Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда, с разными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда, с разными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента
На правах рукописи
РЯБОВА
Татьяна Сергеевна
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ СПИРАПРИЛОМ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА, С РАЗНЫМИ ГЕНОТИПАМИ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
14.00.06 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова и лаборатории генетики с расширенной группой молекулярной кардиологии Санкт-Петербургской Педиатрической Медицинской Академии
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Лапотников Виктор Александрович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Чурина Светлана Константиновна доктор медицинских наук, профессор Нсстерко Андрей Онуфриевич
Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт
кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ РФ
Защита состоится «__»_2004г. в « » часов на заседании
диссертационного совета Д 208.090.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, улица льва Толстого, дом 6/8) в зале Ученого Совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.
Автореферат разослан «_»_2004г.
Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,
профессор Т.В.Антонова
Актуальность проблемы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди всех причин смерти. Среди этих заболеваний лидирующее место занимает ишемическая болезнь сердца, и ее осложнения, в частности инфаркт миокарда (Choudhury L. et al., 1999). В связи с этим, исследователи пытаются найти все новые причины, которые приводят к развитию ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.
Ведущая роль в патогенезе инфаркта миокарда сегодня отводится функциональному состоянию эндотелия сосудов. По мнению S. Kinlay (1997) дисфункция эндотелия непосредственно связана с дислипидемией и, следовательно, с процессом развития и прогрессирования атеросклероза. Более того, дисфункция эндотелия приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда (Грацианский Н.А., 1997). Выраженность дисфункции эндотелия связана с нарушением метаболизма липидов (Steinberg D. et al., 1997), нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003), а так же активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Карпов Ю.А., 2000).
Сегодня доказано, что активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы обусловлена генетически. В частности известно, что уровень ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови у здоровых людей гомозиготных по D аллелю почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллелю (Kohno M et al., 1999). С этим некоторые исследователи связывают тот факт, что носительство DD генотипа гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциировано с большей степенью дисфункции эндотелия (Prasad A. et al., 2000). Однако наблюдения отдельных авторов не согласуются с этими представлениями (Rice G.L. et al., 1999; Keavney B et al., 2000).
Учитывая роль активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии дисфункции эндотелия, сегодня активно изучается действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия. Поскольку содержание ангиотензгашревращающего фермента в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов ангиотензгашревращающего фермента (Филатова Н.П., 1995). Ингибиторы анпютензютревращающего фермента восстанавливают функциональное состояние эндотелия двумя путями: 1. нормализацией метаболизма брадикинина; 2. улучшением работы В2-брадикининовых рецепторов (Vanhoutte P.M. et al., 19 ^З^^^^Щ^^^^^адголожение,
что у пациентов с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермигга эффективность терапии
ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия различна. Данные подобных исследований достаточно противоречивы. Имеется ряд работ, где показана большая эффективность терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у носителей DD генотипа данного гена (Терещенко с соавт., 2002; Okumura К. et al., 2002). Есть данные, свидетельствующие о более выраженном положительном действии ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента (квинаприла) на функциональное состояние эндотелия у больных с II и ГО генотипом гена этого фермента (Anderson TJ. et al., 2000). Поэтому исследование влияний структурного полиморфизма гена ангиотегоинпревращающего фермента на состояние эндотелия сосудов, а также эффективности терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента у больных с разными генотипами этого гена, перенесших инфаркт миокарда, является весьма актуальным. Цель исследования. Оценить влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента
Задачи исследования:
1. Оценить функциональное состояние эндотелия и морфометрические показатели сосудов у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда;
2. Изучить состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда;
3. Оценить частоту встречаемости I и D аллелей, и распределение генотипов гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца;
4. Проанализировать показатели функционального состояния эндотелия и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента;
5. Оценить влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца и сравнить ее эффективность у пациентов с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего ферме1гга.
Научная новизна. На основании проведённого исследования установлено, что у больных ишемической болезнью сердца, перенесших
инфаркт миокарда, выявлено нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в виде снижения эндотслийзавнсимой вазодилатации и увеличения числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Дисфункция эндотелия наиболее выражена у носителей D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента.
Терапия ингибитором ангаотензинпревращающего фермента (спираприла) улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов, что проявляется увеличением эндотелийзависимой вазодилатации и исчезновением вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией. Наиболее выраженные положительные изменения на фоне терапии спираприлом выявлены у носителей D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Носительство D аллеля гена ангиотензгашревращающего фермента ассоциируется со снижением эндотелийзависимой вазодилатации у больных, перенесших инфаркт миокарда
2. Терапия спираприлом приводит к улучшению функционального состояния эндотелия сосудов. Действие ингибиторов шптютензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия сосудов зависит от структурного полиморфизма гена этого фермента.
Практическое значение работы. Установлено, что терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента показана больным ишемической болезнью сердца с целью улучшения функционального состояния эндотелия и тем самым для профилактики повторных острых коронарных синдромов, в том числе повторного инфаркта миокарда.
Увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может служить показателем её эффективности.
Апробация и внедрение результатов исследования. Результаты выполненных исследований были доложены на VI конгрессе ассоциации нефрологии, диализа и трансплантации Балканских стран (Варна, 2003).
Результаты исследования внедрены в лечебную работу поликлиники №31 и практику учебной работы кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.
По теме диссертации опубликовано 5 работ. Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, характеристики материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения,
выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 77 отечественных и 247 зарубежных источников. Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и 32 рисунка.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
В исследование было включено 60 мужчин, больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Средний возраст обследованных составил 52,00±1,03 лет. Первые клинические проявления ИБС были отмечены у них в возрасте 42,15± 1,01 лет, возраст развития первого ИМ составил в среднем 43,64± 1,05 года. Из обследованных больных 50 человек перенесли один ИМ , 10 человек перенесли более одного ИМ. У большинства обследованных больных (71%) на момент обследования имелась клиническая картина стенокардии напряжения. При включении в исследование не было клинических проявлений стенокардии напряжения у 29% пациентов, у 9% больных была выявлена стенокардия напряжения I функционального класса (ФК), по 3 1 % больных имели клинику стенокардии, соответствующую II ФК и III ФК. У больных перенесших один ИМ ФК стенокардии был достоверно меньше по сравнению с больными, имевшими в анамнезе два и более ИМ (р=0,04). У 17% больных на момент исследования не было клинических проявлений сердечной недостаточности (СН). Проявления СН I ФК зарегистрированы у 30% пациентов, II и III ФК у 33% и 20% соответственно. У больных перенесших 2 и более ИМ (20%) ФК СН был достоверно выше по сравнению с пациентами, перенесшими один ИМ (р=0,05). У 18% больных сопутствующей патологией являлась гипертоническая болезнь (ГБ). Среднее артериальное давление (АД) в группе этих пациентов на фоне исходной терапии (Р-адреноблокаторами и диуретиками) составило 139,54±2,56 мм.рт.ст для систолического и 80,0213,56 мм.рт.ст. для диастолического давления.
Всем обследованным больным был назначен ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - спираприл (квадроприл, фирмы Pliva). Препарат назначался в таблетированной форме по 3 мг один раз в день (утром) в течение шести месяцев. Препарат применялся на фоне стандартной терапии дезагрегантами, нитратами, р-адреноблокаторами и диуретиками. Через три месяца и через шесть месяцев на фоне терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента больным были проведены контрольные обследования.
Для оценки состояния эндотелия сосудов использовались следующие методы исследования:
Эндотелийзависимую вазодилатацшо оценивали по результатам пробы с реактивной гиперемией (Celennajer D.S. et al., 1992); Определялось количество десквамированных эндотелиоцитов в крови методом J.Hladovec (1978);
Толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии определяли доплерографическим методом.
Активность ренина и концентрацию альдостерона плазмы определяли методом радиоиммунного анализа и использованием коммерческих наборов фирмы IMMUNOTECH (Чехия).
Для анализа I/D полиморфизма гена ингибитора ангиотензшшревращающего фермента использовали метод B.C.Rigat и соавторов (1992) и MOdawara и соавторов (1997). Молекулярно-генетическое исследование проводилось сотрудниками лаборатории генетики человека с расширенной группой молекулярной кардиологии Санкт-Петербургской Педиатрической Академии.
Поученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики, представленных в пакетах Statistics ver.5.5. и SPSS ver. 10.0. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Состояние эндотелия сосудов и показатели активности ренин-ангиотешин-альдостероновой системы у больных ишемической
болезнью сердца Эндотелийзависимая вазодилатацш (ЭЗВД) плечевой артерии у больных ИБС была снижена и составила 5,45 ±1,23% (у здоровых лиц этот показатель превышает 10% (Vogel R.A., 1997)). В группе больных с отсутствием и низким ФК (I ФК) стенокардии ЭЗВД была достоверно выше, по сравнению с ЭЗВД у больных с II-III ФК стенокардии (9,93±2,20% и 3,88±1,34%, соответственно; р=0,03). Подобные данные были получены у пациентов в зависимости от тяжести СН (в группе больных с отсутствием или I ФК - 3,10±1,42% и 9,24±1,43% у пациентов с П-Ш ФК СН; р=0,01). Достоверное снижение ЭЗВД было выявлено в группах больных с сопутствующей ГБ по сравнению с этим показателем у больных без ГБ (4,5б± 1,10% и 8,7б± 1,26%, соответственно; р=0,05). Также ЭЗВД была достоверно ниже в группе пацие1ггов с давностью ИБС более десяти лет, чем ЭЗВД у больных с давностью ИБС менее десяти лет (2,66±1,29%и 7,бО±1,53%, соответственно; р=0,04), в группе больных перенесших более 1 ИМ, по сравнению с этим показателем в группе больных, перенесших 1 ИМ (2,05±0,80% и 7,02±1,22%, соответственно; р=0,04). Снижение ЭЗВД было достоверным у курящих больных (4,92±
-81,51% и 9,17+3,26%, соответственно; р=0,04).У 13 больных ИБС (21,6%) была выявлена вазоконстрикторная реакция при проведении пробы с реактивной гиперемией. Больные с вазоконстрикторной реакцией имели достоверно более высокий ФК стенокардии (р=0,04) и СН (р=0,02), чем больные с вазодалататорной реакцией.
Количество циркулирующих в крови эидотелиальных клеток (ЭК) у больных составило 6,18+0,52 кл/ЮОмкл, что превышало значения этого показателя у практически здоровых лиц (2-4 кл/ЮОмкл (Петрищев Н.Н. и соавт., 2001)). В группе больных с отсутствием и низким ФК (I ФК) стенокардии количество ЭК было достоверно меньше, по сравнению с количеством ЭК в группе больных с II-III ФК стенокардии (5,78+1,03 кл/ЮОмкл и 7,10+0,71 кл/ЮОмкл, соответственно; р=0,03). Аналогичные изменения выявлены в зависимости от тяжести СН: в группе больных с отсутствием и низким ФК (I ФК) СН количество ЭК было достоверно меньше, чем у пациентов с П-ШФКСН (5,31+0,60 кл/ЮОмкл и7,56+0,81 кл/ЮОмкл, соответственно; р=0,02). При сравнении групп больных с вазодилататорным и вазоконстрикторным ответом при проведении пробы с реактивной гиперемией было выявлено достоверно более высокое содержание количества ЭК у пациентов с вазоконстрикторной реакцией (6,96+0,9б кл/100 мкл и 5,90+0,63 кл/100 мкл, соответственно; р=0,04). Проведение корреляционного анализа у больных ИБС позволило выявить достоверные положительные корреляционные связи между количеством ЭК и давностью заболевания (х =0,22; р=0,031 и г=0,31; р=0,03), а также ФК стенокардии (т =0,23; р=0,021 и г=0,30; р=0,04) и СН (х =0,25; р=0,01 и г=0.32; р=0,024).
Величина комплекса интима-медиа (КИМ) в общей группе составила О,81+О,ОЗ мм. В группе больных с II-III ФК стенокардии величина КИМ была достоверно больше, по сравнению с этим показателем у больных с отсутствием и низким ФК (I ФК) стенокардии (0,79+0,04 мм и 0,69+0,01 мм, соответственно; р=0,01). Подобные различия обнаружены при анализе в зависимости от тяжести СН: у больных с отсутствием и низким ФК СН - 0,68+0,03 мм и у больных с II-Ш ФК СН - 0,83+0,04 мм, соответственно; р=0,01. Достоверно больше величина КИМ имела место в подгруппах больных с сопутствующей ГБ по сравнению с КИМ у больных без ГБ (0,97+0,08 мм и 0,79+0,04 мм, соответственно; р=0,03), в группе больных с наличием атеросклеротических бляшек (АБ) по сравнению с КИМ в группе с их отсутствием (0,90+0,0б и 0,73+0,02, соответственно; р=0,008). Толщина КИМ имела положительные корреляционные связи с возрастом больных ИБС (х =0,53; р=0,002 и г=0,69; р=0,001) и возрастом первого ИМ (х =0,57;
р=0,002 и г=0,6б; р=0,007). Исходный диаметр атечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией коррелировал с ФК стенокардии (г =0,21; р=0,03).
Показатель активности ренина плазмы (АРП) у. больных ИБС не отличался от нормальных значений, и составил 0,93±0,14 нт/мл/час (у здоровых мужчин этот показатель составляет 0,71±0,10 нг/мл/час (Беркович О.А.,2002)). Была получена тенденция к увеличению АРП у больных с высоким ФК СН (0,86±0,06 нг/мл/час) по сравнению с группой больных, у которых СН отсутствовала или имелся I ФК (0,62±0,02 нг/мл/час; р>0,05). Достоверное увеличение АРП крови было выявлено в подгруппе больных перенесших 1 ИМ по сравнению с подгруппой больных, перенесших более 1 ИМ (0,9610,19 нг/мл/час и 0,53±0,14 нг/мл/час, соответственно; р=0,04), а также у больных с сопутствующей ГБ (1,2±0,16 нг/мл/час и 0,65±0,11 нг/мл/час, соответственно; р=0,001). Следует отметить, что повышение АРП отмечено в группе больных с вазоконстрикторной реакцией (1,0±0,2 нг/мл/час и 0,73±0,14 нг/мл/час, соответственно; р=0,04) и у пациентов имеющих АБ в общей сонной артерии (1,29±0,24 нг/мл/час и 0,60±0,13 нг/мл/час, соответственно; р=0,01). В общей группе установлена достоверная положительная корреляционная связь между АРП и наличием АБ в сонной артерии (т=0,32; р=0,004 и 1=0,41; р=0,01), а также между АРП и толщиной КИМ (г=0,89; р=0,007). У больных с наличием ГБ была выявлена связь между АРП и тяжестью сопутствующей СН (т =0,68; р=0,03 и г=0,78; р=0,03). Вероятно, это обусловлено тем, что повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в большей степени влияет на гиперплазию гладкомышечных клеток.
Показатель уровня альдостерона (АЛД) у больных ИБС, перенесших ИМ также не отличался от нормальных значений и составил 54,90±4,34 пг/мл (у здоровых мужчин АЛД составляет 49,2±2,2 пг/мл (Беркович О.А.,2002)). В группе больных с высоким ФК СН АЛД был достоверно выше, по сравнению с АЛД в группах больных, у которых отсутствовала СН или имелся I ФК (52,02±5,17 нг/мл/час и 40,91±3,12 нг/мл/час, соответственно; р=0,03). Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем АЛД и давностью заболевания (т = -0,22 р=0,04 и г= -0,33; р=0,03).
Таким образом, у больных ИБС выявлено нарушение функционального состояния эндотелия сосудов. Выявлено достоверное снижение ЭЗВД у пациентов с наличием атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии, что, по всей видимости, является подтверждением взаимосвязи между дисфункцией эндотелия (ДЭ) и процессом
атеросклероза. Более того, полученные корреляционные связи между ЭЗВД, тяжестью стенокардии и наличием атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии подтверждают, что выраженность нарушений ЭЗВД плечевой артерии отражает степень атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. В связи с этим, данные о снижении сосудодвигателыюй функции эндотелия у больных с высоким ФК стенокардии, а также в подгруппах больных с давностью заболевания более 10 лет и имевшими больше одного ИМ в анамнезе, представляются закономерными. Это свидетельствует о более значимом нарушении функции эндотелия в этих подгруппах больных и может отражать большую степень атеросклеротического поражения коронарных артерий. Необходимо отметить, что в группе больных с наличием атеросклеротических бляшек помимо снижения ЭЗВД было выявлено и увеличение КИМ, что может свидетельствовать о тесной связи между функциональными и морфометрическими изменениями в сосудистой стенке у больных ИБС, перенесших ИМ.
У больных ИБС, перенесших ИМ изучаемые показатели РААС не превышали нормальных значений. По всей видимости, это связано с тем, что в данное исследование были включены пациенты со стабильным течением ИБС, без тяжелой СН (IV ФК).
Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его взаимосвязь с показателями функционального состояния эндотелия и решш-альдостероновой системы у больных, перенесших инфаркт
миокарда
В общей группе больных ИБС из 60 человек II генотип гена АПФ имели 19 человек (31,7%), Ш генотип -27 человек (45%) и Б Б генотип имели 14 человек (23,3%). Частоты I и Б аллелей составили 0,55 и 0,45, соответственно. При анализе распределения аллелей гена АПФ в группе больных с наличием и отсутствием сопутствующей ГБ не было получено значимых различий (р>0,05).
При обследовании достоверно более выраженные нарушения функционального состояния эндотелия сосудов были выявлены у пациентов с ББ генотипом гена АПФ по сравнению с носителями II генотипа. Достоверных различий в АРП и уровня АЛД у пациентов с разными генотипами гена АПФ выявлено не было (р>0,05) (табл.1). В общей группе установлена достоверная положительная корреляционная связь между генотипом гена АПФ и величиной КИМ (т=0,75; р=0,002 и г=0,80; р=0,004). Достоверных коррсляцио1шых связей между генотипом гена АПФ и другими изучаемыми показателями функционального состояния эндотелия, показателями РААС выявлено не было.
Таблина 1.
Показатели функционального состояния эндотелия и активности решш-альдостероновой системы у больных с разными генотипами гена ангиотешинпревращающего фермента
Изучаемый показатель Генотип гена АПФ
II Ш
ЭЗВД(%) 9,75±1,70 6,0612,74 3,69±0,12*
Количество ЭК (кл/100мкл) 5Д5±0,43 6,59±0,85 7,60±0,80*
КИМ (мм) 0,70±0,07 0,75±0,01 0,8710,16
АЛД (пг/мл) 0,56±0,19 0,8(Ж),18 0,88±0,24
АРП (нг/мл/час) 57,04±8,97 4б,02±4,96 58,90±9,10
• - р=0,04
Таким образом, у больных ИБС с разными генотипами гена АПФ не выявлено значимых отличий в частоте встречаемости I и Б аллелей в различных подгруппах пациентов (с сопутствующей ГБ и без ГБ, в группе пациентов, перенесших один ИМ и более одного ИМ). У носителей Б аллеля гена АПФ выявлено значительное снижение ЭЗВД и повышение количества ЭК, а также, тенденция к увеличению толщины КИМ. На основании полученных результатов можно говорить, что дисфункция эндотелия сосудов наиболее выражена у носителей Б аллеля гена АПФ. По всей видимости, это связано с тем, что у лиц с Б Б и ГО генотипами гена АПФ уровень фермента (АПФ) достоверно выше, чем у носителей II генотипа (Rigat В. й а1., 1990). Достоверных отличий в активности РААС в группах больных с разными генотипами гена АПФ не установлено.
Влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия и показатели решш-альдостероновой системы у больных, перенесших инфаркт миокарда В течение 6 месяцев все больные ИБС получали терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (спираприлом) в дозе 3 мг в сутки. За весь период наблюдения из 60 больных 5 пациентов (8,3%) выбыли из исследования по разным причинам: у 4 больных (6,6%) терапия спираприлом сопровождалась развитием побочных эффектов (таких как кашель, гипотония (АДс < 90 мм.рт.ст), миалгии), что потребовало отмены препарата, 1 пациент (1,6%) выбыл из-за нарушения режима приема лекарственных препаратов. За весь период, в результате повторных сердечно-сосудистых событий, умерли 2 пациентов (3,3%). Следует отметить, что эти пациенты перенесли более одного ИМ, имели высокий ФК стенокардии и СН. Таким образом, полностью закончили исследование и были включены в анализ 53 пациента, средний
возраст которых составил 52,23±1,04 лет, возраст начала ИБС - 42,11±1,00 лет, возраст развития первого ИМ - 43,73±1,07 лет и давность заболевания
- 9,56±0,96 лет.
В общей группе у больных ИБС на фоне терапии спираприлом отмечалось достоверное увеличение ЭЗВД плечевой артерии (исходно -5,45±1,23 %, через три месяца - 10,69±1,41 %; (р=0,00б) и через шесть месяцев - 12,40±1,24 %; (р=0,001)). Темп прироста ЭЗВД в общей группе пациентов к концу исследования был 127,52%. В подгруппе больных с исходной вазоконстрикцией терапия спираприлом приводила к исчезновению вазоконстрикторной реакции и повышению ЭЗВД до нормальных значений (исходно - -6,66±0,73%, через три месяца -11,09±1,39% (р=0,02) и через шесть месяцев - 11,11±1,27%, темп прироста ЭЗВД - 266,81%). Следует отметить, что терапия спираприлом сопровождалась увеличением исходного диаметра плечевой артерии. Исходно диаметр плечевой артерии составил 4,76±0,05 мм, через три месяца - 5,14±0,07 мм (р=0,003)и через шесть месяцев - 5,21±0,12 мм (р=0,009). Таким образом, к концу исследования прирост этого показателя был 9,45%. Выявлено значимое снижение количества ЭК: исходно -6,18±0,52 кл/100мл, через три месяца - 4,19±0,32 кл/100мл (р=0,001) и через шесть месяцев - 1,92±0,22 кл/100мл (р=0,001). Темп снижения к концу исследования составил 68,93%. В общей группе больных ИБС в процессе лечения значимого снижения величины КИМ выявлено не было.
На фоне терапии спираприлом уровень АЛД достоверно уменьшался к третьему месяцу исследования, однако затем эта достоверность утрачивалась (исходно - 54,90±4,34 пг/мл, через три месяца
- 40,19±3,82 пг/мл (р=0,01) и через шесть месяцев - 44Д9±4,42 пг/мл (р>0,05)). Темп снижения уровня АЛД к концу исследования составил 19,50%. АРП повысилась (исходно -0,93±0,14 нг/мл/час, через три месяца -1,48±0,15 нг/мл/час (р=0,04) и через шесть месяцев-1,51±0,15 нг/мл/час (р=0,02)). Темп прироста АРП составил 62,36%.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИБС, перенесших ИМ терапия ИАПФ (спираприла) сопровождается значительным улучшением функционального состояния эндотелия. Это может бьпъ связано с тем, что ИАПФ способствуют улучшению брадикинин-зависимой продукции оксида азота (Noll G. et al., 1998), который является одним из важнейших вазодилататоров (Vogel RA. et al.,1998). Повышение АРП и снижение уровня АЛД является свидетельством эффективной блокировки активности АПФ и, как следствия, нарушения превращения АГИ из АП.
Влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия и показатели ренин-альдостероновой системы у больных с разными генотипами гена анпютешинпревращающего фермента На фоне терапии спираприлом выявлено достоверное постепенное увеличение ЭЗВД и увеличением исходного диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией во всех группах пациентов, но наиболее выражены эти изменения у носителей Б аллеля гена АПФ. Терапия сопровождалась значимым снижением количества ЭК (табл.2.). В процессе лечения отмечалось снижение величины КИМ, которое не было достоверным (р>0,05) ни в одной группе пациентов.
Таблица 2.
Динамика функциональных и морфологических показателей на фоне терапии спираприлом у больных с разными генотипами гена
ангиотензинпревращающего фермента
Генотип гена АПФ ЭЗВД(%) Темп прироста/сни жения(%)
исходно 3 месяца 6 месяцев
II 9,75±1,70 11,8812,83 12,3410,07* 26,59
ГО 6,0612,24 8,1211,48* 14,3211,78* 136,30
ББ 3,6910,12 7,2811,26* 11,3411,60* 207,31*
Исходный диаметр плечевой артерии (мм)
II 4.53ЮД0 5,1510,16 5,1710,05* 14,12
ГО 4,5910,15 4,9510,16 5,1010,13 11,11
4,4510,12 5,1610,11* 5,2710,14* 18,42
Количество эвдотелиальных клеток (кл/100мкл)
II 5Д5Ю.87 3,6710,69* 1,77Ю,32* 66,28
ГО 6,5910,75 4,5210,47* 1,60Ю,28* 75,72
7,6010,74 3,8810,65 2,6610,71* 65,00
*-р<0.05 - различия достоверны
Также на фоне терапии спираприлом были выявлены достоверные изменения в активности РААС. АРП у носителей П генотипа гена АПФ исходно составила - 0,61±0,19 нг/мл/час, через 3 месяца - 1,00±0,15 нг/мл/час, через б месяцев - 1,32±0,17 нг/мл/час (р=0,03). Темп прироста АРП к концу исследования достиг 114,75%. В группе пациентов с Ш генотипом: АРП исходно - 0,80±0,18 нг/мл/час, через 3 месяца - 1,63±0,15 нг/мл/час (р=0,02), через 6 месяцев - 1,79±0,25 нг/мл/час (р=0,02). Темп прироста составил 123,75%. У пациентов с БЭ генотипом: АРП исходно -0,84±0,24 нг/мл/час, через 3 месяца -1,77±0,20 нг/мл/час (р=0,04) и через
-146 месяцев - 1,98+0,19 иг/мл/час (р=0,03), темп прироста АРП достиг 135,71%.
Уровень АЛД плазмы у носителей II генотипа исходно был - 57,04+ 8,97 пг/мл, через 3 месяца - 38,21+4,64 пг/мл (р=0,05), через 6 месяцев -43,01+2,15 пг/мл. У пациентов с ГО генотипом: исходно - 46,02+4,96 пг/мл, через 3 месяца - 33,48+2,08 пг/мл (р=0,04), через 6 месяцев - 38,47+3,35 пг/мл. В группе пациентов с ББ генотипом: исходно - 58,90+9,10 пг/мл, через 3 месяца - 39,14+3,11 пг/мл (р=0,05), через б месяцев - 52,89+3,01 пг/мл. Учитывая, что между третьим и шестым месяцем терапии спираприлом уровень АЛД возрастал - эффект «ускользания» АЛД, был рассчитан темп этого «ускользания» у лиц с разными генотипами гена АПФ. В результате оказалось, что у носителей ББ генотипа эффект ускользания АЛД был наиболее выражен (35,13%).
Таким образом, эффективность терапии спираприлом зависит от полиморфизма гена АПФ. У носителей ББ генотипа эти изменения достоверно более значимы.
ВЫВОДЫ
1. У больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда имеется нарушение функционального состояния эндотелия в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации и вазоконстрикции плечевой артерии, увеличения количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Дисфункция эндотелия наиболее выражена у носителей Б аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента;
2. Показатели решш-ангиотензин-альдостероновой системы не отличались у пациентов ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда с разными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента;
3. Частота встречаемости I и Б аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента у больных, перенесших инфаркт миокарда, не отличается от значений у здоровых мужчин;
4. Терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента улучшает функциональное состояние эндотелия (увеличивается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, снижается степень эндотелийемии) у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда
5. Улучшите функционального состояния эндотелия 1и фоне терапии спираприлом наиболее выражено у больных с Б аллелем гена ангиотензинпревращающего фермента.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекохмендуется назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента больным ишемической болезнью сердца с целью улучшения функционального состояния эндотелия и для профилактики повторных инфарктов миокарда;
2. Для оценки эффективности терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных шпемической болезнью сердца рекомендуется проводить пробу с реактивной гиперемией (определять эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Беркович О.А., Рябова Т.С, Баженова Е.А., Беляева О.Д., Волкова Е.В., Вахромеева Н.В., Хромова Н.В., Ларионова В.И., Козулин В.Ю., Панов А.В., Шляхто Е.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квадроприла на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента // Международный медицинский журнал.-2003.-Т.6.- №2.- С. 125-129.
2. Лапотников В.А., Беркович О.А., Беляева О.Д., Рябова Т.С., Вахромеева Н.В. Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда на фоне терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология СНГ.- 2003.-Т.1.-№1.-С.161.
3. Рябова Т.С., Ларионова В.И., Беркович О.А., Лапотников В.А.Динамика количества десквамированных эндотелиальных клеток в крови у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента //Вестник аритмолопш.- 2003 .- №31. - С.27
4. Беркович О.А., Беляева О.Д., Рябова Т.С., Вахромеева Н.В., Хромова Н.В., Ларионова В.И., Лапотников В.А., Шляхто Е.В. Влияние терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия и показатели реюш-альдостероновой системы у больных шпемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангаотензинпревращающего фермента // Вестник аритмолопш. -2003.- №31.- С.28
5. Ryabova T.S., Berkovich O.A., Belyaeva O.D., Ryabov S.I.Dynaraics of parameters of the rennin-aldosterone system on the background of the therapy with angiotensinconverting enzyme //Bantao Jornal.-2003.-Vol.l.- P. 90.
Р - 8 9 0 9
Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 16.04.2004 Усл. печ. л. 1,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 283/04 197089, Санкт - Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Рябова, Татьяна Сергеевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Функциональное состояние эндотелия у больных 14 ишемической болезнью сердца
1.2. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой 23 системы и сердечно сосудистая система
1.3.Полиморфизм гена АПФ и сердечно-сосудистые 30 заболевания
1.4.Ингибиторы АПФ в лечении сердечно-сосудистых 35 заболеваний
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 .Общая характеристика обследованных пациентов
2.2.Методы исследования
2.2.1 .Методика определения циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов
2.2.2.Методика определения активности ренина плазмы
2.2.3.Методика определения уровня альдостерона 54 плазмы
2.2.4.Молекулярно-генетическое исследование
2.2.5. Методика проведения пробы с реактивной 56 гиперемией и определения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии
2.2.6.Методы статистической обработки, полученных 57 данных
ГЛАВА 3. Показатели функционального состояния эндотелия у 58 больных ИБС, перенесши инфаркт миокарда
3.1 .Эндотелийзависимая вазодилатация у больных ИБС 58 3.2.Толщина комплекса интима-медиа у больных ИБС, 62 перенесших инфаркт миокарда
3.3. Количество циркулирующих в крови 64 десквамированных эндотелиоцитов у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
3.4. Корреляционный анализ рассматриваемых 67 показателей
ГЛАВА 4 Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой 72 системы у больных , перенесших инфаркт миокарда
4.1. Активность ренина плазмы у больных , перенесших 72 инфаркт миокарда
4.2. Уровень альдостерона у больных, перенесших 75 инфаркт миокарда
4.3. Корреляционный анализ рассматриваемых 77 показателей
ГЛАВА 5 Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его взаимосвязь с показателями функционального состояния эндотелия и ренин-альдостероновой системы у больных, перенесших инфаркт миокарда
5.2. Полиморфизм гена АПФ у больных ИБС, 80 перенесших инфаркт миокарда
5.3. Полиморфизм гена АПФ, функциональное состояние 82 эндотелия и показатели ренин-альдостероновой системы у больных, перенесших инфаркт миокарда
5.4. Корреляционный анализ рассматриваемых 84 показателей
ГЛАВА 6. Влияние терапии спираприлом на 87 функциональное состояние эндотелия и показатели ренин-альдостероновой системы у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
6.1. Влияние терапии спираприлом на 88 эндотелийзависимую вазодилатацию у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
6.2. Влияние терапии спираприлом на исходный диаметр 94 плечевой артерии у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
6.3. Влияние терапии спираприлом на толщину 96 комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
6.4. Влияние терапии спираприлом на количество 97 циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
6.4. Влияние терапии спираприлом на показатели ренин- 105 альдостероновой системы у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
ГЛАВА 7. Влияние терапии спираприлом на функциональное 119 состояние эндотелия и показатели ренин-альдостероновой системы у больных ИБС, с различным генотипом гена АПФ
7.1. Полиморфизм гена АПФ, функциональное 119 состояние эндотелия и морфометрические показатели сосудов у больных ИБС. Влияние терапии спираприлом
7.2. Влияние терапии спираприлом на показатели ренин- 125 альдостероновой системы у больных ИБС с разными генотипом гена АПФ
ГЛАВА 8. Обсуяедение полученных результатов
8.1. Функциональное состояние эндотелия и ренинальдостероновой системы у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда
8.2. Функциональное состояние эндотелия и ренин-альдостероновой системы у больных ИБС, с разными генотипами гена АПФ
8.3. Влияние терапии спираприлом на 141 функциональное состояние эндотелия и показатели ренин-альдостероновой системы у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда с разными генотипам гена АПФ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Рябова, Татьяна Сергеевна, автореферат
Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса высказались R.F. Furchgott и J.V. Zawadski в 1980 году. Они обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам. За последние 20 лет было доказано, что эндотелий - это отнюдь не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Более того, становится очевидным, что все основные факторы риска развития ИБС - дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, курение и другие - во многом реализуют свое патологическое влияние через эндотелиальную дисфункцию (Алмазов В.А. с соавт., 2001; Беркович О.А., 2002; Винник Т.А., 2002).
Под эндотелиальной дисфункцией понимают дисбаланс между веществами, образующимися в эндотелии и определяющими такие свойства сосудов, как реактивность, тромбогенность и тромборезистентность, адгезивность, проницаемость и другие.
В силу крайнего разнообразия возможных последствий эндотелиальной дисфункции клинические ее проявления включают в себя почти полный перечень сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе и ИБС). В настоящее время существуют убедительные доказательства системной дисфункции эндотелия у больных ИБС (Heras М. et al., 1996; Tousolis D. et al., 1997). Обнаружена связь между изменениями в коронарных артериях и эндотелийзависимой вазодилатацией периферических артерий. Следует учитывать, что не только эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию того или иного заболевания, но и само заболевание нередко способно усугублять эндотелиальную дисфункцию.
Вторым по значимости фактором предрасполагающим к развитию сердечно-сосудистых заболеваний является наследственность. Одно из основных направлений в этой области посвящено изучению, так называемых, генов-кандидатов. В 1988 году был открыт ген ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), который, как показали ученые, является основным фактором, определяющим концентрацию этого фермента в плазме. При клонировании гена АПФ было обнаружено, что в интроне 16 либо присутствует (I) либо отсутствует (D) фрагмент ДНК, состоящий из 287 пар оснований (Rigat В. et al., 1990,1991). Уровень АПФ в сыворотке крови у здоровых людей гомозиготных по D аллели был почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллелю и имел среднее значение у гетерозигот. С полиморфизмом гена также связан и уровень АПФ в сердце человека (Joseph A. et al., 1998; Kohno М. et al., 1999). В работе F. Perticone с соавторами (1998) показано, что у больных имеющих DD генотип отмечалась большая степень дисфункции эндотелия, хотя они и не отличались по уровню артериального давления (АД), возрасту, параметрам суточного АД мониторирования от больных имеющих II и ID генотипы. Также разными исследователями показано, что DD генотип ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда (Arbustine Е., et al., 1995; Беркович О.А., 2002). Наблюдения других авторов не согласуются с этими представлениями (Jeunemaitre X. et al.,1997; Rice G.L. et al., 1999; Keavney В et al., 2000).
В настоящее время имеется две группы препаратов, которые реально способны влиять на дисфункцию эндотелия. К ним относятся статины и ингибиторы АПФ (ИАПФ). О положительном действии статинов на дисфункцию эндотелия уже сущестует много работ. Также активно изучаются и действие на дисфункцию эндотелия ИАПФ. Многоцентровые клинические исследования QUIET, HOPE, ALLHAT, TREND, посвященные изучению роли ИАПФ в лечении ИБС, стабильной стенокардии показали, что эндотелиальная функция существенно улучшалась: либо нормализовался ответ (вазодилатация), либо уменьшалась вазоконстрикция (Schlaifer JD. et al., 1999; Anderson T.J. et al., 2000; Lonn E.M. et al., 2001). Эти исследования выявили меньшее прогрессирование ИБС и меньшую выраженность сужения минимального диаметра просвета сосуда при приеме ИАПФ. В целом, сосудистое защитное действие ИАПФ достигается за счет улучшения функции эндотелия (главным образом через нормализацию соотношения оксида азота - NO и ангиотензина II - ATII). Изучалось действие многих препаратов из группы ИАПФ (эналаприл, квинаприл, рамиприл и т.д.). Одни из исследований показали положительное действие ИАПФ на функцию эндотелия (QUO VADIS, TREND) , другие нет (TRACE, AIRE). По всей видимости, только лишь ИАПФ с высокой активностью к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) способны за счет улучшения эндотелиальной функции предупреждать возникновение ишемических эпизодов. В настоящее время продолжаются исследования воздействия различных препаратов группы ИАПФ на сосудистый эндотелий. Следует сказать, что в последнее время появились работы, в которых авторы пытаются установить связь эффективности терапии ИАПФ с генотипом гена АПФ. Есть данные, свидетельствующие о более выраженном положительном действии ИАПФ (квинаприла) на функциональное состояние эндотелия у больных с II и ГО генотипом гена АПФ (Anderson TJ. et al., 2000). В то же время в некоторых работах не было обнаружено связи между наличием определенных генотипов гена АПФ и эффектом терапии ИАПФ (Meurice Т. et al., 2001; Zee R.Y. et al., 2002). На сегодня это единичные работы и данная проблема без сомнения представляет большой интерес.
Цель работы
Оценить влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента
Задачи исследования:
1. Оценить функциональное состояние эндотелия и морфометрические показатели сосудов у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда;
2. Изучить состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда;
3. Оценить частоту встречаемости I и D аллелей, и распределение генотипов гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца;
4. Проанализировать показатели функционального состояния эндотелия и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента;
5. Оценить влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца и сравнить ее эффективность у пациентов с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента.
Научная новизна
На основании проведённого исследования установлено, что у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда выявлено нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации и увеличения числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Дисфункция эндотелия наиболее выражена у носителей D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента.
Терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (спираприла) улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов, что проявляется увеличением эндотелийзависимой вазодилатацией и исчезновением вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией. Наиболее выраженные положительные изменения на фоне терапии спираприлом выявлены у носителей D аллеля гена АПФ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциируется со снижением эндотелийзависимой вазодилатации у больных, перенесших инфаркт миокарда
2. Терапия спираприлом приводит к улучшению функционального состояния эндотелия сосудов. Действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние эндотелия сосудов зависит от структурного полиморфизма гена этого фермента.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
Установлено, что терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента показана больным ишемической болезнью сердца с целью улучшения функционального состояния эндотелия и тем самым для профилактики повторных острых коронарных синдромов, в том числе повторного инфаркта миокарда.
Увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может служить показателем её эффективности.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты выполненных исследований были доложены на VI конгрессе ассоциации нефрологии, диализа и трансплантации Балканских стран (Варна, 2003).
По теме диссертации опубликовано 5 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, характеристики материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 75 отечественных и 247 зарубежных источников. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 32 рисунка.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние терапии спираприлом на функциональное состояние эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда, с разными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента"
ВЫВОДЫ
1. У больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда имеется нарушение функционального состояния эндотелия в виде снижения эндотелийзависимой дилатации и вазоконстрикции плечевой артерии, увеличения количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов. Дисфункция эндотелия, наиболее выраженная у носителей D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента
2. Показатели ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не отличались у пациентов с разными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента
3. Частота встречаемости I и D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента у больных перенесших инфаркт миокарда не отличается от значений у здоровых мужчин
4. Терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента улучшает функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда.
5. Улучшение функционального состояния эндотелия на фоне терапии спираприлом наиболее выражено у больных с D аллелем гена ангиотензинпревращающего фермента.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента больным ишемической болезнью сердца с целью улучшения функционального состояния эндотелия и для профилактики повторных инфарктов миокарда;
2. Для оценки эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца рекомендуется проводить пробу с реактивной гиперемией (определять эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Рябова, Татьяна Сергеевна
1. Агеев Ф.Т.Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировали сердечно-сосудистых заболеваний //Сердечная недостаточность,- 2003,- Т.4, №1,- С.22.
2. Азиза Сулейман Али. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у больных пожилого возраста, страдающих хронической ишемической болезнью сердца // Врачебное дело. 1984. - №7 (904). - С. 72-73.
3. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Артериальная гипертензия и почки. Санкт-Петербург, Издательство СПбГМУ, 1999. С.43-61.
4. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и соавторы. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. - №5. - С.26-29.
5. Аронов Д.М. «Система» ангиотензинпревращающий фермент -ангиотензин II, атеросклероз и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента // Терапевтический архив. 2000. - №12. -С. 5-7.
6. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» / Санкт-Петербург. «Интермедика». 2000.-С. 128
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. - №5. С.100-104.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция)/ Москва. 2002. С.4-34.
9. Беркович О.А. Состояне эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфарктмиокарда в молодом возрасте // Автореф дисс Санкт-Петербург -2002
10. Бувалыдев В И Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал 2001 - №3 - С 202-207
11. Ванхутте П М Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология 1996 -Т 36 -№11 -С 71-79
12. Винник ТА Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с другими факторами риска сердечнососудистых осложнений Автореф дисс Санкт-Петербург, 2002
13. Волков В Н, Соколова Р И Ренин-ангиотензинная система при внезапной сердечной смерти биохимические и морфологические аспекты//Архив патологии 1989 -Т 51 - №7 - С 50-54
14. Волкова Е В Функциональное состояние эндотелия и гиполипидемическая терапия у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте Автореф дисс Санкт-Петербург, 2000
15. Гансбургский А Н , Павлов А В Пролиферативные свойства клеточных дифферонов сосудистой стенки// Морфология -1998 -Т 113, №2 С 6670
16. Гиляревский С Р, Орлов В А, Гвинджилия Т В Коррекция постинфарктного ремоделирования сердца ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология 1993 - №12 -С 37-47
17. Гогин Е Е Курение, эндротелий и гипертоническая болезнь // Клиническая медицина 1998 -№11-С 10-13
18. Гогин Е Е Ренин-ангиотензиновая система и возможности моделирования ее активности с помощью ингибиторов АПФ иселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - № 7 (3). - С. 13-16.
19. Гогин Е.Е. Активность ренин-ангиотензиновой системы и ее коррекция//Российский медицинский журнал,- 2000,- №1,- С.60-62.
20. Гомазков О.А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология. 1997. -№11.-С. 58.
21. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики//Кардиология.- 1997.-Т. 37, №11,- С.4-17.
22. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты// Кардиология. -1998.-№ 6,- С.4-17.
23. Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. Москва. «Бином». 1997.
24. Елисеева Ю.Т. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии. 200. - №1. С. 20-36.
25. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и анртагонистов ангиотензина II. Москва, из-во «Миклош». 1998. - С. 158.
26. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии // РМЖ. -2000. -Т.8. №5. - С. 45-48.
27. Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ишемической болезни сердца // Кардиология. 2002. - №6. - С.86-91.
28. Киселев И.О. Анализ влияния ДНК-полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы на показатели структурно-функционального состояния миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией. Автореф. Дисс.- Санкт-Петербург, 2000.
29. Конради А.О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни. Автореф. Дисс. Санкт-Петербург, 2003.
30. Константинов В.В., Жуковский B.C., Тимофеева Т.Н., Капустина А.В., Олферьев A.M., Деев А.Д. Динамика ишемической болезни сердца и факторов риска среди мужского населения Москвы за период с 1985 по 1995 г//Тер. архив,- 1997.-№1,- С.12-14.
31. Кузнецова Т., Jan A. Staessen, Ji.G.Wang et al. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензинпревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний// Кардиология,- 1998,- №7,- С. 61-75.
32. Куимов А.Д., Якобсон М.Г., Сорокин А.С. Определение содержания кортизола, инсулина и альдостерона в крови как возможныхпоказателей течения и прогноза инфаркта миокарда // Кардиология. -1986. Том XXVI. - №7. - С. 95-98.
33. Куимов А.Д., Якобсон М.Г., Гизатулин З.Я. Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Новосибирск. 1983. 4.2. - С. 183.
34. Лазебник Л.Б., Верткин А.Л., Дроздова С.Л. и соавторы. Антиишемический эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении стабильной стенокардии напряжения у больных пожилого и старческого возраста // Кардиология,- 1996,- №9 С. 40-42.
35. Ланкин В.З., Вихерт А.М. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза// Арх. Пат,- 1989.-T.51, №1,- С.80-84.
36. Лебедев А.А., Кузнецов Г.П., Симерзин В.В. Взаимодействия симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем в остром периоде крупноочагового инфаркта миокарда // Кардиология. 1987. -Т. XXVII. - №7. - С.11-112.
37. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии // Сердечная недостаточность. -2001. -Т. 2. -№4. -С.150-151.
38. Мареев В.Ю. Результаты исследований применения аккупро при сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2003. -Т.4, №1. -С.24
39. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8. - №15-16. - С. 15-17.
40. Марцевич С.Ю., Сластникова И.Д., Метелица В.И. с соавторами. Оказывает ли каптоприл антиангинальное действие у больных состабильной стенокардией напряжения? // Кардиология. 1991. -№2. -С. 12-14.
41. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Вакуловская М.К., Козырева М.П. Применение ингибиторов фермента, конвертирующего ангиотензин, у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1993. - №3. -С.58-60.
42. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. и др. Способность каптоприла усиливать антиангинальное действие изосорбида динитрата у больных со стабильной стенокардией напряжения // Кардиология. -1991.-№10,- С.9-12
43. Новикова Н.А., Сулимов В.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q // Российский медицинский журнал. 2003. - №1. С. 18-19.
44. Першуков И.В., Самко А.Н., Павлов Н.А. и соавторы. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функции неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке// Кардиология,- 1999.-№9.-С.54.
45. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и другие. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в кровию//Клин.лаб. диагностика. -2001,-№1,- С. 50-52.
46. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия/ В кн.: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. проф. Н.Н.Петрищева. С-П. 2003.-С4-38.
47. Полимбетов Д.С., Крайсман В.А., Исаева Б.Г., Алиев Ф.Р. Эффективность квадроприлп (спираприла) и каптоприла при эссенциальной гипертонии (гипертонической болезни) // Тер. архив. -2000. №10. - С. 94 -96.
48. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями //Кардиология,- 1999,- С. 25-30.
49. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений // Кремлевская медицина. Клин.вестник. 1999. - №2. - С. 34-38.
50. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Савина Н.М. О современной классификации ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента //Кардиология. 1998. - №6. - С. 82-85.
51. Скворцов А.А., В.Ю. Мареев. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Русский медицинский журнал. 1999. - Т.7. - №15. - С. 47-52.
52. Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. И другие. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии// Физиол. Журнал СССР,- 1979,-Т.65,№2.-С. 291-298.
53. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза // Тер. Архив,- 1997.-Т. 9,- С. 80-83.
54. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н. и соавторы. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии // Кардиология. 1998. - №6. - С. 44-47.
55. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты (3-блокаторов нового поколения// Русский медицинский журнал,- 2001.-Том 9, №18.-С. 754-757.
56. Сторожаков Г.И. Ингибиторы АПФ: место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний// Consilium Medicum.-2002.-Экстра-выпуск, январь.- С. 3-6
57. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Ишемическая болезнь сердца и возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента// Consiliummedicum. 2002. - Т.4. - №11. - С.575-577.
58. Хаютин В.М., Рогоза А.Н. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическим силам / В кн. «Руководство по физиологии». Л. 1986. С37-66
59. Хмельницкая К.А. Эндотелий-зависимые тромбогенные и атромбогенные показатели у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние терапии |3-адреноблокаторами. Автореф. Дисс.- Санкт-Петербург, 2003.
60. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и ишемическая болезнь сердца// Кардиология. 1999,- №8,-С.68-74.
61. Шмидт И., Крауль X. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией клинический опыт в Германии // Тер. архив. - 2000. - №10. - С. 90-94.
62. Чернов Ю.Н., Провоторов В.М., Батищева Г.А., Чернов С.Ю. Ингибиторы АПФ: особенности клинического применения // В мире лекарств. -1999. № 1. - С. 52-57.
63. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии// Тер.архив. -1995.-Т. 67, №9,- С.81-83.
64. Эллиот Г.Л. (Elliot H.L.) Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии // Тер. архив. 2000. - №10. - С. 78-82.
65. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. Москва. «Медицина». 2000.
66. Abrams J. Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease// Am.J. Cardiology.- 1997,-Vol. 79(12B).-P. 2-9
67. Akhras F., Jackson G. Captopril as monotherapy in stable angine and hypertension // Europ. Heart J. 1988. - Vol. 9. - Abstr. Suppl. 1. - P.2.
68. Akishita M, Shirakami G, Iwai M. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor restrains inflammation-induced vascular injury in mice // J Hypertens.- 2001,- Vol. 19(6).-P. 1083-1088
69. Alvarez R., Reguero JR., Batalla A. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease// Cardiovascular Research.- 1998,- Vol.- 40(2).P.375-379
70. Ambrose JA.,Tannenbaum MA., Alexopoulos D. et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction//J. Amer. Coll. Cardiol.- 1988,- Vol. 92,- P. 657-671.
71. Andreassen AK., Kirkeboen KA. Endothelial function in coronary atherosclerosis and heart failure-tlie role of nitric oxide in regulation of vasomotor tone// Tidsskrift for Den Norske Laegeforening- 1999.-Vol.ll9(27).-P. 4066-4069.
72. Anderson T.J., Overhiser R., Haber H. et al. A comparative study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 60-66.
73. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations// J. Am. Coll. Cardiol. -1995.-Vol.26.-P 1235-1241.
74. Arbustini E., Grasso M., Fasani R. et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction// British Heart Journal.-1995.-Vol.74(6).-P.584-91.
75. Area M , Pannitten G , Campagna F et al Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is not associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction in a sample of Italian patients// Eur J Clinical Invest -1998 -Vol 28(6)-P 485-90
76. Asmar R Madonna О Bnsac AM Benetos A Laurent S Comparison between the effects of angiotensin-convertmg enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists// Therapie 1998 - Vol 53(3) - P 253-70
77. Balkestein EJ, Wang JG, Struijker-Boudier HA et al Carotid and femoral intima-media thickness in relation to three candidate genes in a Caucasian population // J Hypertens 2002 - Vol 20(8) -P 1551-1561
78. Barley J, Blackwood A, Carter N et al Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism association with ethnic origin// J Hypertens -1994 12 - P 955-957
79. Batalla A, Alvarez R, Reguero J R et al Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphisms association with early coronary disease XX Congress of the European society of Cardiology 1998 Abstract 440
80. Berdeaux A, Ghaleh B, Dubois-Rande JL, et al Role of vascular endothelium in exercise-induced dilation of large epicardial coronary arteries in conscious dogs//Circulation -1994 Vol 89 -P 2799-2808
81. Bolli R, Zhu W X , Thornby J I et al Time course and determinants of recovery of function after reversible ischeamia in conscious dogs // Am J Physiol 1988 - Vol 254 -P H102—H114
82. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction// Lancet.-1994.- Vol.344,-P.910-913.
83. Borghi C., Boschi S., Ambrosion E. et al. Evidence of a partial escape of rennin- angiotensin-aldosterone blocade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors // J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 33.-P. 40-45.
84. Brilla CG., Rupp H. Myocardial collagen matrix remodeling and congestive heart failure// Cardiologia.- 1994,- Vol.39(12 Suppl 1).-P. 389-93.
85. Britten M. Schachinger V. The role of endothelial function for ischemic manifestations of coronary atherosclerosis// Herz.-1999.- Vol. 23(2).-P. 97105
86. Brown NJ. Agirbasli M. Vaughan DE. Comparative effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans // Hypertension. -1999,-Vol.34(2).-P.285-90.
87. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth G. et al. Familial resemblance of plasma angiotensin converting enzyme level: Nancy study // Am. J. Hum. Genet.-1988.-Vol. 43,- P.774-780.
88. Cashin-Hemphill L., Holmvang G., Chan R.C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet: Quinapril Ischemic Event Trial // Am. J.Cardiol. 1999. - Vol. 83.-P.4347.
89. Carter-Grinstead W., Young J.B. The myocardial rennin-angiotensin system: existence, importance, and clinical implications // Am. Heart J. -1992.-Vol. 123.-P. 1039-1045.
90. Celenmajer D S , Adams M R, Clarkson P et al Passive smoking and impaired endotelium-dependent artenals dilatation in healthy young adults // N Engl J Med -1996 -Vol 334, №3 -P 150-154
91. Celenmajer D S , Sorensen К E , Gooch V M et al Non-mvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis//Lancet -1992 Vol 340 -P 1111-1115
92. Celenmajer D S , Sorensen KE, Georgakopoulos D et al Cigarette smokmg is associated with dose-related and potentially reversible imparement of endotelium-dependent dilatation in young adults// Circulation 1993 - Vol 88 part 1 -P 2149-2155
93. Chambless LE, Folsom AR, Davis V et al Risk factors for progression of common carotid atherosclerosis the Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1987-1998 // Am J Epidemiol 2002-Vol 155(1)-P3847
94. Choudhury L , Marsh J Myocardial infarction in young patients// Am J Med 1999,107,254-261
95. Cicoira M, Zanolla L, Rossi A et al Failure of aldosterone suppression despite angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor administration in chronic heart failure is associated with ACE DD genotype //J Am Coll Cardiol- 2001 Vol 37(7)-P 1808-1812
96. Clarkson P, Celermajer DS, Powe AJ et al Endothehum-dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease// Circulation-1997 -Vol 96(10)-P 3378-83
97. Cleland JFJ, McLeachan J, Findley IN et al Captopnl in angine and heart failure // Europ Heart J -1988 Vol 9 -Abstr Suppl 1 -P 948
98. Cleland J.F.J., Hendersoin E., McLeachan J. et al. Effect of captopril, and angiotensin-converting enzyme inhibitor, in patients with angine pectoris and heart failure // L. Am. Coll. Cardiol. 1991. - Vol. 17. -P. 733-739.
99. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Benjamin N., Ritter J.M. Preserved endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P.1036-1040.
100. Cox D.A., Vita J.A., Treasure C.B.et al. Atherosclerosis impairs flow-mediated dilation of coronary arteries in humans // Circulation.- 1989,-Vol.80.-P. 458-465.
101. Cunningham DA., Crisp SJ., Barbir M. et al. Donor ACE gene polymorphism: a genetic risk factor for accelerated coronary sclerosis following cardiac transplantation// Eur.Heart J.-1998.-Vol.l9(2).-P. 319-25.
102. Dargie HJ., Byrne J. Pathophysiological aspects of the renin-angiotensin-aldosterone system in acute myocardial infarction// J. Cardiovasc. Risk.- 1995,- Vol.2(5).-P. 389-95
103. Danilov S.M., Bohle R.-M., Chumachenko P. et al. Local vascular ACE overexpression during pathological conditions // J. Hypertension. -1996,- №14.-Supl. l.-P. 76
104. Davis J.O., Hartroft P.M., Titus E.O. et al. The role of the renin-angiotensin system in the control of aldosterone secretion // J. Clin. Invest. -1962. Vol. 41.-P. 378-389.
105. Deanfield J. Passive smoking and early arterial damage// Eur. Heart J.- 1996,- Vol.17.- P. 645-646
106. Diet F, Pran RE, Berry GJ et al Expression of angiotensin II-forming enzymes in atherosclerotic coronary artery disease // Circulation -1996 Vol 94 -P 2756-2767
107. Dropinski J, Szczeklik W, Rubis P, Sydor WJ Anti-phospholipid antibodies and carotid-artery lntima-media thickness in young survivors of myocardial infarction // Med Sci Momt 2003 - Vol 9(4) - P 105-109
108. Droste DW, Ringelstein EB Evaluation of progression and spread of atherothrombosis // Cerebrovasc Dis 2002 - 13 Suppl - P 7-11
109. Dzau V J Tissue rennin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch Intern Med 1993 - Vol 153 -P 937-942
110. Dzau V J, Re R Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine A paradigm shifts // Circulation 1994 - Vol 89 -P 493-498
111. Dzau V, Sasamura H ,Hein L Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes physiological and pharmacological implications// J Hypertens 1993 - Vol 11 (suppl 3) - P 11-18
112. Dzau V J Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovascular disease// J Hypertantion 1994- Vol 12 Supl4-P3-10
113. Enderle MD, Schroeder S, Ossen R et al Comparison of peripheral endothelial dysfunction and intimal media thickness in patients with suspected coronary artery disease// Heart 1998 - Vol 80(4) -P 349-54
114. Ertl G , Gaudron P , Kochsiek К Influence of Angiotensin-converting enzyme inhibition on cardiac function in myocardial infarction // Am J Cardiol 1989 - Vol 65 -P 70G-73G
115. EsperRJ, Vilarino J, Cacharron JL et al Impaired endothelial function in patients with rapidly stabilized unstable angina assessment by nonmvasive brachial artery ultrasonography// Clin Cardiology 1999 -Vol 22 (11) -P 699-703
116. Farmer J A, Gotto AM Dyshpidemia and other nsk factor for coronary aftery disease // Heart disease A textbook of cardiovascular medicine/Ed ByE Braunwald -Philadelphia, 1997-P 1126-1160
117. Felmeden DC., Lip GY. The renin-angiotensin-aldosterone system and fibrinolysis// Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. -2000,- Vol. 1(3).-P. 240-4.
118. Ferrary R., Bachetti Т., Guardigli G. et al. Bradykinin and coronary artery disease // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2. - Suppl. H:H14-H19.
119. Ferrara LA, Guida L, Iannuzzi R. et al. Serum cholesterol affects blood pressure regulation // J Hum Hypertens.- 2002-Vol.l6(5).-P.337-343
120. Ferrieres J., Ruidavets JB., Fauvel J. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in a low-risk European population for coronary artery disease// Atherosclerosis. 1999,- Vol.l42(l).-P. 211-6.
121. Friedl W., Krempler F., Paulweber B. et al. A deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population// Atherosclerosis.-1995,- Vol.112(2).-P. 137-43.
122. Fujimura Т., Yokota M., Kato S. et al. Lack of association of angiotensin converting enzyme gene polymorphism or serum enzyme activity with coronary artery disease in Japanese subjects// Am. J. Hypertension.- 1997,- Vol.l0(12 Pt 1).-P- 1384-90.
123. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine// Nature.-1980,- Vol. 288.-P.373-376.
124. Gardemann A., Fink M., Strieker J. et al. ACE I/D gene polymorphism: presence of the ACE D allele increases the risk of coronary artery disease in younger individuals'/ Atherosclerosis. -1998- Vol.l39(l).-P. 153-159.
125. Gibbons GH. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target// Am J Cardiol.-1997.- Vol. 79(5A).-P. 3-8.
126. Gibbs J.DS.R., Crean P.A., Mockus L. et al. The variable effects of angiotensin converting enzyme inhibitonon myocardial ischeamia in chronic stable angine // Br. Heart J. 1989. - Vol. 62. - P. 112-117.
127. Giroud D., Li JM., Urban P., Meire В., Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography/ Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
128. Gnasso A, Pujia A, Irace C, Mattioli PL. Increased carotid arterial wall thickness in common hyperlipidemia //Coron Artery Dis.- 1995,- Vol. 6(1).- P.57-63
129. Gohlke P., Linz W., Scholkens B. et al. Effect of chronic high- and low dose ACE inhibitor treatment on cardiac and vascular hypertrophy and vascular function in spontaneously hypertensive rats // Exp. Nephrol. -1994.-Vol. 2.-P. 93.
130. Gurlek A., Gulec S., Karabulut H. et al. Relation between the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene and restenosis after coronary stenting// J. Cardiovasc. Risk.- 2000,-Vol.7(6).-P. 403-407.
131. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe// Eur. Heart J. -1988,-Vol. 9.-P. 1317-1323.
132. Hasdai D.6 Lerman A. The assessment of endothelial function in the cardiac catheterization laboratory in patients with risk factors for atherosclerotic coronary artery disease// Herz. -1999.-Vol.24(7).-P.544-547
133. Hayoz D, Weber R, Brunner HR. Prevention of vascular remodelling in cardiovascular disease // Cardiologyro- 1995.- Vol.86. -P.23-29
134. Haude M., Erbet R.,Tschollbar W. et al. Sublingual captopril in patients with unstable angine//Europ. Heart J.- 1989.-Vol. 10,- P.83.
135. Heagerty A.M. Angiotensin II: vasoconstrictor or growth factor?// J Cardiovasc Pharmacol.- 1991,- Vol. 18, Supl 2.-P. 14-19.
136. Heras M., Senz G., Roig E. et al. Endothelial dysfunction of the non-infarct related, angiographically normal, coronary artery in patients with an acute myocardial infarction// Eur. Heart J.- 1996,- Vol. 17.-P. 715-720.
137. Hibi K., Ishigami Т., Kimura K. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism adds risk for the severity of coronary atherosclerosis in smokers// Hypertension.- 1997,- Vol.30.-P574-579.
138. Hirooka Y., Egashira K., Imaizumi T. et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilatation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans// J. Am. Coll. Cardiol.-1994,- Vol. 24.-P. 948-955.
139. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions// Physiol. Bohemoslov.- 1978,- Vol. 27(2).- P. 140-144.
140. Hodgson J.M., Nair R., Sheehan H.M. et al. Endothelial dysfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographic evidence of atherosclerosis in patient with risk factors//! Am Coll. Cardiol.- 1993. Vol. 19.-P. 323A
141. HongSH. KangBY. Park WH. Kim JQ. Lee CC. Genetic variation of the angiotensin-converting enzyme gene: increased frequency of the insertion allele in Koreans// Clinical Genetics.- 1997,- Vol.5l(l).-P.35-38.
142. Horing C., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors in humans // Circulation. 1997. - Vol. 95.-P. 1115-1118.
143. Hornig В., Maier V., Drexler H. Physical training improves endothelial function in patient with chronic heart failure// Circulation.-1996,-Vol. 93,-P. 210-214.
144. Hubert C., Houot A., Corvol P. et al. Structure of the angiotensin-converting enzyme//J.Biol.Chem.-1991.-266.-P. 15377-15383.
145. Ibba G.V., Terrosu P., Contini G.M. et al. Positive effects of enalaprilate on coronary blood flow // Europp. Heart J. 1988. - Vol. 9. -Abstr. Suppl. 1,-P. 1214.
146. Isbir Т., Yilmaz H., Agachan В. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and coronary artery disease// IubmbLife. 1999,- Vol.48(2).- P. 205-207.
147. Ito K., AkitaH., Kanazawa K. et al. Systemic endothelial function is preserved in men with both active and inactive variant angina pectoris// Am.J. Cardiology.- 1999,-Vol.84(l 1).-P. 1347-1349
148. Iwai N., Tamaki S., Ohmichi N., Kinoshita M. The II genotype of the angiotensin-converting enzyme gene delays the onset of acute coronary syndromes// Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology.- 1997,-Vol.l7(9).- P.1730-1733
149. Jeunemaitre X., Ledru F., Battaglia S. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study// Human Genetics.- 1997,-Vol.99(l).- P. 66-73.
150. Jiang M. The changes in renin-angiotensin-aldosterone system in acute myocardial infarction and the effects of converting enzyme inhibitor-captopril// Chinese J.Cardiology.- 1991,- Vol. 19(6).- P.342-344.
151. Joseph A. Nair KG. Ashavaid TF. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in coronary artery disease: the Indian scenario// Clinical Chemistry & Laboratory Medicine.- 1998,- Vol.36(8).- P.621-4,
152. Kaku В., Mizuno S., Obsato K. et al. The correlation between coronary stenosis index and flow-mediated dilation of the brachial artery// Japanese Circulation J.- 1998,- Vol. 62(6).- P. 425-430.
153. Karsan A., Harlan J.M. Modulation of endothelial cell apoptosis: mechanisms and pathophysiological roles// J.Atheroscler.Thromb.-1996.-Vol.3, №2,- P.75-80.
154. Kesteloot H.T.C. Различия в общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в разных странах мира: эпидемиологические аспекты// Медикография 1999.-Том21,№2.-С.5-12.
155. Keidar S., Kaplan М., Hoffman A., Aviram М. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated oxidation of low density lipoproteins// Atherisclerosis.- 1995,- Vol. 115,-P. 201-215.
156. Kiema T.R., Kauma H., Rantala A.O. et al. Variation in angiotensin converting enzyme gene and angiotensinogen gene loci in relation to blood pressure// Hypertension. 1996.-Vol.28.-P912-915
157. Kinlay S., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implications for therapy// Am. J. Cardiology- 1997-Vol.80(9A).-P. 111-161.
158. Ко YL., Ко YS., Wang SM. et al. Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene polymorphisms and the risk of coronary artery disease in Chinese// Human Genetics. 1997,- Vol.l00(2).- P.210-4.
159. Kobayashi K., Toyoda Т., Sawada S. et al. Effect of cyclic GMP and sulfthydryl on prostacyclin prediction by human vascular endothelial cells // Jpp. Circ. J. 1991. - Vol. 55. - P. 643-647.
160. Koch W., Kastrati A., Mehilli J. et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is not associated with restenosis after coronary stent placement// Circulation.- 2000.-Vol. 102(2).- P. 197-202.
161. Kuroki S., IkedaU., MaedaY. etal. Lack of association between the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and vasospastic angina// Clinical Cardiology.- 1997,- Vol.20(10).-P. 873-6.
162. Lekakis JP., Papamichael СМ., Vemmos CN. et al. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms// J. Am.Coll.Cardiology.- 1998,- Vol.31(3).- P.541-6
163. Langes K., Siebels J., Schofer J. et al. Hemodynamic and neurohumoral responses to iv captopril in heart failure: onset of action and fall-off in effect // Europ. Heart J. 1989. - Vol.10, Abstr. Suppl. - P.77.
164. Laurent S, Tropeano Al, Lillo-Lelouet A. et al. Local pulse pressure is a major determinant of large artery remodeling // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2001,- Vol.28(12).-P.1011-1014
165. Lerman A., Holmes DR. , Bell MR. et al. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans// Circulation.-1995,- Vol. 92(9).- P.2426-31
166. Lerman A., Cannan CR., Higano SH., Nishimura RA., Holmes DR. Coronary vascular remodeling in association with endothelial dysfunction// Am.J. Cardiology.- 1998,- Vol.81(9).- P. 1105-1109.
167. Levine GN., Frei В., Koulouris SN. eEt al Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease //Circulation.- 1996,- Vol.93(6).- P.l 107-13
168. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes// Clinical Chemistry.- 1998,- Vol.44.- P.1799-1808.
169. Lijnen P., Petrov V. Antagonism of the renin-angiotensin-aldosterone system and collagen metabolism in cardiac fibroblasts// Methods & Findings in Experimental & Clin. Pharmac.- 1999,- Vol.21(3).- P. 215-27.
170. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endotelium-dependent vasodilatation in hypertension A review// Bl. Pres.- 2000,- Vol. 9.-P. 4-15.
171. Lindpaintner K., Jin M., Wilhelm M.J. et al. Intracardiac generation of angiotensine and its physiologic role// Circulation.- 1998,- Vol.77.-P. 1-18.
172. Linz W., Schaper Y., Wiemer G. Ramipril prevents left ventricular hypertrophy with myocardial fibrosis without blood pressure reduction: a one year study in rats // Br.J.Pharmacol. 1992. -Vol. 107. - P. 970-975.
173. Little WC., Constantinescu M., Applegate RG. Et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderate coronary disease?// Circulation.- 1988,- Vol.78.-P. 1157-1166.
174. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavic V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. -2001.-Vol. 103.-P. 919-925
175. Ludmer P.L. Selwin A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerosis coronary arteries//N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315. - P. 1046-1051.
176. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium// Clin. Cardiol.-1997,- Vol. 10 (suppl II).-P.3-10
177. Mc AreavevD., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzeme inhibitors and moderate hypertension// Drugs.- 1990.- Vol. 40.-P 326-345.
178. Mc Mahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist // Current Opinion in Pharmacology.- 2001. -Vol. 1(2).-P.190-196
179. Mancini GB. Role of angiotensin-converting enzyme inhibition in reversal of endothelial dysfunction in coronary artery disease //Am. J of Medicine.- 1998.-V.105(1A).-P.40S-47S.
180. Mareev V., Skvortsov A., Masenko V., Belenkov Y. Escape of ACE inhibition effects on aldosterone during long-term treatment of congestive heart failure. Presented at the International Meeting on Heart Failure. Amsterdam. 1995.
181. Matsuda Y., Akita H., Terashima M. et al. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patients with coronary artery disease // Am. Heart J. -2000. Vol.140 (5). - P.753-759.
182. Mazurek W. Halawa B. Does captopril decrease endothelial production of endothelin?// Polski Meikunusz I .ekarski -1997 Vol. 3(15).-P.105-10
183. Mehta P.M., Przyklenk K., Kloner R.A. Cardioprotective effect of captopril in myocardial ischaemia, ischaemia/reperfusion and infarction // The European Society of Cardiology. 1990. - P. 94-99.
184. Meredith I.T., Yeung A.C., Weidinger F.F. et al. Role of impaired endothelium-dependent vasodilation in ischemic manifestation of coronary artery disease// Circulation.- 1993,- Vol.87.-P.56-66
185. Meredith P.A., Grass P., Guitard C., Elliot H.L. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment // Ibid. -1993,- Suppl.2. P.14-19.
186. Meurice Т., Bauters C., Hermant X. et al. Effect of ACE inhibition on angiographic restenosis after coronary stenting (PARIS): a randomized, double-blind, placebo-controller trial// Lancet. 2001. - Vol. 358, № 9283. -P. 758-759.
187. Mc Alpine H.M., Polonia J., Morton I. Et al. Neuroendocrine effects of captopril in acute heart failure after myocardial infarction // Europ. Heart J. 1988. - Vol.9 Abstr. Suppl. 1. - P.3.
188. Michorowski В., Ceremuzynski L. The renin-angiotensin-aldosterone system and the clinical course of acute myocardial infarction// Eur. Heart J.-1983,- Vol.4(4).-P.259-64.
189. Morgan K.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca indicator aequorin // Cardiovasc. Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.
190. Morishita R., Higaki J., Okunishi H. et al Effect of long-term treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor on the rennin-angiotensin system in spontaneously hypertensive rats //Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.- 1991,- Vol.18 (10).-P.685-690
191. Morishita R., Higaki J., Nagano M. et al. Dyscrepancy between rennin mRNA and plasma level in angiotensin-converting enzyme inhibitor-treated rats // Clin .Exp .Pharmacol.Physiol. 1993.-Vol.20 (l).-P. 15-20
192. Motoyama Т., Kawano H., Kugiyama K. et al. Flow-mediated, endothelium-dependent dilatation of the brachial arteries is impaired in patients with coronary spastic anginaII Am. Heart J- 1997- Vol.l33(3).-P. 263-267.
193. Motoyama Т., Kawano H., Kugiyama K. et al. Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilation in patients with coronary spastic angina 113. Am. Coll. Cardiol. 1998.-Vol.32(6).-P. 1672-9
194. MullerJ. Regulation of aldosterone biosynthesis: physiological and clinical aspects. Monographs on Endocrinology. 2nd Ed. New York: Springer-Verlag 1988, P. 29.
195. Nabel E.G., Selwyn A.P., Gans P. Large coronary arteries in humans are responsive tochanging blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patient with atherosclerosis// J Am Coll Cardiol.-1990,- Vol. 16.-P. 349-356.
196. Nakagami H., Ikeda U., Maeda Y. et al. Coronary arteiy disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms// J. Thrombosis & Thrombolysis.- 1999.-Vol.8(3).-P.191-5
197. Nakai K., Itoh C., Miura Y. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese// Circulation.-1994,- Vol.90(5).-P. 2199-202.
198. Nakamura M., Yoshida H., Arakawa N., Hiramori K. Endothelium-dependent vasodilator response is augmented in peripheral resistance vessels of patients with vasospastic angina// Cardiology.- 1999-Vol.92(2).-P. 85-92
199. Nakauchi Y., Suehiro Т., Yamamoto M. et al. Significance of angiotensin I-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genepolymorphisms as risk factors for coronary heart disease// Atherosclerosis.-1996,- Vol.125(2).-P.161-169.
200. Neunteufl Т., Katzenschlager R., Hassan A. et al. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease//Atherosclerosis.- 1997,- Vol.l29(l).-P. 111-118
201. Noll G. Luscher TF. The endothelium in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. 1998,- Suppl C.- P. 30-38
202. Okumura K., Sone Т., Kondo J., et al. Quinapril prevents restenosis after coronary stenting in patients with angiotensin-converting enzyme D allele // J. Circ. 2002. -Vol. 66, № 4. - P. 311-316.
203. Okura T, Watanabe S, Jiang Y. et al. Soluble Fas ligand and atherosclerosis in hypertensive patients // J Hypertens.-2002 .-Vol. 20(5). -P.895-898
204. O'Keefe JH., Conn RD., Lavie CJ., Bateman TM. The new paradigm for coronary artery disease: altering risk factors, atherosclerotic plaques, and clinical prognosis// Mayo Clinic Proceedings.-1996.- Vol.71(10).-P.957-965
205. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 14-22.
206. O'Malley IP., Maslen CL., Illingworth DR. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia//Circulation.- 1998,- Vol.97(18).-P. 1780-1783.
207. Oshima Т., Nakano Y., Matsumoto T. et al. Evaluation of angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease// Rinsho Byori Japan. J.Clin. Pathol.- 1997,- Vol. 45(2).-P.l 15-121.
208. Osterziel К J. Dietz R., Shmid W. et al. ACE inhibitors improve bagal reactivity in patients with heart failure // Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10, Abstr. Suppl. - P. 228.
209. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. -1987. Vol. 327.-P. 524-526.
210. Park HY., Kwon HM., Kim D. et al. The angiotensin converting enzyme genetic polymorphism in acute coronary syndrome—ACE polymorphism as a risk factor of acute coronary syndrome// J. Korean Med. Scien.- 1997,- Vol,12(5).-P. 391-397.
211. Paul M. The renin-angiotensin system as the basic principle for hypertension and coronary heart diseases-role of genetic factors// Zeitschrift fur Kardiologie. 2000,- Vol.89(4).-P.264-268.
212. Pepine CJ. Rationale for ACE inhibition as an anti-ischaemic therapy //Eur. Heart J.- 1998. 19 Suppl.- P.34-40.
213. Pepine C. Endothelial dysfunction and its role in the cycle of cardiovascular disease// Canad.Jcardiol.- 1998. Vol.14.- P.5-7.
214. Pepine C.J., Schlaifer J.D., Mancini G.B. et al. Influence of smoking status on progression of endothelial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction // Clinical Cardiology.- 1998,-Vol.21(5).-P.331-334.
215. Perola M., Sajantila A., Sarti C. et al. Angiotensin-converting enzyme genotypes in the high- and low-risk area for coronary heart disease in Finland// Genetic Epidemiology.- 1995,- Vol,12(4).-P. 391-399
216. Perticone F., Ceravolo R., Maio R. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial-dependent vasodilatation in never treated hypertensive patients// Hypertension. -1998. -Vol. 31, №4.-P. 900-905.
217. Pethig K., Heublein В., Hoffmann A. et al. ACE-gene polymorphism is associated with the development of allograft vasculardisease in heart transplant recipients// J.Heart & Lung Transpl.- 2000,- Vol. 19(12).-P. 1175-1182.
218. Peterlin В., Petrovic D., Zorc M., Keber I. Deletion/insertion polymorphism in the angiotension-converting enzyme gene as a risk factor in the Slovenian patients with coronary heart disease// Eur.J. Physiol. -2000,- Vol.439(3 Suppl).-P.40-41
219. Pitt B. Effect of ACE inhibitors on endothelial dysfunction: unanswered questions and implications for further investigation and therapy // Cardiovasc. Drugs & Therapy. -1994,-V.610(4).-P.469-473,
220. Pitt B. Blockade of the renin-angiotensin system. Effect on mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction // Cardiology Clinics. -1994.-V.12(1). P.101-114.
221. Pfohl M., Koch M., Prescod S. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study// Eur. Heart J.- 1999,- Vol. 20(18).-P.1318-1325
222. Pohl U., Holtz J., Busse R.m Bassenge E. Crucial role of endothelium in the vasodilatator response to increased flow in vivo// Hypertension. -1986,- Vol. 8.-P. 37-44.
223. Popov V., Fomicheva E., Kovalev J., Schwartz E. Absence of assotiation between angiotensin converting enzyme gene polymorphism andbordeline hypertension in men of St Petersburg, Russia// J Hum Hypertens -1996 -Vol 10-P 557-559
224. Prasad A Husain S Quyyumi AA Effect of enalaprilat on nitric oxide activity in coronary artery disease // Am J Card 1999 - V 84 (1) -Pl-6
225. Prasad A, Narayanan S, Husain S et al Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition // Circulation 2000- Vol 102(1)-P 3541
226. Pratt R , Itoh H , Gibbons G H , Dzan V J Role of angiotensine in the control of vascular smooth musce cell growth// J Of Vsc Med And Biol -1991 Vol 3 -P 25-29
227. Pfeffer M A, Lamas G A , Vaughman D E et al Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction // N Engl J Med 1988 - Vol 319 -P 80-86
228. Quyyumi AA, Dakak N, Diodati JG et al Effect of L-argimne on human coronary endothelium-dependent and physiologic vasodilation // J Am Coll Cardiol 1997 - Vol 30(5) -P 1220-1227
229. Raso FM, van Popele NM, Schalekamp MA, van der Cammen TJ Intima-media thickness of the common carotid arteries is related to coronary atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in older adults // Angiology -2002 -Vol 53(5) -P 569-574
230. Re R , Fallon J T , Dzau V J et al Renin syntesis by canme aortic smooth muscle cell in culture// Lab Sci 1982 - Vol 30 -P 99-106
231. Ribichmi F , Steffenino G , Dellavalle A et al Plasma activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme a major nsk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis// Circulation 1998 -Vol 97(2)-P 147-154
232. Riegger GA Role of the renin-angiotensin system as a nsk factor for control of morbidity and mortality m coronary artery disease// Cardiovas Dr Ther- 1996 -Vol 10, Suppl 2-P 613-615
233. Rigat В , Hubert С , Alhenc-Gelas F et al An insertion/deletion polymirphism in the angiotensin I-converting enzyme levels// J Clin Invest 1990 -Vol 86-P 1343-1346
234. Rigat B, Hubert C, Corvol P et al PCR detection of the insertion/deletion polymirphism of the human ACE gene //Nucleic Acid Research -1991 -Vol 20 -P 1433
235. Rice GI ,Foy С A , Grant P J Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1-receptor gene polymorphisms and nsk of ischemic heart disease // Cardiovasc Res -1999 Vol 41 (3) -P 746-753
236. Rubanyi G M , Romero J С , Vanhoutte P M Flow-mduced release of endothehum-denved relaxing factor// Am J Physiol 1986 - Vol 250 -Pt 2 -P 1145-1149
237. Rubanyi G M The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases// J Cardiovasc Pharmacol -1993 Vol 22(4) -P 1-14
238. Sata M , Walsh К Oxidized LDL activates Fas-mediated endothelial cell apoptosis // J Clin Invest 1998 -Vol 102, №9 -P 1682-1689
239. Sealey J E Evidence for cardiovascular effect of prorenin// J Human Hypertens 1995 - Vol 9 -P 381-384
240. Schachinger V Therapeutic options for improvement of myocardial perfusion in coronary atherosclerosis // Herz 1998 - V 23(2) - P 116-129
241. Schieffer E., Herrmann G., Muller B. et al. Expression of angiotensin П- forming enzymes in atherosclerotic human coronary arteries: selective upregulation in unstable angina// Eur Heart J.- 1996,- Vol. 17.-P. 420.
242. Scheidegger K.J., Butler S., Witztum J.L. Angiotensin II increases macrophage-mediated modification of low density lipoprotein via a lipoxygenase-dependent pathway// J Biol Chem.-1997.- Vol. 272.-P. 2160921615.
243. Schelling P., Fisher H., Ganten D. Angiotensin II and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy?//Hypertens.- 1991,- Vol. 9.-P. 3-15.
244. Stavroulakis G.A., Makris Т.К., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role ofangiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Cardiovasc Drugs Ther. 2000. - Vol. 14, №4. - P. 427-432.
245. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew Т.Е. et al. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity// N Engl J Med.- 1989,- Vol. 320.-P. 915-924.
246. Steinberg D. Oxidative modification of LDL oxidation and atherogenesis//Circulation.- 1997,- Vol. 95.-P. 1062-1071.
247. Stier CT Jr. Chander PN. Rocha R. Aldosterone as a mediator in cardiovascular injury// Cardiol. Review. -2002,- Vol. 10(2).-P. 97-107
248. Stroes E.S., Koomans HA., de Bruin TWA., Rabelink TJ. Vascular Function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medicatuon//Lancet.- 1995,- Vol. 346.-P. 467-471.
249. Testa M., Biasucci L. M., Cacciola M. et al. Variable response of the peripheral circulation to acetylcholine in patients with coronary artery disease// Am J Cardiol.- 1996,- Vol. 77.-P. 149-153.
250. The HOPE study investigators. Effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction , and stroke in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342.-P. 145-153.
251. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) levels// Am J Hum Genet.- 1992,- Vol.51.-P. 197-205.
252. Tousoulis D , Tentolouns С , Crake T et al Basal and flow-mediated nitric oxide production by atheromatous coronary arteries// J Am Coll Cardiol 1997 - Vol 29 -P 1256-1262
253. Tsukada К , Ishimitsu T , Tsuchiya N et al Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular endocrine system in coronaiy angiography patients//Japan Heart J -1997 Vol 38(6) -P 799-810
254. Urata H, Healy В H, Stewart R et al Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts // Circ Res -1990 -Vol 66 -P 883-890
255. Vanhoutte PM, Boulanger С M, Illiano S С Endothehum-dependent effects of converting-enzyme inhibitors // J Cardiovasc Pharmacol 1993 -Vol 22 - Suppl 5 -P 10-16
256. Vanhoutte PM Other endothehum-denved vasoactive factor// Circulation 1993 - Vol 87 -P 9-17
257. Vanhoutte P M, Boulanger С M, Mombouli J V Endothehum-denved relaxmg factors and converting enzyme inhibition// Am J Cardiol -1995 Vol 76 -P 3E-12E
258. Vanhoutte PM Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur Heart J 1997 - Vol 18 (Suppl E) -PE19-E29
259. Vanhoutte PM Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme // Eur Heart J 1998 - Vol 18 (Suppl J) - P 7-15
260. Vanhoutte P M How to assess endothelial function m human blood vessels// J Hypertens 1999 - Vol 17 -P 1047-1058
261. Vane J R , Anggard E E , Botting R M Regulatory function of the vascular endothelium// N Engl J Med 1990 - Vol 323 -P 27-36
262. Vaughan D E , Rouleau JI, Ridker P M et al Effects of ranupnl on plasma fibnnolityc balance in patients with acute myocardial infarction // Circulation 1997 - Vol 96 -P 442-447
263. Vogel RA, Coretti MC , Plotmc GD Effect of single high-fat meal on endothelial function in healthy subject// Amer J Cardiol 1997 - Vol 79 -P 350-354
264. Vogel R A Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis a review//Clm Cardiol 1997 - Vol 20-P 426-432
265. Vogel RA, Corretti MC, Gellman J Cholesterol, cholesterol lowering, and endothelial function// Pr Cardiovasc Dis- 1998 Vol 41(2)-P 117-136
266. Vogel R Angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium blockers, estrogen and antioxidants m secondary prevention of coronary disease // Canad J Cardiol 1998 - 14 Suppl -P 8D-10D
267. Vogel RA Brachial artery ultrasound a noninvasive tool in the assessment of triglycende-nch lipoproteins// Clin Cardiol 1999 - Vol 22(Suppl II) -P II34-II39
268. Weber KT, Bnlla CG Pathological hypertrophy and cardial interstitium fibrosis and rennm-angiotensin-aldosterone system// Circulation 1991 - Vol 83 -P 1849-1865
269. Weber К T , Bnlla С G , Campbell S E Pathologic hypertrophy with fibrosis the structural basis for myocardial failure// Blood Pressure 1992 -Vol 1 -P 75-85
270. Weidmger F, Fnck M, Alber HF Et al Association of wall thickness of the brachial artery measured with high-resolution ultrasound with risk factors and coronary artery disease // Am J Cardiol -2002 -Vol 89(9) -P1025-1029
271. Weir MR , Dzau VJ The renin-angiotensin-aldosterone system a specific target for hypertension management// Am J Hypertension- 1999-Vol 12(12 Pt 3) -P 205S-213S
272. Werns S W , Walton J A , Hsia H H et al Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease// Circulation 1989 - Vol 79 -P 287-291
273. Wesolowska E, Marcil M, Lussier-Cacan S et al Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism in French Canadian subjects with premature coronary artery disease// Pathologie Biologie -1998-Vol 46(5)-P 295-300
274. Woo KS , Chook P , Young RP, Sanderson JE New risk factors for coronary heart disease in Asia// Intern J Cardiology -1997 -Vol 62 -P 39-42
275. Zannad F, Benetos A Genetics of intima-media thickness // Curr Opin Lipidol 2003 - Vol 14(2) - P 191-2003
276. Zee RY, Fernandez-Ortiz A, Macaya С et al Ace D/I polymorphism and incidence of post-PTCA restenosis a prospective, angiography-based evaluation// Hypertension 2001 - Vol 37(3) -P 851-5
277. Zee R Y , Solomon S D , Ajani U A et al A prospectme evaluation of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and left ventricular remodelmg in the "Healing and Early Afterload Reducmg Therapy" study// Clm Genet -2002 Vol 61, №1 -P 21-25
278. Zhu Z. Changes in circulating endotelial cells in patints with essential hypertension// Chung Hua Hsin Hsueh Kuan Ping Tsa Chih.- 1991.-Vol. 19, №4. P.217-218.
279. Zierhut W., Rubin M., Robertson E. et al. Time course of spirapril-induced structural and functional changes after myocardial infarction in rats followed with magnetic resonance imaging// J.Cardiovasc.Pharmacol.-1993.-V21.-№6.-P.937-946