Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа
На правах рукописи УДК 616.12-005.4-085.357:616.3 79-008.64-053.89
Казанцева Елизавета Эдуардовна
Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным
диабетом 2 типа
14.00.06 - «Кардиология» 14.00.03 - «Эндокринология»
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2009 003464964
003464964
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаилович.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна доктор медицинских наук, профессор Недосугова Людмила Викторовна
Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет
Защита состоится^, 7 _2009 года в чО часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» ( 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан_2009 год.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ющук Елена Николаевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось уменьшением летальности от хронической сердечной недостаточности (ХСН) и частоты госпитализаций по этой причине.
В 1979 г по результатам Фрамингамского исследования было показано, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития ХСН. В настоящее время известно, что сахарный диабет (СД) ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН. В проведенных клинических исследованиях среди пациентов с ХСН была выявлена высокая распространенность СД среди этих пациентов. Так, частота встречаемости СД составила 23% в исследовании CONSENSUS, 25% в исследовании SOLVD, 20% в исследовании V-HeFT II и 20% в исследовании ATLAS. Распространенность СД в популяции больных с ХСН приближается к 20% по сравнению с 4-6% в общей популяции (From АМ, et al, 2006). На частоту развития ХСН у больных СД влияет как уровень гликемии, так и длительность заболевания (Aronson D, Rayfield EJ, 2002). Учитывая данные эпидемиологических и клинических исследований, необходимо отметить, что наличие СД является одним из факторов риска развития ХСН. Кроме того, наличие СД при ХСН негативно влияет на прогноз для данной группы пациентов (Cohn JN, et al., 1991, Rodrigues В, et al., 1998, Savage P.J., 1996).
С учетом высокой распространенности СД в популяции, а также значительного увеличения риска развития ХСН у этих пациентов, проблема ведения больного с ХСН на фоне СД является достаточно актуальной (Tarantini L, et al., 2004). Адекватная терапия не только СД, но и ХСН возможно приведет к значительному снижению частоты сердечно-
сосудистых осложнений у данной группы больных и позволит повысить выживаемость. Наряду с применением лекарств, традиционно применяемых в лечении ХСН, позиции препаратов метаболического ряда в настоящее время становятся все более популярными (Дедов И.И., Александров А.А.,2004, ЫЬаггеп С, е1 а]., 2001). В последнее время опубликованы работы, свидетельствующие о благоприятном влиянии мужского полового гормона тестостерона на течение ХСН. Накоплены данные о том, что использование тестостерона у пациентов с ХСН в формах как для трансдермального, так и для внутримышечного введения улучшает сердечный выброс, аффективный статус, качество жизни, толерантность к физической нагрузке (Бе вгооге Р, е1 а!., 2004). К сожалению, литературе отсутствуют исследования по изучению эффективности тестостерона у пациентов с ХСН и сахарным диабетом.
Таким образом, учитывая большое количество нерешенных вопросов, связанных с данными о применении заместительной гормональной терапии у мужчин с ХСН данное исследование представляется актуальным. Данные последних исследований позволяют надеяться на достижение результатов, которые позволят повысить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с сахарным диабетом, страдающих ХСН.
Цель исследования: Оценка эффективности терапии тестостероном в составе комплексного лечения ХСН IV функционального класса (ФК) у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования:
1. Оценить влияние терапии тестостероном на клиническое течение заболевания у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
2. Изучить влияние терапии тестостероном на показатели сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
3. Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в процессе терапии тестостероном у мужчин с IV ФК ХСН и
ахарным диабетом 2 типа.
. Изучить качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2
ипа в зависимости от проводимой терапии.
[аучная новизна: Впервые проведено комплексное изучение андрогенного статуса у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа. Впервые дана оценка анаболического метаболизма у пациентов данной группы. Отмечено существование достоверной регрессионной зависимости между снижением содержания андрогенов в крови и повышением индекса массы тела. Проведен анализ влияния заместительной терапии тестостероном на качество жизни у пациентов с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа Выявлены закономерности изменения клинической картины сердечной недостаточности и сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа. Показано благоприятное влияние терапии тестостероном на клинико-функциональное состояние больных с сочетанием ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа
Практическая значимость работы: Полученные в ходе исследования данные позволяют рекомендовать заместительную терапию тестостероном как эффективный и хорошо переносимый способ улучшения клинико-функционального состояния, улучшения качества жизни и толерантности к физической нагрузке у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа Основные положения, выносимые на защиту:
1. У мужчин, страдающих с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа выявляется выраженный андрогенный дефицит.
2. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ведет к эффективному повышению содержания в крови андрогенов, но не влияет на другие оси анаболического метаболизма.
3. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и
сахарным диабетом 2 типа, ассоциирована с достоверным улучшением качества жизни и клинической симптоматики ХСН на фоне сахарного диабета.
4. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и
сахарным диабетом 2 типа, не влияет на прогноз. Внедрение в практику: Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.
Личное участие соискателя: Автором лично было проведено наблюдение всех включенных в исследование пациентов, соответствующих критериям включения/невключения. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов исследования, подготовила выводы и практические рекомендации.
Апробация работы состоялась 02 февраля 2009 года на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи и эндокринологии МГМСУ. Публикации: Материалы диссертации отражены в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций и списка литературы, включающего 13 отечественных и 277 зарубежных источников. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных
В исследование включено 10 здоровых добровольцев и 40 мужчин с сахарным диабетом 2 типа, компенсированного приемом пероральных сахароснижающих препаратов и ХСН IV ФК по NYHA, госпитализированных в терапевтические и кардиологические отделения ГКБ № 68 г. Москвы за период 2006-2008 г. Средний возраст пациентов составил 64,9 ± 5,5 лет.
Из исследования исключались пациенты со злокачественными новообразованиями предстательной и грудной железы в анамнезе, с выраженной обструкцией мочевыводящих путей вследствие доброкачественной гиперплазии простаты или повышением уровня простато-специфического антигена, при наличии ночного апноэ, требующего проведения не инвазивной респираторной поддержки, или полицитемии, острой сердечной недостаточности, пролактиномы, стойкой (более часа) артериальной гипотензией (САД <100 мм рт.ст. и/или ДАД <60 мм рт.ст.) Не включались в исследование интенсивные курильщики (более 40 пачко-лет по рекомендациям GOLD 2006) и пациенты, с сопутствующими заболеваниями, уменьшающими ожидаемую продолжительность жизни.
Пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы. В обеих группах пациенты получали стандартную терапию ХСН, включающую ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона и сердечные гликозиды по показаниям. Для целей исследования сахароснижающая терапия была унифицирована и включала в себя прием метформина в дозе до 1,5 г/сут. В случае необходимости дополнительного приема пациентам назначался гликлазид в дозе 30-120 мг/сут. В первой группе пациенты получали дополнительно внутримышечные инъекции 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней, во второй - только стандартную терапию.
Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам (Таблица №1).
Таблица №1. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование больных.
Показатель I группа (п=20) II группа (п=20) Р
(абс./ %)
(абс./%)
Возраст, лет 64,1±3,4 63,8±2,5 нд
ИБС 18/90 19/95 нд
Инфаркт миокарда в анамнезе 15/75 16/80 нд
Фибрилляция предсердий 6/30 8/40 нд
Артериальная гипертония 20/100 19/95 нд
ИМТ 34,4±3,8 36,3±5,9 нд
Длительность СД
- до 2 лет 2/10 3/15 ВД
- 2-5 лет 14/70 12/60 нд
- более 5 лет 4/20 5/25 нд
Длительность ХСН
- до года 4/20 2/10 нд
-1-3 года 15/75 16/80 нд
- более 3 лет 1/5 2/10 нд
НЬА1 С, % 7,9±0,3 8,2±0,6 нд
Терапия ХСН:
- ингибиторы АПФ 20/100 20/100 нд
- бета-блокаторы 20/100 20/100 нд
- антагонисты альдостерона 20/100 20/100 нд
- диуретики 19/95 20/100 нд
- сердечные гликозиды 16/80 17/85 нд
На этапе отбора после получения согласия больного проводилась: оценка клинического состояния больных, в т. ч. определение класса СН, регистрация ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, рентгенография органов грудной клетки.
В течение периода скрининга всем больным проводилось определение уровня общего, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ШВЕА-Б), МНП, простато-специфического антигена. В эти же сроки проводилось определение функционального класса ХСН по МУНА с дальнейшей оценкой динамики ХСН в течение периода наблюдения.
Проводилось пальцевое ректальное исследование предстательной железы (ПРИПЖ).
После стабилизации клинического состояния, а также при отсутствии выраженных изменений при ПРИПЖ и уровне ПСА пациентам начинали проведение заместительной терапии тестостероном в дозе 250 мг/1 мл. Инъекции проводились в верхне-наружный квадрант ягодичной области каждые 28 дней. В этот же день проводили определение концентрации МНП. Определение концентрации общего, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) проводили на следующий день после первой инъекции, через 3 месяца и через 6 месяцев лечения.
В день первой инъекции и через 6 месяцев терапии проводилась оценка качества жизни по опроснику Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью и определение наличия выраженности депрессии по шкале депрессии Бека (BDI).
Исходно и через 6 месяцев проводились ЭХО-КГ и 6-минутный тест ходьбы. Через 3 месяца после начала лечения проводился визит безопасности, при котором пациенту определяли липидный профиль, активность трансаминаз, уровень ПСА и проводили ПРИПЖ. В случае значимого изменения какого-либо из параметров пациент досрочно выбывал из исследования.
Эффективность проводимой терапии оценивалась по следующим показателям: клиническое течение ХСН на фоне лечения, влияние на частоту возникновения повторных госпитализаций, прогрессирования сердечной недостаточности, динамика уровня МНП, данных ЭХО-КГ, теста 6-минутной ходьбы, качество жизни пациентов. Период наблюдения составил 6 месяцев. Схема обследования представлена в таблице №2.
Таблица №2. Схема обследования
Скрининг Рандомизация Визиты введения препарата Вшит безопасности Финальный визит
№ визита 1 2 3,4,6,7 5 8
История болезни +
Клиническое состояние 4 + + + 4
больного
Сопутствующие заболевания +
Оценка симптомов ХСН + + + 4
ЭКГ 4 4
Общий и б/х анализ крови + + 4
МНП + 4
Класс ХСН (ЛУНА) + 4
Опросники + 4
ЭхоКГ + 4
6-минутный тест ходьбы + 4
ПРИПЖ, ПСА + 4
Анаболические гормоны + 4 4 4
Нежелательные явления + + 4 4
Переносимость смеси эфиров тестостерона + + 4 4
Методы исследования
1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническое состояние больных определялось исходно и в динамике с
использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ МНП
Для определения концентрации МНП в плазме использовался набор фирмы «ВЮМЕБЮА» (Австрия). В рамках исследования уровень МНП на практически здоровых людях (п=10) в среднем составил 106,4±25,3 фпмоль\л. Забор крови для определения МНП проводился в вакутайнеры с антикоагулянтом ЭДТА на 1-е, 21 сутки, а также через 6 месяцев. Для предотвращения протеолиза центрифугирование крови с целью получения плазмы проводилось сразу или после транспортировки на льду при 3000 оборотах в течение 15 минут при +5°С, к полученной плазме добавлялся препарат «Гордокс», из расчета 50 мкл на 1 мл плазмы. Полученный
биоматериал до проведения исследования хранился в контейнерах с жидким азотом.
3. ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЯ
Всем пациентам, которые находились под нашим наблюдением, регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя в 12 общепринятых отведениях при первичном осмотре, через 24 часа, через 21 день, на 6-й месяц наблюдения на электрокардиографе «БСНИХЕК САМЖ)\ТГ АТ-1».
4. ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате ЬОвКЗ
400.
Определялись следующие параметры: конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу.
5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАЛИЧИЯ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕПРЕССИИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
Для более полного представления о влиянии заболевания на жизнь больного нами было изучено качество жизни исследуемых пациентов с помощью Миннесотского опросника и наличие выраженности депрессии по шкале депрессии Бека.
Определение качества жизни мы проводили с помощью стандартизированной анкеты, имеющей структуру целочисленной мультиноминальной шкалы «Опросник Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью». 21 переменная, отражает основные сферы качества жизни, содержит вопросы, отражающие физическое состояние, психический и социально-экономический статус. В итоге ответов на 21 вопрос Миннесотского опросника может быть набрана сумма баллов от 0 - абсолютно лучшее качество жизни, до 105 баллов - катастрофически низкое качество жизни. Шкала депрессии Бека представлена вариантами ответов на вопросы, один из которых предлагается выбрать пациенту. При
суммарном балле более 19 можно говорить о выраженной депрессии, количество баллов ниже 10 однозначно говорит об отсутствии депрессивных изменений.
6. 6-МИНУТНЫЙ ТЕСТ ХОДЬБЫ
Функциональный класс ХСН определяется в зависимости от расстояния, которое пациент проходит по специально размеченному коридору в течение 6 минут.
7. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АНАБОЛИЧЕСКИХ ГОРМОНОВ И ПРОСТАТ-СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА
Дегидроэпиандростерон-сульфат (Dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS). Подготовка к исследованию: не требуется. Материал для исследования: сыворотка.
Метод определения: твердофазный хемилюминесцентный иммуноанализ. Референсные значения:
Возраст, годы Концентрация, мкмоль/л
40-50 2,6-14,4
50-60 1,9-8,4
60-70 1,1-7,9
Старше 70 0,8-4,7
Свободный тестостерон (Free Testosterone).
Подготовка к исследованию: Между последним приемом пищи и взятием
крови проходит не менее 8 часов (желательно - не менее 12 часов). Сок, чай,
кофе (тем более с сахаром) - не допускаются. Можно пить воду.
Материал для исследования: сыворотка крови.
Метод определения: иммуноанализ.
Референсные значения: 5,5 - 42 пг/мл.
Общий тестостерон (Testosterone).
Подготовка к исследованию: накануне исследования необходимо исключить физические нагрузки (спортивные тренировки) и курение. Материал для исследования: сыворотка.
Метод определения: твердофазный хемилюминесцентный иммуноанализ.
Референсные значения:
Возраст, годы Концентрация, нмоль/л
14-50 5,76-30,43
Старше 50 5,41-19,54
Общий простат-специфический антиген (PSAV
Подготовка к исследованию: Анализ следует проводить до или не ранее чем через 6-7 дней после массажа или пальцевого ректального обследования простаты, трансректального УЗИ, биопсии, лазерной терапии, эргометрии, цисто- и колоноскопии, и после любых других механических воздействий на простату. Важно учитывать, что повышение уровня ПСА может быть в течение 3 недель после биопсии, простатэктомии или массажа простаты. Материал для исследования: сыворотка. Метод определения: хемилюминесцентный иммуноанализ. Референсные значения: Общий ПСА 0-4 нг/мл. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 15.0». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивали методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, х2 (кси_ квадрат), рангового критерия Вилкоксона. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при а<0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Регрессионный анализ для оценки степени связи между показателями проводили при достоверных коэффициентах корреляции между ними. Кривые регрессии подбирали по наибольшей величине
достоверности аппроксимации данных (Я2) на применяемую линию тренда. Величина достоверности аппроксимации зависит от степени разброса данных, и чем более точной являлась модель использованной функции, описывающей данные, тем ближе была к 1 величина достоверности аппроксимации.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Показатели тяжести ХСН в изучаемой выборке
Тяжесть ХСН в группах определялась по показателям переносимости физической нагрузки (тест 6-минутной ходьбы) и суррогатному маркеру -уровню МНП.
Таблица №3. Показатели тяжести ХСН в изучаемой выборке
Группа тестостерона (п=20) Группа сравнения (п=20) Р
Дистанция ходьбы, м 132±21 127±17 нд
МНП, фпмоль/л 724±58 741±72 нд
Следовательно, в изучаемой выборке показатели тяжести ХСН соответствовали IV ФК. Различий между группами по данным параметрам выявлено не было.
Динамика функционального класса ХСН
В группе тестостерона мы наблюдали достоверное уменьшение ФК ХСН с 4,0 до 3,3±0,1 (р=0,048). В группе стандартной терапии произошло недостоверное уменьшение функционального класса ХСН до 3,9±0,1 (уменьшение ФК наблюдали только у одного из пациентов). Таким образом, через 6 месяцев терапии ФК ХСН в группе тестостерона был достоверно ниже, чем в группе стандартной терапии (р=0,043).
Динамика теста б-минутной ходьбы
Через 6 месяцев наблюдения мы отметили достоверное (р=0,021) увеличение дистанции 6-минутной ходьбы пациентами с 132±21 м до 171±18
м, в среднем на 14%. В группе сравнения мы отметили достоверное уменьшение дистанции ходьбы с 127±17 м до 112±12 м (р=0,034). В группе тестостерона через 6 месяцев терапии отмечена достоверно более высокая переносимость физической нагрузки (р<0,001). Таким образом, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы сочетается с данными, полученными при определении среднего ФК ХСН.
Динамика МНП в процессе наблюдения
Планируя исследование, мы считали, что заместительная терапия тестостероном будет сопровождаться достоверным снижением уровня МНП. В группе тестостерона практически отсутствовала динамика данного показателя (с 724±58 до 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе сравнения произошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНП с 741±72 до 860±44 фпмоль/л.
Таким образом, при сопоставлении с группой сравнения к концу 6 месяца наблюдения мы отметили достоверно меньшую (р=0,031) концентрацию МНП на фоне заместительной терапии тестостероном. Следует еще раз отметить, что это различие достигнуто вследствие того, что в стандартной группе мы наблюдали достоверное увеличение уровней МНП, что говорит о лрогрессировании ХСН у данной категории пациентов.
Изменения качества жизни и наличия выраженности депрессии в процессе наблюдения
Средний балл по шкале депрессии Бека изменился в сторону уменьшения в группе тестостерона (до 16,2±1,7 баллов) и увеличения в группе стандартной терапии (20,6±1,4 балла). Следует отметить, что эти изменения не носили характер статистической достоверности. Различий между группами по данному показателю через 6 месяцев исследования также не выявлено.
Через 6 месяцев наблюдения качество жизни в группе тестостерона по результатам Миннесотского опросника недостоверно улучшилось на 24% (с 72,8±21,5 до 58,2±14,2 баллов, р>0,05). В группе стандартной терапии
произошло недостоверное ухудшение качества жизни на 18% (с 70,1±14,7 до 83,2±31,0 баллов, р>0,05). Однако к концу 6 месяца наблюдения общий балл по Миннесотскому опроснику в группе тестостерона был достоверно (р<0,01) ниже, чем в группе стандартной терапии, что говорит о лучшем показателе качества жизни в основной группе пациентов.
Летальность в течение периода наблюдения
За время наблюдения, продолжавшееся 6 месяцев, мы наблюдали 3 случая смерти (15%) в группе тестостерона и 4 случая (20%) в группе стандартной терапии.
В группе тестостерона летальные исходы нами фиксированы на: 28 сутки лечения вследствие инфаркта миокарда, 58 сутки вследствие острой декомпенсации ХСН, на 118 сутки у пациента с тяжелой внебольничной пневмонией, осложнившейся острым респираторным дистресс-синдромом.
В группе стандартной терапии все летальные исходы были связаны с острыми коронарными событиями: развитие повторных инфарктов миокарда на 34 и 46 сутки и первичных инфарктов на 51 и 96 день лечения. Каких-либо различий по показателям летальности между группами не выявлено.
Полученные нами данные совпадают с результатами крупных рандомизированных клинических исследований, в которых отмечено, что показатель выживаемости у пациентов с сочетанием сахарного диабета и ХСН является самым низким по сравнению с пациентами из других подгрупп.
Развитие нежелательных явлений заместительной терапии тестостероном
В работе особое внимание уделялось вопросам безопасности пациентов, получающих терапию тестостероном. Наиболее важным являлся мониторинг возможного неблагоприятного действия на предстательную железу. Ни в одном из случаев терапия не была остановлена досрочно по показателям безопасности: повышение уровня простато-специфического антигена, нарастание степени обструкции мочевыводящих путей, появление
ризнаков полицитемии и/или синдрома ночного апноэ. Переносимость репарата была хорошей.
аблица №4. Характеристика нежелательных явлений заместительной
зрапии тестостероном
Группа тестостерона (п=20) Группа сравнения (п=20)
оловная боль 17 14
[арестезии 9 11
ошнота 25 18
вота 9 5
[иссомния 4 2
ревога 7 6
^кне 4 2
^Примечание: в таблице указаны абсолютные цис >ры частоты нежелательных
влений. У одного пациента могло быть одновременно несколько нежелательных явлений ли одно и то же явление могло развиваться повторно в течение срока наблюдения.
Следует отметить, что ни в одном из случаев терапия тестостероном не была прервана по причине появления какого-либо нежелательного явления.
Динамика основных показателей липидного профиля, клеточного состава крови и активности печеночных трансаминаз в процессе наблюдения
Важным показателем безопасности проводимой заместительной терапии тестостероном являлся мониторинг активности печеночных трансаминаз, эритроцитов/лейкоцитов и липидного профиля.
Таблица №5. Динамика основных показателей липидного профиля,
клеточного состава крови и активности печеночных трансаминаз.
Группа тестостерона (п=20) Группа сравнения(п=20)
Общий холестерин,
ммоль/л 6,0±1,2 6,3±1,7
- исходно 5,8±0,6 6,4±1,5
- 3 месяца 5,6±1,0 6,0±1,6
- 6 месяцев
ЛПНП, ммоль/л
- исходно 4,0±1,2 3,7±1,8
- 3 месяца 3,4±0,9 3,9±1,2
- 6 месяцев 3,6±1,1 3,8±0,6
ACT, ЕД/л
- исходно 44,б±4,7 48,8±5,9
- 3 месяца 41,0±3,4 43,4±2,9
- 6 месяцев 39,2±1,1 42,6±1,7
АЛТ, ЕД/л
- исходно 42,0±2,3 41,3±4,1
- 3 месяца 40,5±1,9 38,6±2,3
- 6 месяцев 41,0±1,6 42,4±1,8
Эритроциты, х10'2
- исходно 7,4±2,6 7,2±2,3
- 3 месяца 6,5±2,2 6,8±2,1
- 6 месяцев б,7±1,7 6,1±2,6
Лейкоциты, xl О9
- исходно 4,1±2,1 4,2±1,7
- 3 месяца 3,7±1,7 3,8±1,8
- 6 месяцев 3,4±2,0 3,4±2,1
Таким образом, различий между группами не наблюдалось. Более
того, мы не определили каких-либо межгрупповых различий в течение всего периода наблюдения. Следовательно, заместительная терапия тестостероном не ведет к неблагоприятным изменениям метаболического профиля и клеточного состава крови.
Динамика эхокарднографических показателей
В группе тестостерона ФВЛЖ недостоверно увеличилась с 28,3±6,9 до 31,1±3,3% (р>0,05), а в группе стандартной терапии наблюдалось недостоверное уменьшение ФВЛЖ с 29,4±5,1 до 24,3±3,0%(р>0,05). Однако такая разнонаправленная динамика привела к наличию достоверных различий между группами в показателе ФВЛЖ через 6 месяцев наблюдения (р=0,049). Таким образом, терапия тестостероном предотвращает
леныиение сократительной способности миокарда, но не ведет к ее 5еличению. При изучении других эхокардиографических показателей были элучены схожие данные.
аблица №6. Динамика параметров Эхо КГ через 6 месяцев наблюдения.
араметры ЭхоКГ Группа тестостерона Группа сравнения
(п=20) (п=20)
ЦР, см
исходно 5,6±1,0 5,7±0,8
1ерез 6 месяцев 5,8±1,2 6,3±1,4
СР.см
1СХОДНО 3,9±1,1 3,8±0,6
1ерез 6 месяцев 4,2±0,7 4,8±0,5
:лж, см
исходно 1,1 ±0,3 1,2±0,2
через 6 месяцев 1,2±0,3 1,4±0,4
ЖП, см
«сходно 1,2±0,2 1,1±0,2
через 6 месяцев 1,1 ±0,3 1,4±0,2
римечание: р>0,05 для всех параметров по сравнению с исходными значениями и ри сравнении между группами Ни по одному из указанных в таблице параметров группы между собой
остоверно не различались.
Динамика показателей андрогенного статуса
аблица №7. Динамика показателей андрогенного статуса пациентов,
ключенных в исследование.
Показатели андрогенного статуса Группа тестостерона (п=20) Группа сравнения (п=20)
'НЕАБ, мкмоль/л
1 сутки 0,12±0,36 0,08±0,21
3 месяца 1,14±0,14 0,12±0,62
6 месяцев 1,21 ±0,20 0,34±0,86
>бщий тестостерон, нмоль/л
1 сутки 48,2±3,36***{ 0,08±0,10
3 месяца 18,0±2,34**| -1,26±1,16
6 месяцев 19,4±3,42**| - 2,42±2,02
Свободный тестостерон, пг/мл
1 сутки 11,б±2,4 - 0,04±0,06
3 месяца 8,4±1,18**$ - 0,16±0,54
6 месяцев 7,6±2,14**| -1,02±0,38
**р<0,01; **р<0,001 (для внутригрупповых различий)
•¡•р<0,05; $р<0,01 (для межгрупповых различий)
Таким образом, терапия эфирами тестостерона приводила к значимому и достоверному увеличению содержания андрогенов в крови.
При этом на следующие сутки после первой инъекции наблюдалось повышение содержания тестостерона до сверхфизиологических концентраций (превосходящих физиологическую норму в 1,5-2 раза). Последующие инъекции не приводили к такому повышению содержания тестостерона в крови.
Следует отметить, что динамика содержания свободного тестостерона не проявлялась столь выраженным пиком после первой инъекции препарата.
Таким образом, заместительная терапия тестостероном позволяла создать концентрацию изучаемых андрогенов в пределах возрастной нормы, тогда как в группе стандартной терапии в течение 6 месяцев мы наблюдали не достоверное снижение уровня как свободного, так и общего тестостерона.
Проведение заместительной терапии эфирами тестостерона не вызывало достоверного повышения уровня дигидроэпиандростерона сульфата (ОНЕАБ). Мы не наблюдали какого-либо достоверного увеличения данного показателя ни в одной из групп.
Корреляционные взаимосвязи меяеду показателями андрогенного статуса и изучавшимися переменными
При изучении корреляционных взаимосвязей между параметрами андрогенного статуса и другими изучаемыми переменными были получены многочисленные связи сильной и средней степени выраженности.
Корреляционные взаимосвязи с показателями статистической достоверности представлены в таблице №8.
Таблица №8. Корреляционные взаимосвязи между показателями
андрогенного статуса и изучавшимися переменными
DHEAS, мкмоль/л Свободный тестостерон, пг/мл Общий тестостерон, нмоль/л
МТ, кг/м2 -0,714*** -0,563***
Дистанция ходьбы, метры 0,521*** 0,343*
ЛНП, фпмоль/л - 0,641**
Соличество баллов по шкале Бека -0,429** -0,418*
Соличество баллов по Линнесотскому опроснику - 0,598* - 0,320*
Мнительность ХСН, годы -0,319*
ИВЛЖ, % 0,701***
1аличие ИБС 0,521*
1ПНП, ммоль/л -0,311*
Эбщий холестерин, ммоль/л - 0,234* - 0,288*
* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001
Полученные данные можно интерпретировать следующим образом. Содержание БНЕАБ в сыворотке имело корреляционную взаимосвязь с параметрами, которые традиционно можно трактовать как прогностические (уровень МНП, ФВЛЖ, длительность ХСН). Содержание в сыворотке крови общего и свободного тестостерона коррелировало с параметрами, связанными с особенностями жирового метаболизма (наличие ожирения, уровни общего холестерина и ЛПНП), показателями качества жизни (баллы по Миннесотскому опроснику) и показателями наличия выраженности депрессии (шкале Бека), а также толерантностью к физической нагрузке (дистанция 6-минутной ходьбы).
Во всех случаях корреляционная взаимосвязь этих параметров с содержанием свободного тестостерона была более выраженной и достоверной, чем с содержанием общего тестостерона.
Таким образом, определение биодоступной фракции тестостерона является клинически более целесообразным при изучении андрогенного статуса у пациентов с ХСН.
Регрессионная зависимость между индексом массы тела и содержанием в сыворотке свободного тестостерона |
Для детального анализа значимости индекса массы тела при изучении андрогенного статуса мы провели одиночный регрессионный анализ. !
Рисунок №1. Регрессионная зависимость между индексом массы тела и содержанием в сыворотке свободного тестостерона у пациентов с сочетанием сахарного диабета и ХСНIV ФК.
Представленные данные позволяют говорить о существовании выраженной зависимости (коэффициент аппроксимации равен почти 0,6) между индексом массы тела и степенью андрогенного дефицита у пациентов с сахарным диабетом и ХСН IV ФК. Таким образом, показатель индекса массы тела может рассматриваться как маркер андрогенного дефицита у мужчин данной группы.
Таким образом, терапия эфирами тестостерона в течение 6 месяцев оказывает благоприятное действие на переносимость физической нагрузки, определенную по дистанции теста 6-минутной ходьбы, улучшает качество жизни пациентов, ведет к уменьшению клинической симптоматики. Вместе с тем, такое лечение не влияет на прогностические маркеры течения сердечной
6 1
.г
0 +20
25 30 35
ИМТ, хг/м2
40
достаточности и не улучшает прогноз у пациентов данной группы. Терапия 1ирами тестостерона ассоциирована с недостоверным повышением частоты желательных явлений, однако их выраженность является невысокой и ычно не ведет к прекращению лечения. Следовательно, заместительная рапия тестостероном у пациентов с сахарным диабетом и конечной стадией онической сердечной недостаточности является симптоматически [равданной.
ВЫВОДЫ.
Применение эфиров тестостерона в течение 6 месяцев у мужчин с IV ФК ГН и сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с уменьшением ФК ХСН (с ) до 3,3±0,1), повышением переносимости физической нагрузки на 14%, [учшением качества жизни на 24% от исходных величин. Данная терапия юдотвращает уменьшение сократительной способности миокарда, но не дет к ее увеличению, что позволяет стабилизировать течение ХСН по 1авнению с развитием отрицательной динамики в группе пациентов, не >лучающих эфиры тестостерона.
В группе тестостерона отсутствовала динамика показателя МНП (с 724±58 ) 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе стандартной терапии юизошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНП с 741±72 до >0±44 фпмоль/л. Таким образом, к концу 6 месяца наблюдения отмечена >стоверно меньшая (р=0,031) концентрация МНП на фоне заместительной :рапии тестостероном.
У всех мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявляется щрогенный дефицит вне зависимости от возраста и других клинико-:мографических характеристик. Степень андрогенного дефицита имеет ;грессионную зависимость с исходным индексом массы тела пациента. Эта ¡язь имеет высокую степень достоверности (коэффициент аппроксимации 5827).
Показатели, традиционно рассматриваемые как прогностически значимые Ьракция выброса левого желудочка, мозговой натрийуретический пептид)
коррелируют с содержанием дигидроэпиандростерона-сульфата, тогда как с содержанием тестостерона коррелируют переменные, позволяющие определять степень тяжести ХСН (ФК, переносимость физической нагрузки) и качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа. 5. Терапия эфирами тестостерона удовлетворительно переносится мужчинами с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа и не ведет к развитию осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение индекса массы тела у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа является высокодостоверным маркером вероятного андрогенного дефицита и может использоваться для прогнозирования степени андрогенного дефицита.
2. Применение эфиров тестостерона у мужчин с сочетанием сахарного диабета 2 типа и IV ФК ХСН в виде внутримышечных инъекций 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней может быть рекомендовано для улучшения клинического течения хронической сердечной недостаточности, повышения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. С.Н.Терещенко, И.В.Жиров, Е.С.Красилыгакова, Е.Э.Казанцева. «Женские половые гормоны как модуляторы тендерных различий в ответе на фармакотерапию сердечно-сосудистых заболеваний». Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 83-87.
2. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров, Е.В.Маличенко, Е.Э.Казанцева « Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ рамиприла и эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин». Рациональная фармакотерапия в кардиологии -2008.- №3.-С. 19-25.
3. С.Терещенко, И.Жиров, Е.Казанцева, А.Мкртумян «Препараты тестостерона в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности». Врач - 2008. -№3.-С. 76-78.
Заказ №1014. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Казанцева, Елизавета Эдуардовна :: 2009 :: Москва
Оглавление
Список сокращений и определений
Введение
Глава 1. Обзор данных литературы
1.1 Хроническая сердечная недостаточность. Основные 1 вопросы диагностики и лечения
1.2 Сахарный диабет и хроническая сердечная недостаточность
1.3 Особенности влияния тестостерона на сердечнососудистую систему
1.4 Клинический опыт применения тестостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Клинико-статистический анализ пациентов с СД 2 типа и ХСН в зависимости от степени андрогенного дефицита
Глава 4. Клинико-гемодинамическая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с ХСН и СД 2 типа
Введение диссертации по теме "Кардиология", Казанцева, Елизавета Эдуардовна, автореферат
Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось уменьшением летальности от хронической сердечной недостаточности (ХСН) и частоты госпитализаций по этой причине.
В 1979 г по результатам Фрамингамского исследования было показано, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития ХСН. В настоящее время известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН. В проведенных клинических исследованиях среди пациентов с ХСН была выявлена высокая распространенность СД среди этих пациентов. Так, частота встречаемости -СД составила 23% в исследовании CONSENSUS, 25% в исследовании SOLVD, 20% в исследовании V-HeFT II и 20% в исследовании ATLAS.
Shindler и соавт. при проведении субанализа в подгруппах в исследовании SOLVD указывают, что сердечно-сосудистая и общая смертность в течение 3-х лет среди пациентов с СН значительно выше среди пациентов с СД, чем без него вне зависимости от терапии.
В последнее время не вызывает сомнений тот факт, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития сердечной недостаточности, причем распространенность ХСН наиболее высока среди женщин (American Diabetes Association, 1997). На сегодняшний день известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН (Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е., 2002).
Показано, что частота развития левожелудочковой дисфункции среди пациентов с СД в 2 раза выше, чем у пациентов без диабета (Ceriello А, 1993). Кроме того, среди данных пациентов чаще встречается и диастолическая дисфункция левого желудочка (De Groote Р et al., 2004).
Распространенность СД в популяции больных с СН приближается к 20% по сравнению с 4-6% в общей популяции (From AM, et al, 2006). На частоту развития СН у больных СД влияет как уровень гликемии, так и длительность заболевания (Aronson D, Rayfield EJ, 2002). По данным литературы, увеличение уровня гликированного гемоглобина на 1% увеличивает риск развития СН на 15 % (Bauters С., et al., 2003). Кроме того, факторами риска СН при СД являются пожилой возраст, высокий индекс массы тела и снижение физической активности (Cohn JN, et al., 1991).
Таким образом, учитывая данные эпидемиологических и клинических исследований, необходимо отметить, что наличие СД является одним из факторов риска развития СН. Кроме того, наличие СД при СН негативно влияет на прогноз для данной группы пациентов (Cohn JN, et al., 1991, Rodrigues В, et al., 1998, Savage P.J., 1996).
С учетом высокой распространенности СД в популяции, а также значительного увеличения риска развития СН у этих пациентов, проблема ведения больного с СН на фоне СД является достаточно актуальной (Tarantini L, et al., 2004). Адекватная терапия не только СД, но и СН возможно приведет к значительному снижению частоты сердечнососудистых осложнений у данной группы больных и позволит повысить выживаемость. Наряду с применением лекарств, традиционно применяемых в лечении СН, позиции препаратов метаболического ряда в настоящее время становятся все более популярными (Дедов И.И., Александров А.А.,2004, Iribarren С, et al., 2001).
Эпидемиологические, патоморфологические и клинические данные свидетельствуют о наличии специфического диабетического поражения миокарда, часто называемого «диабетической кардиомиопатией». Патогенез данного состояния неясен, возможные механизмы развития включают в себя артериальную гипертензию на фоне измененного метаболизма, повышения окисления свободных жирных кислот и 6 снижения утилизации глюкозы. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в развитии диабетической кардиопатии играет роль накопление коллагена в миокарде.
Таким образом, модуляция метаболизма в миокарде у пациентов с ХСН является одной из основных задач, связанных с уменьшением заболеваемости и смертности в данной подгруппе больных.
В последнее время опубликованы работы, свидетельствующие о благоприятном влиянии мужского полового гормона тестостерона у пациентов с ХСН. Показана возможность модификации резистентности к инсулину у пациентов с ХСН при внутримышечном введении депонированных форм тестостерона (Vilela Goncalves J., et al., 2001). Лечение тестостероном в течение четырех недель приводило к достоверному повышению чувствительности к инсулину и уменьшению процентного содержания жировой ткани в организме.
Накоплены данные о том, что использование тестостерона у пациентов с ХСН в формах как для трансдермального, так и для внутримышечного введения улучшает сердечный выброс, аффективный статус, качество жизни, толерантность к физической нагрузке (De Groote Р, et al., 2004). К сожалению, в литературе отсутствуют исследования по изучению эффективности тестостерона у пациентов с ХСН и сахарным диабетом.
Таким образом, учитывая большое количество нерешенных вопросов, связанных с противоречивыми данными применения заместительной гормональной терапии у мужчин с ХСН данное исследование представляется актуальным. Данные последних исследований позволяют надеяться на достижение результатов, которые позволят повысить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с сахарным диабетом, страдающих ХСН.
Цель исследования: Оценка эффективности терапии тестостероном в составе комплексного лечения ХСН IV функционального класса (ФК) у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
В соответствии с поставленной целью нами были определены следующие задачи:
1. Оценить влияние терапии тестостероном на клиническое течение заболевания у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
2. Изучить влияние терапии тестостероном на показатели сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
3. Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в процессе терапии тестостероном у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
4. Изучить качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от проводимой терапии.
Научная новизна:
Впервые проведено комплексное изучение андрогенного статуса у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа. Впервые дана оценка анаболического метаболизма у пациентов данной группы.
Отмечено существование достоверной регрессионной зависимости между снижением содержания' андрогенов в крови и повышением индекса массы тела. Проведен анализ влияния заместительной терапии тестостероном на качество жизни у пациентов с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа.
Выявлены закономерности изменения клинической картины сердечной недостаточности и сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
Показано благоприятное влияние терапии тестостероном на клинико-функциональное состояние больных с сочетанием ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа
Практическая значимость.
Полученные в ходе исследования данные позволяют рекомендовать заместительную терапию тестостероном как эффективный и хорошо переносимый способ улучшения клинико-функционального состояния, улучшения качества жизни и толерантности к физической нагрузке у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и IV ФК ХСН. Выявляющийся у лиц данной группы андрогенный дефицит значимо влияет на клинические исходы, и коррекция такого дефицита является важной терапевтической целью.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У мужчин, страдающих с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа выявляется выраженный андрогенный дефицит.
2. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ведет к эффективному повышению содержания в крови андрогенов, но не влияет на другие оси анаболического метаболизма.
3. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ассоциирована с достоверным улучшением качества жизни и клинической симптоматики ХСН на фоне сахарного диабета.
4. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, не влияет на прогноз.
Внедрение в практику.
Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа"
выводы.
1. Применение эфиров тестостерона в течение 6 месяцев у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с уменьшением ФК ХСН (с 4,0 до 3,3±0,1), повышением переносимости физической нагрузки на 14%, улучшением качества жизни на 24% от исходных величин. Данная терапия предотвращает уменьшение сократительной способности миокарда, но не ведет к ее увеличению, что позволяет стабилизировать течение ХСН по сравнению с развитием отрицательной динамики в группе пациентов, не получающих эфиры тестостерона.
2. В группе тестостерона отсутствовала динамика показателя МНП (с 724±58 до 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе стандартной терапии произошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНГ1 с 741±72 до 860±44 фпмоль/л. Таким образом, к концу 6 месяца наблюдения отмечена достоверно меньшая (р=0,031) концентрация МНП на фоне заместительной терапии тестостероном.
3. У всех мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявляется андрогенный дефицит вне зависимости от возраста и других клинико-демографических характеристик. Степень андрогенного дефицита имеет регрессионную зависимость с исходным индексом массы тела пациента. Эта связь имеет высокую степень достоверности (коэффициент аппроксимации 0,5827).
4. Показатели, традиционно рассматриваемые как прогностически значимые (фракция выброса левого желудочка, мозговой натрийуретический пептид) коррелируют с содержанием дигидроэпиандростерона-сульфата, тогда как с содержанием тестостерона коррелируют переменные, позволяющие определять степень тяжести ХСН (ФК, переносимость физической нагрузки) и качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.
5. Терапия эфирами тестостерона удовлетворительно переносится мужчинами с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа и не ведет к развитию осложнений.
Практические рекомендации
1. Определение индекса массы тела у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа является высокодостоверным маркером вероятного андрогенного дефицита и может использоваться для прогнозирования степени андрогенного дефицита.
2. Применение эфиров тестостерона у мужчин с сочетанием сахарного диабета 2 типа и IV ФК ХСН в виде внутримышечных инъекций 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней может быть рекомендовано для улучшения клинического течения хронической сердечной недостаточности, повышения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Казанцева, Елизавета Эдуардовна
1. Аметов А.С., Гиляревский С.Р., Дикова Т.Е. и др. Коррекция ранних нарушений функции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа. Сердце 2008; 7(1):61-63.
2. Аринина Е.Н. Влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболическим синдромом. Автореферат.к.м.н., 2007. 24 с.
3. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., и др. Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Врач 2007. №4. — С.75-78.
4. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: принципы возникновения, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М.: Департамент здравоохранения г.Москвы, 2007. 32 с.
5. Гиляревский С.Р. Влияние средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на риск развития сахарного диабета: критический анализ доказательной информации. Сердце 2008; 7(1):9-12.
6. Дедов И.И., Александров А.А. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет Статины и "микрососудистая ишемия" миокарда. Consilium Medicum 2004;6(9).
7. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.Практическая медицина, 2006 - 240 с.
8. Косицына И.В. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет. В кн.: Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности/под ред. С.Н.Терещенко. М.:Миклош, 2007. С. 186203.
9. Мареев В.Ю., Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю. и др. «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных с ХСН» (РЭМБО-СД-ХСН). Сравнительныйанализ исходных данных. Сердечная недостаточность, 2007; 8(5):212-221.
10. Ю.Мкртумян A.M., Давыдов А.Д., Подачина С.В. Влияние нарушений углеводного обмена на сосудистые осложнения сахарного диабета и возможность их предупреждения. Сердце 2008; 7(1):4-8.
11. П.Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа. Кардиология 2002;4:48-53.
12. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Голубев А.В. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Сердце 2008; 7(1): 13-17.
13. Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., и др. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Международный медицинский журнал 2005. -Т.П. №4. - С. 38-41.
14. Abate N, Haffner SM, Garg A, Peshock RM, Grundy SM. Sex steroid hormones, upper body obesity, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4522-7. PMID: 12364429.
15. Abbott A. All pain, no gain? Nature 2005; 433:188-189.
16. Adams MR, Williams JK & Kaplan JR. Effects of androgens on coronary artery atherosclerosis and atherosclerosis-related impairment of vascular responsiveness. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1995 15 562-570.
17. Adlercreutz H, Harkonen M, Kuoppasalmi К et al. Effect of training on plasma anabolic and catabolic steroid hormones and their response during physical exercise. Int J Sports Med 1986; 7: 27-8.
18. Alexandersen P, Haarbo J, Byrjalsen I, Lawaetz H & Christiansen C. Natural androgens inhibit male atherosclerosis: a study in castrated, cholesterol-fed rabbits. Circulation Research 1999 84 813-819.
19. Allan CA, McLachlan RI. Age-related changes in testosterone and the role of replacement therapy in older men. Clin Endocrinol. 2004;60: 653-670.
20. Al-Obaidi MK, Hon JK, Stubbs PJ, Barnes J, Amersey RA, Dahdal M, Laycock JF, Noble MI, Alaghband-Zadeh J. Plasma insulin-like growth factor-1 elevated in mild-to-moderate but not severe heart failure. Am Heart J. 2001;142:E10.
21. Amin S, Zhang Y, Sawin CT, Evans SR, Hannan MT, Kiel DP, et al. Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Intern Med. 2000; 133:95163. PMID: 11119396.
22. Anderson FH, Francis RM, Faulkner K. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of 6 months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors. Bone 1996;18:171-177.
23. Andersson D. The role of sex hormone binding globulin in health and disease. In: James V, Serio M, Giusti G, eds. The endocrine function of the human ovary. London: Academic Press, 1976: 141-58.
24. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance in cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34.
25. Anker SD, Clark AL, Kemp M et al. Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 997-1001.
26. Anker SD, Coats AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002;86:123-130.
27. Anker SD, Coats AJ. Metabolic, functional, and haemodynamic staging for
28. CHF? Lancet 1996;348:1530-1531.
29. Anker SD, Steinborn W, Strassburg S. Cardiac cachexia. Ann Med 2004;36:518-529.
30. Arver S, Dobs AS,Meikle AW, Caramelli KE, RajaramL, SandersSW,Mazer NA. Long-term efficacy and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:727-737.
31. Bader M, Peters J, Baltatu O, Muller DN, Luft FC, Ganten D 2001 Tissue rennin-angiotensin systems: new insights from experimental animal models in hypertensive research. J Mol Med 79:76-102
32. Baker L, Meldrum KK, Wang M, Sankula R, Vanam R, Raiesdana A, et al. The role of estrogen in cardiovascular disease. J Surg Res. 2003;115:325-44. PMID: 14697301.
33. Barrett-Connor E, Khaw KT, Yen SS. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality, and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1986; 315:1519-24. PMID: 2946952.
34. Barrett-Connor E, Khaw KT. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population-based study. Circulation. 1988;78:539-45. PMID: 3409497.
35. Barrett-Connor E, Von Muhlen DG, Kritz-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:573-577.
36. Be'langer A, Candas B, Dupont A et al. Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80- year-old men. J Clin
37. Endocrinol Metab 1994; 79: 1086-90.
38. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Prognostic significance of moderate exercise training in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29 (Suppl A): 425A.
39. Belardinelli R, Georgiou D, Scocco V, Barstow T, Purcaro A. Low intensity exercise training in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 975-82.
40. Bhargava KP, Dhawan KN & Saxena RC. Enhancement of noradrenaline pressor responses in testosterone-treated cats. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy 1967 31 26-31.
41. Bhasin S, Woodhouse L, Storer TW. Proof of the effect of testosterone on skeletal muscle. J Endocrinol 2001;170:27-38.
42. Bloom S, Johnson R, Park D, Rennie M, Sulaiman W. Differences in the metabolic and hormonal response to exercise between racing cyclists and untrained individuals. J Physiol 1976; 258: 1-18.
43. Border WA, Nobel NA 1994 Transforming growth factor- in tissue fibrosis. NEngl J Med 331:1286-1292
44. Cabral AM, Vasquez EC, Moyses MR, Antonio A 1988 Sex hormone modulation of ventricular hypertrophy in sinoaortic denervated rats.1. Hypertension 11:193-197
45. Carroll JD, Carroll EP, Feldman T, Ward DM, Lang RM, McGaughey D, Karp RB 1992 Sex-associated differences in left ventricular function in aortic stenosis of the elderly. Circulation 86:1099-1107
46. Cauley JA, Gutai JP, Kuller LH, Dai WS. Usefulness of sex steroid hormone levels in predicting coronary artery disease in men. Am J Cardiol. 1987;60:771-7. PMID: 3661391.
47. Ceballos G, Figueroa L, Rubio I, Gallo G, Garcia A, Martinez A, Yanez R, Perez J, Morato T & Chamorro G. Acute and non-genomic effects of testosterone on isolated and perfused rat heart. Journal of Cardiovascular Phannacology 1999 33 691-697.
48. Chang IM, Gelman R, Pagano M. Corrected group prognostic curves and summary statistics. J Chronic Dis. 1982;35:669-74. PMID: 7096530.
49. Chen SJ, Li H, Durand J, Oparil S, Chen YF 1996 estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery. Circulation 93:577-584
50. Chen YF, Naftilan AJ, Oparil S 1992 Androgen-dependent angiotensinogen and renin messenger RNA expression in hypertensive rats. Hypertension 19:456-463
51. Chidsey C, Harrison D, Braunwald E. Augmentation of the plasma norepinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1962; 267: 650-4.
52. Chou TM, Sudhir K, Hutchison SJ, Ко E, Amidon TM, Collins P & Chatterjee K. Testosterone induces dilation of canine coronary conductance and resistance arteries in vivo. Circulation 1996 94 2614—2619.
53. Coats A, Adamopoulos S, Radaelli A et al. Controlled trial of physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics, ventilation and autonomic function. Circulation 1992; 85: 2119-31.
54. Coats AJ, Clark AL, Piepoli M, Volterrani M, Poole-Wilson PA. Symptomsand quality of life in heart failure: the muscle hypothesis. Br Heart J 1994;72(Suppl. 2):S36-S39.
55. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976; 16:31-41.
56. Cohn J, Levine T, Olivari M et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.
57. Contoreggi CS, Blackman MR, Andres R, Muller DC, Lakatta EG, Fleg JL, et al. Plasma levels of estradiol, testosterone, and DHEAS do not predict risk of coronary artery disease in men. J Androl. 1990;11:460-70. PMID: 2147671.
58. Cox DR, Oakes D. Analysis of Survival Data. London: Chapman & Hall; 1984.
59. Crabbe DL, Dipla K, Ambati S, Zafeiridis A, Gaughan JP, Houser SR, Margulies KB 2003 Gender differences in post-infarction hypertrophy in endstage failing hearts. J Am Coll Cardiol 41:300-306
60. Davis WM, Long SF, Lin TL. Nandrolone decanoate reduces the premature mortality of cardiomyopathic hamsters. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1993;81:21-32.
61. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE Jr. Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study. Am J Public Health. 1951;41:279-81. PMID: 14819398.
62. Degen GH, Janning P, Diel P, Bolt HM 2002 Estrogenic isoflavones in rodent diets. Toxicol Lett 128:145-157
63. Devereux RB, Pickering TG, Alderman MH, Chien S, Borer JS, Laragh JH 1987 Left ventricular hypertrophy in hypertension: prevalence and relationship to pathophysiologic variables. Hypertension 9(Suppl II):53-60
64. Diano S, Horvath TL, Мог G, Register T, Adams M, Harada N & Naftolin F. Aromatase and estrogen receptor immunoreactivity in the coronary arteries of monkeys and human subjects. Menopause 1999 6 21-28.
65. Dickerman RD, Schaller F, Zachariah NY, McConathy WJ. Left ventricular size and function in elite bodybuilders using anabolic steroids. Clin J Sport Med 1997;7:90-93.
66. Dickstein K, Aarsland T, Hall C. Plasma N-terminal atrial natriuretic factor: a predictor of survival in patients with congestive heart failure. J Card Fail 1997; 3: 83-9.
67. Donath MY, Sutsch G, Yan X-W et al. Acute cardiovascular effects of insulin-like growth factor in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3177-83.
68. Donath MY, Zapf J. Insulin-like growth factor 1. An attractive option for chronic heart failure? Drugs Aging 1999; 15:251-4.
69. Donckier J, De Coster P, Vanoverschelde J-L et al. Atrial natriuretic factor, cardiac volumes and filling pressures during exercise in congestive heart failure. Eur Heart J 1991; 12: 332-7.
70. Douglas PS, Katz SE, Weinberg EO, Chen MH, Bishop SP, Lorell BH 1998 Hypertrophic remodeling: gender differences in the early response to left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol 32:1118-1125
71. Dubey RK, Gillespie DC, Jackson EK, Keller PJ 1998 17-Estradiol, its metabolites, and progesterone inhibit cardiac fibroblast growth. Hypertension 31:522-528
72. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Aging reduces the responsiveness of coronary arteries from male Wistar rats to the vasodilatory action of testosterone. Clin Sci 2000; 99:77-82.
73. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Testosterone acts as a coronary vasodilator by a calcium antagonistic action. J Endocrinol Invest 2002;25:455-8.
74. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Gender differences in the vasomotor effects of different steroid hormones in rat pulmonary and coronary arteries. Horm Metab Res 2001; 33:1-8.
75. English KM, Steeds RP, Jones TH, Diver MJ, Channer KS. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2000; 102:1906-1911.
76. European Heart Failure Training Group. Experience from controlled trials of physical training in chronic heart failure. Protocol and patient factors in effectiveness in the improvement in exercise tolerance. Eur Heart J 1998; 19:466-75.
77. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97. PMID: 11368702.
78. Farhat MY, Wolfe R, Vargas R, Foegh ML & Ramwell PW. Effect of testosterone treatment on vasoconstrictor response of left anterior descending coronary artery in male and female pigs. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1995 25 495-500.
79. Farnsworth NR, Bingel AS, Cordell GA, Crane FA, Fong HHS 1975 Potential value of plants as sources of new antifertility agents. J Pharm Sci 64:717-754
80. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, Mohr BA, Longcope C, McKinlay JB. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol. 2001;153:79-89. PMID: 11159150.
81. Ferreira IM, Verreschi IT, Nery LE, Goldstein RS, Zamel N, Brooks D, Jardim JR. The influence of 6 months of oral anabolic steroids on body mass and respiratory muscles in undernourished COPD patients. Chest 1998;114:19-28.
82. Ferrer M, Tejera N, Marin J & Balfagon G. Androgen deprivation facilitates acetylcholine-induced relaxation by superoxide anion generation. Clinical1. Science 1999 97 625-631.
83. Fiebach NH, Viscoli CM, Horwitz RI 1990 Differences between women and men in survival after myocardial infarction. JAMA 263:1092-1096
84. Francis G, Goldsmith S, Ziesche S, Cohn J. Response of plasma norepinephrine and epinephrine to dynamic exercise in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1982; 49: 1152-6.
85. Freshour JR, Chase SE, Vikstrom KL 2002 Gender differences in cardiac ACE expression are normalized in androgen-deprived male mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283:H1997-H2003
86. Fujimoto R, Morimoto I, Morita E, Sugimoto H, Ito Y, Eto S 1994 Androgen receptors, 5-reductase activity and androgen-dependent proliferation of vascular smooth muscle cells. J Steroid Biochem Mol Biol 50:169-174
87. Giri S, Thompson PD, Taxel P, Contois JH, Otvos J, Allen R, et al. Oral estrogen improves serum lipids, homocysteine and fibrinolysis in elderly men. Atherosclerosis. 1998;137:359-66. PMID: 9622279.
88. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73: 1016— 1025.
89. Greenberg S, George WR, Kadowitz PJ & Wilson WR. Androgeninduced enhancement of vascular reactivity. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1974 52 14-22.
90. Greenland S. Dose-response and trend analysis in epidemiology: alternatives to categorical analysis. Epidemiology. 1995;6:356-65. PMID: 7548341.
91. Gyllenborg J, Rasmussen SL, Borch-Johnsen K, Heitmann BL, Skakkebaek NE, Juul A. Cardiovascular risk factors in men: the role of gonadal steroids and sex hormone-binding globulin. Metabolism. 2001;50:882-8. PMID: 11474474.
92. Hak AE, Witteman JC, de Jong FH, Geerlings MI, Hofman A, Pols HA. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3632-9. PMID: 12161487.
93. Hak AE, Witteman JCM, De Jong FH, Geerlings MI, Hofman A & Pols HAP. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 3632-3639.
94. Hales DB. Testicular macrophage modulation of Leydig cell steroidogenesis. J Reprod Immunol. 2002;57:3-18.
95. Hall C, Kjekshus J, Eneroth P, Snapinn S. The plasma concentration of N-terminal proatrial natriuretic factor ANF (1-98) is related to prognosis in severe heart failure. Clin Cardiol 1994; 17: 191-5.
96. Hambrecht R, Niebauer J, Fiehn E et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: Effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscle. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1239^49.
97. Hanke H, Lenz C, Spindler KD & WeidemannW. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in thearterial vessel wall. Circulation 2001 103 1382-1385.
98. Harada N, Sasano H, Murakami H, Ohkuma T, Nagura H & Takagi Y. Localized expression of aromatase in human vascular tissues. Circulation Research 1999 84 1285-1291.
99. ITarman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-31. PMID: 11158037.
100. Hastie T, Tibshirani R. Generalized additive models for medical research. Stat Methods Med Res. 1995;4:187-96. PMID: 8548102.
101. Hautanen A, Ma"ntta"ri M, Manninen V, Tenkanen L, Huttunen JK, Frick MH, et al. Adrenal androgens and testosterone as coronary risk factors in the Helsinki Heart Study. Atherosclerosis. 1994;105:191-200. PMID: 8003095.
102. Hayward CS, Kelly RP, Collins P 2000 The roles of gender, the menopause and hormone replacement on cardiovascular function. Cardiovasc Res 46: 28-49
103. Heinlein CA & Chang CS. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in non-genomic androgen actions. Molecular Endocrinology 2002 16 2181-2187.
104. Herman SM, Robinson JC, McCredie RJ, Adams MR, Boyer MJ & Celermajer DS. Androgen deprivation is associated with enhanced endothelium-dependent dilatation in adult men. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1997 17 2004-2009.
105. Holmang A, Svedberg J, Jennische E, Bjorntorp P. Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats. Am J Physiol 1990;259:E555-E560.
106. Hougaku H, Fleg JL, Najjar SS, Lakatta EG, Harman SM, Blackman MR, et al. Relationship between androgenic hormones and arterial stiffness,based on longitudinal hormone measurements. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290:E234-42. PMID: 16159908.
107. Jaffe MD. Effect of testosterone cypionate on post-exercise ST segment depression. British Heart Journal 1977 39 1217-1222.
108. Jankowska EA, Szklarska A, Lopuszanska M, Medras M. Are age and educational level the determinants of hormonal parameters considered as indices of andropauseio Pol Merkuriusz Lek. 2004;16:323-327.
109. Jilma B, Hildebrandt J, Kapiotis S, Wagner OF, Kitzweger E, Mu'llner C, et al. Effects of estradiol on circulating P-selectin. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2350-5. PMID: 8964876.
110. Johnston CI, Hodsman PG, Kohzuki M, Casley DJ, Fabris B, Phillips PA 1989 Interaction between atrial natriuretic peptide and the renin angiotensin aldosterone system. Am J Med 87:24S-28S
111. Jones RD, English KM, Pugh PJ et al. The pulmonary vasodilatoryaction of testosterone—evidence of a calcium antagonistic action. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:814-23.
112. Jones RD, Pugh PJ, Hall J, Charmer KS & Jones TH. Altered circulating hormone levels, endothelial function and vascular reactivity in the testicular feminised mouse. European Journal of Endocrinology 2003 148 111-120.
113. Jones RD, Pugh PJ, Jones TH & Channer KS. The vasodilatory action of testosterone: a potassium channel opening or a calcium antagonistic action? British Journal of Pharmacology 2003 138 733-744.
114. Kadokami T, McTiernan CF, Kubota T, Frye CS, Feldman AM 2000 Sexrelated survival differences in murine cardiomyopathy are associated with differences in TNF-receptor expression. J Clin Invest 106:589-597
115. Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA 1994 Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor- expression in rat glomerular mesangial cells. J Clin Invest 93:2431-2437
116. Kajinami K, Takeda K, Takekoshi N, Matsui S, Tsugawa H, Kanemitsu S, et al. Imbalance of sex hormone levels in men with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2004;15:199-203. PMID: 15187571.
117. Kang SM, Jang Y, Kim JY, Chung N, Cho SY, Chae JS & Lee JH. Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease. American Journal of Cardiology 2002 89 862-864.
118. Kannel WB, Feinleib M, McNamara PM, Garrison RJ, Castelli WP.
119. An investigation of coronary heart disease in families. The Framingham offspring study. Am J Epidemiol. 1979;110:281-90. PMID: 474565.
120. Kaplinsky E 1994 Significance of left ventricular hypertrophy in cardiovascular morbidity and mortality. Cardiovasc Drugs Ther 8:549-556
121. Keller N, Larsen J, Sykulski R, Storm T, Thamsborg G. Atrial natriuretic factor during exercise in patients with congestive heart failure. Acta Endocrinol 1988; 118: 168-72.
122. Kiilavuori K, Sovija'rvi A, Na"veri H, Ikonen T, Leinonen H. Effect of physical training on exercise capacity and gas exchange in patients with chronic heart failure. Chest 1996; 110: 985-91.
123. Komesaroff PA, Fullerton M, Esler MD, Dart A, Jennings G, Sudhir K. Low-dose estrogen supplementation improves vascular function in hypogonadal men. Hypertension. 2001;38:1011-6. PMID: 11711490.
124. Kontoleon PE, Anastasiou-Nana MI, Papapetrou PD, Alexopoulos G, Ktenas V, Rapti AC, Tsagalou EP, Nanas JN. Hormonal profile in patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. 2003;87:179 -183.
125. Labrie F 1993 Mechanisms of action and pure antiandrogenic properties of flutamide. Cancer 72:3816-3827
126. LaCroix AZ, Yano K, Reed DM. Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation. 1992; 86:1529-35. PMID: 1423966.
127. Lamberts SWJ, van der Beld AW, van der Lely AJ. The endocrinology of aging. Science. 1997;278:419-424.
128. Larsen BA, Nordestgaard BG, Stender S & Kjeldsen K. Effect of testosterone on atherogenesis in cholesterol-fed rabbits with similar plasma cholesterol levels. Atherosclerosis 1993 99 79-86.
129. Ledochowski M, Murr C, Jager M, Fuchs D. Dehydroepiandrosterone, ageing and immune activation. Exp Gerontol. 2001;36:1739 -1747.
130. Lee TM, Su SF, Tsai CC, Lee YT, Tsai CH. Cardioprotective effects of 17 beta-estradiol produced by activation of mitochondrial ATP-sensitive KQChannels in canine hearts. J Mol Cell Cardiol. 2000;32:1147-58. PMID: 10860759.
131. Lenfant C. Shattuck lecture-clinical research to clinical practice-lost in translation? N Engl J Med 2003;349:868-874.
132. Levy D,Kenchaiah S, LarsonMG, Benjamin EJ, KupkaMJ, HoKK,Murabito JM, Vasan RS. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347:1397-1402.
133. Lewis ME, Newall C, Townend JN, Hill SL, Bonser RS. Incremental shuttle walk test in the assessment of patients for heart transplantation. Heart 2001;86:183-187.
134. Libera LD, Vescovo G. Muscle wastage in chronic heart failure, between apoptosis, catabolism and altered anabolism: a chimaeric view of inflammation? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:435- 441.
135. Liu PY, Death AK, Handelsman DJ. Androgens and cardiovascular disease. EndocrRev. 2003;24:313-40. PMID: 12788802.
136. Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, Mach V, Friesen J, Garbers DL, Beuve A 1995 Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase- A receptor for atrial natriuretic peptide. Nature 378:65-68
137. Luchner A, Brockel U, Muscholl M, Hense HW, Doring A, Riegger GA, Schunkert H 2002 Gender-specific differences of cardiac remodeling in subjects with left ventricular dysfunction: a population-based study. Cardiovasc Res 53:720-727
138. Lunenfeld B, Gooren L. Textbook of Men's Health. New York, NY: Parthenon Publishing Group; 2002.
139. Malhotra A, Buttrick P, Scheuer J 1990 Effects of sex hormones on development of physiological and pathological cardiac hypertrophy in male and female rats. Am J Physiol 259:H866-H871
140. Malkin CJ, Pugh PJ, Jones RD, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3313-3318.
141. Malkin CJ, Pugh PJ, West JN, van Beek EJ, Jones TH, Channer KS. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J. 2006;27: 57-64.
142. Marsh JD, Lehmann MH, Ritchie RH, Gwathmey JK, Green GE, Schiebinger RJ 1998 Androgen receptors mediate hypertrophy in cardiac myocytes. Circulation 98:256-261
143. McCredie RJ, McCrohon JA, Turner L, Griffiths KA, Handelsman DJ & Celermajer DS. Vascular reactivity is impaired in genetic females taking high-dose androgens. Journal of the American College of Cardiology 1998 32 1331-1335.
144. McCrohon JA, Adams MR, McCredie RJ, Robinson J, Pike A, Abbey M, Keech AC & Celermajer DS. Hormone replacement therapy is associated with improved arterial physiology in healthy post-menopausal women. Clinical Endocrinology 1996 45 435—441.
145. Mcgill НС, Sheridan PJ 1981 Nuclear uptake of sex steroid hormones in the cardiovascular system of the baboon. Circ Res 48:238-244
146. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000;83:596-602.
147. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med. 1999;340:1801-11. PMID: 10362825.
148. Meyer R, Linz KW, Surges R, Meinardus S, Vees J, Hoffmann A, Windholz O, Grohe С 1998 Rapid modulation of L-type calcium current by acutely applied oestrogens in isolated cardiac myocytes from human, guinea-pig and rat. Exp Physiol 83:305-321
149. Mitchell LE, Sprecher DL, Borecki IB, Rice T, Laskarzewski PM, Rao DC. Evidence for an association between dehydroepiandrosterone sulfate and nonfatal, premature myocardial infarction in males. Circulation. 1994;89:89-93. PMID: 8281699.
150. Mohr BA, Guay AT, O'Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol. 2005;62:64 -73.
151. Mohr B. Massachusetts Male Ageing Study. Urology 2001;57:930-935.
152. Morales A. J Sex Med 2004,1(1 ):69-81.
153. Morales FJ, Martinez A, Mendez M, Agarrado A, Ortega F, Fernandez-Guerra J, Montemayor T, Burgos J. A shuttle walk test for assessment of functional capacity in chronic heart failure. Am Heart J 1999; 138:291-298.
154. Morales FJ, Montemayor T, Martinez A. Shuttle versus six-minute walk test in the prediction of outcome in chronic heart failure. Int J Cardiol 2000;76:101-105.
155. Morley JE, Patrick P, Perry HM III. Evaluation of assays available to measure free testosterone. Metabolism 2002;51:554 -559.
156. Mortgenhaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urology 2006;50:935-939.
157. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, Grobbee DE, Lamberts SW, van der Schouw YT. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation. 2004;109:2074-9. PMID: 15096452.
158. Muller M, van der Schouw YT, Thijssen JH, Grobbee DE. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 5076-86. PMID: 14602729.
159. Murphy JG & Khalil RA. Decreased Ca(2 ю ).(i) during inhibition of coronary smooth muscle contraction by 17beta-estradiol, progesterone, and testosterone. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999 291 44-52.
160. Myers J, Froelicher VF. Hemodynamic determinants of exercise capacity in chronic heart failure. Ann Intern Med 1991; 115:377-86.
161. Naveri H, Kuoppasalmi K, Harkonen M. Metabolic and hormonal changes in moderate and intense long-term running exercises. Int J Sports Med 1985; 6: 276-81.
162. Naveri H. Blood hormone and metabolite levels during graded cycleergometer exercise. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45: 599-603.
163. Nathan L, Shi WB, Dinh H, Mukherjee TK, Wang XP, Lusis AJ & Chaudhuri G. Testosterone inhibits early atherogenesis by conversion to oestradiol: critical role of aromatase. PNAS 2001 98 3589-3593.
164. Negro-Vilar A. Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3459-3462.
165. Nestler JE. Regulation of human dehydroepiandrosterone metabolism by insulin. Ann N Y Acad Sci. 1995;774:73- 81.
166. Newcomer LM, Manson JE, Barbieri RL, Hennekens CH, Stampfer MJ. Dehydroepiandrosterone sulfate and the risk of myocardial infarction in US male physicians: a prospective study. Am J Epidemiol. 1994;140:870-5. PMID: 7977274.
167. Neyses L, Pelzer T 1995 The biological cascade leading to cardiac hypertrophy. Eur Heart J 16(Suppl N):8-l 1
168. Nicholls D, Riley M, Elborn J et al. Regulatory peptides in the plasma of patients with chronic cardiac failure at rest and during exercise. Eur Heart J 1992; 13: 1399-404.
169. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS,
170. Norman AW, Mizwicki MT & Norman DPG. Steroid-hormone rapid actions, membrane receptors and a conformational ensemble model. Nature Reviews Drug Discovery 2004 3 27-41.
171. Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, Kim PIS, Reddick RL, Pandey KN, Milgram SL, Smithies O, Maeda N 1997 Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci USA 94:14731-14735
172. Ong PJ, Patrizi G, Chong WC, Webb CM, Hayward CS & Collins P. Testosterone enhances flow-mediated brachial artery reactivity in men with coronary artery disease. American Journal of Cardiology 2000 85 269-272.
173. Orshal JM, Khalil RA. Gender, sex hormones, and vascular tone. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:R233-49. PMID: 14707008.
174. Packer M, Lee W, Kessler P, Gottlieb S, Bernstein J, Kukin M. Role of neurohormonal mechanisms in determining survival in patients withsevere chronic heart failure. Circulation 1987; 75: IV80-IV92.
175. Perusquia M & Villalon CM. Possible role of Са2ю channels in the vasodilating effect of 5beta-dihydrotestosterone in rat aorta. European Journal of Pharmacology 1999 371 169-178.
176. Phillips GB, Jing T, Heymsfield SB. Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity, and risk factors for myocardial infarction. Metabolism. 2003; 52:784-90. PMID: 12800107.
177. Phillips GB, Yano K, Stemmermann GN. Serum sex hormone levels and myocardial infarction in the Honolulu Heart Program. Pitfalls in prospective studies on sex hormones. J Clin Epidemiol. 1988;41:1151-6. PMID: 3210063.
178. Phillips GB. Is atherosclerotic cardiovascular disease an endocrinological disorder? The estrogen-androgen paradox. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2708- 11. PMID: 15687329.
179. Pinnell A, Northam B. New-automated dye-binding method for serum albumin determination with bromcresol purple. Clin Chem 1978; 24: 80-6.
180. Ponikowski P, Anker S, Chua T et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 1645-50.
181. Pratt RE 1999 Angiotensin II and the control of cardiovascular structure. J Am Soc Nephrol 10:S120-S128
182. Price KR, FenwickGR1985 Naturally occurring oestrogens in foods: a review. Food Addit Contam 2:73-106
183. Pugh PJ, Jones RD, West JN, Jones TH, Channer KS. Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart 2004;90: 446-447.
184. Pugh PJ, Jones TH, Channer KS. Acute haemodynamic effects of testosterone in men with chronic heart failure. Eur Heart J 2003;24:909-915.
185. Pugh PJ, West JN, Jones TH et al. Testosterone therapy improves exercise duration and symptoms in men with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39(Suppl):155A.
186. Reckelhoff JF, Zhang H, Srivastava K, Granger JP 1999 Gender differences in hypertension in spontaneously hypertensive rats: role of androgens and androgen receptor. Hypertension 34:920-923
187. Rector TS, Anand IS, Cohn JN. Relationships between clinical assessments and patients' perceptions of the effects of heart failure on their quality of life. J Card Fail. 2006 Mar; 12(2):87-92
188. Riley M, Bell N, Elborn J, Stanford C, Buchanan K, Nicholls D. Metabolic responses to graded exercise in chronic heart failure. Eur Heart J 1993; 14: 1484-8.
189. Riley M, Elborn J, Bell N, Stanford C, Nicholls D. Substrate utilization during exercise in chronic cardiac. Clin Sci 1990; 79: 89-5.
190. Rook G, Honour J, Коп O, Wilkinson R, Davidson R, Shaw R. Urinary adrenal steroids metabolites in tuberculosis—a new clue to pathogenesis? Q J Med 1996; 89: 333—41.
191. Rosano GMC, Leonardo F, Pagnotta P et al. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999;99:1666-1670.
192. Sader MA, Griffiths KA, Skilton MR, Wishart SM, Handelsman DJ & Celermajer DS. Physiological testosterone replacement and arterial function in men. Clinical Endocrinology 2003 59 62-67.
193. Sader MA, McCredie RJ, Griffiths KA,Wishart SM, Handelsman DJ & Celermajer DS. Oestradiol improves arterial endothelial function in healthy men receiving testosterone. Clinical Endocrinology 2001 54 175181.
194. Sadoshima J, Izumo S 1993 Molecular characterization of angiotensin-II induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of ATI receptor subtype. Circ Res 73:413423
195. Sadoshima J, Izumo S 1997 The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol 59:551-571
196. Schaufelberger M, Swedberg K, Koster M, Rosen M, Rosengren A. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25:300-307.
197. Schorb W, Booz GW, Dostal DE, Conrad KM, Chang КС, Baker KM 1993 Angiotensin II is mitogenic in neonatal rat cardiac fibroblasts. Circ Res 72: 1245-1254
198. Schror K, Morinelli ТА, Masuda A, Matsuda K, Mathur RS & Halushka PV. Testosterone treatment enhances thromboxane A2 mimetic induced coronary artery vasoconstriction. European Journal of Clinical Investigation 1994 1 50-52.
199. Schuit SC, Oei HH, Witteman JC, Geurts van Kessel CH, van Meurs JB, Nijhuis RL, et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and risk of myocardial infarction. JAMA. 2004;291:2969-77. PMID: 15213208.
200. Scragg JL, Jones RD, Channer KS, Jones TH & Peers C. Testosterone inhibits the recombinant L-type calcium channel alC subunit stably expressed in HEK293 cells. Journal of Physiology 2003 55 IP PC8b.
201. Scragg JL, Jones RD, Channer KS, Jones TH, Peers C. Testosterone is a potent inhibitor of L-type Ca2 channels. Biochem Biophys Res Commun 2004;318:503-506.
202. Shearman AM, Cupples LA, Demissie S, Peter I, Schmid CH, Karas RH, et al. Association between estrogen receptor alpha gene variation and cardiovascular disease. JAMA. 2003;290:2263-70. PMID: 14600184.
203. Shimizu S, Inoue K, Tani Y, Yamada H. Enzymatic microdetermination of serum free fatty acids. Anal Biochem 1979; 98: 341— 5.
204. Simoncini T & Genazzani AR. Non-genomic actions of sex steroid hormones. European Journal of Endocrinology 2003 148 281-292.
205. Smith KJ, Bleyer AJ, Little WC, Sane DC. The cardiovascular effects of erythropoietin. Cardiovasc Res 2003;59:538-548.
206. Somjen D, Kohen F, Jaffe A, Amir-Zaltsman Y, Knoll E, Stern N 1998 Effect of gonadal steroids and their antagonists onDNAsynthesis in human vascular cells. Hypertension 32:39^-5
207. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter DJ, Geogakopoulos D, Robinson J, Thomas О & Deanfield JE. Non-invasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses accuracy and reproducibility. British Heart Journal 1995 74 247-253.
208. Sovijarvi A, Naveri H, Leinonen H. Ineffective ventilation during exercise in patients with chronic congestive heart failure. Clin Phys 1992; 12: 399^108.
209. Sudhir K, Chou TM, Chatterjee K, Smith EP, Williams TC, Kane JP, et al. Premature coronary artery disease associated with a disruptive mutation in the estrogen receptor gene in a man. Circulation. 1997;96:3774-7. PMID: 9396482.
210. Sudhir K, Komesaroff PA. Clinical review 110: cardiovascular actions of estrogens in men. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3411-5. PMID: 10522972.
211. Sugaya T, Nishimatsu S, Tanimoto K, Takimoto E, Yamagishi T, Imamura K, Goto S, Imaizumi K, Hisada Y, Otsuka A, Uchida H, Sugiura
212. M, Fukuta К, Fukamizu A, Murakami К 1995 Angiotensin II type la receptor-deficient mice with hypotension and hyperreninemia. J Biol Chem 270:18719-18722
213. Sullivan M, Higginbotham M, Cobb F. Exercise training in patients with severe left ventricular dysfunction. Circulation 1988; 78: 506-15.
214. Sullivan ML, Martinez CM, Gennis P, Gallagher EJ. The cardiac toxicity of anabolic steroids. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:1-15.
215. Swan JW, Anker SD, Walton C, Godsland IF, Clark AL, Leyva F, Stevenson JC, Coats AJ. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol. 1997;30:527-532.
216. Tamaki T, Uchiyama S, Uchiyama Y, Akatsuka A, Roy RR, Edgerton VR. Anabolic steroids increase exercise tolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 ;280:E973-E981.
217. Tan LB, Murray RG, Littler WA. Felodipine in patients with chronic heart failure: discrepant haemodynamic and clinical effects. Br Heart J 1987;58:122-8.
218. Tatchum-Talom R, Martel С & Marette A. Effects of ethinyl estradiol, estradiol, and testosterone on hind-limb endothelial function in vivo. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2002 39 496-502.
219. Teoh H, Quan A & Man RY. Acute impairment of relaxation by low levels of testosterone in porcine coronary arteries. Cardiovascular Research 2000 45 1010-1018.
220. Teoh H, Quan A, Leung SS & Man RK. Differential effects of 17 beta-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries. British Journal of Pharmacology 2000 129 1301—1308.
221. Tepareenan P, Kendall DA & Randall MD. Mechanisms of vasorelaxation to testosterone in the rat aorta. European Journal of
222. Pharmacology 2003 465 125-132.
223. Tep-Areenan P, Kendall DA, Randall MD. Testosteroneinduced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is predominantly via potassium channels. Br J Pharmacol 2002;135:735-40.
224. The Coronary Drug Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg day estrogen group. The coronary Drug Project Research Group. JAMA. 1973;226:652-7. PMID: 4356847.
225. Thijssen JHH. Laboratory tests in the endocrine evaluation of aging males. In: Lunenfeld B, Gooren L, eds. Textbook of Men's Health. New York, NY: Parthenon Publishing Group; 2002:44 -50.
226. Tilvis RS, Ka"ho"nen M, Ha"rko"nen M. Dehydroepiandrosterone sulfate, diseases and mortality in a general aged population. Aging (Milano). 1999;11:30-4. PMID: 10337439.
227. Tomoda H. Effect of oxymetholone on left ventricular dimensions in heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy or to mitral or aortic regurgitation. Am J Cardiol 1999;83:123-125, A129.
228. Toung TJ, Traystman RJ, Hum PD. Estrogen-mediated neuroprotection after experimental stroke in male rats. Stroke. 1998;29:1666-70. PMID: 9707210.
229. Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group. Surg Gynecol Obstet. 1967;124:1011-7. PMID: 6022476.
230. Tremblay RR, Dube JY. Plasma concentrations of free and non Te-BG bound testosterone in women on oral contraceptives. Contraception 1974;10:599-605.
231. Trivedi DP, Khaw KT. Dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4171-7. PMID: 11549645.
232. Tsutamoto T, Kanamori T, Morigami N, Sugimoto Y, Yamaoka O,
233. Kinoshita M 1993 Possibility of down-regulation of atrial natriuretic peptide receptor coupled to guanylate cyclase in peripheral vascular beds of patients with chronic severe heart failure. Circulation 88:811-813
234. Van Zyl CG, Noakes TD, Lambert MI. Anabolic-androgenic steroid increases running endurance in rats. Med Sci Sports Exerc 1995;27: 13851389.
235. Vermeulen A, Kaufman JM, Goemaere S, van Pottelberg I. Estradiol in elderly men. Aging Male. 2002;5:98-102. PMID: 12198740.
236. Vermeulen A, Verdonck G. Representativeness of a single point plasma testosterone level for the long term hormonal milieu in men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:939-42. PMID: 1548361.
237. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3666-72. PMID: 10523012.
238. Vikstrom KL, Factor SM, Leinwand LA 1996 Mice expressing mutant myosin are a model for hypertrophic cardiomyopathy. Mol Med 2:556-567
239. Villareal DT, Holloszy JO, Kohrt WM. Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol. 2000;53:561-568.
240. Villarreal FJ, Dillmann WH 1992 Cardiac hypertrophy-induced changes in mRNA levels for TGF-1, fibronectin, and collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 262:H1861-H1866
241. Wallen WJ, Cserti C, Belanger MP, Wittnich С 2000 Gender-differences in myocardial adaptation to afterload in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 36:774-779
242. Walsh JT, Andrews R, Curtis S et al. Effects of amlodipine in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1997; 134:872-8.
243. Webb CM, Adamson DL, De Zeigler D et al. Effect of acute testosterone on myocardial ischaemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;83:437-9.
244. Webb CM, McNeill JG, Hayward CS, de Zeigler D & Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 1999 100 1690-1696.
245. Weber KT 1997 Extra cellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation. Circulation 96:4065-4082
246. Weber KT, Brilla CG 1991 Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 83:1849-1865
247. Weinberg EO, Thienelt CD, Katz SE, Bartunek J, Tajima M, Rohrbach S, Douglas PS, Lorell BH 1999 Gender differences in molecular remodeling in pressure overload hypertrophy. J Am Coll Cardiol 34:264273
248. Wu FC, von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. EndocrRev. 2003;24:183-217. PMID: 12700179.
249. Wu SZ & Weng XZ. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chinese Medical Journal 1993 106 415-418.
250. Yarnell JW, Beswick AD, Sweetnam PM, Riad-Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study. Arterioscler Thromb. 1993;13:517-20. PMID: 8466887.
251. Yue P, Chatterjee K, Beale С et al. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta. Circulation 1995; 91:1154-60.
252. Zitzmann M, Brune M & Nieschlag E. Vascular reactivity inhypogonadal men is reduced by androgen substitution. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 5030-5037.