Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Метаболизм и фармакологическая активность андрогенов при экспериментальном сахарном диабете

Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ

На правах рукописи

ФЛЕРОВСКИЙ

Алексей Алексеевич

МЕТАБОЛИЗМ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АНДРОГЕНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

(14. 00. 25 - Фармакология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Купавна, 1992 г.

Работа выполнена в лаборатсрт' фармакологии Государственного научно-исследовательского института по стандартизации и контролю лекарственных средств Министерства Здравоохранения Российской Федерации ( Москва).

Научный руководитель: кандидат медицинских наук Л.А.СМИРНОВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук А.Е.УСПЕНСКИЙ кандидат медицинских наук А.И.1ЕРЕХИНА

Ведущая организация - Центральный научно-исследовательский институт "Спорт"

Защита состоится " "...........1992 г. в.....час. на заседании специализированного совета Д 098.01.02 во Всесспзном научном центре по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан " "...........1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета Д 093.01X2 , кандидат биологичеких наук

Т.Н.Робакидзе

г

Актуальность работы. На сегодняшний день сахарный диабет составляет 70-80% в структуре заболеваний эндокринной системы и находится на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических по распространенности, инвалидизации и смертности. Несмотря на создание высокоэффектидаых форм инсулина, новых групп антидиабетических препаратов, совершенствование методов диагностики и лечения заболевания успехи радикальной диабетоте-рапии явно недостаточны. Зто связано с тем, что при сахарном диабете поражается не только инсулярный аппарат, но и практически все системы организма. Проблема терапии диабетических осложнений становится более значимой, чем непосредственная компенса-• ция дефицита инсулина. Тяжелым осложнением сахарного диабета является нарушение половой функции у мужчин репродуктивного возраста, приводящее к импотенции примерно в 28$ случаев (Зшусг£ , 1985). Оно во многом обусловлено глубокими сдвигами метаболизма андрогенов, что, в свою очередь, оказывает огромное влияние на анаболические процессы, регулируемые инсулином. Можно предположить, что нарушение метаболизма андрогенов приводит не только к угнетению половой функции, но и негативно сказывается на действии эндогенного инсулина, чем усугубляет тяжесть диабета.

Мы считаем, что основные нарушения биотрансформации андрогенов при сахарном диабете происходят на стадии конъюгации гормонов с глхжуроновой и серной кислотами. Об этом свидетельствуют и наши предыдущие исследования, в которых установлено, что наибольшие изменения биотрансформации и биологической активности при сахарном диабете происходят с ксенобиотиками, для которых путь глюкуронидирования является основным (Крылов, 1988; Смирнов, 1988).

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ГосНИИ по стандартизации и контролю лекарственных средств МЗ Российской федерации (№ Гос.регистрации тем 01.90.0 066116) по Всесоюзной проблеме "Фармакология и фармация" А№ СССР.

Цель и задачи исследования» Целью настоящего исследования явилось изучение П-фазы биотрансформации андрогенов при сахарном диабете и выявление влияния изменений метаболизма этих гормонов на андрогенный статус крыс-самцов.

Для реализации намеченной цели были поставлены задачи изучить в норме и при экспериментальном сахарном диабете:

1. К^-ЗГику экскреции тестостерона, меченого тритием и состав его метаболитов.

2. Уровень гонадотропных гормонов и половых стероидов в крови.

3. Тканевые показатели андрогенного статуса.

4. Действие препаратов с андрогенной активностью и антидиабетических средств на показатели андрогенного статуса и метаболические процессы.

Научная новизна

1. Впервые исследовалась П-фаза биотрансформации тестостерона при экспериментальном сахарном диабете.

2. Дана новая концепция угнетения андрогенного статуса при сахарном диабете, связывающая многие факторы, среди которых особое место отводится процессу глюкуронидирования и гипергликемии.

3. Впервые исследовалось действие никотинамида на андрогенный статус при экспериментальном сахарном диабете.

Практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представление о механизме угнетения андрогенного статуса

при сахарном диабете. Это позволяет разработать рекомендации по фармакологической коррекции данного нарушения.

Методы моделирования сахарного диабета, а также методики определения тканевых и гуморальных показателей андрогенного статуса могут быть использованы в целях Государственного контроля качества лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При экспериментальном сахарном диабете наблюдается выраженное угнетение андрогенного статуса, во многом связанное с усиленным выведением тестостерона из организма, обусловленным усилением процессов глюкуронидирования гормона за счет гипергликемии.

2. При экспериментальном сахарном диабете антидиабетические препараты полностью не компенсируют данное нарушение,тестостерон андрогенной активности практически не проявляет, а гонадо-тропин хорионический действует на андрогенный статус сильнее,

чем в норме.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1У Украинском съезде фармакологов (Харьков, 1990 г.), Юбилейной конференции ГНИИСКЛС (Москва, 1991 г.), заседании Ученого Совета ШИИСКЛС (протокол № 2, Москва, 1992 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов экспериментальных исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 138 источни-

ков отечественной и зарубежной литературы. Работа содержит 18 таблиц и 13 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ и метода ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования проводились на 1456 крысах-самцах линии Вис-

тар.

I. Моделирование сахарного диабета. Существуют определенные трудности с воспроизведением экспериментального сахарного диабета. Это связано с индивидуальными биологическими особенностями лабораторных животных, различной чувствительностью к диабе-тогеннш веществам, факторам внешней среды и т.д. Значительная часть экспериментальных исследований посвящена отработке моделей сахарного диабета, адекватных цели диссертации. Мы использовали несколько моделей:

"Аллоксан I". Свежеприготовленный 2,5% р-р аллоксана вводили внутривенно наркотизированным гексеналом животным в дозе 100 мг/кг. Предварительно животных на 24 часа лишали пищи.

"Аллоксан 3". Аллоксан вводили трехкратно: 2 раза по 100 мг/кг и последний раз в дозе 200 мг/кг, подкожно. Условия - как и в предыдущей модели, за исключением наркоза. Препарат вводился с интервалом в 3 суток.

"Стрепгозотоцин". Свежеприготовленный на фосфатном буфере (рН»4,5) стрептозотоцин вводили внутривенно наркотизированным животным в дозе 80 мг/кг. Предварительно животных на 24 часа лишали пищи.

При всех трех моделях через 14 суток наблюдался устойчивый сахарный диабет, когда случаев гибели или спонтанного выздоровления животных не отмечалось.

100

- 5 -

^хи'-М^**

рюистштность

1Ь ВРЕМЯ(сут)

Рис. 1. Динамика развития экспериментального сахарного диабета

Сахарный диабет характеризовался следующими признаками:

Таблица I

Показатели метаболизма в норме и при экспериментальном сахарном диабете

Контроль } Аллоксан- кллоксан-

50

-3

. 50

-I

стз

I п = ЬО | п = 50

% диабетиков к 1Ь суткам

Масса тела, г

Гликемия, мг%

Диурез,мл/100 г

Глюкозурия,г/100 г

Потребление роды, мл/100 г

0,л=250 54,п=324 28,п=89 75,п=61

280+5 112+7 7,5+1,64

200+10*

гх) 170+15х) 220+10*5

516+4'7х) 632+54х) 451+32х) 20,1+4,2х^ 31,2+6,3х)17,0+3,5х) 1,51+0,22х} 2,23г0,31х}1,21+0,25х)

7,6+1,3 21,0+5,0х' 30,0+6,4х)

18,1+4,5

.х)

^ -р 0,05 для диабета по сравнению с контролем

2. Моделирование биотрансформации тестостерона.

Для моделирования биотрансформации тестостерона мы использовали препарат, меченый тритием по углеродному скелету. Метка вводилась внутривенно в дозе 1-1,5 млн. ДОМ/кг. С помощью метаболических клеток через равные промежутки времени собирали мочу. Каждую пробу делили на 3 части по 1,0 мл.

К I части добавляли 20,0 мл диэтилового эфира и 30 мин. взбалтывали на мультивибратоте. Пробу центрифугировали и помещали на 1 ч для вымораживания поды в низкотемпературный холодильник (Т » -60°С). Эфирную вытяжку помещали в стинцилляционный флакон, эфир испаряли и добавляли стинцилляционную жидкость (RiefSOI'/ ) - Ю,0 ул. Радиоактивность пробы определяли на

счетчике "ЕссКщбП LS 5S01".

Ко второй части гтробы добавляли 0,05 мл батаглюкуронидазы

из Fsh.COÎf (фирма "5fOPî£". активность ). Смесь инку-

з "

бировали 24 ч. Экстракцию и подсчет распадов производили вышеуказанным способом.

К третьей части пробы добавляли 0,05 мл смеси бетаглюкуро-нидазы и арилсульфатазы (фирма "SfCtTiC ", активность 40 и 20 ^у/ffA С00ТП«Ь Экстракция и подсчет распадов см.вытае.

Радиоактигность 1 пробы соответствовала количеству неконъю-гированных метаболитов 3Н-тестосторона. Количество глюкуронидоз метаболитов 3Н-тестостерона соответствовало разности в радиоактивности П и 1 частей пробы. Количество сульфатов-разности в радиоактивности Ш и П частей пробы.

Как видно из рис.2 з ходе биотрансформации эН-тестостерона я результате ароматизации происходит переход трития я водорастворимую форму, что приведет к занижению результатов (при полной конверсии тестостерона в эетрадкол - на 2. Так как ароматизация тестостерона при диабете протекает интенсивнее, чем в норме, количество метаболитов аН-теетостерона в моче при диабете будет несколько занижено по сравнению с контролем. Другой процесс: замена трития водородом в положении 2 из-за его подвижности вследствие наличия кето-группы в 3 положении, по нашему мнению, незна-

читален и происходит в равной степени в норме и при диабете. Таким образ ом .данную модель можно использовать для сравнительного анализа биотрансформации тестостерона в норме и при диабете.

3. Показатели гормонального фона: уровни лютропина, фолли-тропина, тестостерона, эстраднола определяли с помощью радиоиммунологического анализа с использованием коммерческих РИА-наборов.

4. О тканевых показателях андрогенного статуса судили по относительной массе тестикул и вентральной простаты.

5. Методики экспериментальной фармакотерапии: гонадотропин хорионический, тестостерон, инсулин, никотинамид.

Гонадотропин хорионический вводили подкожно здоровым и диабетическим животным в дозе 2ВД/кг через I сутки в течение 14 дней.

Тестостерон получали здоровые и диабетические животные. Препарат приготовляли следующим образом: навеску в 100 мг растворяли в 2,0 мл этилового спирта, добавляли эмульгатор "Т№66П -80" и доводили водой до 20,0 мл. Препарат вводили подкожно в дозе 5 мг/кг через I сутки в течение 14 дней.

Инсулин "Ультратард" вводили только диабетикам в дозе 2ЕД на животное. В обратной зависимости от массы тела, которая является одним из основных показателей тяжести диабета, животные получали от I до 4 ЕД/кг.

Никотинамид диабетики получали с питьевой водой в концентрации 0,1% в течение 14 суток. Доза варьировала от 20 до 80 мг/кг в зависимости от уровня потребления воды, а,следовательно, и от тяжести диабета.

6. Достоверность различий между группами определяли с помощью критерия Стьядента (">-). Достоверность и степень взаимосвязи медду различными факторами определяли с помощью коэффициента линейной корреляции ). Данные обрабатывались с использованием компьютерной программы "СТЛТ-ГРАФ".

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАЧИЙ+ V, ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез тестостерона происходит я клетках Лейдига тестикул. Ряд авторов полагает, что при сахарном диабете происходит угнетение стероидогенезп вследствие его разобщения с окислительным фосфорилированием, а также деградации тестикул из-за угнетения анаболических процессов вследствие дефицита инсулина (АВе1е , 1985 ; Виюа£ е I с1 ,

1985). В неких исследованиях уменьшения относительной массы тестикул не обнаружено, более того, имеется тенденция к ее увеличению. Морфологических изменений в этих органах также не наблюдается. Препараты с андрогенной активностью окатывают на тестикулы эффект не уступающий нормальному: гонадо-тропин хорионичяский увеличивает их относительную массу, тестостерон - уменьшает (см.табл.5 к 4). Это не должно было бы иметь место в случае серьезных анатомических изменений в органах. Можно предположить, что в наших экспериментах угнетение тестикуляр-ного стероидогенеэа не носит значительный характер.

Ми обнаружили трехкратное уменьшение концентрации тестостерона я крови и некоторый рост уровня эстрадиола. Наряду с этим отмечено значительное снижение уровней лютропина и фоллитропина (см.табл.2).

Полученные результаты схсчы с данными других исследовате-

леи (Hamilton et di , 1984;Л1игму et at , 1983 ¡Saltation et at , 1986). Механизм изменений представляется нам следующим: гонадотропные гормоны, в частности лютропин, регулируют синтез и конверсию половых стероидов. У самцов он активирует те ферменты цитохрома Р-450, которые участвуют в синтезе андро-генов и блокирует ферменты, синтезирующие эстрогены (Hamotakt 1985 ; V/illioins , 1985). Недостаточность лютропина, по-видимому, является главной причиной училения конверсии тестостерона в эстра-диол. Другая возможная причина-кетоацидоз (Semple etal-, 1988) имела место лишь в редких случаях и, по всей видимости, не вносила сколь-нибудь существенный вклад в усиление конверсии.

Таблица 2

Уровни лютропина, фоллитропина, тестостерона, эстрадиола в крови

J Контроль ! Диабет

Тестостерон нМ/л 0,796+0,123 п = 20 0,220+0,039х* п - 20

Эстрадиол нМ/л 0,125^0,021 п » 19 0,145+0,025 п -15

Тестостерон Эстрадиол 6,36+1,20 п = 15 1,52+0,31х) п - 15

Лютропин мЕД/л 1,245^0,119 п - 17 0,666+0,049х) п = 17

Фоллитропин мВД/л 0,444+0,042 п = 17 0,323+0,013х} п - 19

Установлено, что при экспериментальном сахарном диабете происходит значительное усиление экскреции метаболитов ^-тестостерона с мочой.

тестостерона с мочой в норме и при экспериментальном сахарном диабете

Основная их часть выводится в виде глюкуронидов, тогда как в норме главным метаболитом является сульфат.

Таблица 3

Количественный и качественный состав метаболитов 3Н-тестостерона в моче в норме и при экспериментальном сахарном диабете

' Контроль (п»18) ' Диабет I % от дозы | долевой "¡о ; Ъ от дозы ( долевой %

Свободные 2,68+0,25 19,9 4,72+0,47х) 15,8

Глюкурониды 3,32+0,41 24,7 18,06+1,88 х) 60,5 Сульфаты 7,46+0,81 55,4 7,06+1,54 23,7

Первоначально мы предположили, что это связано с конкуренцией между системами глюкуронвдирования и сульфатирования за субстрат (эндогенный тестостерон) (Koster , 1982 ; Marfs , 1934;fluider , 1984 ; pocificf et dt , 1988), однако корреляционный анализ полностью опроверг подобное предположение, действительно, при диабете достоверной корреляции между количеством глюкуронидов и количеством сульфатов в моче не установлено, тогда как в случае конкуренции между системами должна была бы иметь место сильная отрицательная корреляция.

Качественные сдвиги метаболизма тестостерона могут влиять на его биологическую активность, т.к. биологическая доступность сульфата тестостерона отличается от таковой у глукуронида. Сульфат гормона проникает в органы-мишени, где гидролизуется суль-фатазами и высвободившийся стероид взаимодействует с рецепторами (Montokhil , 1984 ; Wdtanobe , 1984; 1987). Совсем по-другому ведет себя глюкуронид тестостерона: он включается в эн-терогепатический цикл (Shepard , 1985 ; V/intСГ et ä£ , 1987), что равносильно его депонированию и, тем самым, ослаблению биологического действия. Качественные изменения метаболизма тестостерона могут приводить к угнетению андрогенного статуса при сахарном диабете.

Таким образом, падение концентрации тестостерона в крови вызвано двумя причинами: снижением концентрации лютропина и усилением выведения гормона из организма. Вентральная простата является органом-мишенью дигидротестостерона, для которого тестостерон - прогормон. Мы обнаружили двухкратно* уменьшение относительной массы вентральной простаты при экспериментальном сахарном диабете (см.табл.4,5,6). Сходные-результаты получены другими

следователями (Hamílton , 1984).

Усиление экскреции метаболитов тестостерона при экспери-нтальном сахарном диабете установлено нами впервые. Оно обус-влено активацией процессов глюкуронидирования гормона. Меха-эм подобных изменений представляется нам следующим: субстрат юкуронидирования-УДБ-глюкуроновая кислота синтезируется из гокозы в процессе превращений пентозофосфатного цикла. Ее кон-нтрация зависит от уровня глюкозы крови и определяет скорость юкуронидировяния (Венгеровский и соавт., 1991; Híile et al 86 ; LaktelC st OÍ , 1984). При сахарном диабете вследствие пергликемии синтез и концентрация УДО-глюкуроновой кислоты еличивается, что приводит к акткзации процесса глюкуронидиро-ния (Chawalit et ai , 1982 ;Consvoy , 1985 ; Hecho et al , 81 ; Pnce et 0.11986 ; Habachai , 1986). Похожее объясне-:e феномена в отношении парацетамола предложено PríC€ в 1985 ду. Таким образом,усиление глюкуронидирования гормона являет: главной причиной усиления его экскреции и падения концентра-и в крови, что приводит в конечном итоге к инволюции вентраль-й простаты.

Известно, что роль гипергликемии в патогенезе сахарного абета чрезвычайно велика. По-видимому, мы выявили еще один мо-нт ее влияния на обменные процессы: а именно, взаимосвязь с нетением андрогенного статуса. На рис. 4 и 5 показаны коррэля-онные зависимости: уровень гликемии - интесивность глюкурони-рования тестостерона, уровень гликемии - относительная масса нтральной простаты.

['Глюкуронида тестостерона от дозы)

20

ч=0,94б

10

:ликемкя (мг/Ь) Рис. 4. Корреляционное поле пар показателей: уровень гликемии - количество экскретировакных за 48 часов глюкуронидов тестостерона

ру

| Прост ата'мг/ ЮОг)

Ь00

Рис. 5. Корреляционное поле пар показателей: уровень гликемии - относительная масса вентральной простаты

Рис. о. Причинно-следственная связь между сахарным диабетом и инволюцией простаты

-1ь-

Екявленные корреляционные зависимости вносят дополнительна аргументы в пользу вывода о значимости фактора гипергликемии в механизме угнетения андрогенного статуса при сахарном диабете.

В целом сравнительный анализ собственных и литературных дг ных удобно представить в виде схемы причинно-следственных связе между сахарным диабетом и инволюцией простаты как показателя а[ дрогенного статуса.

Представленная схема позволяет предположить, что фармакоте рапию угнетения андрогенного статуса при сахарном диабете целесообразно проводить как препаратами с андрогенной активностью, так и антидиабетическими средствами.

Установлено, что гонадотропин хорионический увеличивает с: носительную массу вентральной простаты, причем при сахарном диг бете этот эффект проявляется сильнее, чем в норме.Тестостерон достоверно увеличивает относительную массу вентральной простат! только в норме- при диабете этот эффект практически отсутствуег И в контроле, и при диабете при терапии тестостероном имеется тенденция к уменьшению относительной массы тестикул, причем пр! диабете она достоверна, в случае же гонадотропина хорионическо1 относительная масса тестикул недостоверно увеличивается как в контроле,' так и при диабете. Тестостерон проявляет гипогликеми-ческую активность при сахарном диабете, в остальных случаях ги1 гликеыическая или анаболическая активность обоих препаратов дос товерно не проявляется.

Установлено, что никотинамид и инсулин значительно увеличу вают относительную массу вентральной простаты, но не нормализу» ее. Оба препарата имеют тенденцию увеличивать относительную мае су тестикул. Инсулин и никотинамид проявляют высокую гилогликеи ческую и анаболическую активность.Все указанные в табл.6 показ*

тели никотинамид изменяет столь же эффективно, как и инсулин.

Таблица 4

Влияние гонадотропина хорионического на показатели аццрогенного статуса и метаболические процессы.

п Масса тела (г) [Гликемия (мг'/>) | Тестикулы (мг/ЮОг) Простата (мг/Ю0г)

контроль 14 305+0 110+« 1004+21 4Ы+11

лонтроль+ 1онадотропин У 31о+12 96+ ь П23+ъ3 617?21х)

диабет 14 200+Ю о7ь+4ь Шь+ЬЬ 219+32

^иабет+ "■онадотропин 10 23о+20 о1о+Ь4 126(3+91 718+4Ьх^

Таблица Ь

Ьлияние тестостерона на показатели аццрогенного статуса и метаболические процессы.

юнтроль

1онтроль+ •естостерон

[иабет

(иабет+ ■естостерон

1яясса Гликемия тела (г) I(мг/о)

I

13 2оЗ+1Ь

12 2о1+1о

13 1о4+2ь 12 139+19

10Ь+Ь Уо+Ь

Тестикулы (мг/100г)

1Ь9+ЗЬ 9ь4+79

370+38 143Ь;94 172+43х) 9207Ъ6х)

Простата (мг/100г)

38«+4Ь 030?24х)

219+01 228+34

Таблица 6

Влияние инсулина и никотинамеда на показатели андрогенного статуса и метаболические процессы при экспериментальном сахарном диабете.

п Масса тела (г) Гликемия (мг%) Тестикулы (мг/ЮОг) Простата (мг/ЮОг)

Диабет Ь 205+10 684+Ы 1118+82 193+11

Диабет* инсулин 10 265+35 19Ь+40х) 1258+54 314+45х)

Диабет+ никотинамид 16 236+20 267+2Ьх) 1187+85 319+32х)

Контроль Ь 300+5 125+7 1044+24 433+12

вывода.

1. Экспериментальный сахарный диабет у крыс-самцов сопровождается значительным угнетением андрогенного статуса, выразившимся инволюции вентральной простаты, снижением концентрации тестостерона и увеличением концентрации эстрадиола в крови,что обусловле

-ускорением выведения эндогенного тестостерона из организма -усилением конверсии тестостерона в эстрадиол за счет сниже ния уровня лютропина в крови.

2. Значительное ускорение выведения тестостерона обусловлено 4 5 кратным усилением процесса глюкуронидирования гормона.При этоы интенсивность сульфатирования тестостерона практически не меняет ся, а интенсивность экскреции неконыогированного гормона возраст ет.

3. Установленные корреляционные зависимости позволяют предполс жить,что одним из главных факторов, определяющих данные изменен» метаболизма тестостерона, является гипергликемия, характерная дц сахарного диабета.

Инсулин и никотинамид при высокой гипогликемичесКой актив-ости полностью не компенсируют угнетение авдрогенного статуса ри экспериментальном сахарном диабете.

Гонадотропин хорионический при экспериментальном сахарном иабете проявляет аадрогенную активность большую, чем в норме.

Тестостерон при экспериментальном сахарном диабете ацдроген-ой активности практически не проявляет.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ .ДИССЕРТАЦИИ. . Крылов Ю.Ф., Смирнов П.А., Флеровский A.A. // Особенности ки-:етики глюкуронидирования при экспериментальном сахррном диабете. Тез. докл. II Всесоюзной конференции по фармакокинетике.-Каунас, 9b7.- С.397-39Ь.

:. Крылов Ю.Ф., Смирнов U.A., Флеровский A.A. // Особенности экс-реции коныогатов ксенобиотиков при экспериментальной гиперглике-ии.-Тез. докл. Всесоюзной конференции "Фармакология почек",-0рен-ург, I9b7.-C.2I.

. Флеровский A.A. // Особенности фармакокинетики и фармакодинами-и фенолфталеина при экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл. онференции "Актуальные проблемы фармакологии, фармации и фарма-отералии",-М.,I9bö.-C.bl.

Особенности модулирующего влияния никотинамида на метаболизм люкозы у интактных и диабетических животных / Крылов Ю.Ф., Смир-ов U.A., Кононенко Т.Л., Флеровский A.A. // Тез. докл. съезда армакологов Белорусии.-Минск, I9b9.-C.b7.

. Ьлияние никотинамида на половые органы белых крыс с эксперимен-альном сахарным диабетом./ Кононенко Т.Л., Смирнов П.А.,Саукова ..Ь., Флеровский A.A. //Тез. докл. У1 съезда фармакологов УССР,-арьков, I990.-C.Iü2. Кононенко T.JI., Смирноь H.A., Флеровский A.A. // Роль системы

глюкуронидирования в модуляции биологической активности эндогенных половых стеровдов пш экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл. Юбилейной конференции ГНШШЕ.-МД991.-т.З- С.Ь7. 7. Неугддова Н.П., Сапожникова Г.А., Флеровский A.A. // Метабол! ксенобиотиков при экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл Юбилейной конференции ГНИИСШБ. -M.I99I.-T.3.-C.6I.