Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции, коронарного и миокардиального резервов у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА

Наталья Валентиновна

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ЭИДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, КОРОНАРНОГО И МИОКАРДИАЛЬНОГО РЕЗЕРВОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - Кардиология

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2009

003460014

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научные руководители:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ОЛЬБИНСКАЯ Любовь Ильинична

Доктор медицинских наук, профессор МОРОЗОВА Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ЛЕОНОВА Марина Васильевна Доктор медицинских наук, профессор ШИЛОВ Александр Михайлович

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится «» 2009 года

в « у 7 » часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49).

Автореферат разослан «

года

Ученый секретарь диссертационного совета

к.м.н. АРХИПОВ Владимир

Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Исследования последних лет в изучении патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС) позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний.

Экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные указывают на то, что повышение активности, прежде всего, тканевой РААС оказывает неблагоприятное влияние на функциональное состояние эндотелия сосудов, систему гемостаза, усиливает прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза. Исходя из этого, можно предположить значительное расширение сферы использования ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) при ишемии миокарда.

Доказав свою эффективность при хронической сердечной недостаточности (V-HeFT П, 1996; NETWORK, 1998; ATLAS, 1999), в том числе и ишемической этиологии, ингибиторы АПФ продемонстрировали способность снижать заболеваемость и смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) (TRACE, 1995). Относительно недавно было обращено внимание на то, что ингибиторы АПФ способны предупреждать ишемические осложнения у больных стабильной ИБС (НОРЕ, 1999; EUROPA, 2003). Влияние этих препаратов на ишемические события не зависело от состояния систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и уровня артериального давления, что предполагает наличие у них самостоятельного антиишемического эффекта.

По данным крупных рандомизированных многоцентровых клинических исследований к препаратам с доказанной антиишемической эффективностью относятся периндоприл, рамиприл и квинаприл. Было показано, что антиишемический эффект ингибиторов АПФ зависит от тропности к тканевой РААС, дозы препарата, сопутствующей антиангинальной терапии. Работ, посвященных изучению влияния АРА П на течение ИБС очень мало. По данным небольших клинических исследований антиишемические возможности АРА П неоднозначны и противоречивы.

В связи с этим, представляется важным оценить антиишемические возможности высоких доз тканеспецифического

ингибитора АПФ периндоприла и сравнить их с эффектами наиболее распространенного ингибитора АПФ эналаприла и АРА II валсартана в составе комплексной терапии.

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии ишемической болезни сердца на основании определения возможностей фармакологической коррекции эндотелиалыюй дисфункции, коронарного и миокардиального резервов.

Задачи исследования

1. Изучить антиангинальную и антиишемическую эффективность периндоприла, эналаприла и валсартана у больных ИБС со стенокардией 1-Ш ФК по динамике стенокардического синдрома, результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, нагрузочных тестов и стрессэхокардиографии.

2. Оценить состояние функции эндотелия у больных ИБС со стенокардией 1-Ш ФК с помощью метода дуплексного сканирования плечевой артерии и влияние периндоприла на эндотелиальную дисфункцию.

3. Изучить характер нарушений систолической и диастолической функций левого желудочка у больных ИБС со стенокардией 1-Ш ФК и оценить возможности периндоприла в коррекции миокардиального резерва.

4. Оценить взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции, коронарным и миокардиальным резервами и факторами сердечно-сосудистого риска (артериальной гипертонией, курением, дислипидемией) у больных ИБС со стенокардией напряжения 1-Ш ФК.

5. Разработать практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ периндоприла, эналаприла и АРА II валсартана у больных ИБС со стенокардией напряжения 1-Ш ФК.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-инструменталыюе исследование по оценке возможностей фармакологической коррекции ингибиторами АПФ периндоприлом, эналаприлом и АРА П валсартаном эндотелиальной дисфункции, коронарного и

миокардиального резервов у больных ИБС со стенокардией напряжения 1-Ш ФК.

Впервые проведено комплексное изучение антиангинального и антиишемического действий ингибиторов АПФ периндоприла и эналаприла и АРА II валсартана в составе комплексной терапии у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Ш ФК.

Впервые проведена комплексная оценка влияния тканеспецифического ингибитора АПФ периндоприла в субмаксимальных дозах на функциональное состояние эндотелия и миокардиальный резерв у больных ИБС со стенокардией напряжения 1-Ш ФК на основании изучения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, локальной сократимости и диастолической функции миокарда левого желудочка.

Выявлены корреляционные связи показателей эндотелиальной дисфункции с факторами сердечно-сосудистого риска (АГ, дислипидемией, курением), а также с антиангинальным и антиишемическим эффектами периндоприла у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш ФК.

Практическая значимость

Доказана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность периндоприла в дозе 8 мг в сутки в составе комбинированной терапии при лечении больных ИБС, особенно при низком ФК стенокардии на фоне сохранной систолической функции левого желудочка.

Показана высокая частота выявления нарушений сосудодвигательной активности эндотелия (79%), локальной сократимости и диастолической функции у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами.

Для оценки вазодилатирующей функции эндотелия и эффективности проводимой терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш ФК стенокардии может быть использован метод допплеровского исследования кровотока в плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией.

Доказана возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции, коронарного и миокардиального резервов ингибитором АПФ периндоприлом.

Выявлено наличие достоверной отрицательной корреляционной связи диаметра плечевой артерии с факторами риска сердечно-

сосудистого риска, в частности с курением и дислипидемией, а также обратной корреляционной связи показателей эндотелиальной функции с количеством ишемических эпизодов и локальной сократимостью. В то же время, существует достоверная положительная связь между сосудодвигательной реакцией плечевой артерии и длительностью физической нагрузки и величиной трансмитрального кровотока.

Разработаны практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ у больных ИБС стенокардией 1-Ш ФК.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую работу клиники Госпитальной терапии им. А.А.Остроумова, МЧС № 32 ДЗ г. Москвы, кардиодиспансера № 2 ЮАО г. Москвы, используются в преподавании врачам на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 22 апреля 2008 г.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, включает 29 таблиц, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 58 отечественных и 80 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту

Ингибитор АПФ периндоприл в суточной дозе 8 мг в составе комплексной терапии оказывает достоверное антиангинальное и антиишемическое действие; у больных ИБС со стабильной стенокардией 1-Ш ФК.

Добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС со стабильной стенокардией 1-Ш ФК в суточной дозе 8 мг приводит к улучшению функции эндотелия по данным дуплексного сканирования плечевой артерии, а по данным стресс-

эхокардиографии (СЭхоКГ) улучшает показатели локальной систолической и диастолической функции левого желудочка.

Увеличение диаметра и скоростных потоков в плечевой артерии в результате терапии периндоприлом приводит к уменьшению выраженности ишемии миокарда.

База проведения исследования

Клиника Госпитальной терапии им. А.А.Остроумова и кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 77 больных (52 мужчины и 25 женщин) за период с 1999 по 2005 гг.(наблюдающихся амбулаторно в клинике Госпитальной терапии им. А.А.Остроумова и на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОв ММА) в возрасте от 50 лет до 71 года (в среднем 61,3±5,8) с ИБС, стенокардией напряжения ГШ ФК (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) с сохранной систолической функцией левого желудочка (ФВ более 55%). Диагноз ИБС был подтвержден данными коронарографии у 23 пациентов (30%), приступами стенокардии напряжения - у 66 больных (86%), перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе (давностью более 6 месяцев) у 27 больных (35%), из них с зубцом О - у 12 (16%) больных.

Общая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Наиболее распространенными факторами риска прогрессирования ИБС были: избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м ) - у 51 (66%) больных, дислипидемия - у 40 (52%) больных, табакокурение - у 17 (22%) больных, артериальная гипертония 1-11 степени (по классификации ВОЗ/МОАГ) - у 59 (77%) больных, из них у 21 (32%) был адекватный контроль АД (<140/90 мм рт. ст.).

Регулярную антиишемическую и аитигипертензивную терапию получали 56 (73%) больных. Из них антиагреганты - 62% больных, липидснижающие препараты (статикы) - 18%, Р-блокаторы - 48%, нитраты - 60%, диуретики - 28%, антагонисты кальция - 12%,

цитопротекторы - 15%. Больным, принимавшим ранее ингибиторы АПФ и АРА II, препараты отменялись за 1 месяц до начала исследования.

Таблица 1. Общая характеристика больных (п=77)

показатели Абс.(%)

Мужчины 52(68%)

Женщины 25(32%)

Средний возраст, годы 61,3+5,8

ИМ в анамнезе 27(35%)

Средний ФК стенокардии 2,3+0,6

Длительность ИБС, годы 5,4+3,8

Артериальная гипертония 1-П степени 59 (77%)

ИМТ >25, кг/м2 51 (66%)

Дислипидемия 40 (52%)

Табакокурение 17 (22%)

Отягощенный семейный анамнез по ИБС 18 (23%)

Больные ИБС были разделены на три группы и открытым способом получали следующие лекарственные препараты:

1 группа (п=37) - периндоприл ("престариум", фармацевтическая группа "Servier", Франция) в стартовой дозе 4 мг в течение 3-5 дней, затем доза повышалась до 8 мг однократно в сутки;

2 группа (п=25) - эналаприл ("энап", КРКА, Словения) исходно 10 мг с повышением дозы до 20 мг два раза в сутки;

3 группа (п=15) - валсартан ("диован", Novartis, Швейцария) в суточной дозе 80 мг в один или два приема.

Лекарственные препараты назначались без применения плацебо в добавление к подобранной антиишемической терапии, которую пациенты получали в неизменном виде не менее 3 месяцев.

Для сравнительной оценки состояния эндотелиальной функции, систолической и диастолической функции миокарда левого

желудочка (ЛЖ) создана контрольная группа (п=16) из здоровых добровольцев.

Всем больным в начале исследования и по окончании курса терапии были проведены общеклшшческис (опрос, осмотр, "офисное" измерение АД, ЧСС, ЭКГ в покое, общий и биохимический анализы крови) и инструментальные методы исследования: суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (СМЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), велоэргометрическая проба лежа (ВЭМ), стресс-эхокардиография (СЭхоКГ) с физической нагрузкой, дуплексное сканирование плечевой артерии (ПА) с изучением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в условиях пробы с реактивной гиперемией (РГ).

С целью контроля динамики клинических проявлений стенокардии проводился расчет количества приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина в процессе лечения исследуемыми препаратами по формуле: сумма всех приступов стенокардии или дополнительного приема нитроглицерина за неделю/7.

Перед всеми инструментальными исследованиями за 24 часа отменялись антиангинальные препараты за исключением нитратов короткого действия.

Анализ локальной сократимости ЛЖ основывался на условном разделении левого желудочка на 16 сегментов (Schiller N.B., 1989). Сегментарная сократимость ЛЖ оценивалась по модели, предложенной Американской ассоциацией эхокардиографистов, с использованием 4-х балльной системы оценки (1 балл - нормокинез, 2 - гипокинез, 3 - акинез и 4 - дискинез). Выраженность нарушений локальной сократимости миокарда оценивалась с помощью индекса нарушения локальной сократимости (ИНЛС), который рассчитывался как сумма баллов всех исследованных сегментов, поделенных на их общее число.

Критерием положительной пробы являлось появление одной и более зон нарушения локальной сократимости миокарда или ухудшение локальной сократимости исходно пораженных сегментов.

Критерием отрицательной пробы являлось отсутствие зон нарушения локальной сократимости миокарда или зон ухудшения локальной сократимости исходно пораженных сегментов.

Диастолическая функции ЛЖ издалась по трансмитральному потоку как в покое, так и после выполнения нагрузочной пробы. По изменению показателя E/A после физической нагрузки проводилась оценка диастолического резерва ЛЖ (DE/A). Значении E/A < 1 расценивалось как нарушение релаксации.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с применением прикладных программ EXCEL 7.0 и STATISTICA б.О.Для каждой выборки вычисляли среднее значение признака M и стандартное отклонение по выборке а. Были использованы ¿-критерия Стьюдента, критерий Вилкоксона, коэффициент линейной корреляции (корреляция Пирсона).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ антиангинальной и антиишемической эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагониста рецептора ангиотензина II

Анализ клинического течения стенокардии показал, что добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС достоверно уменьшает частоту приступов стенокардии в неделю с 7,8+1,8 до 6,3+1,6 (на 19,2%, р<0,05) и снижает количество дополнительно принятых таблеток нитроглицерина в неделю с 4,8+1,5 до 4,0+1,8 (на 16,7%, р<0,05). На фоне терапии эналаприлом недостоверно уменьшилось количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина на 8,6% и 8,5% соответственно. В группе валсартана изменения также были недостоверны (рисунок 1).

Анализ эффективности исследуемых препаратов у больных ИБС в зависимости от ФК стенокардии показал, что достоверное улучшение отмечается у больных с I-II ФК стенокардии при добавлении к стандартной терапии периндоприла в дозе 8 мг в сутки.

Переносимость препаратов была удовлетворительной. У 2 (5%) больных в группе периндоприла и у 2 (8%) больных в группе эналаприла в связи с гипотонией доза препарата была снижена до 4 и 10 мг соответственно. У 1 (3%) больного прием периндоприла к 3 недели терапии привел к развитию кашля, что потребовало снижения дозы препарата до 4 мг в сутки. У 1 (4%) больного, принимавшего эналаприл, развился кашель, не потребовавший отмены препарата, а

еще у 1 (4%) - к 5 недели терапии появился кожный зуд, что потребовало отмены препарата.

Рисунок 1. Динамика клинического течения стенокардии (а) и количества таблеток нитроглицерина (б) у больных ИБС в результате терапии периндоприлом, эналаприлом и валсартаном (* - р<0,05 по сравнению с данными до лечения).

периндонряя эналалриз

валсартаи

периндоарш

тетрил

валсартаи

1В до лечения О после лечения

й до лечения □ после лечения I

а. б.

Результаты СМЭКГ подтвердили способность периндоприла достоверно влиять на ишемию миокарда в отличие от эналаприла и валсартана. У больных, получавших периндоприл, достоверно уменьшилось количество эпизодов ишемии миокарда за сутки с 4,3+1,8 до 3,4+1,1 (на 19,3%, р<0,05) и суммарная продолжительность эпизодов ишемии с 12,2+2,7 до 9,0+1,4 (на 22,4%, р<0,05), наметилась тенденция к уменьшению степени депрессии сегмента БТ (р=0,07).

В группе эналаприла и валсартана достоверных изменений выявлено не было (таблица 2).

В группах больных были выявлены эпизоды безболевой ("немой") ишемии миокарда, составив от общего количества эпизодов ишемии в группе периндоприла - 36,1%, эналаприла -25,4%, валсартана - 33,7%. Только в группе периндоприла выявлено достоверное уменьшение частоты безболевой ишемии миокарда на 10,1% (р<0,05).

Анализ динамики эпизодов ишемии миокарда в зависимости от ФК стенокардии выявил достоверное уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии миокарда на 22,8% и 26,4%, соответственно, в группе периндоприла у больных с I - II ФК стенокардии.

По данным ВЭМ большая часть больных ИБС имела низкую и среднюю толерантность к физической нагрузке - 30-90 Вт, что соответствует II ~ III ФК стенокардии (рисунок 2).

Таблица 2. Динамика показателей СМЭКГ в группах периндоприла, эналаприла и валсартана (М+с)

показатели группа периндоприла (п=35) группа эналаприла (п=23) группа валсартана (п=15)

ДО лечения после ДО лечения после ДО лечения после

Суммарное количество эпизодов ишемии, элизод/24ч, в том числе; 4,3+1,8 3,4+1,1* 4,7+1,6 4,2+1,7 4,2+2,0 4,0+2,4

безболевых 1,6+0,5 1,4+0,4* 1,3+0,4 1,3+0,7 1,4+0,7 1,5+0,6

Суммарная продолжительность эпизодов ишемии, мин 12,2+2,7 9,0+1,4* 13,1+2,8 11,4+2,1 13,7+2,4 13,1+2,1

Максимальная степень депрессии 8Т, мм 1,3+0,5 1,1+0,5 1,3+0,3 1,2+0,4 1,3+0,4 1,3+0,3

Примечание: р<0,05 - достоверность отличий по сравнению с исходными данными.

Рисунок 2. Распределение больных в группах в зависимости от пороговой мощности нагрузки.

кол-во эпизодовпродолжительность максимальная ишемии эпизодов ишемии степень

деплрессии

! я до лечения □ после лечения ]

Согласно полученным данным, через 6 недель терапии аериндоприлом наблюдалось достоверное увеличение продолжительности нагрузки на 17,1% (р=0,0013), увеличение максимальной мощности нагрузки на 8,4% (р<0,05), достоверное увеличение пороговой ЧСС и максимального двойного произведения на 7,6% и 12,8%, соответственно (р<0,05).

В группе эналаприла через 6 недель терапии достоверно возросла только продолжительность физической нагрузки на 8,1% (р<0,05).

По сравнению с данными до лечения в группе валсартана достоверных изменений достигнуто не было (таблица 3).

Таблица 3. Динамика показателей велоэргомегрического геста при

лечении периндоприлом, эналаприлом и валсартаном (М+а)

показатели Периндоприл (п=32) Эналаприл (п=22) Валсартан (п=14)

до лечения после до лечения после ДО лечения после

Пороговая мощность нагрузки, Вт 69,7+ 23,5 75,6+ 25,1* 74,4+ 23,1 76,8+ 22,7 72,0+ 19,0 74,0± 19,2

Продолжительность нагрузки, сек 261,2+ 93,5 305,9+ 98,7* 269,4± 95,9 291,2+ 94,8* 241,3± 62,7 257,3± 61,1

ЧСС пороговая, уд/мин 107+4,1 119+3,9* 110+3,8 115+5,1 111+4,3 115+4,1

Максимальная депрессия сегмента БТ, мм 1,8+0,3 1,5+0,4 1,7+0,2 1,5+0,3 1,8±0,3 1.7+0,2

Двойное произведение максимальное, ед 184,9+ 14,0 211,3+ 21,9* 187,1+ 19,4 198,7+ 17,3 189,8+ 18,9 198,1+ 20,5

Примечание: р<0,05 - достоверность отличий по сравнению с показателями до лечения.

Анализ функциональных возможностей больных в зависимости от ФК стенокардии выявил достоверное увеличение пороговой мощности и продолжительности нагрузки у больных ИБС с I - П ФК стенокардии в группе периндоприла, а также увеличение продолжительности нагрузки у больных со П ФК стенокардии в группе эналаприла.

Оценивая анткишемическое действие периндоприла, эналаприла и валсартана, нельзя не учитывать их антишпертензивный эффект, поскольку из всех обследованных больных у 61 (79%) человек была диагностирована артериальная гипертония, из них только у 21 (32%) больного наблюдался контроль артериального давления на уровне ниже 140/90 мм рт. ст.

До лечения показатели САД и ДАД между группами достоверно не различались и составили в среднем 149,1 мм рт. ст. и 96,3 мм рт. ст. соответственно. Добавление периндоприла к постоянной антиишемической терапии в течение 6 недель привело к снижению САД и ДАД по данным "офисного" измерения АД на 8,7% и 7,6% (р<0,05); эналаприла - на 8,1% и 6,9% (р<0,05); валсартана - на 7,5% (р<0,05) и 6,6% (р>0,05). При этом снижение цифр АД ниже 140/90 мм рт. ст. или на 20/10 мм рт. ст. от исходного уровня в группе периндоприла было достигнуто у 74%, эналаприла - у 69%, валсартана - у 67% (рисунок 3).

Рисунок 3. Динамика показателей САД (а) и ДАД (б) в результате терапии периндоприлом, эналаприлом и валсартаном (* - р<0,05 по сравнению с данными до лечения).

периндоприл эналаприл валсатан лертдолрил эвалаприл валсартан

а.

В до лечения о после печения

Идо лечения а после лечения

Таким образом, антигипертензивная эффективность, рассчитанная по "офисному" измерению САД и ДАД, ингибиторов АПФ периндоприла и эналаприла и АРА II валсартана через 6 недель терапии сопоставимо одинакова.

2. Анализ состояния эндотелиальной функции у больных ИБС

и возможности коррекции се нарушений ингибитором АПФ

периндоприлом

Показатели среднего диаметра ПА до компрессии у больных ИБС и у здоровых достоверно не отличались и составляли соответственно 4,0+0,18 мм и 4,1+0,11 мм. В ответ на повышение скорости кровотока после декомпрессии ПА в )рупие контроля диаметр ПА увеличился на 12,2% (р<0,05), в то время как у больных с ИБС на 4,7% (р>0,05). При этом у 29 (79%) больных ИБС на фоне исходной базисной антиишемической терапии без ингибиторов АПФ выявлена дисфункция эндотелия: у 42% больных была ЭД в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта, т.е. менее 10% от исходного, у 37% - в виде отсутствия прироста диаметра ПА или развития патологической вазоконстрикции. У остальных больных (21%) была зарегистрирована вазодилатация более 10% от исходного значения, что аналогично показателям, полученным в контрольной группе, где у 100% в ответ на РГ развивалась физиологическая вазодилатация более 10%.

В таблице 4 представлена динамика показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия у больных ИБС на фоне добавления периндоприла к постоянной терапии по данным УЗИ ПА.

Добавление периндоприла приводит к улучшению функционального состояния эндотелия в целом у больных ИБС. Достоверное увеличение диаметра плечевой артерии на 9,8% (р<0,05) отмечено у больных с 1-П ФК стенокардии (таблица 4).

Анализ динамики проявлений ЭД на фоне лечения периндоприлом показал, что количество больных ИБС с нарушенной функцией эндотелия в целом уменьшилось на 9%, при этом число лиц вазодилатацией более 10% увеличилось на 9%, а с вазоконстрикцией - уменьшилось на 12,5% (р<0,05) (рисунок 4). Наибольший положительный эффект на фоне приема периндоприла отмечен у больных с 1-П ФК стенокардии: среди них количество больных с ЭД уменьшилось на 26%, в то время как среди больных с Ш ФК - на 8%.

Таким образом, проба с реактивной гиперемией показала, что нарушение ЭЗВД отмечается у большей части больных ИБС, наблюдается уже на ранних этапах развития стенокардии и прогрессирует с увеличением функционального класса. Добавление

периндоприла в суточной дозе 8 мг к базовой терапии способствует уменьшению проявлений ЭД, что указывает на вазопротективный эффект препарата. Достоверное улучшение функциональных показателей эндотелия у больных с I - И ФК связано, вероятно, с более высоким компенсаторным потенциалом эндотелия.

Рисунок 4. Влияние периндоприла на эндотелиальную дисфункцию у больных ИБС

3. Возможности коррекции миокардиального резерва у больных ИБС ингибитором АПФ периндоприлом

Миокардиальный резерв у больных ИБС оценивался по состоянию общей и локальной сократительной функции миокарда ЛЖ в покое и в условиях СЭхоКГ с физической нагрузкой в сравнении с контрольной группой.

Исходно у больных ИБС отмечена сохранная общая систолическая функция ЛЖ (ФВ - 59,3+5,4%) и нарушения локальной сократимости, представленные преимущественно зонами гипокинеза у 27 (73%) больных. У здоровых добровольцев контрольной группы все морфофункциональные параметры сердца находились в пределах нормы.

После проведения СЭхоКГ с физической нагрузкой у больных ИБС было отмечено увеличение количества гипо- и акинетичных сегментов ЛЖ на 9,2% и 0,2%, соответственно, за счет уменьшения зон нормокинеза на 9,5%, в то время как в контрольной группе нарушений локальной сократимости миокарда выявлено не было. Необходимо отметить, что после физической нагрузки количество визуализируемых сегментов уменьшилось на 6%, а в контрольной группе - на 3%.

Таблица 4

Влияние периндоприла на показатели функционального состояния эндотелия у больных ИБС по данным дуплексного

сканирования плечевой артерии в пробе с реактивной г иперемией

показатели Больные ИБС (п=37) IIФК (п=22) III ФК (п=15)

до лечения после до лечения после до лечения после

ДО компрессии после ДО после ДО после до после ДО после ДО после

Эндотелийзависимая вазодилатация

Диаметр плечевой артерии, мм 4,00+ 0,18 4,20+ 0,13 4,1+ 0,14 4,3+ 0,18 3,90+ 0,21 4,1+ 0,15 4,1± 0,13 4,5+ 0,1*# 4,0+ 0,19 4,1+ 0,12 4,1+ 0,14 4,2+ 0,11

Д,% 5 4,9 5,1 9,8*# 2,5 2,4

Доплеросское исследование скоростных потоков крови

Линейная скорость кровотока, см/с 14,67± 2,13 35,80± 2,76* 1.4,9± 2,0 40,7± 2,4*# 14,82± 2,14 36,17± 2,26* 15,0+ 1,9 41,5+ 2,1*# 14,36± 2,13 27,84± 2,14* 14,9± 1,9 39,6+ 1,8*#

Д,% 144,0* 173*# 144,1* 176,7 # 93,9 165,8 #

Объемная скорость кровотока, мл/с 2,03± 0,47 5,35± 0,72* 2,1± 0,5 6,0+ 0,7*# 2,02+ 0,54 5,39+ 0,65 2,03+ 0,47 5,35± 0,72* 2,1+ 0,5 6,0± 0,7*# 2,02+ 0,54 5,39± 0,65*#

Д,% 163,5* 185,7*# 166,8* 228,6*# 113,1* 204,8М#

Примечание: * - р<0,05 - достоверность отличий по сравнению с данными до компрессии, # - р<0,05 - по сравнению с данными до

периндоприла.

При проведении СЭхоКГ у 26 (79%) больных ИБС проба расценена как положительная, у 7 (21%) - отрицательная, в контрольной группе - у всех (100%) проба отрицательная.

Характер нарушений локальной сократимости миокарда в условиях СЭхоКГ с физической нагрузкой у больных ИБС после 6-недельной терапии периндоприлом представлен в таблице 5.

Таблица 5. Характер нарушений локальной сократимости миокарда в условиях СЭхоКГ с физической нагрузкой у больных ИБС после 6-недельной терапии периндоприлом____

показатели Больные ИБС (п=33) абс (%) Д,%

до лечения после лечения

Количество визуализируемых сегментов До нагрузки 543 (100%) 543 (100%)

после 518 (95,4%) 517(95,2%)

нормокинез До нагрузки 430(79,1%) 501 (92,2%)* + 11,3

после 386(71,1%) 402(74%)** + 2,9

гипокинез до нагрузки 110(20,4%) 39 (7,3%)* - 12,9

после 128 (23,6%) 111 (20,4%)** -2,8

акинез До нагрузки 3 (0,5%) 3 (0,5%)

после 4 (0,7%) 4 (0,7%)

ИНЛС до нагрузки 1,20+0,08 1,14+0,07*

после 1,28+0,11 1,24+0,09

Примечание: * - р<0,05 достоверность отличий по сравнению с данными до лечения; ** - р<0,001 - по сравнению с данными до нагрузки.

Через 6 недель комбинированной терапии периндоприлом в покое отмечается достоверное увеличение количества зон нормокинеза по сравнению с данными до лечения на 11,3% (р<0,05) за счет уменьшения зон гипокинеза на 12,9% (р<0,05). Достоверные изменения ИНЛС наблюдаются только в покое. Количество положительных проб уменьшилось на 21%.

В нашем исследовании у 92% больных ИБС были выявлены признаки ДД, что согласуется с данными других исследователей,

согласно которым диастолические нарушения отмечаются более, чем у 90% больных ИБС.

В таблице 6 представлены исходные показатели трансмитрального диастолического потока (ТМДП) в покое у больных ИБС и в контрольной группе.

Таблица 6. Исходные показатели трансмитрального диастолического потока у больных ИБС и в контрольной группе__

показатели больные ИБС (п=37) контрольная группа (п=16)

Е/А 0,83+0,12" 1,36+0,18

1VRT, мсек 102,4+14,5' 84,3+6,1

DT, мсек 225,5+32,3* 201,9+14,6

Примечание: - р<0,001, - р<0,05 - достоверность отличий по

сравнению с контрольной группой.

Подробный анализ показателей ТМДП ЛЖ в состоянии покоя у больных ИБС продемонстрировал неоднородность данных: у 29 (78%) обследованных было выявлено снижение Е/А < 1 (среднее значение 0,76) при средних значениях IVRT = 108,1+9,3 мсек и DT = 225,7±29,5 мсек, что было расценено как нарушение релаксации (HP) ЛЖ, а у 8 (22%) больных - выявлен нормальный показатель Е/А > 1 (среднее значение 1,1) при средних значениях IVRT = 97,3+8,4 мсек и DT = 197,4+30,1 мсек, что могло быть расценено как истинно нормальный или (псевдо)нормальный (ПН) тип ТМДП.

Учитывая эти данные, мы разделили больных ИБС на две подгруппы: больные с HP ЛЖ (п=29) и пациенты с ПН ТМДП (п=8).

СЭхоКГ с физической нагрузкой в группе больных с HP выявила сходные изменения с группой контроля, но менее выраженные: Е/А уменьшилось с 0,75+0,2 до 0,68+0,2, т.е. дистолическтй резерв (DE/A) составил 9,1% (в контрольной группе DE/A - 29,7%); увеличение IVRT на 4,3% и DT на 1,9% (в контрольной группе на 13,6% и 2,8% соответственно), что подтверждает наличие у этой категории больных ранней стадии нарушения диастолической функции ЛЖ - нарушение (замедление) релаксации. В то же время, в группе больных с ПН ТМДП при общей тенденции к увеличению показателей Е/А (DE/A - 6,3%) и уменьшению значений IVRT на 2,8% и DT на 2,5% выявлена разнонаправленность показателей ТМДП: у 3 (8%) пациентов отмечалось снижение Е/А и удлинение

IVRT и DT (как в норме), а у 5 (14%) - увеличение E/A и укорочение IVRT и DT.

Динамика показателей ТМДП у больных ИБС на фоне 6 -недельной терапии периндоприлом в составе комплексной терапии в покое и в условиях СЭхоКГ с физической нагрузкой представлена в таблице 7.

Таблица 7. Динамика показателей ТМДП у больных ИБС на фоне 6 -недельной терапии периндоприлом в составе комплексной терапии в покое и после СЭхоКГ с физической нагрузкой__

показатели HP (п=29) ПН (п=8)

До нагрузки после до нагрузки после

E/A исходно 0,75+0,2 0,68+0,2 1,12+0,7 1,19+0,8

через 6 нед 0,88+0,2* 0,73+0,2* 1,11+0,6 1,16±0,6

IVRT, мсек исходно 108,1+19,3 112,8+22,1 92,3+18,4 89,7+19,3

через 6 нед 106,2+17,9 111,7+21,7 94,3+18,4 89,7+19,3

DT, мсек исходно 225,7+29,5 235,5+28,0 197,4+30,1 192,4+29,1

через 6 нед 224,2+29,5 232,8±28,0 198,4+25,2 193,8+26,0

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с исходными данными до лечения, # - р<0,05 по сравнению с покоем.

В результате терапии периндоприлом больных ИБС в составе комплексной терапии отмечается тенденция к нормализации показателей ТМДП как в группе с HP, так и у больных с ПН. У больных с HP достоверно изменилось E/A в покое с 0,75+0,2 до 0,88+0,2 (на 16,9%, р<0,05) по сравнению с данными до лечения, наметилась тенденция к уменьшению IVRT и DT. Диастолический резерв увеличился с 9,3% до 17% (р<0,05). В группе с ПН изменения были минимальны.

4. Наиболее значимые корреляционные связи между изучаемыми показателями

Методом корреляционного анализа доказано наличие достоверной отрицательной связи диаметра плечевой артерии с факторами риска сердечно-сосудистого риска, в частности с курением и дислипидемией. Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между диаметром и кровотоком плечевой артерии с эпизодами ишемии и показателями нарушения локальной

сократимости миокарда у больных ИБС. В то же время, существует достоверная положительная связь между сосудодвигательной реакцией плечевой артерии и длительностью физической нагрузки и величиной трансмитрального кровотока (таблица 7).

Таблица 7. Значимые корреляции значений диаметра плечевой артерии и допплерографических показателей кровотока с данными суточного мониторирования ЭКГ и ВЭМ_

показатели Количество эпизодов ишемии, эпизод/24 часа Длительность эпизодов ишемии, мин Продолжительность нагрузки, сек ИНЛС Е/А

Диаметр ПА исход, мм г=-0,61; р=0,045 р=-0,7; р=0,03 г=0,5; р=0,04 г=0,55; р=0,03 г=0,7; р=0,29

Объемная скорость кровотока исход, л/с г=-0,51; р—0,021 г=-0,5; р=0,03 г=0,8; р=0,019

Диаметр ПА при РГ, мм г=-0,4; р=0,047 г=-0,7; р=0,018 г=0,42; р=0,026

Линейная скорость кровотока при РГ, см/с г=-0,6; р=0,015 г=0,7; р=0,012 г=-0,6; р=0,031 г=0,4; р=0,034

Объемная скорость кровотока при РГ, л/с г=-0,6; р=0,041 г=~0,58; р=0,04 г=0,6; р=0,002 г=-0,61; р=0,02

Примечание: г - коэффициент корреляции, р - уровень достоверности.

Выводы

1. У больных ИБС со стабильной стенокардией 1-Ш ФК достоверным антиангинальным и антиишемическим действием обладает только периндоприл в суточной дозе 8 мг в составе комплексной терапии, приводя к уменьшению числа приступов стенокардии на 11,3% (р<0,05) в неделю; дополнительно принятых таблеток нитроглицерина на 16,7% (р<0,05) в неделю; количества эпизодов ишемии миокарда за сутки на 19,3% (р<0,05); суммарной

продолжительности эпизодов ишемии на 22,4% (р<0,05); увеличению продолжительности нагрузки на 17,1% (р<0,05); максимальной мощности нагрузки на 8,4% (р<0,05). Наибольший эффект отмечен у больных с 1-Й ФК стенокардии. Достоверной динамики изучаемых показателей под влиянием эналаприла и валсартана выявлено не было, за исключением увеличения продолжительности нагрузки в группе эналаприла.

2. У 79% больных ИБС со стабильной стенокардией I-III ФК по данным пробы с реактивной гиперемией имеет место дисфункция эндотелия: у 42% в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта (менее 10%), у 37% в виде отсутствия прироста диаметра плечевой артерии или развития вазоконстрикции.

3. Добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС приводит к увеличению числа лиц с вазодилатацией более 10% на 9%, с вазодилатацией менее 10% - на 3,5% и уменьшению вазоконстрикции на 12,5%. Наибольший положительный эффект был выявлен у больных с I-П ФК стенокардии: нормализация эндотелиальной функции отмечена у 26% больных, в то время как у больных с III ФК - только у 8%.

4. Состояние миокардиального резерва характеризуется наличием нарушений локальной сократимости у 73% больных и диастолической дисфункцией у 92% больных.

5. Добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС со стабильной стенокардией 1-Ш ФК в суточной дозе 8 мг по данным СЭхо-КГ улучшает показатели локальной сократимости миокарда, уменьшая количество зон асинергии (гипо- и акинеза) в покое на 11,3% (р<0,05) преимущественно за счет гипокинеза, а также показатели диастолической дисфункции миокарда левого желудочка. У больных с нарушением релаксации ЛЖ достоверно увеличивается E/A в покое на 16,9% (р<0,05) и диастолическтй резерв на 17% (р<0,05).

6. Выявлены отрицательные корреляционные связи между показателями диаметра и кровотока плечевой артерии с количеством эпизодов ишемии миокарда (г=-0,7;р<0,05), с показателями локальной сократимости миокарда (г=-0,55;р<0,05), с курением (г=-0,52; р=0,003) и дислипидемией (г=-0,67; р=0,02). Положительные корреляционные связи имеются между показателями эндотелиальной

функции и продолжительностью физической нагрузки (г=0,5;р<0,05), а также с величиной трансмитрального кровотока (г=0,7;р<0,05).

Практические рекомендации

Для неинвазивной оценки состояния функции эндотелия коронарных артерий у больных ИБС может использоваться дуплексное сканирование плечевой артерии с измерением диаметра и показателей кровотока в условиях пробы с реактивной гиперемией.

Увеличение показателей диаметра и скорости кровотока плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией свидетельствует об уменьшении ишемии миокарда.

Периндоприл в суточной дозе 8 мг в составе комплексной терапии может быть препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией I-III ФК. Наиболее выраженных антиангинального и антиишемического эффектов следует ожидать у больных с I-II ФК стенокардии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Н.В. Колесник Ремоделирование левого желудочка, сократительная функция миокарда и толерантность к физическим нагрузкам у больных ишемической болезнью сердца под влиянием лечения ингибиторами АПФ и антагонистами ATI-рецепторов // Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики. Сборник статей. - Москва, 2000. - С. 168-178.

2. O.A. Вартанова, Н.В. Колесник Сравнительная оценка влияния ингибитора АПФ эналаприла и АРА П валсартана на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС // VIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. -Москва, 2-6 апреля 2001. - С. 63.

3. Н.В. Михайлова Патогенетическое обоснование применения ингибиторов АПФ у больных стенокардией напряжения // Актуальные вопросы внутренней медицины. Сборник статей. -Москва, 2005. - С. 386-393.

4. O.A. Вартанова, Н.В. Михайлова Возможности и пределы ингибитора АПФ периндоприла в коррекции сниженного коронарного и миокардиального резервов у больных со стабильной стенокардией И Российский национальный конгресс кардиологов «От

диспансеризации к высоким технологиям». Тезисы докладов. -Москва, 10-12 октября 2006. - С. 5-6.

5. O.A. Вартанова, Н.В. Михайлова Возможности престариума в коррекции коронарного и миокардиального резервов у больных ишемической болезнью сердца // XIV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 16-20 апреля 2007. - С. 70.

6. O.A. Вартанова, Т.Е. Морозова, Н.В. Михайлова Большие дозы периндоприла в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца // 10-й Юбилейный научно-образовательный форум «Кардиология 2008»: Тезисы докладов. Москва, 2008. - С. 15-16.

7. Н.В. Михайлова, O.A. Вартанова, Т.Е. Морозова Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца с помощью периндоприла // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. -Москва, 2008. - С. 229-230.

8. Т.Е. Морозова, O.A. Вартанова, Н.В. Михайлова Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца и возможности ее коррекции периндоприлом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(3). - С. 40-45.

9. O.A. Вартанова, Н.В. Михайлова, Т.Е. Морозова Возможности коррекции коронарного и миокардиального резервов у больных ишемической болезнью сердца ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом // Кардиология. - 2008. - № 8. Т 48. - С.9-15.

10. Т.Е. Морозова, O.A. Вартанова, Н.В. Михайлова Антиангинальная и антиишемическая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и эналаприла и антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана у больных ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№ 7(6). - С. 252-253.

Список сокращений

AT артериальная гипертония

АПФ ангиотсюин-превращающий фермент

АРА II антагонист рецепторов ангиотензина II

ВЭМ велоэргометрия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДД диастолическая дисфункция

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИНЛС индекс нарушения локальной сократимости

ЛЖ левый желудочек

HP нарушенная релаксация

ПА плечевая артерия

ПН псевдонормальный тип

РААС ренин-аншотензин-альдостероновая система

РГ реактивная гиперемия

САД систолическое артериальное давление

СМЭКГ суточное мониторирование ЭКГ' по Холтеру

СЭхоКГ стресс-эхокардиография

ТМДП трансмитральный диастолический поток

ФК функциональный класс

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭД эндотелиальная дисфункция

ЭКГ электрокардиограмма

ЭЗВД зндотелийзависимая вазодилатация

ЭхоКГ эхокардиография

DE/A диастолический резерв

DT время замедления раннего диастолического

наполнения

Е/А отношение скорости трансмитрального кровотока в

период раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) к скорости трансмитрального кровотока в период позднего тдиастолического наполнения ЛЖ (А) IVRT время изоволюметрического расслабления левого

желудочка

Михайлова Наталья Валентиновна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.01.2009 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1.75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № I

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. (499) 264-30-73 www.finnablok.ru

Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Исследования последних лет в изучении патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС) позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании сердечнососудистых заболеваний {19,38,55,137]. Экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные указывают на то, что повышение активности, прежде всего, тканевой РААС оказывает неблагоприятное влияние на функциональное состояние эндотелия сосудов, систему гемостаза, усиливает прогрессирование анатомических проявлений атеросклероза [28, 35,36,73,96]. Исходя из этого, можно предположить значительное расширение сферы использования ингибиторов ангиотензин-преврагцающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина IJ (АРА II) при ишемии миокарда.

Доказав свою эффективность при хронической сердечной недостаточности [V-HeFT И, 1996; NETWORK, 1998; ATLAS, 1999], в том числе и ишемической этиологии, ингибиторы АПФ продемонстрировали способность снижать заболеваемость и смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [TRACE, 1995] [8,60.89]. Относительно недавно было обращено внимание на то, что ингибиторы АПФ способны предупреждать ишемические осложнения у больных стабильной ИБС [НОРЕ, 1999; EUROPA, 2003] [124,74]. Влияние этих препаратов на ишемические события не зависело от состояния систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и уровня артериального давления, что предполагает наличие у них самостоятельного антиишемического эффекта.

По данным крупных рандомизированных многоцентровых клинических исследований к препаратам с доказанной антиишемической эффективностью относятся периндоприл, рамиприл и квинаприл [74,112,124]. Работ, посвященных изучению влияния АРА II на течение ИБС очень мало. По данным небольших клинических исследований антиишемические возможности АРА II неоднозначны и противоречивы.

Было показано, что антиишемический эффект ингибиторов АПФ зависит от тропности к тканевой РААС, дозы препарата, сопутствующей антиангинальной терапии. В связи с этим, представляется вяленым оценить антиишемические возможности высоких доз тканеспецифического ингибитора АПФ периндолрила и сравнить их с наиболее распространенным эналаприлом в составе комплексной терапии, а также АРА II валсартана.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация фармакотерапии ишемической болезни сердца на основании определения возможностей фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции, коронарного и миокардиального резервов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить антиангинальную и антиишемическую эффективность периндоприла, эналаприла и валсартана у больных ИБС со стенокардией I — III ФК по динамике стенокардического синдрома, результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, нагрузочных тестов и стрессэхокардиографии.

2. Изучить состояние функции эндотелия у больных ИБС со стенокардией I - III ФК с помощью метода дуплексного сканирования плечевой артерии и оценить влияние периндоприла на энд отели ал ьную дисфункцию.

3. Изучить состояние систолической и диастолической функций левого желудочка у больных ИБС со стенокардией I - III ФК и оценить возможности периндоприла в коррекции миокардиального резерва.

4. Выявить корреляционные связи между показателями эндотелиальной дисфункции, коронарным и миокардиальным резервами и факторами сердечнососудистого риска (артериальной гипертонией, курением, дислипидемией) у больных ИБС со стенокардией напряжения I-III ФК.

5. Разработать практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ периндоприла, эналаприла и АРА П валсартана у 'больных ИБС со -стенокардией напряжения I-II1 ФК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование по оценке возможностей фармакологической коррекции ингибиторами АПФ периндоприлом, эналаприлом и АРА II валсартаном эндотелиальной дисфункции, коронарного и миокардиального резервов у больных ИБС со стенокардией напряжения I-III ФК.

Впервые проведена комплексная оценка антиангинального и антиишемического действий ингибиторов АПФ периндоприла и эналаприла и АРА II валсартана в составе комплексной терапии у 'больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-Ш ФК.

Впервые проведена комплексная оценка влияния тканеспецифического ингибитора АПФ периндоприла в субмаксимальных дозах на функциональное состояние эндотелия и миокардиальный резерв у больных ИБС со стенокардией напряжения I-III ФК на основании изучения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, локальной сократимости и диастолической функции миокарда левого желудочка.

Выявлены корреляционные связи показателей эндотелиальной дисфункции с факторами сердечно-сосудистого риска (АГ, дислипидемией, курением), а также с антиангинальным и антиишемическим эффектами периндоприла у больных ИБС, стенокардией напряжения I-Ш ФК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность периндоприла в дозе 8 мг в сутки в составе комбинированной терапии при лечении больных ИБС, особенно при низком ФК стенокардии на фоне сохранной систолической функции ЛЖ.

Показана высокая частота выявления нарушений сосудодвигательной активности эндотелия (79%), локальной сократимости и диастолической функции у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами.

Для оценки вазодилатирующей функции эндотелия и эффективности проводимой терапии у больных ИБС, стенокардией напряжения I-Ш ФК стенокардии может быть использован метод допплеровского исследования кровотока в плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией.

Доказана возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции, коронарного и миокардиального резервов ингибитором АПФ периндоприлом.

Доказано наличие достоверной отрицательной корреляционной связи диаметра плечевой артерии с факторами сердечно-сосудистого риска, в частности с курением и дислипидемией. Выявлена обратная корреляционная связь показателей эндотелиальной функции с количеством ишемических эпизодов и локальной сократимостью. В то же время, существует достоверная положительная связь между сосудодвигательной реакцией плечевой артерии и длительностью физической нагрузки и величиной трансмитрального кровотока.

Разработаны практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ у больных ИБС стенокардией 1-ШФК.

Работа выполнена на Кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовской профессиональной подготовки врачей MMLA им. И.М.Сеченова.

выводы

1. У больных ИБС со стабильной стенокардией I-III ФК достоверным антиангинальным и антиишемическим действием обладает только периндоприл в суточной дозе 8 мг в составе комплексной терапии, приводя к уменьшению числа приступов стенокардии на 11,3% (р<0,05) в неделю; дополнительно принятых таблеток нитроглицерина на 16,7% (р<0,05) в неделю; количества эпизодов ишемии миокарда за сутки на 19,3% (р<0,05); суммарной продолжительности эпизодов ишемии на 22,4% (р<0,05); увеличению продолжительности нагрузки на 17,1% (р<0,05); максимальной мощности нагрузки на 8,4% (р<0,05). Наибольший эффект отмечен у больных с I-II ФК стенокардии. Достоверной динамики изучаемых показателей под влиянием эналаприла и валсартана выявлено не было, за исключением увеличения продолжительности нагрузки в группе эналаприла.

2. У 79% больных ИБС со стабильной стенокардией I-III ФК по данным пробы с реактивной гиперемией имеет место дисфункция эндотелия: у 42% в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта (менее 10%), у 37% в виде отсутствия прироста диаметра плечевой артерии или развития вазоконстрикции.

3. Добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС приводит к увеличению числа лиц с вазодилатацией более 10% на 9%, с вазодилатацией менее 10% - на 3,5% и уменьшению вазоконстрикции на 12,5%. Наибольший положительный эффект был выявлен у больных с 1-П ФК стенокардии: нормализация эндотелиальной функции отмечена у 26% больных, в то время как у больных с III ФК - только у 8%.

4. Состояние миокардиального резерва характеризуется наличием нарушений локальной сократимости у 73% больных и диастолической дисфункцией у 92% больных.

5. Добавление периндоприла к стандартной терапии у больных ИБС со стабильной стенокардией I-HI ФК в суточной дозе 8 мг по данным СЭхо-КГ улучшает показатели локальной сократимости миокарда, уменьшая количество зон асинергии (гипо- и акинеза) в покое на 11,3% (р<0,05) преимущественно за счет гипокинеза, а также показатели диастолической дисфункции миокарда левого желудочка. У больных с нарушением релаксации ЛЖ достоверно увеличивается Е/А в покое на 16,9% (р<0,05) и диастолическтй резерв на 17% (р<0,05).

6. Выявлены отрицательные корреляционные связи между показателями диаметра, и кровотока плечевой артерии с количеством эпизодов ишемии миокарда (г=-0,7;р<0,05), с показателями локальной сократимости миокарда (r=-t),55;p<0,'05), с курением (г=-0,52; р=0,003) и дислипидемией (г=-0,67; р=0,02). Положительные корреляционные связи имеются между показателями эндотелиальной функции и продолжительностью физической нагрузки (г=0,5;р<0,05), а также с величиной трансмитрального кровотока (г=0,7;р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для неинвазивной оценки состояния функции эндотелия коронарных артерий у больных ИБС может использоваться дуплексное сканирование плечевой артерии с измерением диаметра и показателей кровотока в условиях пробы с реативной гиперемией.

Увеличение показателей диаметра и скорости кровотока плечевой артерии в условиях реактивной гиперемии свидетельствует об уменьшении ишемии миокарда.

Периндоприл в суточной дозе 8 мг в сутки в составе комплексной терапии может быть препаратом выбора у больных ИБС со стенокардией I-III ФК. Наиболее выраженного антиангинального и антиишемического эффектов следует ожидать у больных с I-II ФК стенокардии.

116