Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте

На правах рукописи

БЕРКОВИЧ Ольга Александровна

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И СТРУКТУРНЫЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ КАНДИДАТНЫХ ГЕНОВ У МУЖЧИН, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.06 - кардиология 03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова и лаборатории молекулярной генетики человека Санкт-Петербургского Института ядерной физики Российской Академии Наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Шляхто доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шварц

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Е. Ганелина доктор медицинских наук, профессор В.А. Цырлин доктор биологических наук, профессор В.Н. Горбунова

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Защита состоится "_"_2002 г. в "_" часов на заседании

диссертационного совета Д 208.090.01. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (г. Санкт-Петербург, 197022, ул. Льва Толстого, 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Автореферат разослан "_"_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Т.В. Антонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является выяснение молекулярных основ развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ). Это связано с тем, что ИБС является основной причиной смертности практически во всех странах мира [Assmann G., 1998]. За последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости ИБС среди мужчин молодого возраста в основном за счет развития у них острых форм заболевания [Константинов В.В. и соавт., 1997]. Для больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, характерен плохой прогноз заболевания и высокая летальность [Бурцев В.И., Кочнова В.А., 1999]. Знание молекулярных основ развития ИМ и ИБС позволит создать более эффективные методы профилактики и патогенетические методы лечения.

В настоящее время в патогенезе ИМ ведущая роль отводится дисфункции эндотелия сосудов (ДЭ). ДЭ является ключевым моментом, инициирующим атерогенез, и способствует прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [Грацианский H.A., 1997]. ДЭ тесным образом связана с нарушениями метаболизма липидов, изменениями системы гемостаза и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [Celermajer D.S. et al., 1992; John S. et al., 2000].

Возможными причинами изменения состояния метаболизма липидов, системы гемостаза и активности РААС могут быть структурные полиморфизмы генов этих систем. Установлено, что выработка многих факторов системы гемостаза, РААС и обмена липидов находится под генетическим контролем. Известно, что у людей с DD генотипом гена ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) имеется более высокий уровень АПФ крови, чем у людей с другими генотипами этого гена [Agerholm-Larsen В. et al., 2000]. Предполагается, что у пациентов с 4G/4G генотипом гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) нарушается связывание белка репрессора транскрипции, что ведет к повышению уровня PAI-1 в плазме крови (Eriksson Р. et al., 1995). Поэтому гены, оперирующие в вышеописанных системах, можно отнести к кандидатным для ИБС генам.

Структурные полиморфизмы многих генов этих систем к настоящему времени описаны, и связь их с риском развития ИБС и ИМ активно изучается. Имеется большое количество исследований, посвященных этой проблеме, однако практически нет данных о комплексном клинико-

генетическом обследовании больных, перенесших ИМ в молодом возрасте. Сведения о роли кандидатных генов в развитии ИБС и ИМ достаточно противоречивы. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению связи функционального и морфологического состояния эндотелия сосудов со структурными полиморфизмами генов вышеперечисленных систем. Поэтому исследование влияний структурных полиморфизмов кандидатных генов на состояние эндотелия сосудов, на особенности течения и прогноз заболевания у больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, представляют научный и практический интерес.

Цель исследования. Проанализировать влияние генетических факторов на показатели функционального состояния эндотелия сосудов, ли-пидного обмена, системы гемостаза, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и на основании этих данных выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин молодого возраста

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели липидного обмена, системы гемостаза и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, и сопоставить их с аналогичными показателями в группе контроля.

2. Оценить функциональное и морфологическое состояние сосудистой стенки у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет.

3. Сопоставить факторы, отражающие степень выраженности дисфункции эндотелия и морфологическое состояние сосудов, с показателями метаболизма липидов, системы гемостаза и активностью ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы.

4. Изучить распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей некоторых генов системы ренин-ангиотензин-альдостерон, генов, кодирующих выработку ферментов и белков, принимающих участие в метаболизме липидов, и генов системы гемостаза у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, и у здоровых мужчин.

5. Сопоставить наличие определенных структурных изменений генов с уровнями и/или показателями активности соответствующих им факторов и функциональным состоянием эндотелия сосудов.

6. Оценить роль структурных изменений изучаемых генов и выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин молодого возраста.

Научная новизна

В результате проведенного комплексного обследования мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, установлено наличие

выраженной дисфункции эндотелия с высокой частотой вазоспастических реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией.

В работе получены новые данные о большей частоте встречаемости 4Э аллеля гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. Установлено, что но-сительство Р1А2 аллеля гена рецепторов мембраны тромбоцитов является фактором, увеличивающим риск развития инфаркта миокарда, выявлена большая частота встречаемости Р1А2/А2 генотипа у умерших пациентов.

У больных, перенесших несколько инфарктов миокарда, обнаружена большая частота встречаемости А аллеля гена фибриногена, и связь этого полиморфизма с концентрацией фибриногена плазмы крови.

Среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда, выявлено достоверно больше больных с ББ генотипом гена ангиотензинпревращающего фермента.

Показано, что структурные полиморфизмы генов аполипопротеи-нов СШ и Е не увеличивают риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, однако имеется тесная связь между структурными полиморфизмами этих генов и метаболизмом липидов.

Выявлена связь между структурными полиморфизмами генов ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы, функциональным и структурным состоянием эндотелия сосудов. У больных - носителей Б аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента и в аллеля гена ангиотензиногена дисфункция эндотелия сосудов более выражена, чем у пациентов с II и АА генотипами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одним из патогенетических механизмов развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста является дисфункция эндотелия, степень выраженности которой коррелирует с тяжестью и прогрессией ише-мической болезни сердца.

2. Изменения активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, системы гемостаза и метаболизма липидов, выявляемые у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, способствуют развитию дисфункции эндотелия сосудов, и в свою очередь, связаны со структурными полиморфизмами генов, оперирующих в этих системах.

3. Функциональное и структурное состояние сосудистой стенки у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, связано со структурными полиморфизмами генов системы ренин-ангиотензин-альдостерон и системы гемостаза.

Практическое значение работы

На основании данных, полученных в проведенном исследовании, выделены факторы, увеличивающие риск развития инфаркта миокарда, повторных острых коронарных синдромов и внезапной смерти. Так, носи-тельство Р1А2 аллеля гена гликопротеина ИЬ/Ша увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста. Наличие Р1А2/А2 генотипа повышает риск развития внезапной смерти у мужчин молодого возраста, уже перенесших инфаркт миокарда, а наличие АА генотипа гена фибриногена увеличивает риск развития повторных инфарктов миокарда.

Установлено, что наличие вазоконстрикторной реакции при проведении пробы с реактивной гиперемией может быть фактором, отражающим высокий риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции "Достижения молекулярной медицины и генетики в кардиологии" (Санкт-Петербург, 1999), на конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга "Важнейшие достижения и верность традициям" (Санкт-Петербург, 2000), на юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга (Санкт-Петербург, 2000) на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2000, 2001), на научной конференции, посвященной 110-летию института экспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург, 2000), на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов (Санкт-Петербург, 2001), на научно-практической конференции "Новые медицинские технологии в кардиологии" (к 70-летию со дня рождения академика В.А.Алмазова) (Санкт-Петербург, 2001), на Первой медико-фармацевтической ассамблее (Санкт-Петербург, 2001).

На основании проведенных исследований составлено и издано пособие для врачей (Первичная и вторичная профилактика атеросклероза, 2000), опубликована 31 работа.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает названия работ 46 отечественных и 532 иностранных авторов. Диссертация изложена на 374 страницах машинописи, содержит 147 таблиц и 45 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для решения задач, поставленных в настоящей работе, обследовано 410 мужчин - жителей Санкт-Петербурга, из них 212 больных ИБС, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и 198 здоровых мужчин, которые составили контрольную группу. На момент обследования средний возраст больных был 45,7±0,4 года. ИБС у них началась в возрасте 39,3±0,3 года, а возраст развития первого ИМ составил в среднем 40,4±0,3 года. Большинство обследованных имели традиционные факторы риска ИБС: у 54,9% больных сопутствующей патологией была ГБ, 81,9% пациентов курили на момент развития у них ИМ, у 47,6% больных один либо оба родителя болели ИБС, у 77,3% больных на момент обследования были выявлены нарушения липидного обмена, у 15,6% пациентов индекс массы тела (ИМТ) был больше 29,9кг/м2.

Средний возраст мужчин, составивших группу контроля, на момент обследования был 40,1±0,4 года. Среди здоровых мужчин: 50,0% - курили на момент обследования, у 57,7% - были выявлены нарушения липидного обмена, у 22,2 % - один или оба родителя болели ИБС.

Среди мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, было достоверно больше пациентов с отягощенным по ИБС наследственным анамнезом (47,6% и 22,2%, соответственно; р<0,0001).

У 164 больных (77,4%) на момент обследования имелась стенокардия напряжения различных функциональных классов (ФК). У 9,8% больных была стенокардии напряжения 1 ФК, у 49,4% - 2 ФК, у 39,0% больных имелся 3 ФК стенокардии, и у 1,8% пациентов была клиника соответствующая 4-му ФК стенокардии. Проявления сердечной недостаточности (СН) имелись у 79,2% пациентов, включенных в исследование.

При сравнении групп больных ИБС с сопутствующей ГБ и без нее было установлено, что среди пациентов с сопутствующей ГБ, имелось значительно большее число пациентов с более тяжелыми ФК стенокардии и СН по сравнению с больными без ГБ (р! = 0,001; р2=0,0003).

Несколько ИМ перенесли 72 пациента (34,0%). У 66,2% больных ИБС дебютировала с ИМ. При дебюте ИБС в виде стенокардии 1-й ИМ развивался в более старшем возрасте по сравнению с пациентами, у которых ИБС дебютировала с ИМ (41,6±0,4 года и 39,8±0,4 года, соответственно; р=0,001). Среди больных, у которых заболевание началось с клинических проявлений стенокардии было достоверно больше пациентов с более тяжелыми ФК стенокардии, по сравнению с группой больных,

у которых ИБС дебютировала с ИМ (р<0,05). За 2-х летний период наблюдения 23 пациента умерли. Причиной смерти у большинства больных были повторные ИМ (20 пациентов). Несмотря на то, что по частоте встречаемости ГБ эти группы больных не различались, максимальные цифры систолического АД были достоверно выше в группе умерших пациентов, по сравнению с этим показателем в группе больных наблюдаемых в настоящее время (202,2±9,5 мм рт. ст. и 171,1±2,8 мм рт. ст., соответственно; р=0,008).

Для оценки состояния эндотелия сосудов использовались следующие методы исследования:

- определялось количество десквамированных эндотелиоцитов в крови методом J. Hladovec (1978);

- концентрация фактора Виллебранда определялась методом иммуно-ферментного анализа с использованием моноклональных антител по методу Б.Г. Тороповой и соавторов (1990);

- эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали по результатам пробы с реактивной гиперемией [Celermajer D.S. et al., 1992]; толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии определяли доппле-рографическим методом.

Для оценки состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза:

- проводили анализ агрегации тромбоцитов спектрофотометрическим методом по J.V.G.Born в модификации O'Brien (1968) на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02 (производство ООО НПО "Медицина-Техника", Санкт-Петербург);

- гравиметрическим методом [Петрищев H.H., Папаян Л.П., 1999] определяли уровень фибриногена плазмы крови;

- иммуноферментным методом определяли уровень тканевого активатора плазминогена.

Активность ренина и концентрацию альдостерона плазмы определяли методом радиоиммунного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы IMMUNOTECH (Чехия).

Концентрацию инсулина и С-пептида сыворотки определяли методом радиоиммунного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы LABODIA (Швейцария).

Молекулярно-генетические методы исследования проводились сотрудниками лаборатории молекулярной генетики человека Санкт-Петербургского Института ядерной физики Российской Академии Наук.

Идентификацию полиморфизма —455G/A в гене фибриногена осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПНР) с последующим рестрикционным анализом [Marmucci P.M. et al., 1997].

Для аналгоа полиморфизма гена, кодирующего выработку глико-протеина Ilb/IIIa тромбоцитарной мембраны, использовали метод P.J. Newman и соавторов (1995).

Идентификацию 4G/5G полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена осуществляли с использованием метода M.W Mansfield и соавторов (1995).

Для анализа I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента использовали метод B.C. Rigat и соавторов (1992) и М. Odawara и соавторов (1997).

Для идентификации Al 166С полиморфизма гена рецепторов 1 типа ангиотегоина II использовали методику, предложенную A.Hingorani и M.Brown (1995).

Для идентификации G-6A полиморфизма гена ангиотензиногена выполнялась методика с использованием рестрикционного анализа, предложенная в лаборатории молекулярной генетики человека Санкт-Петербургского Института ядерной физики Российской Академии Наук.

Для анализа рестрикционного Sstl полиморфизма гена аполипопро-теина СП1 использовался метод, предложенный V.l. Zannis и соавторами (1993).

Идентификация рестрикционного полиморфизма гена аполипопро-теина Е осуществлялась методом, предложенным J.E. Hixon и соавторами (1990).

Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики, представленных в пакетах Statistics ver.5.5. и SPSS ver. 10.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние эндотелия сосудов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте

Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, было больше, чем у здоровых мужчин (5,5±0,3 кл/100 мкл и 3,9±0,3 кл/100 мкл, соответственно; р=0,0001). Причем у пациентов с сопутствующей ГБ этот показатель был значительно выше, чем у больных без ГБ (6,1±0,4 кл/100 мкл и 4,8±0,5 кл/100 мкл, соответственно; р=0,004). У курящих пациентов количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов было больше, чем у некурящих больных (5,7±0,3 кл/100 мкл и 4,2±0,7 кл/100 мкл, соответственно; р<0,05). Напротив, у здоровых мужчин в группах, имеющих различные факторы риска

ИБС, значимых различий в количестве циркулирующих в крови эндоте-лиоцитов выявлено не было.

При проведении корреляционного анализа у больных ИБС были выявлены достоверные положительные корреляционные связи между количеством циркулирующих в крови эндотелиоцитов с одной стороны и ИМТ, уровнем общего холестерина (ОХ) и зарегистрированными в момент обследования значениями систолического и диастолического АД - с другой стороны.

Средние значения фактора Виллебранда у больных ИБС и здоровых мужчин достоверно не различались (133,6±4,2% и 129,2±4,6%, соответственно; р>0,05).

У больных ИБС эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии была значительно ниже по сравнению с этим показателем в группе здоровых мужчин (6,5±1,2% и 12,1 ±1,2%, соответственно; р=0,0001). У больных чаще, чем у здоровых мужчин выявлялась вазоспа-стическая реакция при проведении пробы с реактивной гиперемией (р=0,0002) (011=3,84 при 95%С1=1,99 - 7,14; р=0,000). Имелась тенденция к снижению ЭЗВД плечевой артерии у больных с сопутствующей ГБ (5,5±1,6% и 7,9±1,6%, соответственно; р>0,05), при дебюте ИБС со стенокардии (5,7±1,6% и 6,9±1,6%, соответственно; р>0,05) и достоверное снижение у больных, перенесших несколько ИМ (3,1±1,8% и 8,4±1,5%, соответственно; р<0,05).

Более тяжелые нарушения функционального состояния эндотелия сосудов у больных, перенесших несколько ИМ, подтверждаются и наличием достоверной отрицательной корреляционной связи между количеством перенесенных ИМ и ЭЗВД плечевой артерии (г= - 0,2; р=0,04). Более того, среди умерших пациентов достоверно чаще, чем в группе больных, остающихся под наблюдением, выявлялась вазоспастическая реакция (71,4% и 31,3%, соответственно; р=0,001)(011=6,71 при 95% С1=1,3 -34,98; р=0,02).

У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет и имеющих атеро-склеротические бляшки в общей сонной артерии, количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов было больше, а ЭЗВД плечевой артерии была ниже, чем у пациентов без атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии (6,5±0,4 кл/100 мкл и 4,7±0,4 кл/100 мкл, соответственно; р=0,002; 3,9±1,6% и 8,7±1,6%, соответственно; р<0,05).

Таким образом, у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, выявлено нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, которое проявляется увеличением количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, снижением ЭЗВД плечевой артерии и

большей частотой вазоспастических реакций. Более выраженное снижение ЭЗВД плечевой артерии у больных, перенесших несколько ИМ, у пациентов, имеющих атеросклеротические бляшки в общей сонной артерии, наличие отрицательной корреляционной связи между числом перенесенных ИМ и ЭЗВВ плечевой артерии, большая частота вазоспастических реакций у умерших пациентов, позволяют рассматривать снижение ЭЗВД и особенно вазоспазм как прогностический фактор неблагоприятного течения ИБС.

Влияние гиполипндемической терапии на показатели липидного спектра крови и состояние эндотелия сосудов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте Из числа больных ИБС с нарушениями липидного обмена методом случайной выборки были выделены больные (34 человека), которым открытым рандомизированным способом была назначена гиполипидемиче-ская терапия. Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (20 человек) получали микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг в сутки; 2-я группа (14 человек) получали аторвастатмн в дозе 10 мг в сутки. Терапия гиполипидемическими препаратами проводилась в течение трех месяцев. Пациенты этих групп были сопоставимы на момент обследования по клиническим характеристикам, показателям липидного обмена и функционального состояния эндотелия.

Терапия микронизированным фенофибратом приводила к улучшению показателей липидного спектра: снижению уровней ОХ на 19,6%, ТГ - на 37,5 %, холестерина ЛПОНП - на 37,5%, холестерина ЛПНП - на 16,7% и увеличению уровня холестерина ЛПВП на 7,3%.

Прием микронизированного фенофибрата сопровождался увеличением ЭЗВД плечевой артерии (5,6+2,1 % и 29,9±3,2 %, соответственно; р<0,01). Ни у одного из пациентов на фоне терапии данным препаратом не было выявлено вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией. Количество циркулирующих в крови эндотелиоци-тов достоверно не изменилось (5,5±0,8 кл/100 мкл и 5,4±0,8 кл/100 мкл, соответственно; р=0,8). Терапия микронизированным фенофибратом приводила к достоверному снижению уровня фактора Виллебранда (с 144,2±16,0% до 98,2±11,7%; р = 0,0002).

Терапия аторвастатином сопровождалась более выраженным снижением всех атерогенных фракций холестерина и повышением уровня холестерина ЛПВП: ОХ снизился на 24,3%, ТГ - на 38,9%, холестерин ЛПОНП - на 37,5% , холестерин ЛПНП - на 33,1 %. Уровень холестерина ЛПВП повысился на 32,5%.

ЭЗВД плечевой артерии на фоне терапии аторвастатином достоверно возросла (-0,8±3,6 % и 21,0±3,4 %, соответственно; р<0,01), при этом ни у одного больного не было выявлено вазоконстрикторных реакций. На фоне терапии аторвастатином количество циркулирующих в крови эндо-телиоцитов не изменилось (6,8±1,5 кл/100 мкл и 5,3+1,0 кл/100 мкл, соответственно; р>0,05). Бьшо выявлено достоверное снижение уровня фактора Виллебранда (с 153,4±11,3% до 130,7±10,8%, соответственно, р=0,01).

При таком хорошем гиполипидемическом эффекте и быстром улучшении функционального состояния эндотелия сосудов 3-х месячный .курс гиполипидемическими препаратами не сопровождался изменением толщины КИМ общей сонной артерии. Быстрый клинический эффект ста-тинов связан, прежде всего, со стабилизацией атеросклеротической бляшки, в том числе за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов, уменьшения вероятности спастических реакций - триггеров разрыва. Быстрота действия гиполипидемических препаратов, особенно аторвастатина, на ДЭ - это еще одно из оснований для их применения

Уровни инсулина и С-пептида у здоровых мужчин и мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте У больных, перенесших ИМ, средние значения уровней инсулина и С-пептида сыворотки крови были достоверно выше по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин (14,5±2,7цШ/ш1 и 8,8±1,1цШ/т1, соответственно, р=0,01; 3,4±0,2нг/мл и 2,9±0,2нг/мл, соответственно, р= 0,001). При анализе уровней инсулина в группах больных с наличием или отсутствием различных факторов риска было выявлено следующее:

у больных ИБС с сопутствующей ГБ уровни инсулина и С-пептида сыворотки крови были значительно выше по сравнению с этими показателями в группе больных без ГБ (19,7±4,6 цЩ/ml и 8,0±0,9 (iIU/ml, соответственно, р=0,0001; 3,9±0,3нг/мл и 2,8±0,2нг/мл, соответственно, р=0,01);

уровни инсулина и С-пептида были достоверно выше у больных с ИМТ более или равном 29,9 кг/м2, чем у больных с ИМТ менее 29,9 кг/м2 (19,9±3,4 (iIU/ml и 13,4±3,1 цШ/ml, соответственно; р=0,001; 4,4±0,5нг/мл и 3,2±0,2нг/мл, соответственно; р<0,05);

у больных с явными нарушениями липидного обмена (ТГ более 180 мг/дл и/или ОХ более 200 мг/дл) уровни инсулина и С-пептида также были достоверно выше, чем у больных с уровнями ТГ менее 180 мг/дл и/или ОХ менее 200 мг/дл (16,6±3,4 цШ/ml и 8,0±1,1 цШ/ml, соответственно; р<0,05; 3,7±0,2нг/мл и 2,6±0,4нг/мл, соответственно; р=0,001).

У здоровых мужчин в группах с наличием или отсутствием различных факторов риска ИБС были обнаружены аналогичные результаты. Так у здоровых мужчин с ИМТ более или равном 29,9 кг/м2 уровни инсулина и С-пептида были достоверно больше, чем у здоровых мужчин с ИМТ менее 29,9 кг/м2 (19,4±5,2 цШ/ml и 7,9±1,0 цШ/ml, соответственно; р=0,001; 4,0±0,7 нг/мл и 2,8±0,2 нг/мл, соответственно; р<0,05). У здоровых мужчин с явными нарушениями липидного обмена (ТГ более 180 мг/дл и/или ОХ более 200 мг/дл) уровни инсулина и С-пептида, также как и у больных ИБС, были достоверно выше, чем у здоровых мужчин с ТГ менее 180 мг/дл и/или ОХ менее 200 мг/дл (11,9±1,9 цШ/ml и 5,2±0,5 цШ/ml, соответственно; р=0,0001; 3,4±0,3 нг/мл и 2,3±0,2 нг/мл, соответственно; р<0,05). Ассоциация инсулина и С-пептида с метаболизмом липидов и, прежде всего - с метаболизмом ТГ, подтверждается наличием достоверных корреляционных связей между этими показателями, как в группе больных, перенесших ИМ, так и в группе здоровых мужчин (табл. 1).

Таблица 1

Корреляционные связи между показателями липидного спектра,

индексом массы тела, уровнями инсулина н С-пептида у здоровых мужчин и у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет

Показатели ОХ ТГ ХЛПВП ХЛПОНП хлпнп ИМТ

Больные ИБС

инсулин г р 0,05 0,6 0,4 0,0001* -0,3 0,04* 0,4 0,0001* -0,02 0,8 0,5 0,0001*

С-пептид г р ОД 0,2 0,4 0,0001* -0,2 0,07 0,4 0,0001* -0,05 0,6 0,3 0,002*

Здоровые мужчины

инсулин г р 0,3 0,0001* 0,5 0,0001* -0,3 0,004* 0,6 0,0001* 0,2 0,01* 0,4 0,0001*

С-пепгид г р 0,2 0,04* 0,4 0,0001* -0,3 0,001* 0,3 0,0001* 0,1 0,08 0,3 0,0001*

Примечание: * -р<0,05 -связь достоверна

Толщина комплекса ннтима-медиа общей сонной артерии у обследованных мужчин

У больных, перенесших ИМ, толщина комплекса интима-медиа (КИМ) была значительно больше, чем у здоровых мужчин (0,97±0,02 мм и 0,78±0,01 мм, соответственно; р=0,0001). У больных с сопутствующей ГБ толщина КИМ была достоверно больше, чем у больных ИБС без сопутствующей ГБ (1,00±0,03 мм и 0,93±0,03 мм, соответственно; р<0,05).

У курящих здоровых мужчин толщина КИМ была достоверно больше, чем у некурящих (0,82±0,01 мм и 0,76±0,02 мм, соответственно; р=0,01).

При поведении корреляционного анализа были обнаружены достоверные положительные корреляционные связи между ФК стенокардии и толщиной КИМ общей сонной артерии (г=0,2; р=0,02), между толщиной КИМ и количеством перенесенных ИМ (г=0,2; р=0,01). Толщина КИМ была больше у больных, перенесших несколько ИМ, по сравнению с больными, перенесшими 1 ИМ (1,04±0,04 мм и 0,93±0,02 мм, соответственно; р=0,01).

Поскольку на морфологическое состояние сосудистой стенки оказывает влияние АД, то в настоящей работе был проведен корреляционный анализ между уровнями АД и толщиной КИМ общей сонной артерии в группах больных, перенесших ИМ, и здоровых мужчин. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Таблица 2

Корреляционные связи между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и уровнем артериального давления у здоровых мужчин, и мужчнн, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет

Показатель АДстах АДдтах АД АД,

КИМ у больных ИБС г од 0,2 ОД 0,1

Р 0,03* 0,007* 0,03* од

КИМ у здоровых мужчин г 0,01 0,03 -0,06 -0,02

р 0,9 0,7 0,5 0,8

Примечание: - р<0,05 - связь достоверна; АДс „щ - зарегистрированное максимальное систолическое артериальное давление; АД, т^ - зарегистрированное максимальное диастолическое артериальное давление; АД - систолическое артериальное давление, зарегистрированное в момент обследования; АД, - диастолическое артериальное давление, зарегистрированное в момент обследования

При ультразвуковом исследовании сосудов у больных, перенесших ИМ, достоверно чаще, чем у здоровых мужчин, выявлялись атеросклеро-тические бляшки в общей сонной артерии ( 46,8% и 6,8%, соответственно; (Ж=12,0; при 95%С1=5,58 25,64; р=0,0001).

У больных с толщиной КИМ общей сонной артерии равной или большей 0,9 мм, уровни инсулина и С-пептида были достоверно выше, чем эти показатели в группе больных с толщиной КИМ менее 0,9 мм (15,9 ± 2,3 plU/ml и 8,3 ± 0,9 pIU/ml, соответственно; р = 0,005; 3,8 ± 0,3 нг/мл и 3,1 ± 0,2 нг/мл, соответственно; р = 0,02). У здоровых мужчин с толщиной

КИМ общей сонной артерии равной или большей 0,9 мм уровень инсулина сыворотки крови был выше, чем в группе здоровых мужчин с толщиной КИМ менее 0,9 мм (12,8±3,2 цШ/т1 и 8,9±1,5 цШ/т1, соответственно; р=0,01). Уровни С-пептида в этих группах здоровых мужчин достоверно не различались.

У мужчин, перенесших ИМ, корреляцио1шый анализ выявил достоверные положительные связи между уровнями инсулина и С-пептида с одной стороны и толщиной КИМ общей сонной артерии - с другой стороны (г]=0,2, Р1=0,02; г2=0,2, р2=0,02, соответственно). В группе здоровых мужчин эти связи были слабыми и недостоверными. Известно, что гиперинсулинемия способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличивает толщину мышечного слоя сосудов, усиливает Иа/Н противотранспорт, что ведет к повышенному поступлению № в клетки и, соответственно, к увеличению концентрации свободного кальция в цитоплазме клеток, а это в свою очередь, сопровождается повышением базального тонуса и резким повышением чувствительности клеток к прессорным воздействиям [Алмазов В.А. и соав., 1999]. Одной из причин значимого утолщения КИМ общей сонной артерии у больных с сопутствующей ГБ, может быть и гиперинсулинемия, более выраженная у пациентов этой группы.

Результаты данной работы: «параллельное» увеличение толщины КИМ общей сонной артерии и тяжести стенокардии, более значимое утолщение КИМ у больных, перенесших несколько ИМ, наличие достоверной положительной корреляционной связи между толщиной КИМ общей сонной артерии и количеством, перенесенных ИМ, позволяют рассматривать этот параметр, не только как признак раннего атеросклероти-ческого поражения сосудов Риге ¡к М. е1 а1., 2000], но и как показатель, отражающий степень поражения коронарных сосудов у данной категории больных, и показатель прогрессии ИБС.

Нарушения липидного обмена и их связь со структурными полиморфизмами генов аполипопротеинов СШ и Е

Показатели липидного спектра у мужчин, перенесших ИМ, и здоровых мужчин существенно различались (табл. 3). Причем в группе курящих больных уровень ОХ был существенно выше по сравнению с этим показателем в группе некурящих больных (237,4±5,4 мг/дл и 213,3±10,6 мг/дл, соответственно; р<0,05). У больных с дебютом ИБС с ИМ среднее значение уровня холестерина ЛПНП оказалось достоверно выше, чем у больных с дебютом заболевания в виде стенокардии (157,8±5,2 мг/дл и 142,3±7,8 мг/дл, соответственно; р=0,03).

Уровень ТГ был значительно больше у больных с ИМТ равным или более 29,9 кг/м2 по сравнению с этим показателем в группе больных с ИМТ менее 29,9 кг/м2 (303,0±58,0 мг/дл и 208,3± 11,8 мг/дл, соответственно; р=0,01), у больных с избыточной массой тела были выше и значения холестерина ЛПОНП (60,6±11,6 мг/дл и 42,1±2,4 мг/дл, соответственно; р=0,01). Значения холестерина ЛПВП были достоверно ниже у больных с ИМТ равном или превышавшем 29,9 кг/м2, чем у больных с ИМТ менее 29,9 кг/м2 (32,5±2,8 мг/дл и 38,4±1,1 мг/дл, соответственно; р=0,006).

Таблица 3

Показатели липидного спектра сыворотки крови в группах больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, и здоровых мужчин

Группы обследованных (п) ОХ (мг/дл) ТГ (мг/дл) ХЛПНП (мг/дл) ХЛПОНП (мг/дл) хлпвп (мг/дл)

больные ИБС (190) 234,1 223,9 152,4 45,2 37,4

±4,9 ±13,7 ±4,4 ±2,8 ±1,1

контроль(175) 211,7 ±3,7* 131,1 ±5,9** 141,8 ±3,6 26,6 ±1,3** 43,0 ±0,8**

Примечание: ** — р < 0,0001; * — р < 0,001

В группе здоровых мужчин показатели липидного спектра зависили от наличия или отсутствия факторов риска ИБС. У курящих здоровых мужчин уровни ОХ и холестерина ЛПНП были выше (216,1±4,5 мг/дл и 207,2±5,9 мг/дл, соответственно; р=0,06; 147,5±4,4 мг/дл и 135,8±5,8 мг/дл, соответственно; р=0,01), а уровень холестерина ЛПВП несколько ниже (42,1±1,2 мг/дл и 43,9±1,0 мг/дл, соответственно; р=0,08), чем у некурящих мужчин. У здоровых мужчин с отягощенным по ИБС семейным анамнезом уровни ОХ и холестерина ЛПНП были выше, чем у мужчин с неотягощенной по ИБС наследственностью (220,4±6,6 мг/дл и 208,5±4,5 мг/дл, соответственно; р<0,05; 151,3±6,7 мг/дл и 138,3±4,3 мг/дл, соответственно; р=0,04).

Уровни ТГ и холестерина ЛПОНП у мужчин, перенесших ИМ, в группе с толщиной КИМ общей сонной артерии более или равной 0,9 мм были значительно больше по сравнению с этими показателями в группе больных с толщиной КИМ менее 0,9 мм (266,5±30,2 мг/дл и 198,5±15,2 мг/дл, соответственно; р=0,01; 54,3±6,1 мг/дл и 39,7±3,0 мг/дл, соответственно; р=0,01). Холестерин ЛПВП был достоверно выше у больных с толщиной КИМ менее 0,9 мм, чем у больных с толщиной КИМ равной или более 0,9 мм (42,2±1,7 мг/дл и 37,2±1,8 мг/дл, соответственно;

р=0,009). Уровни ОХ и холестерина ЛПНП у больных с различной толщиной КИМ достоверно не различались.

В груше здоровых мужчин с толщиной КИМ общей сонной артерии равной или более 0,9 мм уровни ТГ и холестерина ЛПОНП были достоверно выше, чем у здоровых мужчин с толщиной КИМ общей сонной артерии менее 0,9 мм (153,2±13,3 мг/дл и 124,7±7,9 мг/дл, соответственно; р=0,03; 30,6±2,6 мг/дл и 26,1±1,8 мг/дл, соответственно; р=0,04). Уровни ОХ, холестерина ЛПНП и ЛПВП в этих группах здоровых мужчин достоверно не отличались.

При корреляционном анализе были обнаружены достоверные связи между уровнями ТГ, холестерином ЛПОНП и толщиной КИМ общей сонной артерии только у мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет.

У мужчин, перенесших ИМ и имеющих атеросклеротические бляшки в общей сонной артерии, уровни ОХ и холестерина ЛПНП были значительно выше, чем у больных, у которых при ультразвуковом исследовании атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии обнаружено не было (262,5±10,1 мг/дл и 229,2±6,0 мг/дл, соответственно; р=0,007; 172,2±9,1 мг/дл и 147,9±5,5 мг/дл, соответственно; р=0,03). Уровни ТГ, холестерина ЛПОНП и ЛПВП в этих группах больных достоверно не отличались. У здоровых мужчин в группах с наличием или отсутствием атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии достоверных различий показателей липидного спектра выявлено не было.

Таким образом, у здоровых мужчин, как и у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, выявлена связь между морфологическим состоянием сосудистой стенки и показателями липидного обмена. Причем такой показатель, как толщина КИМ общей сонной артерии, в большей степени связан с уровнями ТГ и холестерина ЛПОНП, а наличие или отсутствие бляшек главным образом связано с уровнями ОХ и холестерина ЛПНП.

Распределения генотипов и частоты встречаемости аллелей гена аро Е у больных и здоровых людей достоверно не различались (табл. 4). Как в группе больных ИБС, так и в группе здоровых мужчин было достоверно больше человек с генотипом еЗеЗ по сравнению с количеством больных и здоровых мужчин с другими вариантами генотипов аро Е (р<0,0001 и р=0,003, соответственно). Ни в группе мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, ни в группе здоровых мужчин не определялся генотип е2е2, и лишь у одного больного ИБС был обнаружен генотип е4е4.

В группе больных с явными нарушениями липидного обмена было достоверно больше пациентов, имеющих генотипы еЗб4 и е2еЗ, чем в группе больных с нормальными уровнями ТГ и ОХ (21,3% и 7,5%,

соответственно; р=0,04; 12,0% и 5,0%, соответственно; р=0,04). Среди больных с нормальными цифрами ОХ и ТГ достоверно чаще, чем среди пациентов с нарушениями липидного обмена, встречался генотип еЗеЗ (87,5% и 66,0%, соответственно; р<0,05).

Таблица 4

Распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей гена аполипопротеина Е у здоровых мужчин и мужчин, перенесших инфаркт миокарда

Группы обследованных Генотипы гена аполипопротеинаЕ Частоты встречаемости аллелей

е4е4 еЗеЗ г2еЗ еЗе4 е2е4 е2 еЗ е4

больные ИБС 0,5% 69,5%* 11,0% 18,0% 1,0% 0,06 0,84 0,10

контроль 0 63,7%* 10,3% 24,6% 1,4% 0,05 0,82 0,13

Примечание: * р<0,003

В группе больных ИБС с явными нарушениями липидного обмена частота встречаемости аллеля еЗ была значительно ниже, чем у больных без явных нарушений липидного обмена (83% и 93%, соответственно; р=0,008; 011=3,14). Частота встречаемости аллеля е4 была достоверно выше в группе больных с явными нарушениями липидного обмена, чем в группе больных без этих нарушений (11% и 4%, соответственно; р=0,03; 011=3,14). В группах здоровых мужчин с явными нарушениями липидного обмена и без них достоверных различий в частоте встречаемости аллелей гена аро Е выявлено не было.

Выявлены существенные различия показателей липидного спектра крови у больных, перенесших ИМ - носителей аллеля еЗ гена аро Е и у больных, не имеющих этого аллеля (больные с генотипами е2е4, е4е4). Так, уровни ТГ, холестерина ЛПОНП были достоверно выше, а холестерина ЛПНП - ниже у мужчин, перенесших ИМ, с генотипами гена аро Е е4в4 и е2е4 по сравнению с этими показателями у больных - носителей еЗ аллеля этого гена (табл. 5).

У больных, перенесших ИМ носителей аллеля е2 уровни ТГ и холестерина ЛПОНП были выше, чем у больных с генотипами еЗе4, е4е4 (307,2±50,6 мг/дл и 215,7±14,5 мг/дл, соответственно; р=0,007; 60,3±10,1 мг/дл и 43,7±2,9 мг/дл, соответственно; р=0,01). Уровень холестерина ЛПНП был значимо выше у больных не имеющих аллель б2, чем у больных - носителей аллеля е2 (157,3±4,9 мг/дл и 123,7±9,6 мг/дл, соответственно; р=0,03). Среди здоровых мужчин в зависимости от наличия или

отсутствия у них е2 аллеля наблюдалась подобная тенденция в изменениях показателей липидного спектра сыворотки крови, но различия были статистически не достоверны.

Таблица 5

Показатели липидного спектра у мужчин, перенесших инфаркт миокарда, и у здоровых мужчин в группах носителей бЗ аллеля гена и в группах с генотипами е2е4, е4е4 гена аполипопротеина Е

Группы ОХ ТГ ЖЛПВП хслпнп ХСЛГЮНП

обследованных (мг/дл) (мг/дл) (мг/дл) (мг/дл) (мг/да)

больные ИБС - 238,1 215,7 37,7 157,3 43,7

носители сЗ аллеля ±5,5 ±14,5 ±1,1 ±4,9 ±2,9

больные ИБС - не 213,7 307,2 34,0 123,7 60,3

имеющие еЗ аллеля ±10,4 ±50,6** ±3,6 ±9,6* ±10,2 *

здоровые мужчины - 215,4 131,9 42,8 145,4 26,8

носители еЗ аллеля ±5,2 ±7,8 ±0,9 ±5,1 ±1,7

здоровые мужчины - 197,8 139,5 46,1 124,1 27,9

не имеющие еЗ аллеля ±9,2 ±18,9 ±3,7 ±8,3 ±3,9

Примечание: **— р = 0,01, * — р < 0,05

Распределения генотипов аро Е не различались у пациентов с наличием или отсутствием атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии. У больных ИБС с различными генотипами гена аполипопротеина Е достоверно не различались значения толщины КИМ общей сонной артерии.

Распределения генотипов гена аро CIII в группах больных ИБС и здоровых мужчин достоверно не отличались (у больных: S 11-79,4%, S12 - 18,2%, S22-2,4%, у здоровых мужчин: S11-76,0%, S 12-24,0%, S22-0,0%; р=0,9). Частота встречаемости S2 аллеля была одинаковой в обеих группах (0,12).

При анализе показателей липидного спектра у больных с различными генотипами гена аро CIII было выявлено, что у больных с генотипами S12 и S22 уровни ТГ и холестерина ЛПОНП были выше, по сравнению с этими показателями в группе больных с генотипом Sl 1 (259,9±25,2 мг/дл и 222,2±19,3 мг/дл, соответственно, р=0,03; 51,9±5,1 мг/дл и 45,0±3,9 мг/дл, соответственно; р=0,04). Другие показатели липидного спектра в этих группах больных ИБС достоверно не различались. В группах здоровых мужчин с различными генотипами гена аро CHI различий в показателях липидного спектра обнаружено не было.

Таким образом, изученные структурные полиморфизмы генов аро-липопротеинов Е и CIII, не увеличивали риск развития ИМ у мужчин молодого возраста, но ассоциировались с нарушениями липидного обмена.

Поклзатели активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон и их взаимосвязи со структурными полиморфизмами генов этой системы

В качестве показателей активности РААС в работе оценивались уровень альдостерона и активность ренина плазмы крови. Достоверных отличий в уровнях альдостерона и активности ренина плазмы у больных ИБС и у здоровых мужчин обнаружено не было (50,2±3,2 пг/мл и 49,2±2,2 пг/мл, соответственно; р>0,05; 0,93±0,22 нг/мл/час и 0,71 ±0,10 нг/мл/час, соответственно, р>0,05). Однако при проведении корреляционного анализа в группе больных ИБС были обнаружены отрицательные достоверные связи между уровнями альдостерона и активностью ренина плазмы с одной стороны и возрастом развития первого ИМ - с другой стороны (г= -0,2, р=0,01; г= - 0,3, р=0,04, соответственно).

Корреляционный анализ выявил достоверные положительные связи между уровнем альдостерона и уровнями ТГ и холестерина ЛПОНП (г=0,2, р=0,007; г=0,2, р=0,006; соответственно). Так же была выявлена достоверная положительная корреляционная связь между уровнями альдостерона и инсулина крови в группе больных, перенесших ИМ (г=0,3, р=0,005). У здоровых мужчин не было установлено достоверных корреляционных связей между уровнями альдостерона и активностью ренина плазмы крови и величинами АД. В то время как у больных ИБС была обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между максимальными цифрами диастолического АД и активностью ренина плазмы крови (г=0,3; р=0,05).

В группе здоровых мужчин были выявлены несколько иные связи. Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы крови (г=0,5, р=0,002), у больных ИБС эта связь была не достоверной (г=0,2, р=0,2). У здоровых мужчин корреляционные связи между активностью ренина и уровнями альдостерона с одной стороны и показателями липидного спектра и инсулина сыворотки крови - с другой стороны были слабыми и недостоверными.

1/Е> полиморфизм гена АПФ был определен у 200 больных ИБС и у 143 здоровых мужчин. Частота встречаемости Б аллеля у больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, достоверно не отличалась от этого показателя в группе здоровых мужчин, что совпадает с результатами многих исследований [Неппоп Б. а1., 1999; НоЬнег 8.11. е! а1., 1999; AgerhoLm-ЬагБеп В. е1 а1., 2000; Кеаупеу В. е1 а1., 2000; Машиг А.Р. et а1., 2000; УШа-пеп 1. et а1., 2001]. Однако среди больных было существенно больше носителей ОБ-генотипа, чем в группе здоровых мужчин (18,5% и 11,2%, соответственно; р=0,04,011=1,80; 95%С1=0,96 3,38; р=0,06) (табл. 6).

Таблица 6

Распределение генотипов н частоты встречаемости аллелей генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у здоровых мужчин и у больных, перенесших инфаркт миокарда

Группы обследованных Генотип генотип гена АГГФ (в %) Частоты встречаемости аллелей

II ГО Iаллеля Э аллеля

больные ИБС 24,0 57,5 18,5 0,53 0,47

контроль 21,0 67,8 11,2* 0,55 0,45

генотип гена рецепторов 1 типа ангиотензина И (в %) А аллеля С аллеля

АА АС СС

больные ИБС 58,3 37,5 4,2 0,77 0,23

контроль 63,2 33,6 3,2 0,80 0,20

генотип гена ангиотензиногена (в %) А аллеля в аллеля

АА Ав СО

больные ИБС 28,9 45,5 25,6 0,52 0,48

контроль 28,2 42,8 29,0 0,50 0,50

Среди больных с сопутствующей ГБ у 24,2% выявлялся II генотип, у 57,7% -Ш генотип и у 18,9% - ОБ генотип. Подобным было и распределение генотипов в группе больных без ГБ (23,6%, 58,4%, 18,0%, соответственно; Р1,2,з>0,05). Частоты встречаемости Б-аллеля в этих группах больных не различались (0,47 и 0,47, соответственно; р=0,5).

Распределение генотипов и частоты встречаемости А и С аллелей гена рецепторов 1 типа ангиотензина II (АТШ) достоверно не различались в группах здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет (табл. 6). Частоты встречаемости аллелей АТЖ гена достоверно не отличались в группах больных с отягощенной по ИБС наследственностью и без отягощенной наследственности (0,25 и 0,21, соответственно; р=0,4), в группах больных с сопутствующей ГБ и без нее (0,21 и 0,25, соответственно; р=0,1).

Распределение генотипов и частоты встречаемости Айв аллеля гена ангиотензиногена у здоровых мужчин и больных ИБС достоверно не отличались (табл. 6). Частоты встречаемости в аллеля гена ангиотензиногена в группах больных с сопутствующей ГБ и без нее достоверно не различались (0,49 и 0,48, соответственно; р=0,5).

Показатели активности РААС были проанализированы у больных, перенесших ИМ, и у здоровых мужчин в группах с различными генотипами генов РААС. У мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, и у здоровых мужчин достоверных различий средних значений уровней альдо-стерона и активности ренина плазмы крови в зависимости от генотипов гена АПФ, гена АТ1Я и гена ангиотензиногена обнаружено не было (табл. 7). Таким образом, активность ренина и уровень альдостерона плазмы практически не различались у здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет в группах с разными генотипами генов РААС.

Таблица 7

Уровень альдостерона и активность ренина плазмы у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет и у здоровых мужчин с различными генотипами генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Показатель Группы обследованных Генотип гена АПФ

II ГО БО ГО+БО

уровень альдостерона (пг/мл) больные ИБС 58,7±2,2 46,1 ±3,3 51,0±11,5 47,3±3,7

контроль 44,0±4,9 50,2±3,8 51,3±6,8 50,4±3,4

активность ренина плазмы (нг/мл/час) больные ИБС 0,64±0,14 1,1 ±0,40 0,96±0,24 1,06±0,30

контроль 0,61±0,18 0,77±0,17 0,6б±0,14 0,74±0,13

Генотип гена рецепторов 1 типа ангиотензина II

АА АС СС АС+СС

уровень альдостерона (пг/мл) больные ИБС 47,1±3,0 51,б±7,0 52,3±10,4 51,6±6,3

контроль 52,5±4,2 45,4±3,6 44,9±6,2 45,4±3,3

активность ренина плазмы (нг/мл/час) больные ИБС 0,65±0,09 1,53±0,64 0,80±0,14 1,49±0,60

контроль 0,68±0,14 0,64±0,12 0,40* 0,63±0,12

Генотип гена ангиотензиногена

АА АО Ой АО+СО

уровень альдостерона (пг/мл) больные ИБС 50,9±4,9 47,£Ь6,0 48,2±5,0 47,9±4,2

контроль 48,3±4,2 46,3±3,5 50,2±6,3 47,9±3,3

активность ренина плазмы (нг/мл/час) больные ИБС 1ДЗ±0,50 0,63±0,11 1,38±0,67 0,92±0,27

контроль 0,86±0,30 0,61±0,10 0,53±0,11 0,58±0,07

Примечание: *- активность ренина плазмы у одного здорового мужчины с генотипом СС При анализе ЭЗВД плечевой артерии, в группе здоровых мужчин было выявлено следующее: у носителей II, ГО и ББ генотипов гена АПФ ЭЗВД плечевой артерии достоверно не различалась (9,7±3,2%, 10,9±1,8%,

и 8,9±4,8% соответственно; р>0,05). Подобный анализ в группе больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, показал, что у пациентов, имеющих О аллель гена АПФ, ЭЗВД плечевой артерии была значительно ниже, чем у больных с II генотипом (11,3±2,4 % и 4,9±1,3%, соответственно; р=0,01). Среди больных ИБС, имеющих вазоконстрикторную реакцию при проведении пробы с реактивной гиперемией, было больше носителей Т) аллеля гена АПФ по сравнению с больными, имеющими вазодилатацию (44 пациента - 88,0% и 62 пациента - 69,1%, соответственно; р=0,01, 011=3,19, при 95% С1=1,21 8,38). ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС и здоровых мужчин с различными генотипами гена АТ111 и гена ангиотензиноге-на существенно не различалась (табл. 8).

Таблица 8

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии у здоровых мужчин и у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, с разными генотипами гена рецепторов 1 типа ангиотензина II и гена ангиотензиногена

Группы обследованных ЭЗВД плечевой артерии (%) у мужчин с различными генотипами гена рецепторов 1 типа ангиотензина II

АА АС СС АС+СС

больные ИБС п=83 п=44 п=7 п=51

7,6±1,5 5,5±2,2 2,4±5,0 5,Ш,9

контроль п=40 п=29 п=2 п=31

9,4±1,9 11Д±1,9 -4,8±2,6 10,0±1,9

ЭЗВД плечевой артерии (%) у мужчин с различными генотипами гена ангиотензиногена

АА Ав АСЖЗО

больные ИБС п=36 п=61 п=33 п=94

7,5±2,7 4,6±1,6 9,7±2,8 6,4±1,4

контроль п=19 п=28 п=22 п=50

11,1±2,4 9,8±2,3 8,4±2,4 9,2±1,7

Были проанализированы показатели толщины КИМ общей сонной артерии у здоровых мужчин и у мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет в группах с разными генотипами генов РААС. У больных ИБС - носителей Б аллеля гена АПФ имелась тенденция к увеличению толщины КИМ по сравнению с пациентами, имеющими II генотип (0,98±0,03 мм и 0,94±0,09 мм, соответственно; р=0,09). У здоровых мужчин толщина КИМ общей сонной артерии в группах с различными генотипами гена АПФ не различалась.

, В группе больных ИБС среднее значение толщины КИМ было больше у носителей С аллеля АТ1Я гена, по сравнению с этим показателем в группе больных, имеющих АА генотип (1,09±0,04 мм и 0,94±0,02 мм, соответственно; р<0,05). У здоровых мужчин толщина КИМ в группах с различными генотипами АИЛ гена не различалась. Не было обнаружено достоверных различий толщины КИМ общей сонной артерии у здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, в группах с различными генотипами гена ангиотензиногена.

Не было обнаружено различий в частоте выявления атеросклероти-ческих бляшек в общей сонной артерии у здоровых мужчин и у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, в зависимости от генотипов генов РААС.

Таким образом, частоты встречаемости аллелей, изученных структурных полиморфизмов генов РААС у здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, не различались. Хотя среди пациентов, перенесших ИМ, выявлено достоверно большее число носителей ББ генотипа.

Носительство Б аллеля гена АПФ ассоциируется со снижением ЭЗВД и склонность к вазоспастическим реакциям у мужчин, перенесших ИМ. Тогда как, наличие С аллеля гена рецепторов 1 типа ангиотензина II ассоциируется с увеличением толщины КИМ общей сонной артерии.

Показатели системы гемостаза и структурные полиморфизмы генов этой системы

Средние значения уровней фибриногена плазмы крови у мужчин, перенесших ИМ, и у здоровых мужчин существенно не отличались (3,3±0,1 г/л и 3,2±0,1 г/л, соответственно; р=0,4). Уровень фибриногена был выше у здоровых мужчин с отягощенной по ИБС наследственностью по сравнению с этим показателем в группе здоровых мужчин без отягощенной наследственности (3,5±0,2 г/л и 3,0±0,1 г/л, соответственно; р=0,01).

Уровень тканевого активатора плазминогена ОРА) у больных ИБС был достоверно выше, чем у мужчин, составивших группу контроля (11,3±0,6 нг/мл и 8,9±0,8 нг/мл, соответственно; р=0,001). Между уровнями 1РА и фактора Виллебранда была обнаружена сильная достоверная отрицательная корреляционная связь (г= - 0,5; р=0,04).

При исследовании АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с

концентрацией АДФ - 1 ЮМ была выявлена тенденция к увеличению максимальной скорости агрегации (Ушах) у больных, перенесших ИМ по

сравнению с этим показателем у здоровых мужчин (1,13±0,16 % и 1,11±0,05 %, соответственно; р=0,09). Средние значения максимальной амплитуды агрегации (ТМА) у здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ, практически не различались (92,03±2,83% и 94,59±2,88%, соответственно; р=0,7).

У здоровых мужчин время полудезагрегации (Т0,5) бьшо достоверно меньше, чем у больных ИБС (140,12±17,42 с и 69,25± 17,63 с, соответственно; р=0,03). Полученные данные свидетельствуют о большей агрегаци-онной активности тромбоцитов у больных, перенесших ИМ.

Распределение генотипов и частоты встречаемости в и А аллелей гена фибриногена у здоровых мужчин и у мужчин, перенесших ИМ, не различались (табл. 9).

Таблица 9

Распределение генотипов и частоты встречаемости СнА аллелей гена фибриногена, и 4в аллелей гена ингибитора активатора

плазминогеиа 1 типа (РА1-1) и Р1А1 и Р1А2 аллелей ген;^ гликопротеина ПЬ/П1а у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет и у здоровых мужчин

Группы обследованных Генотип Частоты встречаемости аллелей

гена фибриногена (%) в аллеля А аллеля

вв 1 вА АА

больные ИБС 55,3 38,9 5,8 0,75 0,25

контроль 59,6 | 32,1 8,3 0,76 0,24

гена РАМ (%) 50 аллеля 40 аллеля

5в50 5040 4040

больные ИБС 22,7 45,4 31,9 0,45 0,55

контроль 28,0 48,4 23,7 0,52 0,48*

гена вР ПЬ/Ша(%) Р1А1 аллеля Р1А2 аллеля

Р1А1/А1 Р1А1/А2 Р1А2/А2

больные ИБС 70,0 28,0 2,0 0,84 0,16

контроль 79,0 19,0 2,0 0,89 0,11*

Примечание: * р=0,05

Среди больных с повторными ИМ было достоверно больше пациентов, имеющих АА генотип гена фибриногена (11,1% и 2,9%, соответственно; р=0,02; (Ж=4,13, 95%С1=1,19 14,21, р=0,02). У умерших больных и больных ЖС, остающихся под наблюдением, различий в частоте встречаемости О и А аллелей и распределении генотипов гена фибриногена выявлено не было.

У больных, перенесших ИМ и имеющих А аллель гена фибриногена, уровень фибриногена был выше, чем у больных - носителей СО генотипа (3,5±0,1 г/л и 3,2±0,1 г/л, соответственно; р=0,02). В группах здоровых мужчин в зависимости от генотипов гена фибриногена достоверных различий в содержании фибриногена плазмы крови обнаружено не было. Концентрация фибриногена плазмы крови была выше у больных - носителей А аллеля гена фибриногена, чем в аналогичной группе здоровых мужчин (3,5±0,1 г/л и 3,1±0,1 г/л, соответственно; р=0,01). У здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ, имеющих генотип Ов, уровни фибриногена были практически одинаковы.

При анализе уровня ФА в группах мужчин с различными генотипами гена фибриногена оказалось, что у больных ИБС носителей АА генотипа гена фибриногена уровень ФА ниже, чем у носителей в аллеля этого гена (6,8+1,4 нг/мл и 11,5+0,6 нг/мл, соответственно; р=0,04).

Большая частота встречаемости АА генотипа гена фибриногена у пациентов, перенесших несколько ИМ, и наличие более высоких концентраций фибриногена у больных с АА генотипом, позволяет рассматривать носительство этого генотипа как фактор риска повторных острых коронарных событий.

Частота встречаемости 40 аллеля гена РА1-1 у здоровых мужчин была значительно меньше, чем у мужчин, перенесших ИМ (0,48 и 0,55, соответственно; р = 0,05). Среди мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, было значительно больше пациентов, имеющих генотип 40/40, чем в группе здоровых мужчин (31,9% и 23,7%, соответственно; р = 0,04), но 011=1,59, при 95%С1=0,97-2,36; р=0,07 (табл. 9). Таким образом, носительство 4в аллеля гена РА1-1 не ассоциировалось с увеличением риска развития ИМ у мужчин молодого возраста.

Уровни 1РА у больных, перенесших ИМ, и здоровых мужчин носителей 4(3 аллеля гена РА1-1 практически не отличались от этих показателей в группах мужчин, имеющих генотип 50/5в (11,2±0,7 нг/мл и 11,8±1,1 нг/мл; р>0,05; 9,1±0,9 нг/мл и 8,1±1,0 нг/мл; р>0,05; соответственно).

У здоровых мужчин, носителей 40 аллеля гена РА1-1, было выявлено достоверное повышение уровней фибриногена плазмы крови (р=0,004), минимальным уровень фибриногена был у мужчин, имеющих 50/50 генотип (3,0±0,1 г/л), максимальным - у мужчин, имеющих 40/40 генотип (3,6±0,1 г/л), и у мужчин, имеющих 50/40 генотип значение фибриногена было промежуточным (3,1 ±0,1 г/л).

Р1А1/А2 полиморфизм гена рецепторов мембраны тромбоцитов -йР 11Ь/Ша был определен у 200 мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет и у 153 здоровых мужчин. В группе больных ИБС было достоверно больше носителей Р1А2 аллеля, чем в группе здоровых мужчин (30,0% и 21,0%, соответственно; р=0,03)((Ж=1,6, при 95%С1=1,03-^-2,65; р=0,03) (табл. 9).

В группе умерших больных было значительно больше пациентов, имеющих генотип Р1А2/А2, чем в группе больных ИБС (8,7% и 1,2%, соответственно; р=0,03, ОЯ-8,7, при 95%С1= 1,2-^65,5). Частота встречаемости Р1А2 аллеля гена ОР ПЬ/Ша у умерших больных была достоверно больше, чем у остальных обследованных больных (0,27 и 0,15, соответственно; р=0,02).

При анализе показателей агрегационной активности тромбоцитов в группах больных ИБС и здоровых мужчин с различными генотипами гена вР ПЬ/Ша было выявлено следующее: у больных ИБС, имеющих генотип Р1А2/А2, Ушах была выше, чем у больных с генотипами Р1А1/А1 и Р1А1/А2 (1,70±0,30% и 1,08±0,07%, соответственно; р=0,02). У здоровых мужчин с различными генотипами гена СР ПЬ/Ша показатели агрегационной активности тромбоцитов не отличались.

Полученные результаты, позволяют рассматривать носительство Р1А2 аллеля как фактор, увеличивающий риск развития ИМ у мужчин молодого возраста, а носительство Р1А2/А2 генотипа - как фактор, увеличивающий риск внезапной смерти. Прежде всего, это связано с повышением агрегационной активности тромбоцитов у этих больных.

Выводы

1. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, имеются признаки дисфункции эндотелия наиболее значимые у больных с сопутствующей гипертонической болезнью, нарушениями липидного обмена и у курящих пациентов. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, часто выявляются вазоспастические реакции, что отражает выраженность дисфункции эндотелия и может рассматриваться как признак тяжести поражения коронарных сосудов и показатель неблагоприятного течения ишемической болезни сердца.

2. Терапия гиполипидемическими препаратами сопровождается улучшением показателей липидного спектра, значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов, что проявляется увеличением эндотелийзависимой вазодилатации и исчезновением вазо-констрикторных реакций, снижением уровня фактора Виллебранда.

3. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у мужчин перенесших инфаркт миокарда значительно больше, чем у здоровых мужчин. Наибольшее значение этого показателя выявлено у пациентов, перенесших несколько инфарктов миокарда, и у больных со стенокардией напряжения высоких функциональных классов (Ш-1У), что позволяет использовать показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии как критерий тяжести течения ишемической болезни сердца.

4. Имеется прямая корреляционная связь между степенью выраженности морфологических изменений сосудистой стенки, уровнями инсулина, С-петида и показателями липидного спектра крови. Увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии в большей степени связано с изменением уровней триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности, инсулина и С-пептида. Наличие атероскле-ротических бляшек - с гиперхолестеринемией и повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности.

5. Частоты встречаемости Б и I аллелей гена ангиотензинпревращающе-го фермента, А и С аллелей гена рецепторов 1 типа ангиотензина II, А и в аллелей гена ангиотензиногена у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и у здоровых мужчин не различаются. Среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, выявлено достоверно большее число носителей ББ генотипа, чем в группе здоровых мужчин.

6. Частоты встречаемости б и А аллелей и распределение генотипов гена фибриногена у здоровых мужчин и мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, не различаются. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда, наличие АА генотипа гена фибриногена ассоциируется с более высокими уровнями фибриногена плазмы крови и сопровождается значительным увеличением риска развития повторных острых коронарных событий.

7. Носительство Р1А2 аллеля гена гликопротеина рецепторов тромбоцитов ПЬЛИа увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста. Р1А2/А2 генотип гена гликопротеина рецепторов тромбоцитов ИЬЛПа ассоциируется с нарушением агрегационной активности тромбоцитов и увеличением риска внезапной смерти у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.

8. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, чаще встречается 4в40 генотип и носительство 4в аллеля гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

9. Частоты встречаемости аллелей е2, еЗ, е4 гена аполипопротеина Е и S1 и S2 аллелей гена аполипопротеина CIII у здоровых мужчин и мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, не различаются. Структурные полиморфизмы этих генов не увеличивают риск развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, но ассоциируются с нарушениями липидного обмена.

10. Носительство D аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциируется со снижением эндотелийзависимой вазодилатации и склонностью к вазоспастическим реакциям у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.

11. Выявлена ассоциация между морфологическими изменениями сосудистой стенки и А1166С полиморфизмом гена рецепторов 1 типа ан-гиотензина П. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда - носителей С аллеля гена рецепторов 1 типа ангиотензина II, имеются более выраженные морфологические изменения сосудистой стенки.

Практические рекомендации

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда, необходимо оценивать функциональное состояние эндотелия, так как большая частота выявления вазоспастических реакций у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и у пациентов умерших при проспективном наблюдении, отражает выраженность дисфункции эндотелия и может рассматриваться как признак тяжести поражения коронарных сосудов и показатель неблагоприятного течения ишемической болезни сердца.

2. Терапия гиполипидемическими препаратами сопровождается не только улучшением показателей липидного спектра, но и значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов. Это подтверждает необходимость назначения гиполипидемических препаратов для вторичной профилактики ИБС.

3. Мужчинам молодого возраста, имеющим факторы риска ИБС, рекомендуется проводить исследование структурных полиморфизмов генов системы гемостаза и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для выявления групп высокого риска развития инфаркта миокарда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца с помощью гиполипи-демической терапии аторвастатином, зокором и фенофибратом: влияние на тромбоцитарный гемостаз и показатели дисфункции эндотелия //В сб.: 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга. Важнейшие

достижения и верность традициям. Издательство СПбГМУ,- 2000г. - С. 191. (Соавт. Сергеева Е.Г., Волкова Е.В., Семернин E.H., Баженова Е.А., Хромова Н.В., Алугишвили М.З.).

2. G-455 полиморфизм гена фибриногена у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // В сб.: 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга. Важнейшие достижения и верность традициям. Издательство СПбГМУ.- 2000. - С. 112. (Соавт. Баженова Е.А., Бойцов С.А., Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Черкашин Д.В., Березина A.B., Сироткина О.В., Шляхто Е.В., Шварц Е.И.).

3. Некоторые показатели дисфункции эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и их изменения на фоне гиполипидеми-ческой терапии //Российский кардиологический журнал. —2000. -Том. 24. -№4. - С. 12-17. (Соавт. Шляхто Е.В., Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Мягкова Л.М., Жлоба А.А, Хромова Н.В.).

4. Эндотелиальная дисфункция у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Актуальные проблемы патофизиологии. Сборник тезисов научной конференции. СПб: издательство СПбГМУ.- 1999. - С. 18. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е. А., Толстова И. А., Горелова Н.В., Ноздрунова М. А.).

5. Некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда //В сб.: Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга - 2000.- С. 79-80. (Соавт. Волкова Е.В., Ситникова М.Ю., Баженова Е.А., Алугишвили М.З., Толстова И.А., Вахро-меева Н.В., Хмельницкая К.А., Шляхто Е.В.).

6. Показатели липидного обмена и эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //В сб.: Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга - 2000.- С. 236-237. (Соавт. Баженова Е.А., Волкова Е.В., Толстова И.А., Алугишвили М.З.).

7. Динамика показателей агрегации тромбоцитов на фоне терапии зокором, аторвастатином и фенофибратом //В сб.: Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга. - 2000,- С. 237-238. (Соавт. Волкова Е.В., Сергеева Е.Г., Баженова Е.А., Хромова Н.В.).

8. Изменения эндотелиальной дисфункции на фоне терапии фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //В сб.: Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика Г.Ф.Ланга. -2000.- С. 238-239. (Соавт. Алугишвили М.З., Баженова Е.А., Волкова Е.В.., Толстова И. А.).

9. Влияние терапии аторвастатином на некоторые показатели эндотелиалыюй функции у больных перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. //1 Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. -2000 г. С.375. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Алугишвили М.З, Хромова Н.В., Шляхто Е.В.).

10. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца с помощью гиполипи-демической терапии фибратами //Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. Материалы конференции посвященной 110-летию института экспериментальной медицины - 2000. - С. 34. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Алугишвили М.З, Хромова Н.В., Шляхто Е.В.).

11. Ассоциация G-455A полиморфизма гена фибриногена с ишемической болезнью сердца //Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. Материалы конференции посвященной 110-летию института экспериментальной медицины - 2000. - С. 12. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Алугишвили М.З, Шляхто Е.В.).

12. О связи AI 166С полиморфизма гена рецептора 1 типа ангиотензина II с некоторыми маркерами дисфункции эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. Материалы конференции посвященной 110-летию института экспериментальной медицины - 2000. - С. 22. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Алугишвили М.З, Шляхто Е.В.).

13. Анализ распределения генотипов А1166С полиморфизма гена рецептора 1 типа ангиотензина II и G-6A полиморфизма гена ангиотензиногена у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. Материалы конференции посвященной 110-летию института экспериментальной медицины - 2000. - С. 68. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Алугишвили М.З, Шляхто Е.В.).

14. Оценка влияния ишемии на функциональную активность тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния // Ученые записки СПбГМУ. СПб: издательство СП6ГМУ.-1999. -Том.VI. -№ 2. - С.27-32. (Соавт. Вивуланец Е.В., Баженова Е.А., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Миндукшев И.В.).

15. Острый коронарный синдром. //Аптека Санкт-Петербурга, Первая медико-фармацевтическая ассамблея, тезисы докладов. -2001.- С.91-92. (Соавт. Нифонтов Е.М.).

16. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови //Клиническая лабораторная диагностика.- 2001. -№ 1. -С. 5052. (Соавт. Петрищев H.H., Власов Т.Д., Волкова Е.В., Зуева Е.Е., Мозговая Е.В.).

17. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Вестник РАМН. -2001. - №3. -С. 24-27. (Соавт. Шляхто Е.В., Баженова Е.А., Волкова Е.В., Власов Т.Д., Толстова И.А., Алугишвили М.З.).

18. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Российский кардиологический журнал. -2001. -№6. - С.5-9. (Соавт. Баженова Е.А., Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Вахрамеева Н.В., Киселев И.О., Шлях-то Е.В., Шварц Е.И.).

19. Фактор Виллебранда и уровень фибриногена плазмы крови у больных ише-мической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет. // П Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. -2001. -С. 32 (Соавт. Баженова Е.А., Волкова Е.В., Беляева О.Д., Алугишвили М.З., Хромова Н.В., Смирнов Б.И., Шляхто Е.В.).

20. Динамика показателей липидного спектра, уровней малонового диальдегида и межклеточной адгезивной молекулы-1 у больных ишемической болезнью сердца на фоне терапии холетаром //II Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. -2001. -С. 46 (Соавт. Алексеева Г.В., Малышева М.Е., Баженова Е.А, Хромова Н.В., Волкова Е.В., Лаевская М.Ю., Мягкова Л.М., Смирнов Б.И., Панов А.В.).

21. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет //II Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. - 2001. - С. 71 (Соавт. Вахрамеева Н.В., Баженова Е.А., Беляева О.Д., Волкова Е.В., Хромова Н.В., Смирнов Б.И., Шляхто Е.В.).

22. Уровень инсулина сыворотки крови и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте /Л1 Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тезисы докладов. -2001. - С. 77. (Соавт. Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Беляева ОД, Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Смирнова Е.В., Лаевская М.Ю., Смирнов Б.И., Шляхто Е.В.).

23. Дисфункция эндотелия у мужчин с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет. Влияние гиполипидемической терапии //Артериальная гипертензия. - 2001. - Том. 7. -№2. - С.26-33. (Соавт. Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Ситникова М.Ю., Смирнов Б.И., Алугишвили М.З., Панов А.В.).

24. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза // Пособие для врачей. Санкт-Петербург. Издательство СПбГМУ, 2000 (Соавт. Панов А.В., Красиль-никова Е.И., Сергеева Е.Г., Семернин Е.Н., Волкова Е.В.).

25. Состояние перекисного окисления липидов и эндотелиальная дисфункция у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом II Ученые записки. - 2001. -№2. -С. 33-38. (Соавт. Ситникова М.Ю., Иванов С.Г., Большакова О.О., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Джахан А., Панов А.В.).

26. Влияние терапии холетаром на липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. -2001. - Том. 7. - №1. - С. 16-19. (Соавт. Алугишвили М.З., Волкова Е.В., Баженова Е.А., Алексеева Г.В., Смирнов Б.И., Панов A.B.).

27. Эвдотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте //Кардиология. - 2001. - №5. - С.26 - 29. (Соавт. Волкова Е.В., Ситникова М.Ю., Баженова Е.А., Алугишвили М.З., Толстова И. А., Хмельницкая К.А., Шляхто Е.В.).

28. Эндотелиальная дисфункция и некоторые маркеры иммунной активации при сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии ИАПФ и карведи-лолом //Артериальная гипертензия. -2001. -Т. 7. - № 1. - С. 52 - 56. (Соавт. Ситникова М.Ю., Козлова С.Н., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Крутиков А.Н., Хмельницкая К.А).

29. Некоторые маркеры повреждения эндотелия и иммунной активации у больных ИБС с сердечной недостаточностью //Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга. Изд-во СПбГМУ - Санкт-Петербург. -2000. -С.241 - 246. (Соавт. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Галкина О.В., Тотолян A.A., Шляхто Е.В.).

30. Влияние терапии микронизированным фенофибратом на функциональное состояние эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Терапевтический архив. -2001. -Том. 73. - № 9. - С. 46-50. (Соавт. Баженова Е.А., Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Шляхто Е.В.).

31. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Российский Физиологический журнал. -2001. -Том. 87. -№ 5. - С. 642-648. (Соавт. Баженова Е.А., Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Киселев И.О., Смирнов Б.И., Шварц Е.И., Шляхто Е.В.).

32. Эндотелиальная дисфункция и состояние перекисного окисления липидов у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом // Российский кардиологический журнал. - 2001. -№6. - С. 48-54. (Соавт. Ситникова М.Ю., Большакова О.О., Вахрамеева Н.В., Иванов С.Г., Панов A.B., Хмельницкая К.А., Шляхто Е.В., Петрищев H.H.).