Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии антиаритмическими препаратами (пропафеноном, амиодароном и метопрололом) на качество жизни больных с экстрасистолией

На правах рукописи 003471796

Крамынина Оксана Алексеевна

Влияние терапии антиаритмическими препаратами (пропафеноном, амиодароном и метопрололом) на качество жизни больных с экстрасистолией

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о иМА

г; -

Москва -2009

003471796

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российском Государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Центральном клиническом военном госпитале Федеральной службы безопасности Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Дощицин

Владимир Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Люсов

Виктор Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Драпкина

Оксана Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Росздрава

Защита состоится «__»_2009 году в _ часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.072.08 при Российском Государственном медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова д.1

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н,, профессор

Рылова А.К.

Список сокращений

ААП — антиаритмические препараты

Б — боль

ГБ — гипертоническая болезнь

д — депрессия

Ж — жизнеспособность

жт — желудочковая тахикардия

жэ — желудочковая экстрасистолия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КЖ — качество жизни

лж — левый желудочек

лт — личностная тревожность

нк — недостаточность кровообращения

03 (вН) — общее здоровье

пз — психологическое здоровье

РТ — реактивная тревожность

РЭФ — ролевое эмоциональное функционирование

РФФ (ЮТ) — ролевое физическое функционирование

ст — степень, стадия

СФ — социальное функционирование

сэ — суправентрикулярная экстрасистолия

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ФФ рт) — физическое функционирование

хм-экг — холтеровское мониторирование электрокардиограммы

хсн — хроническая сердечная недостаточность

чсс — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

ЭХО-КГ — эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время одной из наиболее важных проблем кардиологии остаются нарушения ритма сердца. Одной из самых часто встречающихся аритмий является экстрасистолия, которая имеет место у пациентов с широким спектром заболеваний. Вместе с тем клиническое значение данной аритмии у разных больных весьма неодинаково, поэтому лечение экстрасисто-лии требует дифференцированного подхода. (Кушаковский М.С., 1998; Фомина И.Г., 2003; Недоступ A.B., Благова О.В., 2005 и др.).

Вопрос о показаниях к лечению экстрасистолии имеет ряд противоречивых аспектов. С одной стороны экстрасистолия может ухудшать самочувствие больных, вызывать гемодинамические нарушения и негативно влиять на прогноз, но чаще имеет доброкачественное течение (Bigger J.T, 1989 и др.). С другой стороны некорректная терапия антиаритмическими средствами может повышать риск смертельного исхода (CAST, 1989; CAST- II, 1992). Вопросы тактики ведения больных с экстрасистолией разработаны недостаточно.

В настоящее время во всем мире идет интенсивная разработка методик определения качества жизни для наиболее распространенных хронических заболеваний в связи с признанием критериев качества жизни неотъемлемой частью комплексного анализа, новых методов диагностики, лечения и профилактики, здравоохранительных инициатив, оценки результатов лечения, качества оказываемой помощи. В России концепция исследования качества жизни в медицине, предложенная Минздравом РФ (2001), объявлена приоритетной. Приоритетными признаны и научные исследования, проводимые при помощи универсальных инструментов, отвечающих требованиям социальных, региональных и языковых различий. Однако, в литературе имеются лишь единичные работы по исследованию качества жизни у больных с экстрасистолической аритмией. (Сыркин A.JI. и др., 2003).

Таким образом, остаются недостаточно исследованными актуальные вопросы изучения качества жизни у больных с экстрасистолической аритмией и целесообразность применения у таких больных антиаритмических препаратов в частности классов I С, II и III.

Цель исследования. Изучить результат антиаритмической терапии больных с экстрасистолией препаратом I С класса пропафеноном, препаратом III класса амиодароном, бета-адреноблокатором метопрололом в виде монотерапии. Оценить влияние этой терапии на качество жизни. Определить целесообразность использования антиаритмических препаратов различных классов у больных с экстрасистолией влияющей на качество жизни.

Задачи исследования:

— изучить связь качества жизни с выраженностью экстрасистолии и особенностями клинической картины болезни;

- изучить клиническую эффективность пропафенона, амиодарона, метопролола и целесообразность использования этих препаратов у больных с экстрасистолией;

- оценить качество жизни больных с экстрасистолией на фоне антиаритмической терапии.

Новизна, преимущества перед существующими аналогами:

- впервые изучается качество жизни у больных с экстрасистолией различного генеза с применением общего и специализированного опросников;

впервые проведена сравнительная оценка воздействия терапии пропафеноном, амиодароном и метопрололом на качество жизни больных с экстрасистолией;

- результаты работы позволили объективно подойти к оценке результатов применения антиаритмических препаратов.

Практическая значимость.

Доказано возможность негативного влияния экстрасистолии на качество жизни больных, что может служить дополнительным критерием для назначения соответствующего лечения.

Показано, что под влиянием терапии пропафеноном, амиодароном и метопрололом качество жизни больных с экстрасистолией достоверно улучшается, но препараты по-разному влияют на этот показатель. Показано, что пропафенон, являющийся антиаритмическим препаратом 1С класса, ранее не находивший широкого применения для лечения экстрасистолии у больных ИБС, может с успехом применяться в небольших дозах в виде коротких курсов у больных с этим заболеванием. На фоне приема пропафенона и амиодарона отмечается достоверное улучшение качества жизни пациентов. Метопролол хотя и является эффективным препаратом, но качество жизни пациентов с экстрасистолией улучшает недостоверно, что следует учитывать при выборе антиаритмической терапии лицам страдающими экстрасистолией.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования используются в практической работе Центрального Клинического Военного госпиталя и в поликлиниках ФСБ России, а также в преподавательской работе кафедры профилактической кардиологии ФУВ РГМУ.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 11.12.2008 года на совместном заседании кафедры профилактической кардиологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, сотрудников отделений терапии и кардиологии Центральной клинической больницы Гражданской авиации, сотрудников Центрального клинического военного госпиталя ФСБ России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в центральных рецензируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение

результатов) заключения, выводов, практических рекомендаций, списка публикаций по теме диссертации, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 204 источника, из них 52 отечественных и 152 зарубежных авторов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Экстрасистолия может ухудшать качество жизни больных. Это ухудшение может быть связано со степенью выраженности аритмии.

2. Для оценки качества жизни больных с экстрасистолией целесообразно одновременное использование двух опросников: общего и специализированного. Использование общего опросника представляет возможность сравнить качество жизни пациентов с разными заболеваниями, а специализированного -углубленно изучить особенности качества жизни именно у больных с нарушениями ритма сердца. Для оценки психологического статуса больных с экстрасистолией возможно использование опросника А.Т. Бека, позволяющего определить уровень депрессии; возможно также использование опросников Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина, определяющих реактивную и личностную тревожность.

3. Пропафенон и амиодарон являются эффективными препаратами для лечения больных с экстрасистолией. Применение этих средств позволяет улучшить качество жизни пациентов. Метопролол также может быть использован для лечения таких больных, но по эффективности он уступает первым двум препаратам.

4. Длительная терапия пропафеноном, амиодароном и метопрололом при использовании небольших доз и прерывистых курсов, хорошо переносятся больными, в том числе с хроническими формами ИБС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами проведено исследование, в которое исходно было включено 152 пациента с экстрасистолией. В ходе наблюдения 12 пациентов выбыли по различным причинам и в исследовании остались 140 пациентов. Возраст колебался от 35 до 78 лет, составляя в среднем 57 лет.

Критерием включения в исследование служило наличие желудочковой или суправентрикулярной экстрасистолии, вызывающей жалобы на неприятные ощущения в сердце, ухудшающей качество жизни больных.

Критериями исключения служили: 1 - недавно перенесенный инфаркт миокарда давностью менее 6 месяцев; 2 - хроническая сердечная недостаточность выше II функционального класса по классификации NYHA; 3 -по данным ЭХО-КГ фракция выброса левого желудочка менее 45%; 4 -нестабильная стенокардия; 5 - артериальная гипотония; 6 - обструктивные заболевания легких; 7 - синусовая брадикардия с ЧСС менее 55 ударов в минуту в дневное время; 8 - синдром слабости синусового узла; 9 - нарушения атриовентрикулярной проводимости; 10 - наличие в анамнезе синкопальных состояний; 11 - выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Среди больных было 87 мужчин и 53 женщины. Большинство больных - 92 человека страдало ИБС, из них у 16 был постинфарктный кардиосклероз; у 16 больных имела место сердечная недостаточность, не превышавшая II ст. по классификации NYHA. Гипертоническая болезнь без признаков ИБС диагностирована у 37 пациентов; другие заболевания сердца имели место у 11 пациентов.

В зависимости от проводимой противоаритмической терапии все пациенты были разделены на четыре группы.

В первую (I) группу вошло 42 пациента (24 мужчины и 18 женщин), которые получали препарат 1С класса пропафенон — Пропанорм (PRO/MED.CS Praha a.s.). Средний возраст составил 54,5 лет.

Во вторую (II) группу вошло 35 пациентов (23 мужчины и 12 женщин), получавших препарат III класса амиодарон — Кордарон (SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE). Их средний возраст составил 57,8 лет.

В третью (III) группу вошло 33 пациента (21 мужчина и 12 женщин), получавших кардиоселективный бета-адреноблокатор метопролол — Эгилок (EGIS PHARMACEUTICAL Ltd.). Средний возраст составил 58,1 лет.

В контрольную группу (IV) вошло 30 пациентов (19 мужчин и 11 женщин), средний возраст которых составил 57,3 лет, не получавших ААП, но принимавших средства для лечения основного заболевания и симптоматическую терапию, в частности антиангинальные, гипотензивные, седативные и др. препараты. Характер антиаритмической терапии определялся методом случайного выбора.

В наблюдаемых группах пациентов проведено разделение их на две подгруппы в зависимости от характера экстрасистолии: суправентрикулярная и желудочковая. Распределение больных по виду экстрасистолии представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Характер экстрасистолии у наблюдаемых больных

Группы больных Вид ^^^^ экстрасистолии Группа I Пропафенон (п=42) Группа II Амиодарон (п-35) Групп аШ Метопролол (п=33) Группа IV Контрольная (п=30)

суправентрикулярная 14 (33,3%) 12(34,3%) 19(57,6%) 14(46,7%)

желудочковая 28 (66,7%) 23(65,7%) 14(42,4%) 16(53,3;%)

Все наблюдаемые пациенты предъявляли различные жалобы, в частности на ощущения перебоев в работе сердца, чувство "замирания" сердца, нехватки воздуха, волнения, общую слабость, кратковременное головокружение, боли в области сердца различного характера.

Характер жалоб в группах больных указан в таблице 2.

Таблица 2

Клинические проявления экстрасистолии

Групп ы Жалобы Группа I (п=42) Группа II (п=35) Группа III (п=33) Группа IV (п=30)

Ощущения перебоев в работе сердца 40(95,2%) 34(97,1%) 31(93,9%) 29(96,6%)

Ощущения «замирания» сердца 31(73,8%) 26(74,2%) 23(69,6%) 20(66,6%)

Чувство нехватки воздуха 13(30,9%) 9(25,7%) 9(27,2%) 7(23,3%)

Чувство волнения 38(90,4%) 31(88,5%) 28(84,8%) 26(86,6%)

Общая слабость 38(90,4%) 31(88,5%) 29(87,8%) 26(86,6%)

Кратковременное головокружение 6(14,2%) 5(14,2%) 5(15,1%) 3(10%)

Боли в области сердца 10(23,8%) 8(22,8%) 7(21,2%) 6(20%)

Из таблицы видно, что наиболее частой жалобой было ощущение перебоев в работе сердца, которое и выявлено более чем у 95 % пациентов. Все пациенты имели заболевания сердечнососудистой системы. Характеристика исследуемых групп по органической сердечнососудистой патологии представлена в таблице 3.

Таблица 3

Характеристика исследуемых групп по характеру заболеваний сердца

Число больных Заболевания сердца Группа I (п-42) Группа II (п-35) Группа III (п-33) Группа IV (п=30)

ИБС: Стенокардия напряжения 1-Н ФК. 25 (59,5%) 20 (57,1%) 16 (48,5%) 15 (50%)

ИБС: Постинфаркгный кардиосклероз 3(7,1%) 4(11,4%) 5(15,1%) 4(13,3%)

Гипертоническая болезнь 10(23,8%) В (22,9%) 10 (30,3%) 9 (30%)

Др.заболевания 4 (9,6%) 3 (8,6%) 2(6,1%) 2 (6,7%)

Представленные данные показывают, что распределение больных различных групп по виду экстрасистолии, по степени выраженности клинических проявлений и по характеру основного заболевания было сопоставимо. Исследование начиналось в условиях кардиологических или терапевтических отделений стационара с последующим амбулаторным наблюдением в ведомственных поликлиниках с периодической явкой для контрольных исследований в стационар, не реже одного раза в квартал.

Все пациенты включенные в исследование, подписывали информированное согласие на проведение исследований и наблюдение за их состоянием здоровья. Схема исследования представлена на рисунке 1.

Рисунок 1

Схема исследования

Период амбулаторного наблюдения

Группа 1 3 месяЧа 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

/ Группа 2

(пациентов | обследование-----' I ~ х"*---^ Группа 3

л. Группа 4 Период наблюдения в стационаре

(10-21 день)

Все больные указанных групп получали соответствующие антиаритмические препараты: пропафенон, амиодарон, метопролол.

Лечение пропафеноном начинали с дозы 150 мг 2-3 раза в день и проводили в течение 2-3 недель, затем прием препарата продолжали амбулаторно курсами по потребности, в дозах достаточных для поддержания удовлетворительного самочувствия больных.

Второй группе пациентов в стационаре назначался амиодарон по схеме, начиная с насыщающей дозы 200 мг 3 раза в день, в течение недели с последующим переходом на 200 мг 2 раза в день и далее с переходом на поддерживающую дозу 200 мг 1 раз в день 5 дней в неделю амбулаторно. При стойком улучшении самочувствия допускались перерывы в лечении продолжительностью 2-4 недели с возобновлением приема препарата при необходимости.

Третья группа пациентов получала метопролол в дозе 25-50 мг-2 раза в день. Так же как и в других группах, в лечении допускались перерывы в приеме препарата, с возобновлением при ухудшении самочувствия.

У всех больных до начала лечения проводилось врачебное клиническое обследование, электрокардиография, эхокардиография, холтеровское мониториро-вание ЭКГ и оценка качества жизни. Повторное холтеровское мониторирование ЭКГ и оценка качества жизни проводилось через 10-21 день от начала лечения и через 12 месяцев на фоне проводимой терапии.

Контрольная группа наблюдалась за время пребывания больных в стационаре (10-21 дней). За этот период было проведено повторное холтеровское монито-рирование ЭКГ и оценивалось качество жизни.

Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществлялось с аппаратом Oxford Medilog Optima (Англия).

Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием стандартной русской версии общего опросника SF-36(Ware J.E. 1992,The MOS 36-Item Short-From Health Survey), и специализированного опросника "Жизнь больного с аритмией" (Либис P.A.,1998). Ниже представлена анкета данного опросника.

Анкета

"Качество жизни больного с аритмией"

"Мешала ли Вам аритмия жить так, как Вам бы хотелось в течение последнего месяца из-за":

1) неприятных ощущений в области сердца:

а) сердцебиения,

б) перебоев в работе сердца,

в) ощущения остановки сердца,

г) каких-либо других ощущений;

2) приступов одышки;

3) приступов головокружения или внезапной потери сознания;

4) общей слабости, быстрой утомляемости;

5) болей за грудиной и в области сердца;

6) невольной фиксации Вашего внимания на работе сердца, ожидания приступов:

а) сердцебиения,

б) перебоев в работе сердца,

в) потери сознания,

г) из-за страха остановки сердца;

7) снижения настроения, чувства подавленности;

8) появления беспокойства, тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу;

9) необходимости постоянно лечиться, принимать лекарства, периодически лежать в больнице;

10) дополнительных материальных расходов, связанных с лечением, приобретением лекарств, платой за другие медицинские услуги;

11) появления побочных эффектов от принимаемых Вами лекарств (тошнота, сыпь, кожный зуд и др.);

12) затруднений в профессиональной сфере:

а) необходимости ограничения нагрузок,

б) снижения заработной платы,

в) понижения в должности;

13) затруднений в реализации привычного отдыха, работы по дому, в занятиях спортом,хобби;

14) затруднений в сексуальной сфере;

15) затруднения в поездках из дома куда-либо (в командировку, в гости), ограничения при пользовании общественным транспортом;

16) необходимости ограничивать себя в еде, которую Вы любите;

17) необходимости отказа от употребления алкоголя, кофе, крепкого чая, от курения;

18) необходимости ограничивать свои физические усилия, умственную работу;

19) необходимости избегать ситуаций, ведущих к эмоциональному перенапряжению;

20) ухудшения (нарушения) сна;

21) изменения в отношениях с близкими, друзьями.

Баллы: 0 — нет, 1 — незначительно, 2 — значительно, 3 — сильно, 4 — очень сильно.

Изучение психологического статуса больных производилось с помощью опросника А.Т. Бека, позволяющего определить уровень депрессии и опросников Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.А. Ханина, определяющего реактивную и личностную тревожность.

Положительными критериями эффективности лечения считалось снижение количества эксграсисгол на 70% и более и улучшение качества жизни на основании данных опросников.

Статистическая обработка результатов исследования проводилось с помощью персонального компьютера Pentium 4 с использованием программ "STATISTICA 6.0", "Excel 2000".

Для оценки статистический значимости отличия использовались непараметрические критерии. 1) Критерий Mann-Whitney для сравнения показателей у двух групп пациентов. 2) Критерий Kruskal-Wallis для сравнения показателей в трех и более группах. 3) Критерий Wilcoxon для оценки показателей в динамике. 4) Для оценки значимости коэффициентов регрессии (коэффициентов полученной линейной зависимости) была использована F-статистика (статистика Фишера).

Во всех измерениях за показатель среднего взято среднее арифметическое, за показатель разброса — стандартное отклонение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Результаты анализа суточного мониторирования ЭКГ и качество жизни больных до начала лечения.

Анализ результатов холтеровского мониторирования показал, что в группе I среднечасовое количество экстрасистол составило 310,8 + 273,3, в группе II — 297,6±267,4, в группе III - 315,7±301,2, в группе IV - 302,3± 298,4.

В зависимости от преобладания желудочковой или суправентрикулярной экстрасистолии в каждой группе было выделено по две подгруппы: А (желудочковая экстрасистолия) и Б (суправентрикулярная экстрасистолия).

Распределение пациентов по подгруппам и среднечасового числа экстрасистол представлены на рисунке 2.

Рисунок 2.

Сренечасовое количество экстрасистол в разных подгруппах до начала

лечения (п=140)

группа I группа 11 группа Ш группа IV

Пропафеион Амиодарон Метолролол контрольная

(п=42) (п=35) |п=33> (л=30|

Как видно из рисунка, исходное среднечасовое количество экстрасистол существенно не различалось между группами и подгруппами (А) и (Б). В таблице 4 представлены первичные показатели оценки качества жизни, полученные при помощи опросника БР-Зб в четырех группах пациентов.

Таблица 4

Показатели качества жизни (в баллах) по данным опросника вР-Зб в разных группах до лечения(п=140)

Показатели качества жизни Группа I Пропафенон (п=42) Группа II Амиодарон (11=35) Группа III Метопролол (л=33) Группа IV Контрольная (п=30)

Физическое функционирование (ФФ) 43,4±7,8 41,6±12,4 46,4±10,7 44,4±14,2

Ролевое физическое функционирование (РФФ) 48,6±9,8 45,2±9,0 49,8±7,0 46,3±12,9

Боль(Б) 69,4±12,6 72,7±12,4 68,9±14,5 68,6±12,4

Общее здоровье (03) 48,6±16,5 50,8±15,9 4б,7±14,2 43,6±18,3

Жизнеспособность (Ж) 79,4±7,6 74,5±7,2 80,1±9,6 61,2±14.2

Социальное функционирование (СФ) 78,5±10,2 72,7±11,2 74,7±8,7 69,4±11.0

Ролевое эмоциональное функционирование (РЭФ) 59,7±11,0 56,4±6,9 54,9±9,6 5б,2±14.6

Психологическое здоровье (ПЗ) 67,4±18,2 5,8±12,4 69,7±14,2 62,1±15.2

Показатели качества жизни до начала терапии оцениваемые при помощи специализированного опросника: "Жизнь больного с аритмией" и представлены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели качества жизни (в баллах) по данным опросника "Жизнь больного с аритмией" до лечения (п=140)

Виды экстрасистолии Группа I Пропафенон п=42 Группа II Амиодарон п=35 Группа III Метопролол п=33 Группа IV Контрольная группа п=30

Подгруппа А(пациенты с желудочковой экстрасистолией) 12,6±5,1 12,6±6,1 14,3±4,5 13,3±6,5

Подгруппа Б (пациенты с суправентрикулярной экстрасистолией) 12,9±3,1 14,2±6,2 11,9±3,7 1 13,5±3.9

Всего 12,8±4,1 13,4±6,2 13,1±4,1 13,4±5.2

Представленная таблица показывает, что во всех исследуемых группах уровень качества жизни был снижен. Снижение качества жизни было в основном

обусловлено неприятными субъективными ощущениями, в частности сердцебиением, "перебоями" в работе сердца, чувством "остановки" или "замирания" сердца.

Показатели психологического статуса больных, определяемые при помощи опросников А.Т. Бека и Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели психического статуса (в баллах) до лечения (п=140)

Показатели психического статуса Группа I Пропафенон п=42 Группа II Амиодарон п=35 Группа III Метопролол п=32 Группа IV Контрольная группа п=30

Личностная тревожность 33,8+3,43 34,7±3,2 32,4±5,7 34,4±4,1

Реактивная тревожность 33,9+2,13 35,2±2,4 34,8±3,0 33,2±3,7

Депрессия 9,8+5,05 8,7±4,4 10,1±4,5 9,5±3,9

Представленные в таблице 6 данные показывают, что у пациентов всех групп имела место депрессия, соответствующая мягкой — умеренной степени выраженности, а показатели реактивной и личностной тревожности не превышали среднего уровня.

Данные приведены в таблицах 1-6 свидетельствуют о том, что исследованные группы больных были сопоставимы по основным показателям.

2. Переносимость и побочные действия препаратов.

За время наблюдения среди исследованных больных случаев смерти не отмечено.

В группе больных, леченных пропафеноном, побочные эффекты, заставившие отменить препарат, имели место у 4 пациентов (9,5%), в группе получавших амио-дарон — также у 4 пациентов (11,5%), в группе принимавших метопролол — у 2 пациентов (6,0%). Характер и частота побочных эффектов показаны в таблице 7.

Таблица 7.

Побочные действия побудившие к отмене ЛАП

Препараты Побочные эффекть1\_ Пропафенон (п=42) Амиодарон (п=35) Метопролол (п=33)

Аритмогенное действие 4 (9,5%) — —

Артериальная гипотензия — 1 (2,9%) 1(3,0%)

Нарушение функции щитовидной железы — 2 (5,7%) —

Брадикардия — 1 (2,9%) 1 (3,0%)

ВСЕГО 4 (9,5%) 4(11,5%) 2 (6,0%) 1

Из таблицы видно, что среди изучаемых препаратов, наилучшей переносимостью обладал метопролол при использовании которого, было лишь 2 случая отмены препарата из-за побочных эффектов, в частности выраженной брадикар-дии и гипотонии.

У 4-х больных, получавших пропафенон, по поводу желудочковой экстрасис-толии при повторном холтеровском мониторировании ЭКГ на 10-21 день приема препарата было отмечено бессимптомное увеличение числа экстрасистол. Все эти 4 пациента страдали ИБС стенокардией напряжения П-Ш функциональных классов, у 3-х пациентов имела место НКII ст. Учащение экстрасистол было расценено как результат аритмогенного действия препарата, в связи с чем, последний был отменен. Внекардиальные побочные эффекты (головокружение и тошнота) выявлены у 6 человек (14,2%), эти проявления наблюдались в первые 3-4 дня приема и постепенно прекратились и не потребовали отмены или снижения дозы препарата. При длительном (12 месяцев) наблюдении за больными, принимавшими пропафенон, каких-либо побочных действий отмечено не было.

В группе принимавших амиодарон побочные действия, побудившие к отмене препарата, имели место у 4-х больных. В 2-х случаях имело место развитие тиреотоксикоза, в одном случае выраженная брадикардия и в одном случае артериальная гипотензия. Эти побочные реакции наблюдались через 30-60 дней после начала лечения и прошли после отмены препарата.

При лечении метопрололом, побочные действия приведшие к отмене препарата наблюдались у 2-х пациентов, у которых доза препарата не превышала 50 мг/сутки. У одного пациента отмечалась выраженная гипотония, а у другого - выраженная брадикардия с ЧСС до 32 в мин. Данные побочные действия наблюда-

лись в первые 3-4 дня приема препарата и прошли после его отмены. Эти больные в исследование не вошли.

3. Влияние антиаритмической терапии на качество жизни.

Как показали результаты оценки качества жизни больных по данным опросника "Жизнь больного с аритмией", во всех исследуемых группах до начала лечения уровень качества жизни был снижен (см. табл. 4-6).

В первой группе средний показатель качества жизни составил — 12,8 баллов, во второй группе — 13,4 балла, в третьей — 13,1 балла и в четвертой (контрольной) — 13,4 балла.

При изучении показателей качества жизни по данным опросников "Жизнь больного с аритмией" на фоне проводимой терапии была отмечена динамика (рис. 3).

Рисунок 3

Влияние антиаритмической терапии на качество жизни больных с экстрасистолией (по данным опросника "Жизнь больного с аритмией")

5 15

р <0,05 1-2 (3)

Контрольная группа

Через 2-3 недели и через 12 месяцев на фоне терапии показатели качества жизни повысились в первой и во второй группах, эти изменения были статистически достоверными, по сравнению с исходными данными.

Снижение качества жизни было в основном обусловлено неприятными субъективными ощущениями, в частности сердцебиением, "перебоями в работе сердца", чувством "остановки" или "замирания" сердца. В группе леченных метопрололом и контрольной группе достоверных изменений качества жизни отмечено не было.

На рисунке 4 представлены изменения ряда показателей качества жизни до и

на фоне терапии по данным опросника 8Р-36.

Рисунок 4

Влияние антиаритмической терапии на качество жизни больных с экстрасистолией (по данным опросника 8Р-36)

□ 1 до лечения

В2-через 1021 день лечения ШЗ-через 12 месяцев лечения

*р<0,05 (1-3)

12 12 12 ИР ЮТ вн Контрольная группа

1 2 3 1 2 3 1 2 3 123 1 2 3 12 3 1 23 1 23 123 ИР ЮТ ОН РР ЮТ вН РР ЮТ вн Пропафенон Амиодарон Метопролол

РР - физическое функционирование,

ИРГ - ролевое физическое функционирование,

вН - общее здоровье

Представленные данные показывают, что на фоне лечения пропафеноном, амиодароном, наблюдалось достоверное улучшение показателей физического функционирования (РР), ролевого физического функционирования (ИРР), общего состояния здоровья (ОН). В группе леченных метопрололом и контрольной группе изменения этих показателей не были достоверными.

Что касается других показателей (боль, жизнеспособность, социальное функционирование, ролевое эмоциональное функционирование, психическое здоровье), то на фоне терапии, они также улучшились, но эти изменения не были статистически достоверными.

При изучении показателей психологического статуса больных при помощи опросников А.Т. Бека и опросника Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Хани-на было выявлено, что у исследованных пациентов всех групп имела место деп-

рессия мягкой - умеренной степени выраженности. На фоне антиаритмической терапии было отмечено снижение показателей депрессии и реактивной и личностной тревожности, которое в группах больных леченных пропафеноном и ами-одароном, было достоверным (рис 5). В группе леченных мегопрололом и в контрольной группе изменение этих показателей было не достоверным.

ю

Влияние антиаритмической терапии на показатели психического статуса больных

28,2 2£ ,2*

1 2 3 1 2 3 1 2 3 ЛТ РТ Д Пропафенон

123 123 123 ЛТ РТ Д Амиодарон

123 123 123 ЛТ РТ Д Метопролол

Рисунок 5

1 1 до лечения

1 2 через 10-21 день лечения

I 3 через 12 месяцев лечения

*р < 0,05 (1-3)

12 12 12 ЛТ РТ Д Контрольная группа

ЛТ - личностная тревожность РТ - реактивная тревожность Д- депрессия

4. Эффективность антиаритмической терапии.

На фоне лечения антиаритмическими препаратами у значительной части больных отмечено уменьшение числа экстрасистол по данным суточного мони-торирования ЭКГ. Так при повторном мониторировании общее число экстрасистол уменьшилось на 70% и более у 65% пациентов леченных пропафеноном, у 62% пациентов леченных амиодароном и у 38,2% пациентов леченных метопро-

лолом. Динамика среднечасового количества экстрасистол в различных группах представлена на рис 6.

Рисунок 6

Влияние ААП на среднечасовое число экстрасистол

о

(Я

з-

со §

н о к о

03

а* н о

а

о о

4

о к

ЕР к <и

ч о Съ

О

1 до лечения

2 через 10-21 день лечения

3 через 12 месяцев лечения

*р < 0,05 1-2(3)

1 2 3 Амиодарон

1 2 3 Метопролол

1 2

Контрльная группа

Как видно из представленных данных, при лечении пропафеноном и амиода-роном отмечено достоверное уменьшение среднечасового числа экстрасистол, как в начале лечения, так и через 12 месяцев на фоне поддерживающей терапии. При лечении метопрололом данный показатель также уменьшился, однако менее выражено и статистически незначимо. В контрольной группе существенных изменений количества экстрасистол не отмечено.

На рис. 7 показана динамика числа суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол в различных группах больных. Как следует из представленных результатов, при лечении пропафеноном и амиодароном наблюдалось достоверное уменьшение числа как суправентрикулярных, так и желудочковых экстрасистол. При лечении метопрололом отмечалось статистически не достоверное уменьше-

ние количества экстрасистол. В контрольной группе значимых изменений числа экстрасистол не отмечалось.

Рисунок 7

Динамика количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистолий

при лечении ААП

Пропафенон Амиодарон Метопролол Контрольная группа

12 12 12 12 12 12 1 1

-90

-95

с — суправентрикулярные экстрасистолы; ж — желудочковые экстрасистолы

5. Исследование корреляции качества жизни и частоты экстрасистол.

Показатель качества жизни 140 пациентов оценивался при помощи специализированного опросника. На рисунках 8А и 8Б приведена корреляционная связь качества жизни и числа экстрасистол у этих пациентов.

Рисунок 8 А

Соотношение качества жизни и числа экстрасистол до лечения

30--Г-1-!-1-<-1-1-1-1-

2 I со

»

X -

15

О ш

О) т

® Ю

# фф #

* *

л.

л.

л.

шаозаавожаеоомвшюм нэоо число экстрасистол

Рисунок 8 Б

Соотношение качества жизни и числа экстрасистол во время лечения

х т

о ш н

о ф

т сс

№

«* * *

ж ню ш ж) ззо зао число экстрасистол

35» «О «

500

Соотношения на рисунках 8А и 8Б описываются линейной моделью:

1Л5 = а + Ь*ЕЫ, (1) где ЬС2 — показатель качества жизни; ЕЫ — число экстрасистол; а и Ь — коэффициенты регрессии. Соотношения, соответствующее формуле (1), изображено на рисунках 8А и Б линией.

До лечения а = -0.02310.003, Ь = 21±1; после лечения а = -0.027±0.004; Ь = 23.8±0.6. Характер зависимости до лечения и после лечения сохраняется. В таблице 8 приведена дополнительная регрессионная статистика.

Таблица 8

Показатели регрессионной статистики

Показатели статистики до лечения после лечения

коэффициент детерминированности Я2 0,67 0,49

стандартная ошибка для оценки 4,49 3,19

Г-статистика 82,5 38,6

регрессионная сумма квадратов 88ге8 1661 392,6

остаточная сумма квадратов ББ^а 805 406,8

Значения 112 свидетельствуют об удовлетворительной аппроксимации экспериментальных данных моделью (1). Значения Р-статистики существенно превосходят пятипроцентное критическое значение Н>.05(1, = 3,84, что говорит о значимости коэффициентов регрессии.

Проведенный анализ выявил корреляционную связь между качеством жизни больных и количеством экстрасистол: чем больше экстрасистол, тем ниже показатели качества жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что экстрасистолия даже при отсутствии существенного влияния на гемодинамику может заметно ухудшить качество жизни больных, при этом ухудшение может усугубиться в зависимости от увеличения числа экстрасистол. Качество жизни у пациентов с экстрасистолией определяется не только тяжестью клинических проявлений основного заболевания, но и такими психологическими характеристиками, как тревога и депрессия. Лечение антиаритмическими препаратами, в частности пропафеноном, амиодаро-ном, метопрололом, приводит к улучшению качества жизни таких больных.

Результаты нашего исследования показывают, что пропафенон может быть эффективным безопасным средством для длительного лечения экстрасистолии,

в том числе у больных хроническими формами ИБС без сердечной недостаточности и снижения ФВ ЛЖ, однако следует учитывать возможность проявлений аритмогенного действия, в связи с чем в первые несколько дней после начала лечения необходим тщательный контроль за сердечным ритмом путем клинического наблюдения, регистрации ЭКГ и при необходимости и холтеровского мониторирования. Длительное применение амиодарона в большинстве случаев эффективно и безопасно, но может быть ограничено нежелательным действием на функцию щитовидной железы. Длительное использование метопролола безопасно, но менее эффективно. Полученные данные, свидетельствуют о целесообразности и возможности медикаментозного лечения экстрасистолии ухудшающей качество жизни. Более эффективными препаратами при этом является пропафенон и амиодарон.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с экстрасистолией может иметь место снижение качества жизни, проявляющееся низкими показателями общего состояния здоровья и состояния здоровья, связанного с ощущением аритмии сердца, а также повышенными показателями личностной или реактивной тревожности и депрессии. Ухудшение качества жизни коррелирует с частотой экстрасистол.

2. Пропафенон и амиодарон являются эффективными препаратами для лечения больных с экстрасистолией, метопролол по эффективности уступает первым двум препаратам.

3. У больных с экстрасистолией, сопровождающейся ухудшением показателей качества жизни, лечение пропафеноном и амиодароном сопровождается значимым улучшением этих показателей, уменьшением проявлений реактивной и личностной тревожности, а так же признаков депрессии. Метопролол уступает этим препаратам по эффективности влияния на качество жизни.

4. Длительная терапия пропафеноном, амиодароном и метопрололом при использовании небольших доз препаратов хорошо переносится больными. Побочные эффекты наблюдаются редко.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к лечению экстрасистолии рекомендуется учитывать влияние данной аритмии на показатели качества жизни. Лечение показано при снижении показателей состояния здоровья, связанных с ощущением аритмии, повышение показателей тревожности и депрессии.

2. Для лечения больных с экстрасистолией, влияющей на качество жизни, рекомендуется использовать антиаритмические препараты пропафенон и амиодарон, а в более редких случаях метопролол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. В.Л. Дощицин, O.A. Крамынина, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова. Использование пропафенона (ГТропанорма) для лечения больных с желудочковой экстрасистолией. Эффективность и влияние на качество жизни. // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Москва. 2005, т 4, №4 с. 170.

2. В.Л. Дощицин, O.A. Крамынина, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова. Влияние пропафенона и метопролола на качество жизни больных с экстрасистолией. // Сборник материалов XIII Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2006, с. 403.

3. В.Л. Дощицин, O.A. Крамынина, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова. Пропафенон: антиаритмическая эффективность и влияние на качество жизни у больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2006, Внеочередной выпуск, с. 60-64.

4. В.Л. Дощицин, O.A. Крамынина, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова. Пропафенон - терапевтический эффект и влияние на качество жизни больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2006, № 6, с. 54-57.

5. В.Л. Дощицин, O.A. Крамынина, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова. Влияние терапии антиаритмическими препаратами на качество жизни больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2008, №5, с 46-52.

Заказ №34 Подписано в печать 27.02.2009 Объем 1,5 печ.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Медина-Принт» Тел./факс 787-6221

Для заметок

Актуальность темы:

Ве настоящее время, одной из наиболее важных проблем кардиологии остаются нарушения- ритма сердца. Одной из самых часто встречаемых аритмий является экстрасистолия; которая имеет место у пациентов с широким спектром заболеваний. Вместе с тем, клиническое значение данной аритмии у разных больных весьма; неодинаково^ поэтому лечение экстрасистолии требует дифференцированного подхода. (Кушаковский М.С., 1998; Фомина И.Г., 2003; Недоступ А.В;., Благова;О.В1, 2005 и др;):

Вопрос о показаниях к лечению экстрасистолии имеет ряд противоречивых аспектов. С одной стороны экстрасистолия может ухудшать самочувствие больных, вызывать гемодинамические нарушения и негативно влиять наг прогноз, но чаще имеет доброкачественное течение (Bigger J.T, 1989 и др.). С другой стороны некорректная; терапия®, антиаритмическими5 средствами может, повышать риск смертельного» исхода (CAST, 1989; CAST - II; 1992): Вопросы тактики ведения больных с экстрасистолией разработаны недостаточно.

В настоящее время во всем мире идет интенсивная разработка методик определения качества жизни для наиболее распространенных хронических заболеваний; всвязи с признанием критериев качества- жизни неотъемлемой частью комплексного анализа, новых методов , диагностики, лечения и профилактики, здравоохранительных инициатив, оценки результатов лечения^ качества; оказываемой помощи. В России концепция: исследования качества жизни» в медицине, предложенная Минздравом РФ (2001), объявлена приоритетной. Приоритетными признаны и научные исследования^.проводимые при помощи; универсальных инструментов;, отвечающих требованиям5 социальных, региональных и языковых различий. Однако, в литературе имеются лишь единичные работы по исследованию качества жизни у больных с экстрасистолической аритмией. (Сыркин A.JI. и др., 2003)

Таким образом, остаются недостаточно исследованными актуальные вопросы изучения качества жизни у больных с экстрасистолической аритмией и целесообразность применения у таких больных антиаритмических препаратов, в частности классов I С, II и III.

Цель исследования: Изучить результат антиаритмической терапии больных с экстрасистолией препаратом I С класса - пропафеноном, препаратом III класса -амиодароном, бета-адреноблокатором - метопрололом. Оценить влияние этой терапии на качество жизни. Определить целесообразность использования антиаритмических препаратов различных классов- у больных с экстрасистолией влияющей на качество жизни. Задачи исследования:

- изучить связь качества жизни с выраженностью экстрасистолии и особенностями клинической картины болезни;

- изучить клиническую эффективность пропафенона, амиодарона, метопролола и целесообразность использования этих препаратов у больных с экстрасистолией;

- оценить качество жизни больных с экстрасистолией на фоне антиаритмической терапии.

Новизна преимущества перед существующими аналогами:

- впервые изучается качество жизни у больных с экстрасистолией различного генеза с применением общего и специализированного опросников;

- впервые проведена сравнительная оценка воздействия терапии пропафеноном, амиодароном и метопрололом на качество жизни больных с экстрасистолией.

- результаты работы позволили объективно подойти к оценке результатов применения антиаритмических препаратов.

Название предложений для внедрения.

Длительное применение антиаритмических препаратов 1С класса (пропафенона), III класса (амиодарона), бета-адреноблокаторов (метопролола) для улучшения-качества жизни больных с экстрасистолией различного генеза у пациентов без выраженных признаков недостаточности кровообращения. Практическая значимость.

Доказано негативное влияние экстрасистолии на качество жизни больных, что может служить дополнительным критерием для назначения соответствующего лечения.

Показано, что под влиянием терапии пропафеноном, амиодароном и метопрололом качество жизни больных с экстрасистолией достоверно улучшается, но препараты по - разному влияют на этот показатель.

Показано, что пропафенон являющийся антиаритмическим препаратом 1С класса, ранее не находивший широкого применения для лечения экстрасистолии у больных ИБС может с успехом применяться в виде коротких курсов- у больных с этим заболеванием. На фоне приема пропафенона и-амиодарона отмечается достоверное улучшение качества жизни пациентов. Метопролол хотя и является эффективным препаратом, но качество жизни пациентов с экстрасистолией улучшает не достоверно, что следует учитывать при выборе антиаритмической терапии лицам страдающими экстрасистолией. Реализация результатов исследования.

Результаты настоящего исследования используются в практической деятельности врачей кардиологических и терапевтических отделений ЦКВГ и поликлиник ФСБ России, в Центральной клинической больницы Гражданской авиации.

Личный вклад соискателя.

Автор осуществлял набор пациентов для научного исследования, самостоятельноt производил следующие исследования: ЭКГ покоя, суточное 8 мониторирование ЭКГ, анализ клинических данных на протяжении длительного периода наблюдения. Производилась интерпретация данных заполняемых анкет, а также их статистическая обработка, результатов. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Экстрасистолия может ухудшать качество жизни больных. Это ухудшение может быть связано со степенью выраженности аритмии.

2. Для оценки качества жизни больных с экстрасистолией целесообразно одновременно использование двух опросников - общего и специализированного. Использование общего опросника представляет возможность сравнить качество жизни пациентов с разными заболеваниями, а специализированного - углубленно изучить особенности качества жизни именно у больных с нарушениями ритма сердца. Для оценки психологического статуса больных с экстрасистолией возможно использование опросника А.Т. Бека, позволяющего определить уровень депрессии; возможно также использование опросников Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.А. Ханина, определяющих, реактивную и личностную тревожность.

3. Пропафенон и амиодарон являются эффективными препаратами для лечения больных с экстрасистолией. Применение этих средств позволяет улучшить качество жизни пациентов. Метопролол также может быть использован для лечения таких больных, но по эффективности он уступает первым двум препаратам.

4. Длительная терапия пропафеноном, амиодароном и метопрололом при использовании небольших доз и прерывистых курсов, хорошо переносятся больными, в том числе с хроническими формами ИБС.

Апробация работы: Апробация диссертации состоялась. 11.12.2008 г. на совместной? научно-практической конференции сотрудников кафедры профилактической кардиологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, сотрудников отделений терапии, кардиологии Центральной клинической больницы Гражданской авиации, сотрудников Центрального Клинического Военного Госпиталя ФСБ

России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ из них 3 в центральных рецензируемых журналах.

выводы

1. У пациентов с экстрасистолией может иметь место снижение качества жизни, проявляющееся низкими показателями общего состоянии здоровья и состояния здоровья, связанного с ощущением аритмии сердца, а также повышенными показателями личностной или реактивной тревожности и депрессии. Ухудшение качества жизни коррелируется с частотой экстрасистол.

2. Пропафенон и амиодарон являются эффективными препаратами для лечения больных с экстрасистолией, метопролол по эффективности уступает первым двум препаратам.

3. У больных с экстрасистолией, сопровождающейся ухудшением показателей качества жизни, лечение пропафеноном и амиодароном сопровождается значимым улучшением этих показателей, уменьшением проявлений реактивной и личностной тревожности, а так же признаков депрессии. Метопролол уступает этим препаратам по эффективности влияния на качество жизни.

4. Длительная терапия пропафеноном, амиодароном и метопрололом при использовании небольших доз препаратов хорошо переносится больными. Побочные эффекты наблюдаются редко.

Практические рекомендации

1. При определении показаний к лечению экстрасистолии рекомендуется учитывать влияние данной аритмии на показатели качества жизни. Лечение показано при снижении показателей состояния здоровья, связанных с ощущением аритмии, повышение показателей тревожности и депрессии.

2. Для лечения больных с экстрасистолией, влияющей на качество жизни, рекомендуется использовать антиаритмические препараты пропафенон и амиодарон, а в более редких случаях метопролол.

Публикации по теме диссертации

1. Использование пропафенона (Пропанорма) для лечения больных с желудочковой.экстрасистолией. Эффективность и влияние на качество жизни. // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Москва. 2005, Т4, №4 с. 170. Соавторы: B.JI. Дощицин, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова.

2. Влияние пропафенона и метопролола на качество жизни больных с экстрасистолией. // Сборник материалов XIII Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2006., с. 403. Соавторы: B.JI. Дощицин, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова.

3. Пропафенон: антиаритмическая эффективность и влияние на качество жизни у больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2006., Внеочередной выпуск, с. 60-64. Соавторы: В.Л. Дощицин, Е. В ^Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова.

4. Пропафенон - терапевтический эффект и влияние на качество жизни больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2006., № 6, с. 54-57. Соавторы: В.Л. Дощицин, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова.

5. Влияние терапии антиаритмическими препаратами на качество жизни больных с экстрасистолией. // Российский кардиологический журнал. Москва. 2008:, №5, с 46-52. Соавторы: В.Л. Дощицин, Е.В.Чернова, О.Б. Карпуничев, О.В. Барышева, Е.Ю. Шатухина, Ю.В. Безбородова.