Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая эффективность коррекции приобретённого андрогенодефицита у больных хронической сердечной недостаточностью при ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Семенова Елизавета Андреевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ПРИОБРЕТЁННОГО АНДРОГЕНОДЕФИЦИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 ОКТ 2013

005536084

Воронеж —2013

005536084

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Провоторов Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты: Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук, профессор, БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1», заведующий кардиологическим отделением

Зуйкова Анна Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится J2^ноября 2013 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России

Автореферат разослан « <?■£ » CHtrs/JIPp 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, в РФ насчитывается 7,9 миллионов человек с признаками хронической сердечной недостаточности (ХСН), что составляет 7% населения (Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2010). Из этого числа 2,4 миллиона имеют терминальный, III—IV ФК заболевания. Однолетняя" смертность больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) достигает 12 %, то есть за один год в РФ умирает до 612 тысяч больных. Особую тревогу вызывает рост распространенности ХСН в популяции за 10-ти летний период на 1,2 человека на 1000 населения за счёт более высокой заболеваемости мужчин в возрасте 4059 лет.

Основными причинами развития ХСН в популяции являются ИБС и артериальная гипертензия. ХСН, по современным представлениям, ассоциируется с хронической нейрогормональной активацией и усилением влияния провоспалительных цитокинов, что вызывает такие негативные изменения, как преобладание катаболических процессов, снижение мышечной массы и силы (Провоторов В.М. и соавт., 2008; Malkin C.J. et al., 2006). В патогенезе ХСН значительную роль играет также нарушение выработки и биологического действия многих гормонально-активных веществ: гормона роста, инсулиноподобного фактора роста, тиреоидных и половых гормонов (Sacca L., 2009). В ряде исследований было показано, что у мужчин с ХСН выявляются сниженные уровни свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона (Kontoleon P.E. et al., 2003; Jankowska E.A. et al., 2006). Частота андрогенного дефицита у мужчин, страдающих ХСН, по данным Е.А. Jankowska, составляет 43%.

Наряду с ХСН, широко распространённым в популяции заболеванием является ХОБЛ, которая занимает 3-е место среди причин смертности у лиц старше 50-ти лет. ХОБЛ повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза (Чучалин А.Г., 2008; Sin D.D., 2003). В литературе имеются указания на то, что ХОБЛ можно рассматривать в качестве независимого фактора риска ИБС наряду с возрастом, курением, АГ, дислипидемией (Van Weel С., Schellevis F.G., 2006; Ambrosino N., 2009).

Частота ХОБЛ у больных ХСН составляет от 20 до 30% (Ье 1ет1е1 Т. е! а1., 2007). Развитие ХСН является клинической проблемой, свидетельствующей о неблагоприятном прогнозе больных ХОБЛ. По данным N. АтЬгоБто (2009), сердечная недостаточность встречается при ХОБЛ более чем в 20% случаев. Согласно данным многих исследователей, при ХОБЛ также часто выявляется дефицит андрогенов (КапшсЬке А.., 1998; СаБаЬип, 2004; БуагЛегд 1 е! а1., 2007; Кагас^ Р. е! а1., 2009; Провоторов В.М. и соавт., 2010).

В литературе имеются отдельные публикации, в которых заместительная андрогенная терапия способствовала снижению функционального класса и улучшению симптомов ХСН у мужчин (Ма1кт СЛ. е1 а1., 2006; СаттШ в. е! а1., 2009). Однако такие вопросы, как выбор препарата тестостерона, дозировка, безопасность длительного применения остаются недостаточно изученными.

В связи с изложенным представляется перспективным изучение связи гипотестостеронемии с показателями сократительной функции миокарда и разработка методик заместительной гормональной терапии для повышения эффективности лечения мужчин, у которых сочетание ХОБЛ и ИБС привело к развитию ХСН.

Цель исследования - повысить эффективность лечения больных хронической сердечной недостаточностью при ИБС и ХОБЛ, имеющих приобретённый андрогенодефицит, с помощью заместительной терапии ундеканоатом тестостерона. Задачи исследования.

1. Изучить особенности клиники ХСН в зависимости от наличия или отсутствия андрогенодефицита.

2. Оценить роль андрогенодефицита в снижении качества жизни больных ХСН.

3. Разработать методику применения препаратов тестостерона для лечения мужчин с ХСН на фоне приобретенного андрогенодефицита.

4. Исследовать влияние заместительной терапии тестостероном на клинические проявления и течение ХСН.

5. Оценить влияние коррекции андрогенной недостаточности на качество жизни мужчин, страдающих ХСН.

Научная новизна работы.

1. Изучена распространенность приобретённого андрогенодефицита среди мужчин, страдающих хронической сердечной недостаточностью при ИБС и ХОБЛ, составляющая 65,6%.

2. Оценено влияние андрогенодефицита на клиническую картину и течение ХСН, заключающееся в снижении толерантности к физической нагрузке, развитии абдоминального ожирения, уменьшении сократимости левого желудочка.

3. Установлено значение андрогенодефицита в снижении качества жизни мужчин с ХСН.

4. Показана клиническая эффективность заместительной терапии препаратами тестостерона при лечении мужчин с андрогенодефицитом и ХСН, выражающаяся в повышении переносимости физических нагрузок, увеличении фракции выброса левого желудочка, улучшении качества их жизни.

Практическая значимость

Внедрение в практику методов выявления андрогенодефицита и его коррекции с помощью препаратов тестостерона позволит повысить эффективность лечения ХСН у мужчин, страдающих ИБС и ХОБЛ, и повысить качество их жизни.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации представлялись на Российском национальном конгрессе кардиологов 11-13 октября 2011 г. (Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов 3-5 октября 2012 г. (Москва), 6-м Национальном конгрессе терапевтов 23—25 ноября 2011 г. (Москва), заседании областного общества кардиологов (Воронеж, 2012). Апробация работы состоялась на заседании кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко» Минздрава России 16.09.2013 г.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности отделений терапевтического профиля БУЗ ВО «Воронежская ГКБ СМП №1» и учебном процессе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России».

Личный вклад автора

Автором лично обследовано 132 больных ИБС в сочетании с ХОБЛ с использованием методик: электрокардиографии, эхокардиографии,

холтеровского мониторирования ЭКГ, осуществлено наблюдение за указанными больными в период 2009-2012 гг., проведена коррекция терапии у всех пациентов с ХСН; выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК, получен патент на изобретение №475177 от 20.02.2013.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 154 источника, из них 42 -отечественных и 112 - зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту:

1. ХСН у мужчин, страдающих ИБС и ХОБЛ, сопровождается развитием приобретённого андрогенодефицита в 65,6% случаев.

2. Ранний приобретенный андрогенодефицит ухудшает течение ХСН у мужчин.

3. Коррекция приобретенного андрогенного дефицита с помощью ундеканоата тестостерона оказывает благоприятное влияние на клинические проявления ХСН.

4. Заместительная андрогенная терапия способствует улучшению качества жизни мужчин, страдающих ХСН при ИБС и ХОБЛ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в течение 2009-2012 гг. на базе кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздрава России» (ректор - д.м.н., профессор И.Э. Есауленко, зав. кафедрой факультетской терапии - д.м.н., профессор В.М. Провоторов) БУЗ ВО «Воронежская ГКБ СМП №1» (главный врач к.м.н. А.В.Чернов).

В исследование было включено 132 пациента мужского пола, страдающих ХСН при ИБС и ХОБЛ (средний возраст 51,3±б,1 года).

Критерии включения в исследование:

• мужской пол,

• возраст от 40 до 60 лет,

• ХСН I-IV ФК согласно NYHA,

• ХСН I и IIA стадий,

• ХОБЛ II стадии в фазе ремиссии,

• информированное согласие пациента,

Критерии исключения:

• злокачественные новообразования предстательной железы,

• врождённые заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом,

• острый инфаркт миокарда,

• острая сердечная недостаточность,

• полная блокада ножек пучка Гиса,

• сахарный диабет 1-го типа,

• гипотиреоз, тиреотоксикоз,

• хронические заболевания почек и печени с нарушением их функций.

Все пациенты страдали ИБС, из них перенесённый инфаркт миокарда давностью не менее 3-х мес. был у 64 человек (48,3%), стабильная стенокардия напряжения II-III ФК у 58 (66,7%). Артериальная гипертензия отмечалась у 71 пациента (82%).

Исследование проводилось в 2 этапа. На 1-м этапе для изучения клинических особенностей ХСН были выделены группы пациентов с наличием андрогенодефицита (п=87) и с нормальным уровнем тестостерона (п=45). На 2-м этапе больные, имевшие дефицит тестостерона, были случайным образом разделены на 2 группы: основная (п=44) и группа сравнения (п=43). В схему стандартной терапии входили, согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (2010), следующие препараты: ингибиторы АПФ

(эналаприл 10-20 мг/суг), антагонисты альдостерона после перенесённого ОИМ (верошпирон 25-50 мг/сут), диуретики (торасемид 2,5-5 мг/сут) при клинических признаках застоя. Учитывая наличие у больных с ХСН также ХОБЛ, бета-адреноблокаторы во избежание ухудшения бронхиальной проходимости, не назначались. В качестве базисной терапии ХОБЛ использовался тиотропия бромид (Спирива) в суточной дозе 18 мкг, р-2 агонист короткого действия - по требованию.

Пациенты основной группы, наряду с общепринятым лечением ХСН, получали ундеканоат тестостерона (Андриол, ORGANON, Нидерланды), в капсулах, 80 мг в сутки в 2 приёма, в течение 6 месяцев. Пациенты, вошедшие в группу сравнения, получали только стандартную терапию ХСН. И основная группа, и группа сравнения были сопоставимы по возрасту, функциональным классам ХСН, сопутствующей патологии, такой, как сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь.

Всем пациентам было проведено общеклиническое обследование, измерение антропометрических показателей (рост, масса тела), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ). Абдоминальный тип ожирения, как один из клинических признаков андрогенодефицита, определяли при окружности талии 102 см и более.

Для установления ФК ХСН и контроля эффективности терапии использовали тест 6 минутной ходьбы. Пройденное расстояние в метрах за 6 минут соотносилось с функциональным классом ХСН согласно классификации NYHA. Для более точной оценки тяжести клинических проявлений ХСН использовалась российская система ШОКС (Мареев В.Ю., 2000).

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате Sonoline G50 (Siemens). Фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) определяли, согласно Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2010) по методике Simpson. Скрининг пациентов на наличие ограничений воздушного потока проводили с помощью прибора Vitalograph. Диагноз ХОБЛ устанавливали в соответствии с положениями GOLD (2008). Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) производили на спироанализаторе Диамант. Для выявления обратимости бронхиальной обструкции проводилась проба с бронхолитиком (сальбутамол в дозе 400 мкг с измерением

бронходилатационного ответа через 15-30 мин). В исследование включались больные, у которых соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ было менее 70%.

Процентное содержание жира в организме пациента определяли биоимпедансным методом с помощью Body Fat Monitor BF 306 (Omron).

Для выявления клинических проявлений андрогенодефицита использовали опросник «симптомов старения мужчины» (AMS — Aging Males Symptoms), результаты которого оцениваются по бальной шкале (Heineman L.A. и et al., 1999). Концентрацию тестостерона в крови определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Immulite 2000 компании DPC. Забор крови для исследования уровня общего тестостерона производили утром в 8-9 ч. Биохимическим критерием андрогенодефицита считали уровень тестостерона ниже 12 нмоль/л, согласно рекомендациям международных обществ (ISSAM, ISA,ESU, 2006), при наличии симптомов гипогонадизма.

Для диагностики ХСН и контроля эффективности терапии были проведены биохимические тесты на определение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНУП) на анализаторе Immulite 2000.

Качество жизни (КЖ) больных ХСН оценивали с помощью Миннесотского опросника качества жизни больных ХСН (MLHFQ) (Rector T.S. et al., 1987 г.), являющегося в настоящее время наиболее распространённой и приемлемой болезнь-специфической методикой.

Контрольные измерения наблюдаемых параметров производились до начала лечения, через 3 и 6 мес. терапии.

Для обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ STATISTICA version 6.0. Количественные данные представлены как Me (25%;75%), где Me - медиана, 25%;75% - верхняя граница 1-го и нижней границы 4-го квартилей. Качественные переменные сравнивали с помощью точного метода Fisher. Сравнение количественных показателей проводили с помощью рангового метода Wilcoxon (для зависимых переменных) и U-теста Mann-Whitney (для независимых групп). Для сравнения нескольких независимых групп использовали тест Kruskal-Wallis, нескольких зависимых переменных - ранговый критерий Friedman. Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли непараметрический метод Spearman.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основные характеристики больных ХСН с андрогенодефицитом (п=87), включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Характеристики больных с андрогенным дефицитом, включённых в исследование

Показатели Медиана Нижняя и верхняя квартили

Возраст, лет 52,0 47,0; 57,0

Тестостерон, нмоль/л 8,95 5,2; 11,4

Окружность талии, см 105 97; 112

ИМТ, кг/м2 30,0 27,0; 32,8

ФКХСН 2,4 2,1; 2,9

ФВ ЛЖ, % 46,4 44,0; 55,0

ОФВ1, % от должного 67,7 65,0; 72,5

Среди обследованных больных преобладали лица среднего возраста, имевшие избыточную массу тела и абдоминальный тип ожирения. Показатели ЭхоКГ отражали умеренное снижение систолической функции ЛЖ. Распределение обследованных по функциональным классам (ФК) ХСН было следующим: 2-й ФК ХСН был у 48 человек (55,1%), 3-й ФК - у 37 человек (42,5%), 4-й ФК выявлен у двоих (2,2%). При анализе анамнестических данных было установлено, что почти половина пациентов (48,3%) перенесли ранее инфаркт миокарда.

Концентрация тестостерона ниже 12 нмоль/л была обнаружена у 87 (65,6%) больных, что свидетельствует о высокой частоте приобретенного андрогенодефицита среди мужчин с ХСН. Распределение больных по уровню тестостерона выглядело следующим образом (рис. 1). Содержание общего тестостерона крови в диапазоне от 8 до 12 нмоль/л было у 33 пациентов (25%), а понижение до 8 нмоль/л и менее - у 54 (40,9%). Таким образом, отсутствие биохимических признаков андрогенодефицита встречалось лишь у 45 (34,4 %) обследованных больных.

и Тестостерон 812 нмоль/л

□ Тестостерон >12 нмо/ь/л, 34,1%

В Тестостерон <8 нмогь/л

40,9%

25,0%

Рис. 1. Распределение всех больных по уровню тестостерона.

Далее был произведён анализ различий групп больных с различным уровнем тестостерона по антропометрическим, демографическим и некоторым поведенческим характеристикам пациентов (рис. 2).

Абдоминальное ожирение

Ожирение Курение

10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Тестостерон снижен

□ Тестостерон норм.

Гиподинамия

Рис. 2. Антропометрические и поведенческие особенности больных с различным уровнем тестостерона.

В группе с андрогенодефицитом достоверно чаще встречались такие факторы риска, как гиподинамия, курение, общее и абдоминальное ожирение.

Особенности клинической картины ХСН у пациентов со сниженным уровнем тестостерона по сравнению с группой с нормальными показателями были следующими (рис. 3).

-р<0,05.

Рис. 3. Различия клинических проявлений ХСН у больных с наличием и отсутствием дефицита тестостерона.

Одышка при умеренной физической нагрузке (ходьбе) у пациентов с андрогенодефицитом отмечалась достоверно чаще (92% и 74% соответственно, р=0,006) и сопровождалась ощущением усиленного сердцебиения (63% и 52%, р=0,011). Повышенную утомляемость также чаще отмечали мужчины с дефицитом тестостерона (96% и 61%, р<0,001). В тесте с шестиминутной ходьбой (ТШХ) расстояние, проходимое пациентами с андрогенным дефицитом, было меньшим, чем мужчинами без андрогенодефицита - 288 и 380 м соответственно (р=0,004). У мужчин с андрогенным дефицитом ФК ХСН оказался более высоким, чем у пациентов с нормальным уровнем тестостерона — 2,47 и 2,0 соответственно (р=0,007). Также в группе пациентов со сниженным уровнем тестостерона отмечалось более выраженное ощущение тревожности, беспомощности, уменьшение уверенности в своих силах (78% Ув 62% по сравнению с больными с нормальным уровнем тестостерона (р=0,0084).

Представлял интерес анализ интегральной оценки тяжести ХСН в зависимости от уровня тестостерона с использованием шкалы ШОКС. У

мужчин, имевших андрогенный дефицит, выраженность клинических проявлений ХСН была большей в сравнении с больными с нормальным уровнем тестостерона - 7,2 (6,8;7,5) и 5,3 (4,9;6,2) балла соответственно (р=0,005).

При дефиците тестостерона показатели ЭхоКГ свидетельствовали об увеличении размеров полостей левого предсердия (ЛП) и левого желудочка (ЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), снижении линейной скорости кровотока в выносящем тракте ЛЖ (одно из проявлений низкого ударного объема), более частом наличии митральной регургитации (вследствие дилатации левых полостей сердца). Кроме того, у больных с андрогенным дефицитом достоверно чаще определялось наличие диастолической дисфункции ЛЖ (у 92,3% уэ 62,1%, р<0,001).

Уровень МНУП оказался повышенным в обеих группах, но у мужчин, имеющих сниженный уровень тестостерона, его концентрация в крови оказалась более высокой, чем у пациентов без андрогенного дефицита 729=8,8 пг/мл и 563±11,2 пг/мл и соответственно (р=0,001) (рис.4).

МНУП, пг/мл

«по

7ПП

6Г)0 яНЕ г -й-

впп шШШт

4ПП |||||||| я I¡¡рВ

^пп щшшш ■1

?пп ЗИ|

1ПП

с !

Тестостерон снижен Тестостерон норм.

Рис. 4. Концентрация МНУП в крови пациентов, имеющих различный уровень тестостерона - р<0,05).

При исследовании качества жизни пациентов (КЖ) суммарный балл

Миннесотского опросника в группе пациентов с андрогенодефицитом оказался

выше, чем в группе с нормальным уровнем тестостерона — 84(81;89) ув

58(52;64) (р<0,001), что свидетельствует о наличии у первых большего количества ограничений в образе жизни, связанных с заболеванием.

Далее был проведен анализ взаимосвязи уровня общего тестостерона с клинико-лабораторными и инструментальными показателями, результаты которого представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Корреляции уровня тестостерона с клинико-лабораторными и инструментальными характеристиками больных

Показатель Коэффициент корреляции (Я) Уровень значимости р

Возраст 0,12 >0,05

Курение 0,08 0,01

Гиподинамия -0,27 0,01

Жировая ткань -0,52 <0,001

Окружность талии -0,49 <0,001

Качество жизни -0,61 0,004

КСРЛЖ -0,20 >0,05

КДРЛЖ -0,22 >0,05

МНУП -0,25 0,04

Тест 6 мин ходьбы 0,35 0,013

Холестерин -0,26 0,03

ФВ ЛЖ 0,43 0,001

ОФВ! 0,39 0,016

Гемоглобин 0,13 >0,05

Как следует из табл.2, уровень общего тестостерона крови обратно коррелирует с гиподинамией, окружностью талии, индексом массы тела, уровнем МНУП, концентрацией в крови холестерина. Прямая зависимость между концентрацией в крови тестостерона и ФВ ЛЖ показана на рис. 5.

Также низкий уровень тестостерона был характерен для мужчин, которые отмечают снижение КЖ. При корреляционном анализе была выявлена обратная

связь между уровнем общего тестостерона и суммой баллов Миннесотского опросника КЖ больных с ХСН (коэффициент Спирмена 11= - 0,61; р <0,004).

ФВ = 35,3883+1,2722*х

5,2 7,4 8,7 10,0 11,5

6,0 8,0 9,3 10,9 12,1

Тестостерон (нмоль/л)

Рис. 5. Корреляция уровня общего тестостерона и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Уровень тестостерона в крови имел прямую связь с дистанцией ходьбы, проходимой пациентом за 6 мин (11=0,35). Следовательно, андрогенодефицитное состояние ассоциировалось со снижением толерантности к физической нагрузке, что выражалось в более раннем появлении утомляемости и мышечной слабости при ходьбе у пациентов, имевших пониженный уровень тестостерона

Подводя итоги сравнения между группами пациентов, страдающих ХСН и имеющими нормальный или сниженный уровень тестостерона, можно заключить, что гипотестостеронемия является состоянием, неблагоприятно влияющим на тяжесть ХСН, физическое состояние, эмоциональный статус и качество жизни пациентов.

Клиническая эффективность коррекции приобретённого андрогенодефицита у пациентов с ХСН

Через 3 мес у больных основной группы, получавших андриол, концентрация тестостерона повысилась с 8,9 (5,2;11,4) до 13,0 (10,6; 15,1) нмоль/л. Таким образом, назначение андриола привело у большинства (88,6%) пациентов с андрогенным дефицитом к достижению нижней границы нормы общего тестостерона. В группе сравнения исходный уровень тестостерона через 3 мес статистически значимо не изменился - 9,0 (5,4;11,2) и 8,9 (5,2; 11,4) нмоль /л соответственно (р>0,05). Через 6 мес в группе больных, не получавших заместительную андрогенную терапию, уровень тестостерона имел тенденцию к снижению, составив 8,8 (5,1;11,0) нмоль/л (р=0,043). В группе мужчин, принимавших препарат тестостерона, отмечено повышение его уровня до 13,3 (10,9;15,4) нмоль/л. В итоге в основной группе концентрация тестостерона за время наблюдения повысилась на 49,4% (р<0,001), а в группе сравнения -снизилась на 2,22% (р=0,032).

У больных основной группы применение ундеканоата тестостерона сопровождалось статистически значимым снижением ИМТ, окружности талии и содержания жировой массы тела (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика показателей, характеризующих ожирение, у пациентов сравниваемых групп за 6 мес наблюдения

Показатель Основная группа (п=44) Группа сравнения (п=43)

Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мес 6 мес

ИМТ, кг/м2 29,9 (27,5;31,4) 29,2* (27,3;31,3) 28,3* (27,1;30,6) 30,1 (28,7;31,4) 30,2 (28,6;32,1) 30,0 (27,9;32,8)

% жира 29,3 (27,1;32,3) 27,2* (25,4;29,7) 26,3* (24,9;28,8) 29,4 (27,7;32,8) 29,6 (27,0;32,1) 29,7 (27,5;33,1)

ОТ, см 104 (96;110) 101* (94; 108) 98* (93;105) 106 (95;111) 105 (97; 112) 107 (96:113)

Примечание: * р<0,05 для отличий от исходных показателей основной группы и данных группы сравнения в соответствующие временные периоды.

У больных, получавших только стандартную медикаментозную терапию, не отмечено достоверных изменений анализируемых показателей.

До включения в исследование у 76% пациентов наблюдалось снижение либидо и ухудшение качества эрекций. Через 6 мес лечения андриолом данные симптомы сохранялись лишь у 37% мужчин (р<0,001). У мужчин, не получавших препарат тестостерона, статистически значимых изменений выраженности симптомов андрогенного дефицита выявлено не было.

Результаты влияния различных видов терапии на частоту основных жалоб больных ХСН представлены на рис. 6.

Прим.: "и- - р<0,05 по отношению к данным группы сравнения.

Рис. 6. Динамика симптомов ХСН у больных сравниваемых групп за 6 мес наблюдения.

Пациенты, получавшие ундеканоат тестостерона, отмечали достоверное уменьшение субъективных проявлений ХСН. При этом частота симптомов в основной группе через 6 мес была статистически значимо меньше, чем в группе сравнения: одышка при ходьбе - 79% против 97% (р=0,004), сердцебиение при умеренной физической нагрузке - 65% против 91% (р<0,001), утомляемость -62% против 83% (р=0,002).

В основной группе отмечено снижение ФК ХСН с 2,5 (2,32;2,71) исходно до 1,84 (1,76;1,99) (р=0,08), в то время как в группе сравнения данный показатель изменился незначимо - с 2,44 (2,31;2,49) до 2,42 (2,30;2,51) (р=0,36). Наряду с изменением в процессе лечения клинических проявлений ХСН, выявлена и проанализирована динамика одного из важных биохимических показателей сердечной недостаточности - уровня МНУП. Установлено, что в группе пациентов, получавших препарат тестостерона, к концу 6-го мес лечения произошло значительное снижение концентрации МНУП в крови - с 723 до 512 пг/мл (р<0,001) (рис. 7). В группе сравнения были получены статистически незначимые изменения - уровень МНУП снизился с 734 до 710 пг/мл (р=0,19).

900 т.............................-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

800 ZÈP ' Ьз4 " У 719 T7ÎÔ"

700---ГТ I--j--¡¡¡Я I -fin—

600 ..-—;iJf4--■ I- :

F 1 £ 512 f

500— —— —Н-Щи-щи—

400 ---------* --- i —fl|- I'1;.

зоо— ----- : - ----- . —Ив- [".

200— - — !"?.'"

100— — -------- — ■ И —HB—

О--^Ж^-j-L—»-:-i——-"Ш-j-------

МНУП, До | 3 мес l 6 мес До | 3 мес | 6 мес

пг/мл Основная группа Группа сравнения

Прим.: "¿Г - р<0,05 по отношению к данным группы сравнения.

Рис. 6. Динамика МНУП у больных сравниваемых групп через 6 мес лечения.

Анализ данных ЭхоКГ в сравниваемых группах показал, что у пациентов, получавших препарат тестостерона, наблюдалась тенденция к уменьшению объёмов камер сердца и улучшению диастолической функции ЛЖ (табл.4). Однако из всех показателей только увеличение ФВ ЛЖ (на 7,1% через 6 мес) достигло порога статистической значимости (р=0,01). В группе пациентов,

723

734

584

512

719 71

До | 3 мес | 6 мес До | 3 мес | 6 мес

Основная группа Группа сравнения

получавших только стандартную медикаментозную терапию, увеличение ФВ ЛЖ составило лишь 1,5% (р>0,05).

Таблица 4.

Динамика параметров ЭхоКГ у больных сравниваемых групп за 6 мес

наблюдения

Показатель Основная группа (п=44) Группа сравнения (п=43)

Исх. 3 мес 6 мес Исх. 3 мес 6 мес

ФВ ЛЖ,% 46,3 (44,1;49,б) 48,2 (45,9;49,3) 49,6* (46,6;51,3) 46,5 (44,3;48,7) 46,9 (43,8;48,9) 47,2 (43,9;48,6)

КДР ЛЖ, см 5,88 (5,61;5,97) 5,81 (5,69;5,94) 5,78 (5,62;5,88) 5,84 (5,66;5,94) 5,83 (5,63;5,92) 5,85 (5,61;5,96)

КСР ЛЖ, см 5,06 (4,92;5,12) 5,01 (4,87;5,11) 4,96 (4,82;5,03) 5,03 (4,91 ;5,12) 5,02 (4,88;5,10) 5,01 (4,86;5,11)

ПЖ, см 2,68 (2,49;2,77) 2,62 (2,47;2,75) 2,59 (2,44;2,73) 2,70 (2,46;2,81) 2,69 (2,45;2,77) 2,72 (2,43;2,81)

ЛП, см 4,83 (4,66;4,93) 4,81 (4,61;4,90) 4,80 (4,57;4,92) 4,86 (4,53;5,01) 4,85 (4,51;4,98) 4,83 (4,49;4,97)

ТМЖП, см 1,18 (1,11;1,23) 1,17 (1,09;1,20) 1,15 (1,07;1,19) 1,16 (1,09; 1,20) 1,17 (1,08; 1,21) 1,16 (1,07; 1,19)

ТЗСЛЖ, см 1,08 (0,98;1,14) 1,06 (0,96;1,15) 1,07 (0,93; 1,14) 1,05 (0,96; 1,12) 1,05 (0,95;1,11) 1,07 (0,94; 1,13)

Линейная скорость кровотока в выносящем тракте ЛЖ, см/с 12,3 (11,4;13,5) 13,0 (11,5;13,8) 13,7 (11,9;14,1) 12,1 (11,2;13,3) 12,2 (11,3;13,1) 12,0 (11,0:13,4)

E/A, усл. ед. 0,73 (0,68;0,79) 0,79 (0,70;0,82) 0,82 (0,72;0,86) 0,71 (0,66;0,78) 0,72 (0,67;0,79) 0,73 (0,68;0,80)

Митральная регургитация % 77 75 72 79 78 76

Диастоличес-кая дисфункция, % 92,7 91,3 90,1 93,1 93,2 94,0

На рис. 7 показаны изменения показателей ФВД на 180-й день лечения у больных сравниваемых групп. Стандартная медикаментозная терапия у больных с ХСН и ХОБЛ не привела за период наблюдения к статистически значимым изменениям параметров ФВД.

а) з: х О) X

ш 2 СО

-24---------л——-......."'у.............--,._„„.,..■—.г..........„,........-----------------,.......................................,,,

ЖЕЛ ФЖЕЛ 0ФВ1 0ФВ1/ФЖЕЛ ПОС МОС25 МОС50 МОС75

Рис. 7. Изменения параметров ФВД у больных сравниваемых групп (в процентах от исходных значений) на 180-й день лечения.

Коррекция андрогенного дефицита способствовала небольшому, но

статистически значимому увеличению таких параметров, как ФЖЕЛ, ОФВь

ОФВ [/ФЖЕЛ, МОС 25-75.

Результаты анализа динамики КЖ больных ХСН представлены на рис. 8.

120-]....................

100......... .

КЖ. 80 баллы 60

40

20

0

Прим.:-Д- - р<0,05 по отношению к показателям группы сравнения.

Рис. 8. Динамика качества жизни пациентов сравниваемых групп за 6 мес наблюдения.

25-

83

81 88

64

_31

№

Дс I 3 м-:-с I 6 щс Основная щуп па

До | 3 ме<; I 6 мес Груша щавнения

О Основная группа Я Группа сравнения

Суммарный балл опросника КЖ в группе, получавшей андриол, составил 37 (33,7;42,2) баллов (рис.8), а в группе со стандартной терапией - 88 (84,3;93,6) баллов (р<0,001 при межгрупповом сравнении). Таким образом, в основной группе произошло уменьшение ограничений, отрицательно сказывающихся на КЖ, таких, как ощущение тревожности, беспомощности, неуверенность в своих силах, на 16 (14,4; 18,1) баллов по сравнению с результатами 3-х месячного наблюдения, и на 37 (34,3;39,6) баллов спустя 6 мес от начала заместительной гормональной терапии (р<0,001). В группе сравнения суммарный балл опросника КЖ на 180-й день вырос с 83 (78,9;85,7) до 88 (83,7;92,6), т.е. качество жизни пациентов спустя 6 мес ухудшилось (р=0,034).

На протяжении всего периода наблюдения проводился учет побочных явлений при применении андриола. Серьёзных побочных эффектов (ПЭ), требовавших отмены препарата, не зарегистрировано. Среди наблюдавшихся ПЭ были: головокружение - в 2,3% случаев, сухость во рту - в 4,5% случаев, тошнота - в 4,5% случаев. Указанные явления были преходящими и купировались при снижении дозы препарата с 80 до 40 мг/сут.

Применение ундеканоата тестостерона проходило под контролем уровня простат-специфического антигена (ПСА), уровень которого определялся перед началом терапии, через 3 и 6 мес. Исходный уровень ПСА составлял 0,86 (0,74;0,92) нг/мл, на 90-й день - 0,88 (0,75;0,94) нг/мл, на 180-й - 0,91 (0,81;0,97) нг/мл (р>0,05). Таким образом, 6-ти месячное применение препарата тестостерона не привело к повышению ПСА выше нормального уровня для данной возрастной группы пациентов.

Выводы

1. У больных ХСН с андрогенодефицитом по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тестостерона отмечены более высокая частота одышки при повседневной нагрузке (92% против 74%), повышенной утомляемости (96% против 61%), абдоминального ожирения (78,2% против 44,4%), более низкая величина фракции выброса левого желудочка (46,1±3,3% против 51,2±3,2%), чаще наблюдалась диастолическая дисфункция (92,3% против 62,1%), был выше уровень мозгового натрийуретического пептида (563±11,2 против 729±8,8 пг/мл).

2. Гипоандрогенемия у больных ХСН, сопровождаясь ощущением повышенной тревожности, беспомощности, сниженной уверенности в своих силах, влечёт за собой ухудшение качества их жизни по сравнению с пациентами, не имеющими дефицита тестостерона.

3. Наиболее рациональной методикой коррекции приобретенного андрогенодефита у больных ХСН при ИБС и ХОБЛ является применение пероральной формы ундеканоата тестостерона в суточной дозе 80 мг в 2 приёма, что обеспечивает оптимальное соотношение эффективности и безопасности.

4. Коррекция андрогенного дефицита у мужчин, страдающих ХСН при ИБС и ХОБЛ, приводит к дополнительному, по сравнению со стандартной медикаментозной терапией, повышению толерантности к физической нагрузке (на 39,3%), уменьшению жировой массы тела (на 11,2%), повышению фракции выброса левого желудочка (на 5,6%), снижению уровня мозгового натрийуретического пептида (на 26%), уменьшению ограничения воздушного потока в дыхательных путях (повышению ОФВ1 на 8%).

5. Использование в лечении больных ХСН ундеканоата тестостерона способствует повышению качества жизни мужчин в сравнении со стандартной медикаментозной терапией, не направленной на коррекцию приобретённого андрогенного дефицита.

Практические рекомендации

1. У мужчин, страдающих хронической сердечной недостаточностью, необходимо исследовать уровень тестостерона в крови для выявления раннего приобретенного андрогенодефицита.

2. При выявленном ранее андрогенном дефиците у мужчин рекомендуется проводить исследование мозгового натрийуретического пептида для выявления ранней стадии сердечной недостаточности.

3. При наличии дефицита тестостерона у пациентов мужского пола, страдающих ИБС и ХОБЛ, и имеющих клинико-лабораторные инструментальные признаки нарушенной сократительной функции сердца, в комплексную терапию необходимо включать препараты тестостерона, которые не только корригируют андрогенодефицит, но и улучшают течение сердечной недостаточности.

4. Для проведения заместительной гормональной терапии у больных сердечной недостаточностью наиболее применимо использование пероральной формы ундеканоата тестостерона в дозе 40 мг дважды в день.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Провоторов В.М. Связь систолической функции левого желудочка с уровнем тестостерона у мужчин с хронической сердечной недостаточностью / В.М. Провоторов, Е.А.Семенова, А.Я. Кравченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2011. - Т. 10. № 1.- С. 104-107.

2. Провоторов В.М. Влияние тестостерона на течение стабильной стенокардии напряжения у мужчин с приобретенным андрогенодефицитом / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, Е.А. Семенова //Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы : к 25-летию городской клинической больницы скорой медицинской помощи: сб. науч.-практ. работ. - Воронеж, 2011. — С. 164-167.

3. Провоторов В.М. Сократительная функция левого желудочка при сердечной недостаточности у мужчин с приобретенным андрогенодефицитом / В.М. Провоторов, А.Я. Кравченко, Е.А. Семенова // Российский национальный конгресс кардиологов, 11-13 октября 2011 г.: материалы конгресса. — Москва, 2011. - С. 261-262.

4. Провоторов В.М. Уровень тестостерона у больных хронической сердечной недостаточностью / В. М. Провоторов, Е.А. Семенова, А.Я. Кравченко // 6-й Национальный конгресс терапевтов: сб. материалов, Москва, 23—25 ноября 2011 года. - Москва, 2011. - С. 180.

5. Провоторов В.М. Влияние приобретенного андрогенодефицита на качество жизни больных с сердечной недостаточностью / В.М. Провоторов, Е.А. Семенова, А.Я. Кравченко // 6-й Национальный

конгресс терапевтов: сборник материалов, Москва, 23—25 ноября 2011 года.— Москва,2011. - С. 112.

6. Провоторов В.М. Исследование эффективности тестостерона у мужчин с хронической сердечной недостаточностью и приобретенным андрогенодефнцитом / В.М. Провоторов, Е.А. Семенова, А.Я. Кравченко // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2012.-Т. 11, №3.- С.689-692.

7. Провоторов В.М. Приобретенный андрогенодефицнт у мужчин с хронической сердечной недостаточностью / В.М.Провоторов, А.Я. Кравченко, Е.А. Семенова // Клиническая медицина. - 2012.-№ 5. -С.4-6.

8. Провоторов В.М. Хроническая сердечная недостаточность на фоне приобретенного андрогенодефицита: эффективность клинического применения тестостерона / В.М.Провоторов, А.Я. Кравченко, Е.А. Семенова // Российский национальный конгресс кардиологов, 3-5 октября 2012 г.: материалы конгресса. - Москва, 2012. - С. 371-372.

9. Провоторов В.М. Влияние коррекции приобретенного андрогенодефицита на качество жизни мужчин, страдающих хронической сердечной недостаточностью / В.М.Провоторов, А.Я. Кравченко, Е.А. Семенова, Г.В.Кутюрин // Росс. нац. конгресс кардиологов 25-27 сентября 2013 г.: мат-лы конгресса.- С.-Пб., 2013. - С. 444.

10. Пат. РФ. №2475177. Способ диагностики приобретенного андрогенодефицита у мужчин с хронической сердечной недостаточностью / В.М. Провоторов, Е.А. Семенова, А.Я. Кравченко; №2011150180/14; заявл. 9.12. 2011; опубл. 20.02.2013// Бюл.№5.

Подписано в печать 18.10.2013 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ № 2709

Отпечатано в типографии: Воронежский ЦНТИ - филиал ФГБУ «РЭА» Минэнерго России 394036, г. Воронеж, пр. Революции, 30