Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Особенности андрогенного статуса у мужчин с метаболическим синдромом и коррекция выявленных нарушений

На правах рукописи

МИШУСТИНА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ АНДРОГЕННОГО СТАТУСА У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И КОРРЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ■» МАР 2013

005050489

Самара-2013

005050489

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: Смирнова Елена Николаевна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Мадянов Игорь Вячеславович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий курсом эндокринологии ГБОУ ДПО «Чувашский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Варварина Галина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 3 апреля 2013 года в И часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

М.А. Качковский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Метаболический синдром (МС) является одним из наиболее обсуждаемых вопросов современной медицины. Неуклонный рост интереса клиницистов к изучению МС у мужчин связан с появлением сведений о значении низкого уровня общего тестостерона для развития висцерального ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Ни G. et al., 2004; Cupelian V. et al., 2004; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Кравченко А.Я. и др., 2009]. В ряде исследований показано, что дефицит тестостерона способствует снижению настроения и когнитивных способностей, приводит к развитию депрессии [Barrett-Connor Е. et al., 1999; Yaffe К. et al., 2003; Кравченко А.Я. и др., 2008; Мансурова Е.А., 2009]. Имеются результаты исследований, позволяющие считать гипогонадизм одним из значимых компонентов МС, а заместительную терапию тестостероном - важной опцией в его комплексной терапии у мужчин [Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Тишова Ю.А. и др., 2010].

В диагностике возрастного андрогенного дефицита (ВАД) существует много спорных вопросов. Отсутствуют стандарты исследования фракций тестостерона и их однозначная интерпретация для выявления андрогендефицита (общий тестостерон или биодоступный), варьирует нижний уровень общего тестостерона, который можно рассматривать как критерий начала заместительной терапии. Противоречивы данные литературы о взаимосвязях общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) у мужчин: одни исследователи утверждают, что с возрастом уменьшается уровень общего тестостерона и повышается уровень ГСПГ [Vermeulen A. et al., 2002; Kaufman J.M. et al., 2005; Моргунов Л.Ю., 2009; Калинченко С.Ю., 2009], а ряд других доказывают - у мужчин с ожирением снижаются показатели как общего тестостерона, так и ГСПГ [Stellato R.K. et al., 2000; Laaksonen D.E. et al., 2003; Muller M. et al., 2005; Cupelian V. et al., 2006].

Неоднозначны мнения о необходимости, эффективности и продолжительности заместительной андрогенотерапии, хотя результаты

3

некоторых исследований показывают позитивное влияние терапии тестостероном на все компоненты МС [Верткин А.Л., 2010, Тишова Ю.А. и др., 2010, Дедов И.И., 2011].

Таким образом, неуточненная распространенность гипогонадизма у мужчин с МС, противоречивость мнений о взаимосвязях фракций тестостерона и недостаточная информативность имеющихся методов диагностики андрогендефицита, малочисленность исследований по эффективности и безопасности андрогенотерапии у мужчин с МС, а также в области психоэмоциональных нарушений, сопутствующих дефициту тестостерона, обуславливают актуальность проблемы и ее научно-практическое значение.

Цель исследования: на основе комплексного изучения андрогенного статуса у мужчин с метаболическим синдромом улучшить диагностику возрастного андрогендефицита и оценить эффективность его коррекции.

Задачи исследования

1. Определить распространенность андрогенного дефицита у мужчин с метаболическим синдромом и установить связь с возрастом и степенью ожирения.

2. Изучить взаимосвязь компонентов, составляющих кластер метаболического синдрома и выраженность тревожно-депрессивных состояний с уровнем тестостерона у мужчин.

3. Охарактеризовать варианты андрогенных состояний при различных соотношениях биологически активных и неактивных фракций тестостерона и обосновать значение отдельных критериев для ранней диагностики.

4. Оценить эффективность и безопасность препаратов тестостерона в коррекции метаболического синдрома у мужчин с андрогендефицитом.

Научная новизна исследования

Комплексное исследование посвящено изучению андрогенного статуса мужчин с метаболическим синдромом, с использованием различных фракций тестостерона (активных и неактивных). Впервые представлены доказательства, что определение фракции тестостерона, связанного с альбумином, являясь маркером биологически активного тестостерона, может выявлять его

4

недостаточность раньше, чем фракция свободного тестостерона (патент № 2439578 от 10.01.2012 г).

Снижение уровня общего тестостерона выявлено в 42% и в большей мере зависит от степени абдоминального ожирения, чем от возраста.

Выявлена отрицательная связь низкого уровня тестостерона с уровнями С-пептида и триглицеридов, выраженностью тревожно-депрессивных состояний и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний.

Проведена оценка опросника симптомов возрастного андрогендефицита (АМБ), выявлена его недостаточная специфичность, так как он отражает не только снижение уровня андрогенов, но также связан с возрастом и наличием хронических заболеваний.

Определены возрастные особенности изменения андрогенного статуса у мужчин с метаболическим синдромом. Поддержание нормального уровня биологически активных фракций тестостерона у мужчин до 40 лет происходит за счет снижения концентрации ГСПГ. У мужчин старше 50 лет сохранение нормального показателя общего тестостерона связано с возрастным повышением уровня ГСПГ.

Показано безопасное положительное влияние комплексной терапии метформином и тестостероном у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом на антропометрические, биохимические и гормональные показатели, а также выраженность симптомов тревоги и депрессии.

Практическая значимость работы

Предложен дополнительный способ диагностики андрогенного дефицита, который позволяет на ранней стадии выявить гипогонадизм у мужчин с метаболическим синдромом, что способствует своевременному назначению заместительной андрогенотерапии и повышению эффективности лечения.

Установлено, что у мужчин с метаболическим синдромом в возрасте до 40 и после 50 лет исследование уровня общего тестостерона для диагностики гипогонадизма малоинформативно и требует дополнительного определения биологически активных фракций тестостерона.

5

Выделена группа молодых мужчин с нормальным уровнем биологически активного тестостерона и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Доказано, что применение препаратов тестостерона в комплексном лечении метаболического синдрома у мужчин с гипогонадизмом приводит к нормализации уровня половых гормонов, что способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, оказывает положительное влияние на показатели углеводного, липидного обменов и тревожно-депрессивные расстройства; безопасно для предстательной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Низкому уровню тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом соответствует большая выраженность абдоминального ожирения, метаболических расстройств и тревожно-депрессивных состояний.

2. Различные изменения в уровнях фракций тестостерона: биологически активных (тестостерон, связанный с альбумином и свободный тестостерон) и неактивных (ГСПГ и тестостерон, связанный с ГСПГ), формируют клинико-метаболические варианты андрогенных состояний при метаболическом синдроме.

3. Применение препаратов тестостерона в комплексном лечении метаболического синдрома у мужчин приводит к регрессу клинико-лабораторной симптоматики андрогенного дефицита, хорошо переносится и является безопасным.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в работу амбулаторной службы клиники ООО «Медицина АльфаСтрахования», ООО «Клиника эндокринологии и диабета» и лечебно-диагностического центра ООО «Лабдиагностика» г. Перми. Полученные данные используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре эндокринологии и клинической фармакологии лечебного факультета, а также с курсантами кафедры эндокринологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ПГМА

имени ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России.

6

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач, проведен набор больных согласно критериям включения и исключения, их клиническое обследование и динамическое наблюдение в процессе лечения. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на научных сессиях ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава (Пермь, 2008), заседаниях обществ урологов, андрологов и эндокринологов (Пермь, 2009, 2011, 2012), Российской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2009, 2010), Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2009), Международном конгрессе (Тюмень, 2010), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), 1 научно-практической конференции эндокринологов Уральского Федерального Округа (Екатеринбург, 2011), Всероссийском конгрессе терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2012), краевой научно-практической конференции эндокринологов (Пермь, 2012).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, эндокринологии и клинической фармакологии, скорой медицинской помощи ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития России 28.06.2012 года (протокол № 8).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 13 публикациях, среди которых 4 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

7

изданий. Получен патент на изобретение «Способ диагностики андрогенного дефицита» № 2439578 от 10.01.2012 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем работы составил 126 страниц машинописного текста, включая список литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 25 рисунками, 2 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 88 работ отечественных и 118 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнялась в течение 2008 - 2012 гг. на базе поликлиники и отделения эндокринологии ГУЗ «Ордена Знак Почета» Пермской краевой клинической больницы, а также клиники ООО «Медицина АльфаСтрахования» г. Перми.

Обследовано 135 мужчин с МС, средний возраст 46,5±10,2 лет. В соответствии с целью и задачами исследования, при выборе пациентов были определены следующие критерии включения: мужской пол, возраст от 25 до 65 лет, соответствие диагностическим критериям МС (ЮБ, 2005 г), добровольное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования являлись: все патологические состояния, сопровождающиеся гипогонадизмом врожденного или приобретенного характера, выраженные нарушения функции печени и почек, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень половых гормонов.

Критерием разделения пациентов на группы служил показатель общего тестостерона, за нижнюю границу нормы которого принимали уровень 12 нмоль/л, согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов [ЕАи, 2007]. 1 группу составили 57 больных с низким уровнем общего тестостерона (Т=8,6±2,49), средний возраст 48,5±9,1 лет. Во 2 группу вошли 78 мужчин с

8

нормальным уровнем общего тестостерона (Т=15,8±2,13), средний возраст 45,6±10,2 лет (рис. 1). В основных группах были выделены подгруппы мужчин с уже диагностированным СД 2 типа. 1а группу составили 23 пациента, средний возраст 52,5±7,21 года. 2а группу - 35 больных, средний возраст 51,7±7,73 год.

Углубленное исследование фракций тестостерона было проведено у 54 мужчин, с разделением их на кластеры по уровням тестостерона, связанного с альбумином и связанного с ГСПГ.

Рис. 1. Дизайн исследования

Комплексное лечение МС было оценено в динамике у 38 пациентов. В зависимости от применяемой терапии было сформировано 2 группы: 1л группу составили 22 пациента с лабораторно подтвержденным андрогенным дефицитом, получающие метформин в сочетании с заместительной терапией тестостероном. Тестостерон (Андрогель) применяли 8 мужчин (36%), тестостерон ундеканоат (Небидо) - 14 пациентов (64%). Во 2л группу вошли 16 мужчин с нормальным уровнем тестостерона, получающие метформин до 2000 мг/сутки.

Перед назначением препаратов тестостерона, а также для мониторинга безопасности андрогенотерапии проводилось УЗИ предстательной железы (ПЖ), общий анализ крови, общий ПСА.

Комплекс диагностических мероприятий включал оценку жалоб, анамнеза заболевания, определение антропометрических показателей (рост, вес, ИМТ, окружность талии (ОТ)), измерение артериального давления (АД). Выяснялась наследственность и вредные привычки, фиксировалась предшествующая лекарственная терапия.

Симптомы возрастного андрогенного дефицита оценивались по опроснику AMS. Психо - эмоциональный статус изучался по шкале тревоги Гамильтона и шкале депрессии Бека.

Проводилось биохимическое (глюкоза, липидный спектр, ACT, AJIT) и гормональное (фракции тестостерона, С-пептид, ТТГ, пролактин, лептин) исследование. У пациентов с СД 2 типа оценивался гликированный гемоглобин (HbAlC).

Уровни общего тестостерона и ГСПГ определялись на автоматическом анализаторе «IMMULITE 1000, США» стандартным иммунохемилюмине-сцентным способом. Биодоступные фракции тестостерона определялись расчетным способом по известным и общепринятым математическим формулам A. Vermeulen [Vermeulen A. et al., 1999]. На способ диагностики андрогенного дефицита по фракции тестостерона, связанного с альбумином получен патент № 2439578 от 10.01.2012 г.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 7,0). Количественные признаки с нормальным распределением представлены в виде М±5, где М - среднее значение, 8 - стандартное отклонение. Данные, распределение которых отличалось от нормального, описывались с помощью медианы (Me) и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%]. Качественные признаки представлены абсолютной частотой встречаемости признака и процентами. Сравнение двух несвязанных между собой групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием U - критерия Манна-Уитни, связанных - с использованием теста согласованных пар Вилкоксона. Исследование взаимосвязи количественных признаков проводилось

10

при помощи методов корреляционно-регрессионного анализа и дополнялось непараметрическим методом - расчетом рангового критерия корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия групп по какому-либо признаку, если гипотеза об однородности групп отвергалась на уровне значимости менее 5% (р<0,05) [Реброва О.Ю., 2003].

|

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ распространенности компонентов МС показал, что более 80% мужчин с МС имели дислипидемию и артериальную гипертонию, нарушения углеводного обмена встречались в 60% случаев, а андрогенный дефицит - в 42%.

Наличие АГ у пациентов с МС было связано с длительностью ожирения (г=0,26, р=0,003), ИМТ (г=0,27, р=0,001) и ОТ (г=0,25, р=0,003). Проведение корреляционного анализа позволило установить прямую зависимость между содержанием С-пептида и наличием АГ (г=0,24, р=0,006), уровнями САД (г=0,24, р=0,006) и ДАД (г=0,39, р<0,001).

При исследовании андрогенного статуса пациентов выявлено, что по мере увеличения степени ожирения, уровни общего тестостерона и ГСПГ снижались (рис. 2).

I ст. ожиренпя II ст. ожирения III ст. ожирении

■ Общий тестостерон, нмоль/л □ ГСПГ. нмояьл

Рис. 2. Уровни общего тестостерона и ГСПГ у пациентов с различной степенью ожирения (* -р<0,001 по сравнению с II и III ст. ожирения)

Традиционный взгляд на развитие возрастного гипогонадизма основан на физиологическом снижении уровня тестостерона у мужчин после 45-50 лет. Однако, мы не обнаружили достоверной связи между уровнем общего

11

тестостерона и возрастом (г=-0,11, р=0,21) у наших пациентов (рис. 3). Распространенность гипогонадизма при морбидном ожирении достигала 58,3%, при том, что эти пациенты были значительно моложе мужчин с ожирением I

степени (р=0,001).

_а)_ _б)_

Рис. 3. а) Корреляция между уровнем общего тестостерона и возрастом б) Корреляция между уровнем общего тестостерона и ОТ

Выявлена отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и ИМТ (г=-0,44, р<0,001), ОТ (г=-0,42, р<0,001), степенью ожирения (г=-0,39, р<0,001), что подтверждает большее влияние на снижение тестостерона при МС абдоминального ожирения, нежели возраста. Аналогичные результаты отмечены и другими исследователями [Савельева Л.В., Роживанов Р.В., 2009].

При изучении уровня ГСПГ выяснилось, что на данный показатель у мужчин с МС могут влиять 2 фактора - возраст, увеличение которого приводит к его повышенному синтезу и абдоминальное ожирение с инсулинорезистентностью (ИР), наличие которых его снижает. Это подтверждает прямая корреляция уровня ГСПГ с возрастом (1=0,48, р<0,001) и обратная с величиной ИМТ (г=-0,39, р<0,001) и ОТ (г=-0,40, р<0,001). Изменения ГСПГ, по нашим данным, маркируются такими факторами, как возраст старше 50 и ИМТ более 35 кг/м2.

Обратная связь уровня ГСПГ с показателем С-пептида (г=-0,30, р=0,007), позволяет предположить ингибирующее влияние повышенного уровня инсулина

на синтез ГСПГ в печени. Полученные нами результаты подтверждают данные других исследований, где выявлены значимые отрицательные корреляции показателя ГСПГ с ИМТ и уровнем инсулина [Osuna J. A. et al., 2006].

При разделении пациентов по уровню общего тестостерона на группы оказалось, что мужчины 1 группы характеризовались низкими показателями общего тестостерона и ГСПГ (табл. 1).

Таблица 1

Уровни общего тестостерона и ГСПГ у пациентов 2-х групп

Группы Показатель " ------- 1 группа (п=57) 2 группа (п=78) Р

Общий тестостерон, нмоль/л 8,6±2,49 15,8±2,13 <0,001

ГСПГ, нмоль/л 20,4±7,81 28,8±10,5 0,007

Группы были сопоставимы по возрасту и наличию большинства компонентов, составляющих кластер МС. Однако, у пациентов с низким уровнем тестостерона на 15% чаще выявлялись артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия, а распространенность нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и ССЗ была выше в 2 раза (рис. 4).

В 1 группа □ 2 группа ,100 100 ____

Г

Рис 4. Распространенность компонентов, составляющих кластер МС и наличие ССЗ у пациентов с различным уровнем общего тестостерона (%)

Сравнительный анализ антропометрических данных показал, что мужчины с андрогендефицитом имели достоверно выше ИМТ (р<0,001) и ОТ (р<0,001), у них же отмечалась большая длительность ожирения (р<0,001).

13

Было выявлено увеличение уровней С-пептида и лептина с нарастанием степени ожирения, что подтверждается прямой корреляцией между ОТ и содержанием С-пептида (г=0,61, р<0,001) и лептина (г=0,51, р<0,001). Концентрация С-пептида была существенно выше у больных с недостаточностью тестостерона 1,83±0,72 против 1,22±0,49 (р<0,001). Отрицательная связь между уровнем С-пептида и общим тестостероном (г=-0,34, р=0,01) у мужчин данной группы, указывает на увеличение ИР на фоне снижения уровня тестостерона. Кроме того, концентрация С-пептида напрямую была связана с уровнем лептина (г=0,46, р=0,01). Полученные взаимосвязи могут свидетельствовать о значении ИР и абдоминального ожирения в развитии андрогендефицита при МС.

Известно, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с атерогенным липидным профилем и риском развития атеросклероза у мужчин [Нак А.Е. е1 а1., 2002, Ворслов Л.О., 2005, Мамедов М.Н., 2008]. Анализ параметров липидного спектра показал более высокий уровень триглицеридов (ТГ) у пациентов с андрогендефицитом, с преобладанием смешанной дислипидемии (рис. 5).

а) б)

в [ гр\ттз □ 2 группа

Рис. 5. а) Показатели липидного спектра больных с различным уровнем общего тестостерона (* - р=0,005) б) Распространенность дислипидемии в группах (%)

В этой же группе увеличение уровня триглицеридов сочеталось со снижением концентрации ГСПГ (г=-0,37, р=0,02), а у мужчин с нормальным уровнем тестостерона показатель ГСПГ положительно коррелировал с уровнем

ХС ЛПВГТ (г=0,45, р=0,001). Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между липидами и половыми гормонами, которая осуществляется через синтез ГСПГ и очевидно зависит от степени гиперинсулинемии [СуНепЬо^ I. е1 а!., 2001].

В каждой группе были отдельно проанализированы мужчины с СД 2 типа. Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с СД 2 типа составила 39,7%. Мы не обнаружили достоверных корреляций между уровнем общего тестостерона и показателем НЬА1С (г=0,06, р=0,65), а также длительностью диабета (г=-0,11, р=0,43), что не подтвердило сведения о негативном влиянии дефицита тестостерона на компенсацию диабета [Калинченко С.Ю., 2006].

Мужчины с СД 2 типа и андрогендефицитом имели не только низкий уровень общего тестостерона, но и ГСПГ, несмотря на их средний возраст 52,5±7,21 года, что свидетельствует о большей зависимости уровня ГСПГ от степени ожирения и ИР, чем от возраста. В известном исследовании ММАБ было показано, что низкий уровень тестостерона и одновременно низкий уровень ГСПГ являются предикторами развития ИР и СД 2 типа [^еПаЮ Я.К. е1 а1., 2000].

Анализ данных анкетирования по шкале АМБ показал, что увеличение баллов соответствовало низкому уровню тестостерона (40,5±10,7 против 31,1*11,2; р<0,001). Большинство больных 1 группы имели среднюю выраженность клинических проявлений ВАД, в отличие от пациентов 2 группы, где чаще наблюдались симптомы слабой выраженности. Однако, 28% мужчин с нормальным уровнем тестостерона отмечали симптомы андрогендефицита средней и резкой выраженности, а у 37% больных с дефицитом тестостерона симптомы были выражены слабо или отсутствовали. Вне зависимости от нарушений андрогенного статуса, нами обнаружена положительная взаимосвязь баллов шкалы АМБ с возрастом (г=0,38, р<0,001), ИБС (г=0,34, р<0,001), ожирением (г=0,27, р=0,005) и СД 2 типа (г=0,25, р=0,011). Полученные результаты указывают на. неспецифичность опросника, используемого для выявления ВАД, так как кроме снижения сексуальной функции, и возраст, и хронические заболевания вносят существенный вклад в субъективную оценку

пациентом своего состояния. Мы согласны с мнением некоторых авторов, которые считают применение данного опросника для диагностики андрогендефицита нецелесообразным, в связи с его низкой специфичностью [Wang С. et al., 2009, Гамидов С. И. и др., 2011].

Проведенный нами корреляционный анализ также обнаружил отрицательную связь уровня общего тестостерона с выраженностью депрессии (г=-0,42, р<0,001) и тревоги (r=-0,34, р=0,001) у мужчин с МС. Установлено, что симптомы тревоги встречались у большинства пациентов обеих групп (84% и 72%), но у больных 1 группы тревожное состояние наблюдалось в 4 раза чаще. Симптомы депрессии отсутствовали у большинства мужчин с нормальным уровнем тестостерона (52%), больные же 1 группы в 74% случаев отмечали депрессивные проявления различной степени, а умеренная депрессия в 2 раза чаще наблюдалась у мужчин с андрогенным дефицитом. Полученные нами результаты подтверждают, что дефицит тестостерона усугубляет тревожно-депрессивные расстройства, присущие мужчинам с МС.

Учитывая выявленную зависимость показателей общего тестостерона и ГСПГ от степени ожирения у мужчин с МС, а также влияние возрастного фактора на уровень ГСПГ, мы исследовали доступные в практике биологически активные и неактивные фракции тестостерона у 54 мужчин. В рамках корреляционно-регрессионного анализа была выявлена тесная связь между общим тестостероном и 2-мя фракциями: тестостероном, связанным с альбумином (г=0,779; р<0,0001) и тестостероном, связанным с ГСПГ (г=0,772; р<0,0001). Уравнение множественной регрессии показало, что две выбранные фракции в 94,4% случаев объясняют вариации уровня общего тестостерона, оставляя другие фракции статистически незначимыми.

Для уточнения значения каждого показателя из фракций тестостерона для формирования андрогенного состояния проведен дискриминантный анализ, где за точки разделения были приняты нижние границы нормальных значений

тестостерона, связанного с ГСПГ (130,7 пкг/мл) и тестостерона, связанного с альбумином (185,7 пкг/мл), что выявило 4 варианта андрогенных состояний.

1 кластер (нормальные показатели всех фракций тестостерона) и 4 кластер (низкие показатели общего и биологически активного тестостерона) практически соответствовали описанным ранее группам с нормальным и низким уровнем общего тестостерона. Мужчины 2 и 3 кластеров, при одинаковом уровне общего тестостерона, различались по уровням всех остальных фракций (рис. 6, рис. 7).

Рис. 6. Средние значения уровней общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПГ

Рис. 7. Средние значения фракций тестостерона, связанного с альбумином и связанного с ГСПГ

Оказалось, что подтверждение андрогендефицита у данных пациентов

зависит от того, по уровню какой фракции его оценивать - общего тестостерона

или биологически активного (табл. 2). У 38,5% мужчин 2 кластера наблюдалось

снижение общего тестостерона менее 12 нмоль/л за счет низкого содержания

ГСПГ, при сохранении нормального уровня биологически активного тестостерона

17

(БАТ). Данный феномен был характерен для мужчин до 40 лет и выраженной степенью ожирения. Очевидно, уменьшение концентрации ГСПГ и связанной с ним фракции тестостерона является компенсаторной реакцией, которая поддерживает достаточную концентрацию БАТ.

Таблица 2

Частота ВАД при МС по различным критериям фракций тестостерона (%)

Критерии выявления ВАД №1 (п=14) №2 (п=13) №3 (п=11) №4 (п=16)

Т общий 0 38,5 72,8 100

Т, связанный с альбумином 0 0 100 100

Т свободный 0 0 0 29,6

В группе пациентов старше 50 лет (3 кластер), только 72,8% больных могли считаться андрогендефицитными по уровню общего тестостерона, а по содержанию БАТ, связанного с альбумином их число увеличивалось до 100%. Сохранение в пределах нормы общего тестостерона, в этом случае, объяснимо возрастным увеличением ГСПГ и связанной с ним фракции тестостерона.

Мы считаем, что выявление ВАД по стандартным показателям андрогенного статуса (общий тестостерон и ГСПГ), в данных группах, недостаточно информативно. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что нормальные уровни общего тестостерона и ГСПГ у пациентов с МС старше 50 лет, а также низкие показатели и общего тестостерона и ГСПГ у мужчин с МС до 40 лет, требуют уточнения диагноза путем расчета фракций биологически активного тестостерона.

Известно, что биологически активный тестостерон представлен 2 фракциями: тестостероном, связанным с альбумином и свободным тестостероном. В рамках корреляционно-регрессионного анализа нами выявлена линейная, высокой степени прямая зависимость уровня тестостерона, связанного с альбумином со свободным тестостероном (г=0,98; р<0,0001) (рис. 8), что позволило сделать вывод о равной диагностической ценности данных фракций.

Рис. 8. Корреляционная зависимость уровней свободного тестостерона и тестостерона, связанного с альбумином

Однако, снижение свободного тестостерона было зафиксировано лишь у 8 (29,6%) из 27 пациентов с низким уровнем БАТ, что свидетельствует о его сомнительной информативности для своевременной диагностики андрогенного дефицита. Мы считаем, что исследование уровня тестостерона, связанного с альбумином является более ранним и надежным маркером недостаточности БАТ.

Сравнительная оценка кластеров по метаболическим показателям позволила выделить мужчин 2 кластера в отдельный клинико-метаболический модуль. Эти пациенты молодого возраста имели ожирение с пубертата, нормальный уровень БАТ и низкий показатель ГСПГ. Они отличались от пациентов без отклонений андрогенного статуса (1 кластер) выраженным абдоминальным ожирением и гипертриглицеридемией, а уровень ХС ЛПВП у них был даже ниже, чем у пациентов с гипогонадизмом. Указанные отклонения позволяют расценивать этих мужчин в группе повышенного риска по развитию ССЗ, учитывая существующие данные о связи низкого уровня ГСПГ с увеличением риска ССЗ и СД 2 типа [Ьааквопеп Э.Е. вг а1. 2004].

Нами проведена оценка эффективности и безопасности лечения пациентов с МС и андрогенным дефицитом. На фоне коррекции ИР метформином, применялись препараты тестостерона (Андрогель 1% или тестостерон ундеканоат 1000 мг). Нормализация биологически активных фракций тестостерона была достигнута через 3 месяца. Мужчины с нормальным уровнем тестостерона (2л группа) получали метформин.

Динамика снижения массы тела в группах не различалась и составила около 5% от исходной. На фоне лечения наблюдалось уменьшение ОТ - ключевого компонента МС, в среднем на 5,8 см (р<0,001) у пациентов с андрогенным дефицитом и на 4,3 см (р<0,001) в группе с нормальным показателем тестостерона.

У мужчин без возрастного андрогендефицита отмечено снижение уровней С-пептида на 12,5% (р=0,01) и ТГ на 20% (р=0,02). При комбинации метформина с препаратами тестостерона достигнуто значимое снижение показателей С-пептида на 26% (р=0,003) и ТГ на 25% (р=0,006).

На фоне заместительной терапии тестостероном у пациентов 1 группы наблюдалось снижение суммы баллов по опроснику АМБ с 37,3 (симптомы средней выраженности) до 29,1 (симптомы слабой выраженности) (р=0,001), улучшение показателей тревоги и депрессии. Исчезли симптомы умеренной депрессии и тревожного состояния, а количество пациентов с отсутствием тревожно-депрессивных расстройств увеличилось почти на 30%.

Для оценки безопасности андрогенотерапии проводилось исследование ОАК, уровня общего ПСА и УЗИ ПЖ. Отмечено повышение количества эритроцитов, уровней гемоглобина и гематокрита у всех пациентов, вне зависимости от используемого препарата. Средний уровень общего ПСА увеличился на 32% (с 1,03±0,67 до 1,36±0,89; р<0,001), сохраняясь пределах нормальных значений. Объем предстательной железы в ходе лечения не изменился.

Проведенное нами исследование позволило выделить метаболические и гормональные особенности у мужчин, имеющих МС, а также показать эффективность и безопасность применения препаратов тестостерона при его недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Андрогенный дефицит у мужчин с метаболическим синдромом выявляется в 42% случаев, достигая 58% при морбидном ожирении. Снижение уровня

общего тестостерона в большей степени связано с увеличением массы тела и мало зависит от возраста. Уровень ГСПГ, напротив, прямо коррелирует с возрастом и снижается при нарастании степени ожирения.

2. Низкий уровень тестостерона сопряжен с увеличением инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии и большей распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний, усугубляет выраженность симптомов тревоги и депрессии.

3. При метаболическом синдроме формируются различные клинико-метаболические варианты андрогенного статуса, требующие уточнения возрастного гипогонадизма путем расчета фракций биологически активного тестостерона у мужчин до 40 и после 50 лет. Молодые мужчины, имеющие ожирение с пубертата, выраженную гипертриглицеридемию и гипоапьфахолестеринемию, характеризуются низким содержанием ГСПГ, что поддерживает у них нормальный уровень биологически активных фракций тестостерона.

4. Выявлена возможность применения биологически активной фракции тестостерона, связанной с альбумином, которая опережает снижение фракции свободного тестостерона для ранней диагностики андрогендефицита у мужчин старше 50 лет.

5. Комплексная терапия метаболического синдрома с использованием препаратов тестостерона у мужчин с андрогендефицитом приводит к уменьшению абдоминального ожирения, снижая триглицериды на 25% и инсулинорезистентность на 26%, уменьшает выраженность симптомов тревоги и депрессии. Не сопровождается значимым увеличением уровня ПСА и объема предстательной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая значительное влияние фактора избыточного веса на изменение синтеза андрогенов, у всех мужчин с метаболическим синдромом в

комплексное обследование необходимо включать исследование уровня тестостерона.

2. У мужчин с метаболическим синдромом в возрасте до 40 и после 50 лет, в связи с низкой информативностью показателя общего тестостерона, для уточнения андрогендефицита требуется исследование биологически активных фракций тестостерона.

3. В группу повышенного риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний следует включить молодых мужчин с нормальным уровнем биологически активного тестостерона, но длительно имеющих абдоминальное ожирение высокой степени, гипертриглицеридемию и низкий показатель ГСПГ.

4. При подтверждении диагноза андрогенного дефицита у мужчин с метаболическим синдромом, назначение комбинированной терапии, направленной на коррекцию дефицита тестостерона и уменьшение инсулинорезистентности, оказывает положительный эффект на все компоненты метаболического синдрома.

5. Терапия препаратами тестостерона безопасна для предстательной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Мишустина E.H. Значение фракций тестостерона в диагностике гипогонадизма у мужчин с ожирением / E.H. Мишустина // Пермский медицинский журнал. -2011. - Т. 28, № 4. - С. 109-114.

2. Мишустина E.H. Клинико-лабораторная диагностика и оценка психоэмоционального статуса у мужчин с метаболическим синдромом / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2011. -Т. 26,№4.-С. 146-149.

3. Мишустина E.H. Результаты лечения мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом препаратами тестостерона / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Терапевт. - Москва, 2012. - № 5. - С. 54-56.

4. Мишустина E.H. Возможности ранней диагностики андрогенного дефицита у мужчин с метаболическим синдромом / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова, И.Н. Бояршинова // Медицинский альманах. - Нижний Новгород, 2012. - № 4 (23). -С. 106-109.

Публикации в других журналах и сборниках

5. Мишустина E.H. Влияние уровня тестостерона на психо-эмоциональное

состояние пациентов с метаболическим синдромом / E.H. Мишустина // Материалы научной сессии 2009 года. - Пермь, 2009. - С. 50-51.

6. Мишустина E.H. Клинико-гормональная характеристика мужчин с метаболическим синдромом и СД 2 типа / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии». -Москва, 2009.-С. 159.

7. Мишустина E.H. Психо-эмоциональный статус у больных с метаболическим синдромом / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Актуальные вопросы пульмонологии, кардиологии и эндокринологии. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 139.

8. Мишустина E.H. Метаболические и психо-эмоциональные особенности мужчин с ожирением и артериальной гипертензией / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». -Тюмень, 2010.-С. 190-191.

9. Мишустина E.H. Особенности метаболического статуса у мужчин с ожирением / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург, 2010. - № 2 (30). - С. 246-247.

10.Мишустина E.H. Особенности метаболического статуса у мужчин с андрогенодефицитом, больных СД 2 типа / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // V Всероссийский диабетологический конгресс. - Москва, 2010. - С. 113.

11.Мишустина E.H. Влияние терапии тестостероном на основные метаболические параметры у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Материалы 1 научно-практической конференции эндокринологов Уральского федерального округа «Актуальные проблемы современной эндокринологии». — Екатеринбург, 2011. — С. 47.

12.Мишустина E.H. Клинико-лабораторные варианты, характеризующие андрогендефицитные состояния у мужчин с метаболическим синдромом / E.H. Мишустина, E.H. Смирнова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины». - Санкт-Петербург, 2012. -С. 111.

Патент

13.Способ диагностики андрогенного дефицита / E.H. Смирнова, E.H. Мишустина, Ю.А. Верхоланцев, H.A. Телицина, А.Е. Токарев, O.A. Судюков. Патент № 2439578; заявл. 08.07.2010; опубл. 10.01.2012 г. Бюл. № 1.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

БАТ биологически активный тестостерон

ВАД возрастной андрогенный дефицит

ГСПГ глобулин, связывающий половые гормоны

гт гормональная терапия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

МС метаболический синдром

нтг нарушение толерантности к глюкозе

от окружность талии

пж предстательная железа

ПСА простатспецифический антиген

сд сахарный диабет

ссз сердечно-сосудистые заболевания

Т тестостерон

тг триглицериды

ттг тиреотропный гормон

хс холестерин

ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности

AMS Aging Male Symptoms (опросник симптомов старения мужчины)

EAU Европейская Ассоциация Урологов

HbAlc гликированный гемоглобин

IDF Международная федерация диабета

MMAS Массачусетское исследование по изучению старения мужчин

МИШУСТИНА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ АНДРОГЕННОГО СТАТУСА У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И КОРРЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ

НАРУШЕНИЙ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.02.2013. Формат 60x84/1/16. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 48/2013

Отпечатано в типографии «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105