Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Метаболизм и фармакологическая активность андрогенов при экспериментальном сахарном диабете

Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ

На правах рукописи

ФЛЕРОВСКИЙ

Алексей Алексеевич

МЕТАБОЛИЗМ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АНДРОГЕНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

(14. 00. 25 - Фармакология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Работа шшолнена в лаборатории фармакологии Государственного научно-исследовательского института по стандартизации и контролю лекарственных средств Министерства Здравоохранения Российской Федерации ( Москва).

Научный руководитель: кандидат медицинских наук Д.А.СМИРНОВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук А.Е.УСШНСКЩ кандидат медицинских наук А.И.ЛГЕХИКА

Ведущая организация - Центральный научно-исследовательский институт "Спорт"

Защита состоится " "...........1992 г. в.....час. на заседании специализированного совета Д 098.01.02 во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан " "...........1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета Д 09S.0I.02 , кандидат биологичеких наук

Т.Н.Робакидзе

Актуальность работы. На сегодняшний день сахарный диабет составляет 70-80$ в структуре заболеваний эндокринной системы и находится на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических по распространенности, инвалидизации и смертности. Несмотря на создание высокоэффективных форм инсулина, новых групп антидиабетических препаратов, совершенствование методов диагностики и лечения заболевания успехи радикальной диабетоте-ралии явно недостаточны. Это связано с тем, что при сахарном диабете поражается не только инсулярный аппарат, но и практически все системы организма. Проблема терапии диабетических осложнений становится более значимой, чем непосредственная компенсация дефицита инсулина. Тяжелым осложнением сахарного диабета является нарушение половой функции у мужчин репродуктивного возраста, приводящее к импотенции примерно в 28% случаев (Buwqt , 1985). Оно во многом обусловлено глубокими сдвигами метаболизма андрогенов, что, в свою очередь, оказывает огромное влияние на анаболические процессы, регулируемые инсулином. Можно предположить, что нарушение метаболизма андрогенов приводит не только к угнетению половой функции, но и негативно сказывается на действии эндогенного инсулина, чем усугубляет тяжесть диабета.

Мы считаем, что основные нарушения биотрансформации андрогенов при сахарном диабете происходят на стадии конъюгации гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Об этом свидетельствуют и наши предыдущие исследования, в которых установлено, что наибольшие изменения биотрансформации и биологической активности при сахарном диабете происходят с ксенобиотиками, для которых путь глюкуронидирования является основным (Крылов, 1988 ; Смирнов, 1988).

- г -

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ГосНИИ по стандартизации и контролю лекарственных средств МЗ Российской Федерации (№ Гос.регистрации тем 01.90.0 066116) по Всесоюзной проблеме "Фармакология и фармация" АМН СССР.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение П-фазы биотрансформации аИдрогенов при сахарном диабете и выявление влияния изменений метаболизма этих гормонов на адцрогенный статус крыс-самцов.

Для реализации намеченной цели были поставлены задачи изучить в норме и при экспериментальном сахарном диабете:

КиШ^ку экскреции тестостерона, меченого тритием и состав его метаболитов.

2. Уровень гонадотропных гормонов и половых стероидов в крови.

3. Тканевые показатели андрогенного статуса»

4. Действие препаратов с андрогенной активностью и антидиабетических средств на показатели андрогенного статуса и метаболические процессы.

Научная новизна

1. Впервые исследовалась П-фаза биотрансформации тестостерона при экспериментальном сахарном диабете.

2. Дана новая концепция угнетения андрогенного статуса при сахарном диабете, связывающая многие факторы, среди которых особое место отводится процессу глюкуронидирования и гипергликемии.

3. Впервые исследовалось действие никотинамида на андроген-ный статус при экспериментальном сахарном диабете.

Практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представление о механизме угнетения андрогенного статуса

при сахарном диабете. Это позволяет разработать рекомендации по фармакологической коррекции данного нарушения.

Методы моделирования сахарного диабета, а также методики определения тканевых и гуморальных показателей андрогенного статуса могут быть использованы в целях Государственного контроля качества лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При экспериментальном сахарном диабете наблюдается выраженное угнетение андрогенного статуса, во многом связанное с усиленным выведением тестостерона из организма, обусловленным усилением процессов глюкуронидирования гормона за счет гипергликемии.

2. При экспериментальном сахарном диабете антидиабетические препараты полностью не компенсируют данное нарушение,тестостерон андрогенной активности практически не проявляет, а гонадо-тропин хорионический действует на андрогенный статус сильнее,

чем в норме.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1У Украинском съезде фармакологов (Харьков, 1990 г.), Юбилейной конференции ГНИИСКЛС (Москва, 19У1 г.), заседании Ученого Совета ГНШСКЛС (протокол № 2, Москва, 1992 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов экспериментальных исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 138 источни-

ков отечественной и зарубежной литературы. Работа содержит 18 таблиц и 13 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДУ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

иссявдваний

Исследования проводились на 1456 крысах-самцах линии Вис-

тар.

I. Моделирование сахарного диабета. Существуют определенные трудности с воспроизведением экспериментального сахарного диабета. Это связано с индивидуальными биологическими особенностями лабораторных ¡тавотных, различной чувствительностью к диабе-тогенным веществам, факторам внешней среды и т.д. Значительная часть экспериментальных исследований посвящена отработке моделей сахарного диабета, адекватных цели диссертации. Мы использовали несколько моделей:

"Аллоксан I". Свежеприготовленный 2р-р аллоксана вводили внутривенно наркотизированным гексеналом животным в дозе 100 мг/кг. Предварительно животных на 24 часа лишали пищи.

"Аллоксан 3". Аллоксан вводили трехкратно: 2 раза по 100 мг/кг и последний раз в дозе 200 мг/кг, подкожно. Условия - как и в предыдущей модели, за исключением наркоза. Препарат вводился с интервалом в 3 суток.

"Стрелтозотоцин". Свежеприготовленный на фосфатном буфере (рН=4,5) стрептозотоцин вводили внутривенно наркотизированным животным в дозе 80 мг/кг. Предварительно животных на 24 часа лишали пищи.

При всех трех моделях через 14 суток наблюдался устойчивый сахарный диабет, когда случае» гибели или спонтанного выздоровления животных не отмечалось.

100

- 5 -

JibTAJlbHUCTb

ilfi.«.,

4

i

CT3

V i;

•WwJ I ¿•ПТГПТПГСда.-'^-^ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ .....i 3 b_Ю

}

"•я!)

ВРЕМЯ(сут) j

Рис. 1. Динамика развития экспериментального сахарного диабетл

Сахарный диабет характеризовался следующими признаками:

Таблица I

Показатели метаболизма в норме и при экспериментальном сахарном диабете

I Контроль| Аллоксан-^Аллоксан- jСТЗ

50

п- 50

¡ п~~= 50 J п = 50

% диабетиков к 15 суткам

Масса тела, г

Гликемия, мг%

Диурез,мл/100 г

Глюкозурия,г/100 г

Потребление воды, мл/100 г

0.П-250 54,п«324 28,п=89 75,п=61

280+5 112+7

200+10-х) 170+1Ьх) 220+10х^

516+47*} 632+54х) 451+32*}

7,5+1,64 20,1+4,2х^ 31,2+6,3х)17,0+3,5х) 1,51+0,22х2,23JÍ:0,31x)I,2I+0,25x)

7,6+1,3 гГ.О+б.О*) 30,0+6,4х) 18,1+4,5х)

п

^ -р 0,05 для диабета по сравнению с контролем

Рис. 2. Основные пути биотрансформации тестостерона

2. Моделирование биотрансформации тестостерона.

Для моделирования биотрансформации тестостерона мы использовали препарат, меченый тритием по углеродному скелету. Метка вводилась внутривенно в дозе 1-1,5 млн. ДОМ/кг. С помощью метаболических клеток через равные промежутки времени собирали мочу. Каздую пробу делили на 3 части по 1,0 мл.

К I части добавляли 20,0 мл диэтилового эфира и 30 мин. взбалтывали на мультивибратоте. Пробу центрифугировали и помещали на I ч для выморатавания воды в низкотемпературный холодильник (Т « -60°С). Эфирную вытяжку помещали в етинцилляционный флакон, эфир испаряли и добавляли стинцилляционную лсидкость ($1С$50!у ) - 10,0 мл. Радиоактивность пробы определяли на

Ко второй части пробы добавляли 0,05 мл бетаглюкуронидазы

бировали 24 ч. Экстракции и подсчет распадов производили вышеуказанным способом.

К третьей части пробы добавляли 0,05 мл смеси бетаглюкуро-нидазы и арилсульфатазы (фирма "${дП)й ", активность 40 и 20

Радиоактивность 1 пробы соответствовала количеству неконъю-гированных метаболитов 3Н-тестостерона. Количество глюкуронидов метаболитов эН-твстостерона соответствовало разности в радиоактивности П и I частей пробы. Количество сульфатов-разности в радиоактивности Ш и П частей пробы.

Как видно из рис.2 в ходе биотрансформации эН-тестостерона в результате ароматизации происходит переход трития в водорастворимую форму, что приведет к занижению результатов (при полной конверсии тестостерона в эстрадиол - на 25%). Так как ароматизация тестостерона при диабете протекает интенсивнее, чем в норме, количество метаболитов яН-тестостерона в моче при диабете будет несколько занижено по сравнения с контролем. Другой процесс: замена трития водородом в положении 2 из-за его подвижности вследствие наличия кето-группы в 3 положении, по нашему мнению, незна-

счетчике "ВсскгПСЗП LS 5801".

активность 40£2^л). Смесь инку-

соотв.). Экстракция и подсчет распадов см.выше.

чителен и происходит в равной степени в норме и при диабете. Таким образом.данную модель можно использовать для сравнительного анализа биотрансформации тестостерона в норме и при диабете.

3. Показатели гормонального фона: уровни лютропина, фолли-тропина, тестостерона, эстрадиола определяли с поиощыо радиоиммунологического анализа с использованием коммерческих РИА-наборов.

4. О тканевых показателях андрогенного статуса судили по относительной массе тестикул и вентральной простаты.

5. Методики экспериментальной фармакотерапии: гонадотропин хорионический, тестостерон, инсулин, никотинамид.

Гонадотропин хорионический вводили подкожно здоровым и диабетическим животным в дозе 2ВД/кг через I сутки в течение 14 дней.

Тестостерон получали здоровые и диабетические животные. Препарат приготовляли следующим образом: навеску в 100 мг растворяли в 2,0 мл этилового спирта, добавляли эмульгатор "Ту/££/7 -80" и доводили водой до 20,0 мл. Препарат вводили подкожно в дозе 5 мг/кг через I сутки в течение 14 дней.

Инсулин "Ультратард" вводили только диабетикам в дозе 2ЕД на животное. В обратной зависимости от массы тела, которая является одним из основных показателей тяжести диабета, животные получали от I до 4 ЕДЛсг.

Никотинамцд диабетики получали с питьевой водой в концентрации 0,1% в течение 14 суток. Доза варьировала от 20 до 80 мг/кг в зависимости от уровня потребления воды, а,следовательно, и от тяжести диабета.

б. Достоверность различий между группами определяли с помощью критерия Стьюдшта ("Ь). Достоверность и степень взаимосвязи между различными факторами определяли с помощью коэффициента линейной корреляции [1 ). Данные обрабатывались с использованием компьютерной программы "СТЛТ-ГРЛФ".

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ* И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез тестостерона происходит л клетках Лейдига тестикул. Ряд авторов полагает, что при сахарном диабете происходит угнетение стероидогенеза вследствие его разобщения с окислительным фосфорилировпнием, а также деградации тестикул из-за угнетения анаболических процессов вследствие дефицита инсулина (Л5с!й , 1985 ;Zuwat е1 б1 , 1985). В наших исследованиях уменьшения относительной массы тестикул не обнаружено, более того, имеется тенденция к ее увеличению. Морфологических изменений в этих органах также не наблюдается. Препараты с андрогенной активностью оказывает на тестикулы эффект не уступающий нормальному: гонадо-тропин хорионический увеличивает их относительную массу, тестостерон - уменьшает (см.табл.5 к 4). Это не должно было бы иметь место в случае серьезных анатомических изменений в органах. Можно предположить, что в наших экспериментах угнетение тестикуляр-ного стероидогенеза не носит значительный характер.

Мы обнаружили трехкратное уменьшение концентрации тестостерона я крови и некоторый рост уровня эстрадиола. Наряду с этим отмечено значительное снижение уровней лютропина и фоллитропина (см.табл.2).

Полученные результаты сходны с данными других исследовате-

лей (Hamilton et at t x984 ¡Шиггггу et a I , 1983; Saltiman et at , 1986). Механизм изменений представляется нам следующим: гонадотропные гормоны, в частности лютрогтн, регулируют синтез и конверсию половых стероидов. У самцов он активирует те ферменты цитохрома Р-450, которые участвуют в синтезе андро-генов и блокирует ферменты, синтезирующие эстрогены (Hfjmdtflkt 1985 : V/t'Hiams , 1985). Недостаточность лютропина, по-видимому, является главной причиной училения конверсии тестостерона в эстра-диол. Другая возможная причина-кетоацидоз ( 5сtriple etoL ; 1988) имела место лишь в редких случаях и, по всей видимости, не вносила сколь-нибудь существенный вклад в усиление конверсии.

Таблица 2

Уровни лютропина, фоллитропина, тестостерона, эстрадиола в крови

! Контроль ! Диабет

Тестостерон нМ/л 0,796+0,123 п « 20 0,220+0,039х) п - 20

Эстрадиол нМ/л 0,125^0,021 п - 19 0,145+0,025 п «15

Тестостерон Эстрадиол 6,36+1,20 п = Ъ 1,52+0,31х) п - 15

Лютропин мЕД/л 1,245+0,119 п - 17 0,666+0,049х5 п - 17

Фоллитрогош мВД/л 0,444+0,042 П = 17 0,323+0,013х5 п - 19

Установлено, что при экспериментальном сахарном диабете происходит значительное усиление экскреции метаболитов ^»тестостерона с мочой.

Рис. 3. Кумулятивная экскреция метаболитов Н-

тестостерона с мочой в норме и при экспериментальном сахарном диабете

Основная их часть выводится в виде глюкуронидов, тогда как в норме главным метаболитом является сульфат.

Таблица 3

Количественный и качественный состав метаболитов 3Н-тестостерона в моче в норме и при экспериментальном сахарном диабете

| Контроль (п-18)| Диабет (пя!8) ] % от дозы ] долевой % 1 % от дезы } долевой %

Свободные 2,68+0,25 19,9 4,72+0,47х5 15,8

Глюкурониды 3,32+0,41 24,7 18,06+1,88 х) 60,5 Сульфаты 7,46+0,81 55,4 7,06+1,54 23,7

Первоначально мы предположили, что это связано с конкуренцией между системами глюкуронидирования и сульфатирования за субстрат (эндогенный тестостерон) (Köster , 1982 ; M я ris , 1984 ; Haider , 1984; Pacifia et ai , 1988), однако корреляционный анализ полностью опроверг подобное предположение, действительно, при диабете достоверной корреляции между количеством глюкуронидов и количеством сульфатов в моче не установлено, тогда как в случае конкуренции мезду системами должна была бы иметь место сильная отрицательная корреляция.

Качественные сдвиги метаболизма тестостерона могут влиять на его биологическую активность, т.к. биологическая доступность сульфата тестостерона отличается от таковой у глукуронида. Сульфат гормона проникает в органы-мишени, где гидролизуется суль-фатаз&ми и высвободившийся стероид взаимодействует с рецепторами (MonteКЬ11 , 1984 ; Watanaùe , I984 ; 1987). Совсем по-другому ведет себя глюкурошд тестостерона: он включается в эн-терогепатический цикл (Shepord , 1985 ; Winter tft at , 1987), что равносильно его депонированию и, тем самым, ослаблению биологического действия. Качественные изменения метаболизма тестостерона могут приводить к угнетению андрогенного статуса при сахарном диабете.

Таким образом, падение концентрации тестостерона в крови вызвано двумя причинами: снижением концентрации лютропина и усилением выведения гормона из организма. Вентральная простата является органом-мгазенью дигидротестостеронп, для которого тестостерон - прогормон. Мы обнаружили двухкратное уменьшение относительной массы вентральной простаты при экспериментальном сахарном диабете (см.табл.4,5,б). Сходные-результаты получены другими

исследователями (Homiiton , 1984).

Усиление экскреции метаболитов тестостерона при экспериментальном сахарном диабете установлено нами впервые. Оно обусловлено активацией процессов глюкуронидирования гормона. Механизм подобных изменений представляется нам следующим: субстрат глюкуронидирования-Уда-глюкуроновая кислота синтезируется из глюкозы в процессе превращений пентозофосфатного цикла. Ее концентрация зависит от уровня глюкозы крови и определяет скорость глюкуронидирования (Венгеровский и соаат., 1991 ; НМ1б st ol 1986 ; Laktelc et at , 1984). При сахарном диабете вследствие гипергликемии синтез и концентрация УДФ-глюкуроновой кислоты увеличивается, что приводит к активации процесса глюкуронидирования (Chawalit etat , 1982 ; Conway , 1985 ; Edcho etat , mi ; Price et oi 1986 ; Makachai , 198б). Похожее объяснение феномена в отношении парацетамола предложено Рг1Сб в 1985 году. Таким образом,усиление глюкуронидирования гормона является главной причиной усиления его экскреции и падения концентрации в крови, что приводит в конечном итоге к инволюции вентральной простаты.

Известно, что роль гипергликемии в патогенезе сахарного диабета чрезвычайно велика. По-видимому, мы выявили еще один момент ее влияния на обменные процессы: а именно, взаимосвязь с угнетением андрогенного статуса. На рис. 4 и 5 показаны корреляционные зависимости: уровень гликемии - интесивность глюкуронидирования тестостерона, уровень гликемии - относительная масса вентральной простаты.

ЬГлюкуронады ^тестостерона от дозы)

20 ^

¡5'

ч=0,946

о«

10 £

400

600

800

.'ликеммя (мг>) Рис. 4. Корреляционное поле пап показателей: уровень гликемии - количество экскретированных за 48 часов глюкусонидов тестостерона

ьоо I 5? I

Простата!! мг/ЮОг)

Гликемия (ыг%) £00 м 400

Рис. 5. Корреляционное поле пар показателей: уровень гликемии - относительная масса вентральной простаты

Рис. Ь. Причинно-следственная связь между сахарным диабетом и инволюцией простаты

-16-

Екявленные корреляционные зависимости вносят дополнительные аргументы в пользу вывода о значимости фактора гипергликемии в механизме угнетения андрогеиного статуса при сахарном диабете.

В целом сравнительный анализ собствен-ых и литературных данных удобно представить в виде схемы причккно-следствен»та саязей между сахарным диабетом и инволюцией простаты как показателя ан-дрогенного статуса.

Представленная схема позволяет предположить, что фармакотерапию угнетения ащрогенного статуса при сахарном диабете целесообразно проводить как препаратами с авдрогенной активностью, так и антидиабетическими средствами.

Установлено, что гонадотропин хорионический увеличивает относительную массу вентральной простаты, причем при сахарном диабете этот эффект проявляется сильнее, чем в норме.Тестостерон достоверно увеличивает относительную массу вентральной простаты только в норме- при диабете этот эффект практически отсутствует. И в контроле, и при диабете при терапии тестостероном имеется тенденция к уменьшению относительной массы тестикул, причем при диабете она достоверна, в случае же гонадотропина хорионического относительная масса тестикул недостоверно увеличивается как в контроле, так и при диабете. Тестостерон проявляет гипогликеми-ческую активность при сахарном диабете, в остальных случаях гипо-гликемическая или анаболическая активность обоих препаратов достоверно не проявляется.

Установлено, что никотинамид и инсулин значительно увеличивают относительную массу вентральной простаты, но не нормализуют ее. Оба препарата имеют тенденцию увеличивать относительную массу тестикул. Инсулин и никотинамид проявляют высокую гипогликеми-ческую и анаболическую активность.Все указанные в табл.6 показа-

тели никотинамид изменяет столь же эффективно, как и инсулин.

Таблица 4

Ьлияние гонадотролина хорионического на показатели андрогенного статуса и метаболические процессы.

|п ! .Масса тела (г) Гликемия (мг%> Тестикулы (мг/100г) Простата (мр/100г)

Контроль 14 300+0 110+6 1004+21 4Ы+П

Контроль* гонадотропин 9 31о*12 96" 6 1123703 617721х>

Диабет 14 20йТ10 ъ7ь+4« Шь+ьь 219+32

Диабет+ гонадотропин 10 230720 010+Ь4 1200791 718740х'

Таблица 5

Влияние тестостерона на показатели аццрогенного статуса и метаболические процессы.

п Масса тела (г) Гликемия (мг%) Тестикулы (мг/ЮОг) Простата (мг/ЮОг)

Контроль 13 2оЗ+Ю 10о7Ь 1Ъ9+ЗЬ 380+48

Контроль* тестостерон 12 2Ы+16 УО+8 9ь4+?9 030724х}

Диабет 13 1ь472ь 370+38 1430+94 219+01

Диабет* тестостерон 12 139719 172743х} 920780х5 228+34

Таблица 6

Влияние инсулина и никотинамида на показатели авдрогенного статуса и метаболические процессы при экспериментальном сахарном диабете.

п Масса тела (г) Гликемия (мг%) Тестикулы (мг/Ю0г) Простата (мг/ЮОг)

Диабет I!) 205710 684+51 1118+82 193+И

Диабет+ 10 265+35 19Ь+40х) 1258+54 314+45х)

инсулин 319+32х>

Дчабет+ 16 236+20 267+2Ьх) 1187+85

никотинамид

Контроль 1Ь 300+5 125+7 1044+24 433+12

швода.

I. Экспериментальный сахарный диабет у крас-самцов сопровождается значительным угнетением андрогенного статуса, выразившимся в инволюции вентральной простаты, снижением концентрации тестостерона и увеличением концентрации эстрадиола в крови,что обусловлен« -ускорением выведения эндогенного тестостерона из организма -усилением конверсии тестостерона в эстрадиол за счет снижения уровня лютропина в крови.

к. Значительное ускорение выведения тестостерона обусловлено 40 кратным усилением процесса глюкуронидирования гормона.При этом интенсивность сульфатирования тестостерона практически не меняется, а интенсивность экскреции неконьюгированного гормона возрастает.

3. Установленные корреляционные зависимости позволяют предположить,что одним из главных факторов, определяющих данные изменения метаболизма тестостерона, является гипергликемия, характерная для сахарного диабета.

' 4. ■ Инсулин и никотинамид при высокой гипогликемической активности полностью не компенсируют угнетение аццрогенного статуса при экспериментальном сахарном диабете.

t>. Гонадотропин хорионический при экспериментальном сахарном диабете проявляет авдрогенную активность большую, чем в норме. Ь, Тестостерон при экспериментальном сахарном диабете андроген-ной активности практически не проявляет.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЩИ.

1. Крылов Ю.Ф., Смирнов H.A., Флеровский A.A. // Особенности кинетики глюкуронидирования при экспериментальном сахррном диабете. -Тез. докл. II Всесоюзной конференции по фармакокинетике.-Каунас,

. I9bV.- C.397-39Ö.

2. Крылов Ю.Ф., Смирнов H.A., Флеровский A.A. // Особенности экскреции коньюгатов ксенобиотиков при экспериментальной гипергликемии.-Тез. докл. Всесоюзной конференции "Фармакология почек".-Оренбург, I9b7.-C.2I.

3.- Флеровский A.A. // Особенности фармакокинетики и фармакодинами-ки фенолфталеина при экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл. конференции "Актуальные проблемы фармакологии, фармации и фармакотерапии",-М. ,I9bb.-C.bI.

4. Особенности модулирующего влияния никотинамида на метаболизм глюкозы у интактных и диабетических животных / Крылов Ю.Ф., Смирнов U.A., Кононенко Т.Л., Флеровский A.A. // Тез. докл. съезда фармакологов Белорусии.-Минск, 1989.-С.ЬУ.

о. Ьлияние никотинамида на половые органы белых крыс с экспериментальном сахарным диабетом./ Кононенко T.JI,, Смирнов П.А.,Саукова Н.к., Флеровский A.A. //Тез. докл. У1 съезда фармакологов УССР.-Харьков, 1990.-С.Iü2.

о. Кононенко T.JI., Смирнов H.A., Флеровский A.A. // Роль системы

глюкуронидирования в модуляции биологической активности эндогенных полошх стероидов при экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл. Юбилейной конференции ГШКСШЮ.-М.1991.-т.З- С.57. 7. Неугадова Н.П., Саложнихова Г.А., Флеровский A.A. // Метаболиз» ксенобиотиков при экспериментальном сахарном диабете.-Тез. докл. Юбилейной конференции ГНШСЮЮ. -M.I99I.-T.3.-C.6I.