующее влияние на функциональную активность тромбоцитов, также гипокоагуляционный эффект (по ТВ и АЧТВ). Возможно,это связано с разнонаправленным влиянием иммуноглобулинов (уровень ^в.^М и ЦИК растет на 70-80% ) на тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз. При трансфузиях укорачивается ПТВ, т.е.активируется внешний путь образования тромбина,увеличиваются уровни VIII,IX,X,VII факторов коагуляции,фибронектина, плазминогена и продуктов деградации фибриногена или фибрина. Резко снижается уровень фибриногена,фактора Виллебранда,антитромбина III,увеличивается уровень а1-АТ. Необходимо подчеркнуть,что при трансфузиях консервированной крови все вышеперечисленные изменения выражены гораздо более значительно.

В заключение, хотелось бы подчеркнуть,что никакое комплексное обследование не может заменить правильной клинической оценки больного и лишь сочетание этих подходов может помочь оптимизации терапии и снижению летальности у реанимационных больных.

ВЫВОДЫ:

1.На различных сроках раннего неонатального периода у здоровых детей механизмы обеспечения баланса обуславливаются динамическим изменением всех компонентов системы гемостаза: агрегационной активностью тромбоцитов на адреналин,адаптивными колебаниями фибринолиза, закономерной сменой в спектре антгасоагулянтов. Широта диапазона колебаний всех параметров,подтверждает наличие резервов в системе гемостаза и эффективность адаптации.

2. Геморрагические расстройства, независимо от формы патологаии, которые они осложняют,но без ДВС,характеризуются сужением диапазона колебаний параметров гемостаза,свидетельствующем об ограничении адаптационных возможностей.

3.Гемостазиологический профиль и его динамика при постгипоксичес-ком синдроме зависит от его генеза ( острый,сочетанный),степени тяжести, гестационного возраста и наличия или отсутствия геморрагического синдрома.

4.Тяжелый посгипоксический синдром на фоне внутриутробной гипоксии приводит к недостаточности всех компонентов гемостаза,с гипо-коагуляционной,гипоагрегационной направленностью и повреждением сосудистой стенки,маркером которого является повышенный фактор Виллебранда.

5. Среднетяжелый постгипоксический синдром отличается гиперагре-гационной тенденцией, расцениваемой как компенсаторная,однако повы-

шается опасность тромботических осложнений.

6. Пневмония, осложнившая постгипоксический синдром, усиливает гипокоагуляционную направленность на фоне широкого диапазона колебаний с периодическими кризами гиперкоагуляции, гиперагрегации,особенно у недоношенных. Эти кризы более типичны на стадии улучшения.

7. ДВС-синдром при неонатальном сепсисе у реанимационных больных имеет два типа паттерна: I/ декомпенсированный ДВС с ведущим синдромом коагулопатии потребления,шокоподобным течением и высокой летальностью; II/ еверхкомпенсированный ДВС с выраженной склонностью к гиперкоагуляции и гиперагрегации,сочетающимися с гиперпродукцией острофазовых белков,иммуноглобулина М и ЦИК, препятствующих манифестации геморрагий.

8. Характерной чертой профиля гемостаза при ГБН является подавление агрегационной активности тромбоцитов непрямым билирубином с компенсаторной активацией коагуляционного и антикоагуляционного гемостаза. При этом выявлена закономерность динамики спектра антикоагулянтов: снижение АТ-Ш сопровождается закономерным повышением <х1-АТ и а2-МГ, а затем и С1-ИН.

9. Недоношенные дети,с различными формами патологии, даже со сроком гестации менее 32 недель,имеют гемостазиологические признаки основного заболевания, но отличаются склонностью к тромбоцитозу,кризам гиперагрегации и гиперкоагуляции по сравнению с доношенными. Недоношенные не могут стабильно удерживать уровень ключевого фактора X, а в спектре антикоагулянтов преобладает а1-АТ - острофазовый белок вместо антитромбина III.

10. Гемостаз новорожденных,подвергнутых полостным операциям,характеризуется быстро развивающейся коагулопатией потребления,без явной фазы гиперкоагуляции,и кризами гиперагрегации с опасностью тром-боэмболических осложнений.

11. Новорожденные,неполучавшие викасол,отличаются склонностью к гипокоагуляции и гипоагрегации.

12. Плазма - и гемотранфузии сопровождаются повышением концент-ции ЦИК,агрегационной активности тромбоцитов и снижением ФВ и АТ-Ш.В коагуционном звене гемостаза возникают разнонаправленные изме-нения:подавление коагуляции по внутреннему пути и стимуляция по внешнему.

практические рекомендации

1. Полученные нами данные (содержание прокоагулянтов, антикоагулянтов и функциональная активность тромбоцитов) у здоровых новорожденных первой недели жизни мы рекомендуем как нормативные.

2. Для оценки гемостаза новорожденных,находящихся на отделениях

реанимации,мы рекомендуем следующий минимальный объем обследования в динамике: АЧТВ,ТВ/число и функциональную активность тромбоцитов на адреналин,определение концентрации ФГ,АТ-Ш,ФВ,а1-АТ.

3. При ведении больных с септическим процессом необходимо учитывать два паттерна ДВС-синдрома:сверхкомпенсированный и декомпенси-рованный.

4. При переливании свежезамороженной плазмы и крови необходимо учитывать эффект стимуляции агрегации и образования ЦИК (особенно после консервированной крови),а также' разнонаправленный эффект на внешний и внутренний путь активации коагуляции.

4

Работы,опубликованные по теме диссертации.

1.Особенности тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при неонатальных гипербилирубинемиях. // Сборник материалов научной конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии,акушерства и гинекологии".- Киров.-1994.(Совместно с Н.П.Шабаловым,Э.Талаби).

2. Haemostasis in early neonatal period in children with perinatal pathology // I European Paediatric Congress. - Paris France .-1994.-Р.22-23.(Совместно с Н.П.Шабаловым и др.).

3. Особенности коагуляционного гемостаза у новорожденных с перинатальной гипоксией.//Сборник материалов конгресса педиатров России. -Москва.-1995.-с. 165-166. (Совместное Н.Н.Шабаловой,Е.В.Плотниковой)

4. Механизмы компенсации в системе гемостаза новорожденных с тяжелой перинатальной патологией.//Сборник материалов Российской конференции по детской гематологии.-Санкт-Петербург.-1995.-стр.51. (Совместно с Н.П.Шабаловым,Н.Н.Шабаловой).

5.Динамика баланса системы гемостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией //В кн."акгуальные проблемы перинатологии". Под редакцией Ю.В.Цвелева и Н.П.Шабалова.-СПб,ВМА.-1995.-с.43-44.