Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние небиволола на функциональное состояние эндотелия и параметры внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации

На правах рукописи

<

ПЧЕЛЯКОВА ТАТЬЯНА ФЕДОРОВНА

ВЛИЯНИЕ НЕБИВОЛОЛА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ПАРАМЕТРЫ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА НА ЭТАПАХ РЕАБИЛИТАЦИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УФА - 2005

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гильмутдинова Лира Талгатовна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Сидоренко Борис Алексеевич

доктор медицинских наук,

профессор Кильдибекова Раушания Назгутдиновна

Ведущая организация: Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_»___ 2005 г. в_____часов на

заседании диссертационного совета К 208.006.02 при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа - цешр, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа - центр, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан: «__»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бабушкина Г.В.

200 6 /зт

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широкая распространенность инфаркта миокарда (ИМ), в том числе среди лиц молодого возраста, высокая летальность и ранняя инвалидизация, обусловливают поиск адекватных и эффективных методов лечения, реабилитации и вторичной профилактики данного заболевания (Аронов Д.М., 2001; Оганов Р.Г., 2002; Чазов Е.И., 2003).

В возникновении и прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с коронарным атеросклерозом, немаловажную роль играют нарушения функции эндотелия сосудов, гемостаза и гуморальной регуляции, состояние сосудистого тонуса. Дисфункция эндотелия в последние годы привлекает внимание исследователей как одно из возможных ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего атеросклероза и его осложнений. В настоящее время доказано, что дисфункция эндотелия имеется при заболеваниях и факторах риска, способствующих развитию ИБС, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, пожилой возраст, курение и наблюдается настолько закономерно, что рекомендуется использование данного показателя как одного из маркеров риска развития ИБС (Мартынов А.И., 2002; Задионченко B.C., 2002; Мамедов М. Н., 2003).

Вопросы поэтапного восстановительного лечения больных ИМ с применением как медикаментозных, так и немедикаментозных методов, имеют большую практическую и социальную значимость. Важным аспектом при этом является поиск оптимальных подходов к реабилитации с применением средств, эффективно влияющих на функциональное состояние эндотелия сосудов и нейрогуморальную регуляцию, что оказала бы неоценимую роль во вторичной профилактике заболевания. К фармакологическим средствам, участвующим в регуляции эндотелиальной дисфункции относится селективный бетаг адреноблокатор III поколения - небиволол, как прямой стимулятор эндогенного синтеза оксида азота в эндотелии сосудов (Мазур H.A., 2003). В ряде исследований продемонстрированы благоприятные эффекты препарата в отношении клинического течения и прогностической значимости при

ишемической болезни сердца, артери lo C.et.al.,1998;

Мазур Н.А.,2003) Однако, несмотря на широкое применение в клинической практике, многие аспекты воздействия небиволола на больных ИМ остаются не изученными. Нет достаточно полных сведений о его влиянии на состояние важных гуморальных систем, как калликреин-кининовая и простациклин-тромбоксановая, характеризующих функциональное состояние эндотелия. Кроме того, не изученными остаются вопросы воздейсгвия данного препарата на клинико-гемодинамические параметры и физическую работоспособность больных ИМ в период восстановительного лечения на санаторном и поликлиническом этапах. Все вышеизложенное определяет цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Оценка влияния небиволола на функциональное состояние эндотелия сосудов, клинико-гемодинамические параметры у больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации. Задачи исследования

1. Исследовать особенности функционального состояния эндотелия сосудов на основе изучения простациклин-тромбоксанового баланса, активности калликреин-кининовой системы крови, эндотелийзависимой вазодилатации, изменения параметров внугрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда при поступлении в санаторий.

2. Оценить влияние небиволола на показатели простациклин-тромбоксановой системы плазмы крови и эндотелийзависимую вазодилатацию у больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации.

3. Исследовать динамику активности калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных инфарктом миокарда под воздействием комплексной с применением небиволола терапии на этапах реабилитации.

4. Изучить клинико-гемодинамические эффекты небиволола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации.

5. Разработать практические рекомендации по применению небиволола у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации с учетом исходного

состояния показателей эндотелиальной функции.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка состояния функции эндотелия, простациклин-тромбоксанового баланса, активности калликреин-кининовой системы и клинико-гемодинамических параметров у больных ИМ на санаторном и поликлиническом эгапах реабилитации. Выявлены изменения эндотелиальной функции в виде дисбаланса простациклин-тромбоксанового соотношения, активации калликреин-кининовой системы с нарушениями дилатационных и констрикторных свойств эндотелия сосудов у больных ИМ, поступивших на санаторный этап реабилитации. Показана возможность использования показателей функционального состояния эндотелия для подбора адекватной программы реабилитационных мероприятий у больных ИМ на санаторном и поликлиническом этапах.

Впервые проведена оценка влияния небиволола на параметры калликреин-кининовой системы, простациклин-тромбоксанового баланса и эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов у больных ИМ, что позволило оценить некоторые механизмы его эффектов на уровне гуморального и эндотелиального гемостаза.

Впервые установлено, что применение небиволола в комплексной реабилитации больных инфарктом миокарда на санаторном этапе способствует улучшению вазорегулирующей функции эндотелия, возрастанию продукции простациклина и снижению тромбоксана при увеличении прекалликреина и ингибиторов калликреина.

Выявлено, что на фоне лечения небивололом в условиях санатория наряду с улучшением показателей функционального состояния эндотелия отмечается возрастание физической работоспособности и улучшение клинико-гемодинамических параметров у больных ИМ.

Впервые установлено, что длительное применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИМ на поликлиническом этапе реабилитации способствует положительным сдвигам клинико-гемодинамических параметров, благотворно воздействуя на показатели функционального состояния эндотелия и гуморальных систем, оказывая существенную роль во вторичной профилактике

заболевания.

Практическая значимость. Показана целесообразность комплексного исследования эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов, калликреин-кининовой системы плазмы крови, тромбоксан-простациклинового баланса во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами, как информативных показателей для подбора программ комплексного лечения больных ИМ на этапах реабилитации.

Обоснована высокая эффективность применения небиволола в отношении модифицирующего влияния на вазорегулирующую функцию эндотелия, тромбоксан-простациклиновый баланс, активность калликреин-кининовой системы и клинико-гемодинамические параметры у больных ИМ как на санаторном, так и на поликлиническом этапах реабилитации. Показано, что длительное применение небиволола целесообразно у больных ИМ с признаками эндотелиальной дисфункции, начиная с санаторного этапа реабилитации.

Выработаны дифференцированные подходы применения небиволола в комплексном лечении больных ИМ на этапах реабилитации в зависимости от исходного состояния показателей эндотелиальной функции, калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем.

Предложен дополнительный критерий эффективности санаторного и поликлинического этапов реабилитации больных ИМ в виде комплексного исследования динамики эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, эндогенных простаноидов и активности калликреин-кининовой системы крови.

Внедрение. Результаты исследований применяются в лечебной работе отделений санатория «Зеленая роща», поликлиник ГКБ № 5, № 13, поликлиники № 40 г. Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре восстановительной медицины и курортологии ИПО БГМУ.

Публикации: По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22

таблицами, 19 рисунками. Библиографический указатель включает 245 названий, из них 172 отечественных 73 и зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных инфарктом миокарда при поступлении на санаторный этап реабилитации отмечается дисфункция эндотелия сосудов в виде снижения его вазодилататорных свойств, гиперпродукции тромбоксана и снижения синтеза простациклина, дисбаланса в калликреин-кининовой системе плазмы крови. Выраженность дисфункции эндотелия, активации калликреин-кининовой системы, дисбаланса простаноидов плазмы крови и изменения параметров центральной гемодинамики взаимосвязаны с обширностью и глубиной перенесенного инфаркта миокарда.

2. Включение небиволола в комплекс санаторного восстановительною лечения больных инфарктом миокарда способствует регуляции метаболизма калликреин-кининовой системы и простаноидов плазмы крови, улучшению эндотелийзависимой вазодилатации.

3. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИМ на поликлиническом этапе, наряду с улучшением эндотелиальной функции и гуморального статуса приводит к возрастанию физической работоспособности, улучшению клинико-гемодинамических параметров.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных. В основу клинического материала, используемого в работе, положены результаты комплексного обследования 106 больных (мужчин), со средним возрастом 55,1 ± 6,8 лет, перенесших острый инфаркт миокарда и поступивших на долечивание в отделение кардиореабилитации санатория «Зеленая Роща» непосредственно из стационаров. Диагноз ИМ устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ, по данным анамнеза, клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

Показаниями для направления в отделение кардиореабилитации санатория «Зеленая Роща» явились первичный р ИМ и не <3 инфаркт миокарда в подострой стадии, при удовлетворительном состоянии больного к моменту направления в санаторий, со стабилизировавшимися изменениями ЭКГ, или при наличии

динамики, отражающий формирование постинфарктного рубца.

Из 106 обследованных инфаркт миокарда с зубцом Q зарегистрирован у 58 (54,7 %), не Q инфаркт миокарда отмечался у 48 (45,3%) больных. Инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка диагностирован в 67 случаях (63,2%), задней локализации - у 39 пациентов (36,8%). Среди обследованных низкая толерантность к физическим нагрузкам отмечалась у 56,1% больных, средняя - у 43,9% пациентов. При поступлении в санаторий у 30 (28%) больных наблюдалась стенокардия напряжения 1-П ФК.

Группу контроля составили 27 практически здоровых мужчин, прибывающих в санатории на отдыхе со средним возрастом 53,1 + 7,4 лет, не имевших патологии со стороны других органов и систем, оказывающих значительное влияние на изучаемые показатели.

В зависимости от проводимой терапии в санатории, методом случайной выборки выделены две группы больных с Q инфарктом миокарда, сопоставимые по возрасту и основным клиническим характеристикам,

Первая группа (основная) включала 30 больных ИМ, получавших комплексную терапию с включением селективного ßraдpeнoблoкaтopa небиволола (Небилст -Nebilet, Berlin - Chemie - Menarini Group, Германия/Италия) в суточной дозе 2,5 мг с постепенным увеличением дозы препарата до 5 мг в сутки. Больные второй группы (сравнения) из 28 пациентов из ß-адреноблокаторов получали атснолол в дозе 50 мг в сутки. Базисная терапия состояла из ингибиторов АПФ, аспирина, нитратов пролонгированного и короткого действия. Комплексное лечение больных ИМ осуществлялось на фоне диеты № 10, включало занятия лечебной гимнастикой, терренкур, прогулки на открытом воздухе.

Пациенты основной и группы сравнения были сопоставимы по основным исходным клинико-гемодинамическим и биохимическим параметрам, по проводимой базисной терапии. Исследования проводились при поступлении в санаторий «Зеленая роща», при выписке, а повторные обследования пациенты проходили через 3, 6, 12 месяцев в условиях отделения кардиореабилитации на амбулаторной основе.

Методы исследования. Электрокардиографическое исследование проводилось на аппарате BIOSET (Япония) в 12 общепринятых отведениях.

Холтеровскос мониторирование ЭКГ осуществляли с регистрацией ЭКГ в двух биполярных отведениях, соответствующих отведениям V, и V2 стандартной ЭКГ с последующей расшифровкой мониторной записи на дешифраторе "Trend Setter LCY V П" с помощью аудиовизуального контроля и автоматического анализа.

Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики проводили по данным эхокардиографии на аппарате «Fucuda» (Япония) с допплер-приставкой ИР-33 в дуплекс-режиме с одновременной записью ЭКГ. Эхо-исследование в М-режиме проводилось по традиционной методике, предложенной Американской Ассоциацией кардиологов (1981г.). Рассчитывали конечно-систолический и конечно-диастолический размеры (КСР и КДР) и объемы (КСО и КДО) левого желудочка, фракцию выброса (ФВ), ударный объем (УО) и фракцию систолического укорочения (%ds).

Оценка физической работоспособности больных определялась с помощью велоэргометрического исследования на велоэргометре фирмы SCHILLER (Швейцария) по методу непрерывно - возрастающей нагрузки (Д.А. Аронов, 1992), с определением мощности пороговой нагрузки, объема выполненной работы, двойного произведения.

Функциональное состояние эндотелия оценивалось по эндотелийзависимой вазодилатации, простациклин-тромбоксановому балансу, активности ККС крови. Содержание эндогенных простаноидов в плазме крови определяли по уровню стабильного метаболита простациклина - 6-кето ПГР1 а, тромбоксана А2- по содержанию стабильного метаболита - ТхВ2 радиоиммунологическим методом с помощью стандартных коммерческих наборов - реактивов фирмы Amersham Life Science (Германия).

Активность калликреин-кининовой системы плазмы крови определялась по уровню КК и ПКК хроматографическим методом Т.С. Пасхиной в модификации B.JI. Доценко (1977г.). Активность ингибиторов КК - al

антитрипсина и а2 макроглобулина определялась унифицированным энзиматическим методом.

Определение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводилось методом визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения линейным датчиком 7-8 МГц на аппарате «Fucuda» (Япония) (Celermajer DS et al, в модификации Stadier et al, 1992).

Полученные данные исследования подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики с установлением достоверности различий по труппам с помощью критерия Стьюдента. В процессе статистической обработки пользовались стандартной программой Microsoft Fxcel 2000 для IBM PC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У всех больных при поступлении в санаторий обнаружено повышение содержания в плазме крови тромбоксана В2. Его уровень в среднем на 57,8 % (р< 0,05) оказался выше уровня здоровых лиц.

Таблица 1

Состояние простациклин-тромбоксанового баланса плазмы крови у больных

инфарктом миокарда при поступлении в санаторий (М ± ш)

Больные инфарктом миокарда

Показатели Контроль п=27 Не Q инфаркт п=48 Q инфаркт п=58

ТхВ2, пкг/мл 87,4±2,17 121,18+2,21« 147,39+3,17во

6-кето lirFla, пкг/мл 98,32±2,12 78,33+2,16* 62,52±2,07во

ТхВ2/6-кето ni'Fla 0,88+0,03 1,63+0,02® 2,28±0,03®°

достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р< 0,05)

° - достоверность различий показателей между группами (р< 0,05)

Наибольшее содержание ТхВ2 обнаружено у больных с инфарктом миокарда, когда его значение в 1,68 раза (р< 0,05) превышает уровень группы контроля и в 1,21 раза - уровень больных с инфарктом миокарда без р. У больных ИМ без <5 уровень ТхВ2 на 38,6% (р<0,05) выше показателей группы контроля (табл.1).

Одновременно обнаружено, что у больных ИМ при поступлении в санаторий содержание метаболита простациклина - 6-кето ПГР1а имеет более

ю

низкие значения по сравнению с контролем. Минимальное содержание 6-кето ПГТ1сс выявлено при <3 инфаркте, когда его уровень на 36,41 % (р<0,05) ниже уровня контрольной группы и на 20,18 % (р<0,05) ниже уровня больных ИМ без зубца р. При инфаркте миокарда без зубца О уровень 6-кето ШТ1а на 20,3 % (р<0,05)ниже контроля.

Таким образом, результаты анализа состояния эндогенных простаноидов у больных ИМ при поступлении на санаторное долечивание свидетельствуют, что имеется выраженный дисбаланс в простациклин-тромбоксановых взаимоотношениях, при этом степень их нарушений наиболее высокая при 0 ИМ. Следовательно, отрицательное влияние повышенного количества тромбоксана -вазоконстриктора и проагреганта не компенсируется соответствующим увеличением простациклина, обладающего вазодилашрующими, агггиагрегантными свойствами. (Марков Х.М., 1998) Показателем, характеризующим увеличение вазоконстрикторного потенциала, является соотношение ТхВ2/6-кето П1Т'1а. У больных, перенесших инфаркт миокарда и поступивших на санаторное долечивание отмечается повышение значения данного показателя в 1,83 раза (р<0,05) при ИМ без зубца С>, и в 2,59 раза (р<0,05) - при О ИМ по сравнению с контролем.

Таблица 2

Состояние эндотелийзависимой вазодилатации у больных инфарктом миокарда при поступлении в санаторий (М+т)

Показатели Контроль п=27 Инфаркт миокарда

Не <3 инфаркт п=48 С инфаркт п=58

Исходный диаметр плечевой артерии, мм 4,41±0,09 4,02±0,04® 3,82±0,05®°

Диаметр на 30 сек реактивной гиперемии, мм 5,19*0,09 4,70±0,01в 4,21±0,03®°

Диаметр на 60 сек реактивной гиперемии, мм 4,95±0,16 4,30±0,07е 3,98±0,03во

ЭЗВД (на 60 сек реактивной гиперемии), % 12,60±0,18 6,9О±О,О80 4,27±0,04®°

0 - достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р<0,05),

° - достоверность различий показателей между группами (р < 0,05)

У всех больных ИМ выявлено снижение ЭЗВД, наиболее выраженное у больных с О инфарктом, величина ЭЗВД у которых в 2,96 раза (р<0,05) ниже контроля, при уменьшении исходного диаметра плечевой артерии на 13,4% (р<0,05). При не С? инфаркте показатель ЭЗВД на 38,6% (р<0,05) выше уровня пациентов ИМ с зубцом при снижении исходного диаметра плечевой артерии на 8,1% (р<0,05) от контроля. Такие данные свидетельствуют о наличии дисбаланса вазодилатирующих и вазоконстрикторных функции эндотелия у больных ИМ, наиболее выраженного у больных с 0 ИМ (табл. 2).

Проведенные нами исследования показали, что у больных, перенесших ИМ и поступивших на санаторное долечивание, имеет место возрастание активности ККС плазмы крови по сравнению с контролем, выражающееся в повышении уровня КК с подавлением ПКК и снижением уровня ингибиторов калликреина.

Наиболее высокая концентрация КК обнаружена у больных с (} инфарктом, Его значения на 32,3% (р<0,05) превысили уровень контроля и на 7,6 % (р<0,05) - уровень больных ИМ без зубца р. Выявленные низкие цифры ПКК на 37% (р<0,05), снижение уровня а,.АТ на 20,4% (р<0,05), а2-МГ- на 21,6% (р<0,05) от показателей контроля подтверждают наличие активации системы(табл.З)

Таблица 3

Состояние калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных инфарктом миокарда при поступлении в санаторий (М ± ш)

Показатели Контроль п-27 Больные инфарктом миокарда

Не 0 инфаркт п=48 <3 инфаркт п=58

КК, нмоль/мл 13,01±0,12 15,99±0,14э 17,21+0,19®°

ПКК, нмоль/мл 46,71+0,22 40,48±0,21® 29,34+0,34®°

а] - АТ, ИЕ/мл 23,15±0,24 21,1710,17® 18,4310,17®«

а2 - МГ, ИЕ/мл 4,9+0,08 4,31 ±0,09® 3,84±О,120°

е- достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р< 0,05)

достоверность различий показателей между группами (р< 0,05)

У больных с не Q ИМ концентрация КК достоверно выше на 22,9 % (р<0,05) по сравнению с контролем на фоне снижения уровня а^АТ на 8,5% (р<0,05), Ог-МГ- на 12,0% (р<0,05). При этом уровень ППК на 13,3% (р<0,05) ниже уровня контроля, но на 27,5% превышает уровень больных с Q ИМ. У 2-х больных данной группы показатели al-AT и а2-МГ не отличались от здоровых, у одного наблюдалось высокое содержание КК, ПКК в сочетании с низкими цифрами ингибиторов.

Таким образом, характер изменений отдельных компонентов ККС крови свидетельствует, что у больных ИМ, при поступлении на санаторный этап реабилитации наблюдается активация ККС плазмы крови. Степень сдвигов параметров более значима у больных, перенесших Q инфаркт миокарда.

Вероятно, усиленную активацию ККС при ИМ надо рассматривать как компенсаторную, направленную на уменьшение гемодинамических и метаболических нарушений, возникающих в результате действия ирессорных, проагрегаторных факторов. В настоящее время калликреин-кининовая система рассматривается как система, отражающая вазодилатирующую функцию эндотелия и повышающая секрецию эндотелием оксида азота (Гомазков O.A., 2000, 2002).

Анализ состояния внутрисердечной гемодинамики показал, что у больных ИМ без Q показатель КСО превышает значения группы контроля в 1,5 раза, при этом КСР на 22,4% (р<0,05), КДР на 10,5% (р<0,05), а КДО на 20,6% (р<0,05) выше значения здоровых. У данной группы отмечено снижение УО в среднем на 7,3 %, ФВ на - 13,5% и % ds -на 26,9 % по сравнению с контролем при статистически значимых сдвигах (р<0,05).

У больных с Q ИМ выявлено увеличение КСО в 1,9 раза, КСР - на 32,8% (р<0,05) в сравнении с контролем, что на 8,5% и 26,0% (р<0,05) соответственно выше по сравнению с больными ИМ без зубца Q. При Q ИМ снижение ФВ составило 25,6 % (р<0,05) от уровня контроля, что на 13,9% (р<0,05) ниже величины больных ИМ без Q. При этом степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ оказалась на 31,9 % (р<0,05) ниже уровня контроля, при менее выраженных изменениях параметра у больных ИМ без зубца Q.

Таблица 4

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом _миокарда при поступлении в санаторий (М 1 т)___

Показатели Контроль п=27 Больные инфарктом миокарда

Не 0 инфаркт п=48 0 инфари п- 58

КСР, см 3,75+0,06 4,59+0,11® 4,98±0,16®°

КДР, см 5,26+0,08 5,81+0,11® 6,2+0,15во

КСО, мл 46,51+1,17 70,16±1,24в 88,4611,38®°

КДО, мл 132,76±2,16 160,12±2,26® 176,9Ш,14®°

УО, мл 86,25+1,22 79,9611,02® 78,43±1,04®

ФВ, % 64,96+0,77 56,18±1,01® 48,33±0,69®0

28,89+0,43 21,13±О,350 19,6810,40®"

достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р< 0,05) достоверность различий показателей между группами (р< 0,05)

Таким образом, при поступлении в санаторий у больных ИМ отмечается возрастание объемных параметров ЛЖ, снижение ФВ и УО в зависимости от глубины и обширности поражения миокарда.

Корреляционный анализ показал прямую взаимосвязь между ЭЗВД и ПКК (г=0,67; р<0,05), 6-кето ГПТ1а (г=0,76; р<0,01), а, -АТ (г= 0,48; р<0,05), между ГПСК и 6-кето ПГТ1а (г=0,61, р<0,001), между ТхВ2 и КК (г=0,63, р<0,05). Обратная корреляция выявлена между ЭЗВД и ТхВ2 (г = - 0,71; р<0,05), ЭЗВД и КСО (г = - 0,50, р<0,05), 6-кето ПГТ1а и КДО (г - - 0,53; р<0,05).

Таблица 5

Толерантность к физической нагрузке у больных ИМ при поступлении в

санаторий (М+т)

Показатели Обследуемые Мощность ншрузки, кг.м/мин Объем работы кг.м Двойное произведение

0 инфаркт п=58 Средняя п—11 424,814,2® 3216,4131,6® 201,98118,6®

Низкая п=47 327,419,9е 2854,2124,8® 160,20111,4®

Не <3 инфаркт п=48 Средняя п=12 431,415,1® 3429,4132,3® 209,66115,9®

Низкая п=36 351,214,7® 3334,2137,8® 159,32117,1®

Контроль п=27 813,613,7 4058,2130,4 288,43112,5®

© - достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р<0,05)

При поступлении больных ИМ на санаторное лечение, проведенные исследования с нагрузкой на велоэргомстре показали отсутствие высокой

толерантности к физическим нагрузкам (ФН) у всех исследуемых. Средняя степень толерантности к ФН у больных с <3 ИМ выявлена в 18,9,0%, при ИМ без <3 - в 25 % случаях. Низкую толерантность к физической нагрузке имели все остальные больные (табл.5). При анализе результатов суточного мониторирования ЭКГ выявлено, что при <3 ИМ эпизоды ишемии при физической нагрузке и в покое встречались в среднем в 1,4 раза чаще, чем при ИМ без зубца р.

Изучение влияния небиволола на состояние эндогенных простаноидов в комплексном лечении больных ИМ выявило, что динамика показателей свидетельствует об улучшении их баланса. Уровень ТхВ2 на фоне приема небиволола в условиях санатория в течение 24 дней у данной категории пациентов снизился на 11,64% (с 147,4013,17 до 130,23±2,37 пкг/мл, р<0,05). Прием небиволола в дальнейшем в амбулаторных условиях в течение 3-х месяцев привел к снижению уровня тромбоксана до 108,45±2,06 пкг/мл, что на 26,4% (р<0,05), ниже исходного. В эти же сроки в группе сравнения содержание ТхВ2 снизилось на 14,43% (р<0,05) от исходных данных. Через шесть месяцев отмечено снижение содержания ТхВ2 на 35,5 % (р<0,05) от исхода в группе нибиволола, при аналогичных сдвигах параметра на 18,6% в сравниваемой группе. Динамика показателей через 12 месяцев приема небиволола показала значимое снижение уровня тромбоксана (на 40,0%, р<0,05) от исходной величины, что практически не отличался от значений контроля.

о -5 -10 --15 -20 -25 -30 -35 -40 -45

[□основная группа □ группа сравнения ]

ТХВ2

70-1 В основная группа О группа сравнения I

24 дня 3 мес 6 мае 12 мес

6-кето ШПа

Рис.1 .Влияние небиволола на состояние простациклин-тромбоксанового баланса у больных инфарктом миокарда (Д% от исходных данных)

Параллельно отмечено возрастание значений стабильного метаболита простаци клина на фоне приема небиволола. При выписке из санатория у больных, получивших терапию небивололом, рост показателя составил 26,4% (р<0,001) от исходного уровня, при отсутствии значимой динамики у больных группы сравнения. Продолжение приема небиволола в условиях поликлиники способствовало более значимому возрастанию показателя. Так, через 3 месяца на фоне приема небиволола уровень 6-кето 1111'1а возрос на 39,9% (р<0,05), через 6 месяцев -на 48,7% (р<0,05) от исходных значений. Дальнейшее применение небиволола способствовало нормализации значений 6-кето ПГТ1а через 12 месяцев лечения. При этом динамика изучаемого показателя в группе сравнения носила однонаправленный характер, при менее значимых сдвигах, статистически значимо отличаясь от группы небиволола (рис.1).

Показателем, свидетельствующим о благоприятных сдвигах в тромбоксан-простациклиновых взаимоотношениях во время проведенного лечения явилась динамика коэффициента ТхВ2/6-кето ШТ1а. На фоне значимого снижения тромбоксана и роста простациклина у больных, принимающих терапию небивололом, через 24 дня отмечено снижение коэффициента на 27,8% (р<0,001) от исходных значений, при снижении его на 5,7 % (р<0,05) в группе сравнения. Дальнейший прием небиволола показал сдвиги тромбоксан-простациклинового баланса в сторону снижения в более короткие сроки, чем у больных группы сравнения. Следовательно, комплексная терапия с использованием небиволола оказывает значительное влияние на параметры системы простаноидов плазмы крови, увеличивая их вазодилатирующий, антиагрегантный, сосудопротекторный эффекты. При этом благоприятные эффекты наступали в более ранние сроки лечения, чем в группе сравнения.

Через 24 дня санаторйого лечения с использованием небиволола отмечено увеличение ЭЗВД на 21,7% (р<0,05) при значимой разнице с группой сравнения. Прием небиволола способствовал увеличению как исходного диаметра плечевой артерии, так и ее диаметра на 60-й секунде реактивной гиперемии. Достоверные изменения указанных показателей наблюдались уже на санаторном этапе.

Через 3 месяца приема небиволола величина ЭЗВД на 32% (р<0,05) выше исходного, при значимом изменении диаметра плечевой артерии как на 30-й, так и на 60-й секунде реактивной гиперемии. Через 6 месяцев лечения небивололом повышение ЭЗВД составило 55,9% (р<0,05), через 12 месяцев - 1,98 раза (р<0,05) от исходного уровня, на фоне значимого увеличения диаметра плечевой артерии и наличия достоверной разницы с группой сравнения (р<0,05). Такие сдвиги ЭЗВД свидетельствуют о значительном влиянии небиволола на вазодилатирующую функцию эндотелия в сторону ее возрастания.

При изучении влияния проводимой терапии на активность ККС выявлено, что в исследуемых группах больных, параметры изучаемой системы реагируют однонаправленно. У пациентов первой группы на фоне применения небиволола выявлено незначительное повышение уровня калликреина от исходного (рис.2).

I основная группа □ группа сравнения |

кк

30 25 20 15

10 ■

24 дня 3 мес 6 мес 12 мес

О основная групта □ группа сравнения

оч-АТ

24 дня 3 мес 6 мес 12мес

В основная группа □ группа сравнения

пкк

а; - МГ

Рис. 2. Динамика показателей калликреин-кининовой системы крови у больных ИМ на фоне приема небиволола на этапах реабилитации (Д% от исходных данных)

Дальнейший прием препарата на поликлиническом этапе способствовал сохранению активности параметра. Прекалликреин при этом значимо возрастает, увеличиваясь на 25,24% (р<0,05) на санаторном этапе, на 36,8% (р<0,05) через 3 месяца приема препарата. Через 12 месяцев в группе небиволола уровень ПКК оказался на 57,9% (р<0,05) выше исходного, приблизившись к значениям контроля. У больных группы сравнения отмечено уменьшение КК в динамике, на фоне повышения ПКК на 16,75% (р<0,05) через 12 месяцев, что менее значимо чем в группе небиволола, при наличии достоверной разницы между показателями обеих групп.

К моменту выписки из санатория на фоне приема небиволола уровень al-АТ на 10,7% выше исходных данных, при приближении к значениям контроля через 12 месяцев. Другой ингибитор калликреина - ос2-МГ у больных, принимающих небиволол постепенно возрастает, оказавшись к концу исследования на 26,6% выше исходного, и значимо не отличается от контроля. У больных группы сравнения отмечено увеличение данного показателя в динамике лечения на 8,83% к концу 12-месячного наблюдения, при наличии достоверной разницы между группами

Таким образом, увеличение калликреина, накопление прекалликреина и ингибиторов КК свидетельствуют, что небиволол в комплексном лечении больных инфарктом миокарда способствует стабилизации и росту мощности калликреин-кининовой системы плазмы крови. Такие сдвиги компонентов ККС считаются благоприятными, так как конечный продукт - брадикинин, образующийся из кининогенов при воздействии калликреина, является самым мощным из природных вазодилататоров, оказывающих в умеренных концентрациях благоприятный эффект на гемодинамику, микроциркуляцию, свертывающую и антисвертывающую системы крови, является показателем улучшения эндотелиальной функции (Гомазков O.A., 2002).

Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики на фоне применения небиволола в составе комплексной терапии больных ИМ показало значимые изменения показателей внутрисердечной гемодинамики. Проводимая в течение 12 месяцев терапия позволила снизить КСР с 5,01±0,08 до 4,14±0,09 см,

что на 17,36 % (р^ 0,05) ниже исходного, при снижении КДР на 14,65 % (р<0,05). При данной терапии отмечено уменьшение показателей КСО на 29,67 % (р<0,05), КДО - на 18,33% (р<0,05) от первоначальных значений. У больных группы сравнения через 12 месяцев без нсбиволола наблюдалось снижение КСР - на 10,88% (р<0,05), КДР - на 9,7% (р<0,05), КСО - на 18,39% (р<0,05) и КДО -на 15,63% (р<0,05) от исходных величин, при наличии значимой разницы с группой, принимающей небиволол (рис.3).

Величина ФВ к концу исследования у больных основной 1руппы возросла до 56,75±0,55%, при исходных - 48,43*0,55% (р<0,05), при менее значимых сдвигах параметра в группе сравнения (с 48,35±0,70% до 51,3310,81%, р<0,05), что существенно отличается от больных основной группы. Изменения %<3з оказались наибольшими в группе больных, получавших небиволол. Отмечено возрастание %ск в данной группе до 25,85±0,34 (р<0,05) через 24 дня санаторного лечения, и до 28,01+0,40 (р<0,05) через 12 месяцев терапии.

Рис. 3. Влияние небиволола на показатели внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации (Д% от исходных данных)

Следовательно, изменения внутрисердечной гемодинамики у больных ИМ на фоне проводимой с включением небиволола терапии характеризовались снижением показателей КСО и КДО, КСР и КДР, улучшением сократительной

способности миокарда в виде возрастания ФВ, УО и величины "/оск .

На санаторном этапе лечения в группе небиволола увеличение мощности выполняемой физической нагрузки в среднем составило 51,6% (р<0,05) от исхода, значимо отличаясь от больных сравниваемой группы. Анализ велоэргометрических тестов через 12 мес. наблюдения свидетельствовал об увеличении толерантности к физическим нагрузкам обследованных больных, что выражалось в увеличении мощности и объема выполняемой работы. В группе лечения небивололом высокая толерантность к ФН через 12 месяцев лечения выявлена у 27,6% больных, в группе сравнения - у 17,2% больных.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ количество эпизодов ишемии миокарда в группе небиволола снизилось в 2,5 раза, при снижении суммарного времени ишемической реакции при физической нагрузке с 26,0+1,4 мин до 8,5+1,1 мин (р<0,05), значимо отличаясь от сравниваемой группы ( с 27,2+1,5 мин до 15,9+1,2 мин).

Сравнительный анализ клинического состояния больных через 12 месяцев показал, что в группе сравнения госпитализация в связи с повторным инфарктом миокарда отмечена у 2-х больных, а в группе небиволола случаев повторного ИМ не отмечалось, обращаемость в поликлинику при этом в группе небиволола оказалась в 3,6 раз ниже. Развшие сердечной недостаточности отмечалось у 4-х больных в группе сравнения, при отсутствии в группе небиволола. Среди больных, принимавших небиволол, к труду вернулись 26 больных из 30 (86,7%), а в группе сравнения - 17 больных из 28 (60,7%) в течение первого года после ИМ.

Таким образом, включение в схему лечения больных инфарктом миокарда небиволола в составе комплексной терапии на этапах санаторного и поликлинического этапов восстановительного лечения, способствует существенному улучшению функционального состояния эндотелия, и характеризуется возрастанием продукции простациклина и снижением тромбоксана, сохранением активности калликреина на фоне повышения прекалликреина с восстановлением эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов при стабилизации клинико-гемодинамических параметров.

выводы

1. У больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторный этап реабилитации, установлен дисбаланс простациклин-тромбоксанового соотношения в виде угнетения синтеза простациклина и гиперпродукции тромбоксана. Наиболее выраженные нарушения равновесия между тромбоксаном и простациклином установлены при (2 инфаркте миокарда.

2. У больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторный этап реабилитации, выявлена активация килликреин-кининовой системы плазмы крови с увеличением уровня калликреина, снижением прекалликреина и ингибиторов калликреина. Максимальная активность килликреин-кининовой системы выявлена при <3 инфаркте миокарда.

3. Функциональное состояние эндотелия у больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторную реабилитацию, характеризуется снижением эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, выраженность которой сопряжена со снижением простациклина и ростом тромбоксана, дисбалансом в калликреин-кининовой системе и клинико-гемодинамическими нарушениями.

4. Включение небиволола в комплексное лечение больных инфарктом миокарда на санаторном этапе восстановительного лечения способствует улучшению эндотелиалыюй функции в виде возрастания эндотелийзависимой вазодилатации на 21,7%, роста синтеза простациклина на 26,4 % и снижения тромбоксана на 11,64%, с восстановлением тромбоксан-простациклинового баланса. Дальнейшее применение небиволола на поликлиническом этапе приводит к значимому возрастанию простациклина и снижению тромбоксана.

5. Терапия небивололом больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации способствует стабилизации калликреин-кининовой системы за счет значимого накопления прекалликреина и иш ибиторов калликреина.

6. Прием небиволола у больных инфарктом миокарда, начиная с санаторного этапа реабилитации, оказывает значимое позитивное воздействие на состояние внутрисердечной гемодинамики и физическую работоспособность больных на фоне улучшения клинического течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное исследование показателей эндотелиальной функции, калликреин-кининовой, тромбоксан-простациклиновой системы плазмы крови и параметров центральной гемодинамики целесообразно применять для подбора дифференцированных программ восстановительного лечения на всех этапах реабилитации больных инфарктом миокарда.

2. Больным, перенесшим инфаркт миокарда, в схему лечения рекомендуется включение небиволола как препарата, способствующего улучшению эндотелиальной функции и состояния внутрисердечной гемодинамики, начиная с санаторного этапа реабилитации с дозы 2,5 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы до 5,0 мг в сутки.

3. Для оценки эффективности санаторного и поликлинического этапов реабилитации больных инфарктом миокарда целесообразно применение комплексного исследования показателей функционального состояния эндотелия- эндотелийзависимой вазодилатации, простациклина, тромбоксана и компонентов калликреин-кининовой системы во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность реабилитации больных инфарктом миокарда в условиях санатория «Зеленая роща» // Новые технологии восстановительной медицины и курортологии. - Уфа. - 2001. - С. 42-43, (соавт. Гизатуллина Н.С., Ахунова Л.Ф., Зиновьев О.В., Елисеев A.C., Никитина Е.А.).

2. Вторичная профилактика инфаркта миокарда на санаторном этапе лечения // Вопросы восстановительной медицины и курортологии. Уфа - 2003. -С. 83-85, (соавт. Гильмутдинова Л.Т., Габдуллин Н.Т., Михайлова А.Н., Фаизова Э.Р.).

3. Применение небиволола в комплексной санаторной реабилитации больных острым инфарктом миокарда и его влияние на некоторые ютинико-гуморальные и гемодинамические параметры // Современные технологии восстановительной медицины и курортологии: Материалы Межрегионального

форума «Здравницы Урала и Поволжья» - Уфа. - 2004. - С. 82-84, (соавт. Гильмутдинова Л.Т.).

4. Состояние простациклин-тромбоксановой системы крови у больных инфарктом миокарда на этапе санаторной реабилитации // Современные технологии восстановительной медицины и курортологии: Материалы Межрегионального форума «Здравницы Урала и Поволжья». -Уфа. 2004. - С. 5354, (соавт. Валеева Э.Р., Гильмутдинова JT.T., Зиновьев О.В.).

5. Комбинированная терапия и отмена нитратов пролонгированною действия на этапе санаторной реабилитации больных острым инфарктом миокарда // VI Международная конференция «Современные технологии восстановительной медицины». Асвомед- 2003. Труды конференции. Сочи, 2003 г. С. 173-174, (соавт. Зиновьев Ф.Х., Гильмутдинова JI.T., Валеева Э.Р., Фазлаева Н.В.).

6. Влияние сухих углекислых ванн на вазоре!улирующую функцию эндотелия у больных инфарктом миокарда на этапе санаторной реабилитации // Современные технологии восстановительной медицины и курортологии: Материалы Межрегионального форума «Здравницы Урала и Поволжья» - Уфа. -2004,- С. 76-77, (соавт. Гильмутдинова JI.T., Фаизова Э.Р., Г'алимуллина E.H.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечно-диасюличсский объем левого желудочка КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КК - калликреин

ККС - калликреин-кининовая система КНГ - кинииоген

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

МГ - а2 макроглобулин

НМК - низкомолекулярный кининоген

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПКК - прекалликреин

ТхВ2 -тромбоксан В2

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ЦАМФ - циклический аденозин-3,5-монофосфат ЭЗВД - эндотелий-зависимый вазодилатирующий фактор ЭКГ - электрокардиография ЭХО - КГ - эхокардиография

%сЬ - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка

4

Пчелякова Татьяна Федоровна

Влияние небиволола на функциональное состояние эвдотелня я параметры внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации

14 00 06 кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02 09 05 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать ризографическая Гарнитура "Times New Roman" Уел печ. л 1,2, Уел кр -от 1,5 Уч -изд-л. 1,4 Тираж 60 экз Заказ 043 Отпечатано с готовых оригиналов в типографии «Печатный домъ» ИПВерко Уфа, Цюрупы 151 оф 22 т/ф 727-600, 729-123, 745-935

* 1 б 9 21

РНБ Русский фонд

2006-4 13198

Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Рост числа больных с инфарктом миокарда (ИМ), в том числе лиц молодого возраста, требует адекватных и эффективных методов диагностики, лечения, реабилитации и вторичной профилактики данного заболевания [7, 22, 113, 125, 161].

Проблема реабилитации больных ИМ является одной из наиболее важных в современной кардиологии. Внедрение в практику последовательной поэтапной реабилитации с активным диспансерным наблюдением позволяет в сравнительно короткие сроки возвратить к активной деятельности до 87,5% лиц молодого возраста, перенесших ИМ [8, 100, 112, 146]. В системе восстановительного лечения этих больных важную роль играют санаторный и поликлинический этапы, когда решается вопрос о возвращении больного к трудовой деятельности. Реабилитация больных, перенесших ИМ, связана со вторичной профилактикой ИБС в единый, неразрывный, комплексный процесс, наиболее полно отвечающий задачам современной медицины. Таким образом, создаются предпосылки к достижению самой важной медицинской задачи — сохранению и удлинению срока жизни больного [7, 8, 112, 161].

В возникновении и прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с коронарным атеросклерозом, нарушения функции эндотелия сосудов, гуморальной регуляции, состояние сосудистого тонуса играют немаловажную роль [2, 24, 121]. Дисфункция эндотелия в последние годы привлекает внимание исследователей как одно из возможных ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего атеросклероза и его осложнений. В настоящее время доказано, что дисфункция эндотелия имеется при заболеваниях и факторах риска, способствующих развитию ИБС, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, пожилой возраст, курение и наблюдается настолько закономерно, что рекомендуется использование данного показателя как одного из маркеров риска развития ИБС. [2, 24, 121].

Вопросы поэтапного восстановительного лечения больных ИМ с применением как медикаментозных, так и немедикаментозных методов, имеют большую практическую и социальную значимость. Важным аспектом при этом является поиск оптимальных подходов к реабилитации с применением средств, эффективно влияющих на функциональное состояние эндотелия сосудов и нейрогуморальную регуляцию, что оказало бы неоценимую роль во вторичной профилактике заболевания. К фармакологическим средствам, участвующим в регуляции эндотелиальной дисфункции относится селективный бетаг адреноблокатор III поколения -небиволол, как прямой стимулятор эндогенного синтеза оксида азота в эндотелии сосудов [107, 108, 172, 184, 195]. В ряде исследований продемонстрированы благоприятные эффекты . препарата в отношении клинического течения и прогностической значимости при ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии [107, 108] Однако, несмотря на широкое применение в клинической практике, многие аспекты воздействия небиволола на больных ИМ остаются не изученными. Нет достаточно полных сведений о его влиянии на состояние важных гуморальных систем, как калликреин-кининовая и простациклин-тромбоксановая, характеризующих функциональное состояние эндотелия. Кроме того, не изученными остаются вопросы воздействия данного препарата на клинико-гемодинамические параметры и физическую работоспособность больных ИМ в период восстановительного лечения на санаторном и поликлиническом этапах. Все вышеизложенное определяет цель и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка влияния небиволола на функциональное состояние эндотелия сосудов, клинико-гемодинамические параметры у больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать особенности функционального состояния эндотелия сосудов на основе изучения простациклин-тромбоксанового баланса, активности калликреин-кининовой системы крови, эндотелийзависимой вазодилатации, изменения параметров внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда при поступлении в санаторий.

2. Оценить влияние небиволола на показатели простациклин-тромбоксановой системы плазмы крови и эндотелийзависимую вазодилатацию у больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации.

3. Исследовать динамику активности калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных инфарктом миокарда под воздействием комплексной, с применением небиволола, терапии на этапах реабилитации.

4. Изучить клинико-гемодинамические эффекты небиволола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации.

5. Разработать практические рекомендации по применению небиволола у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации с учетом исходного состояния показателей эндотелиальной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведена комплексная оценка состояния функции эндотелия, простациклин-тромбоксанового баланса, активности калликреин-кининовой системы и клинико-гемодинамических параметров у больных ИМ на санаторном и поликлиническом этапах реабилитации. Выявлены изменения эндотелиальной функции в виде дисбаланса простациклин-тромбоксанового соотношения, активации калликреин-кининовой системы с нарушениями дилатационных и констрикторных свойств эндотелия сосудов у больных ИМ, поступивших на санаторный этап реабилитации. Показана возможность использования показателей функционального состояния эндотелия для подбора адекватной программы реабилитационных мероприятий у больных ИМ на санаторном и поликлиническом этапах.

Проведена оценка влияния небиволола на параметры калликреин-кининовой системы, простациклин-тромбоксанового баланса и эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов у больных ИМ, что позволило оценить некоторые механизмы его эффектов на уровне гуморального и эндотелиального гемостаза.

Впервые установлено, что применение небиволола в комплексной реабилитации больных инфарктом миокарда на санаторном этапе способствует улучшению вазорегулирующей функции эндотелия, возрастанию продукции простациклина и снижению тромбоксана при увеличении прекалликреина и ингибиторов калликреина.

Выявлено, что на фоне лечения небивололом в условиях санатория наряду с улучшением показателей функционального состояния эндотелия отмечается возрастание физической работоспособности и улучшение клинико-гемодинамических параметров у больных ИМ.

Впервые установлено, что длительное применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИМ на поликлиническом этапе реабилитации способствует положительным сдвигам клинико-гемодинамических параметров, благотворно воздействуя на показатели функционального состояния эндотелия и гуморальных систем, оказывая существенную роль во вторичной профилактике заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана целесообразность комплексного исследования эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов, калликреин-кининовой системы плазмы крови, тромбоксан-простациклинового баланса во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами, как информативных показателей для подбора программ комплексного лечения больных ИМ на этапах реабилитации.

Обоснована высокая эффективность применения небиволола в отношении модифицирующего влияния на вазорегулирующую функцию эндотелия, тромбоксан-простациклиновый баланс, активность калликреин-кининовой системы и клинико-гемодинамические параметры у больных ИМ как на санаторном, так и на поликлиническом этапах реабилитации. Показано, что длительное применение небиволола целесообразно у больных ИМ с признаками эндотелиальной дисфункции, начиная с санаторного этапа реабилитации.

Выработаны дифференцированные подходы применения небиволола в комплексном лечении больных ИМ на этапах реабилитации в зависимости от исходного состояния показателей эндотелиальной функции, калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем.

Предложен дополнительный критерий эффективности санаторного и поликлинического этапов реабилитации больных ИМ в виде комплексного исследования динамики эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, эндогенных простаноидов и активности калликреин-кининовой системы крови.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных инфарктом миокарда при поступлении на санаторный этап реабилитации отмечается дисфункция эндотелия сосудов в виде снижения его вазодилататорных свойств, гиперпродукции тромбоксана и снижения синтеза простациклина, дисбаланса в калликреин-кининовой системе плазмы крови. Выраженность дисфункции эндотелия, активации калликреин-кининовой системы, дисбаланс простаноидов плазмы крови и изменения параметров внутрисердечной гемодинамики взаимосвязаны с обширностью и глубиной перенесенного инфаркта миокарда.

2. Включение небиволола в комплекс санаторного восстановительного лечения больных инфарктом миокарда способствует регуляции метаболизма калликреин-кининовой системы и простаноидов плазмы крови, улучшению эндотелийзависимой вазодилатации.

3. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных инфарктом миокарда на поликлиническом этапе, наряду с улучшением эндотелиальной функции и гуморального статуса приводит к возрастанию физической работоспособности, улучшению клинико-гемодинамических параметров.

выводы

1. У больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторный этап реабилитации, установлен дисбаланс простациклин-тромбоксанового соотношения в виде угнетения синтеза простациклина и гиперпродукции тромбоксана. Наиболее выраженные нарушения равновесия между тромбоксаном и простациклином установлены при инфаркте миокарда.

2. У больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторный этап I

I I реабилитации, выявлена активация калликреин-кининовой системы I плазмы крови с увеличением уровня калликреина, снижением прекалликреина и ингибиторов калликреина. Максимальная активность калликреин-кининовой системы выявлена при инфаркте миокарда. I

3. Функциональное состояние эндотелия у больных инфарктом миокарда, поступивших на санаторную реабилитацию, характеризуется снижением I эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, выраженность которой сопряжена со снижением простациклина и ростом тромбоксана, дисбалансом в калликреин-кининовой системе и клинико-гемодинамическими нарушениями.

4. Включение небиволола в комплексное лечение больных инфарктом миокарда на санаторном этапе восстановительного лечения способствует улучшению эндотелиальной функции в виде возрастания эндотелийзависимой вазодилатации на 21,7%, роста синтеза простациклина на 26,4 % и снижения тромбоксана на 11,64%, с восстановлением тромбоксан-простациклинового баланса. Дальнейшее применение небиволола на поликлиническом этапе приводит к значимому возрастанию простациклина и снижению тромбоксана.

5. Терапия небивололом больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации способствует стабилизации калликреин-кининовой системы за счет значимого накопления прекалликреина и ингибиторов калликреина.

6. Прием небиволола у больных инфарктом миокарда, начиная с санаторного этапа реабилитации, оказывает значимое позитивное воздействие на состояние внутрисердечной гемодинамики и физическую работоспособность больных на фоне улучшения клинического течения заболевания. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное исследование показателей эндотелиальной функции, калликреин-кининовой, тромбоксан-простациклиновой системы плазмы крови и параметров внутрисердечной гемодинамики целесообразно применять для подбора дифференцированных программ восстановительного лечения на всех этапах реабилитации больных инфарктом миокарда.

2. Больным, перенесшим инфаркт миокарда, в схему лечения рекомендуется включение небиволола как препарата, способствующего улучшению эндотелиальной функции и состояния внутрисердечной гемодинамики, начиная с санаторного этапа реабилитации с дозы 2,5 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы до 5,0 мг в сутки.

3. Для оценки эффективности санаторного и поликлинического этапов реабилитации больных инфарктом миокарда целесообразно применение комплексного исследования показателей функционального состояния эндотелия: эндотелийзависимой вазодилатации, простациклина, тромбоксана и компонентов калликреин-кининовой системы во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами.