Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность лекарственной терапии экстрасистолии в зависимости от функционального состояния мембраны клетки

На правах рукописи

0046Й5682

Ослопова Юлия Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЭКСТРАСИСТОЛИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МЕМБРАНЫ КЛЕТКИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 ИЮ-Н 2010

Казань-2010

004605682

Работа выполнена на кафедре терапии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Феоктистович Богоявленский

доктор медицинских наук, профессор [Игорь Перецевич Арлеевский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Антонина Алексеевна Сапожникова доктор медицинских наук, профессор Раис Ахатович Хабиров

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Нижний Новгород)

Защита состоится «.....».....................2010 г. в........часов на заседании

диссертационного совета Д 208.033.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11).

Автореферат разослан «....»..............................2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Е.К. Ларюкова

Общая характеристика работы Актуальность исследования. Ежегодно до 7 миллионов человек в мире умирают от внезапной сердечной смерти (ВСС), причиной которой, как правило, являются нарушения сердечного ритма (Ramanathan Ch., Ghanem R., Jia P., Ryu К., Rudy Y., 2004). Самое распространенное нарушение сердечного ритма -экстрасистолия (ЭС), регистрируемая при любых заболеваниях миокарда и других внутренних органов (Чазов Е.И., Голицын С.П., 2008). В то же время сердечные аритмии могут встречаться и у практически здоровых лиц. В большинстве случаев медикаментозного лечения ЭС не требуется. Однако у части больных в связи с субъективной непереносимостью ЭС или высоким риском развития ВСС назначение антиаритмической терапии необходимо. При этом антиаритмические средства из-за часто возникающих серьезных побочных эффектов относятся к наиболее опасным фармакологическим препаратам, так как всегда присутствует риск развития проаритмогенного эффекта (Мазур H.A., 2009). При лечении ЭС практическому врачу приходится делать выбор из большого количества антиаритмических препаратов (ААП) (Арлеевский И.П., 1999). При выборе ААП врач обращается чаще всего к классификации E.M.Vaughan Williams (1970), дополненной В. Singh (1972) и P.Harrison (1979), в основу которой положены свойства ААП, изученные в эксперименте, в основном в отношении влияния ААП на ионные каналы клетки: I класс - блокада натриевых каналов, И класс - блокада ß-адренорецепторов, III класс - блокада калиевых каналов, удлинение реполяризации, IV класс - блокада кальциевых каналов. Однако врач не знает, какие каналы дефектны у конкретного больного с ЭС, и он не может это определить в реальной клинической практике, поэтому подбор ААП с позиций влияния ААП на те или иные каналы клеточной мембраны продолжает оставаться почти полностью эмпирическим.

В настоящее время для характеристики состояния клеточной мембраны как в клинической практике, так и в экспериментальных исследованиях используется один из механизмов транспорта ионов - облегченная диффузия Na+ в мембране клетки путем определения максимальной скорости Na+-Li+-

противотранспорта (Ыа+-Ы+-ПТ) в мембране эритроцита (Canessa М., 1980), хотя физиологическое и биофизическое значение Na-Li-ПТ, так же как и белковый состав переносчика и ген/гены, которые кодируют его работу, неизвестны.

В связи с этим мы считаем логичным оценить эффективность ААП с позиций функционального состояния клеточной мембраны в том понимании этого вопроса, которое представляет мембранная концепция гипертонической болезни (ГБ) Ю.В.Постнова. Согласно этой концепции в основе ГБ лежат генетически детерминированные нарушения структуры и функции клеточной мембраны, имеющие место в клетках как возбудимого (в том числе в кардиомиоцитах), так и невозбудимого типов. Главным нарушением является перегрузка клеток ионами свободного цитоплазматического кальция. Для обеспечения жизнеспособности клетки в условиях её хронической перегрузки Са2+ в клетке возникает состояние переключения, так называемый «ресетинг», описанный Ю.В. Постновым (1987), однако точный механизм ресетинга до конца не раскрыт. Тестируются же мембранные нарушения по большим величинам скорости Na-Li-ПТ в мембране эритроцита - более 390 микромолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час (мкМ Li).

Негауссовское распределение величин скорости Na'-Li'-ПТ как в обшей популяции, так и при различных заболеваниях предполагает полигенное влияние на величину скорости Na+-Li+-ITr. С позиций биометрии это побуждает к использованию квантильного (квартильного) анализа распределения величин скорости Na+-Li+-ITT в мембране эритроцита. Исследованиями и зарубежных, и отечественных ученых, как популяционными, так и клиническими (Trevisan М„ 1984; Sing Ch., 1986; Bunker С.Н., 1991; Cirillo M., 1999; Бритов А.Н., 1991; Ослопов В.Н., 1995; Богоявленская О.В., 2004; Хасанов Н.Р., 2010) была продемонстрирована эффективность использования квартильного анализа для изучения взаимосвязи между факторами риска развития, клиническими особенностями заболеваний главным образом сердечно-сосудистыми и их курабельно-стью. При этом современными генетическими исследованиями доказана принципиальная общность структурно-функциональных характеристик мембраны

клеток различного типа, что позволяет данные, полученные на эритроцитах (электроневозбудимых клетках) «переносить» на другие клетки, в том числе на кардиомиоциты (Розенштраух Л.В., 2010).

В связи с этим представляются теоретически оправданными ожидания различий в получении эффекта от антиаритмических препаратов, влияющих на мембрану клетки, обладающих мембраностабилизирующим действием, блокирующих вход Ка , вход Са*+ в клетку, выход К+ из клетки, блокирующих адре-норецепторы в клеточной мембране у больных с ЭС, имеющими мембранные нарушения, и без таковых, тестируемые по скорости №~-ЬГ-ПТ в мембране эритроцита.

Цель исследования. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки, маркируемого различными величинами скорости Ха'-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом 1 С класса пропафеноном у больных с различными величинами скорости ]\!а"-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита.

2. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом II класса метопрололом у больных с различными величинами скорости №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

3. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом III класса амиодароном у больных с различными величинами скорости Ха+-Ь1-противотранспорта в мембране эритроцита.

4. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом IV класса верапамилом у больных с различными величинами скорости !чта+-1л'-противотранспорта в мембране эритроцита.

Научная новизна. Впервые обнаружена взаимосвязь эффекта антиаритмических препаратов различных классов с функциональным состоянием мембраны клетки, маркируемым по величине скорости Ма -1л -ИТ в мембране эритроцита.

Практическая значимость. Определение скорости Ка^-ЬГ- ПТ в мембране эритроцита у больных с экстрасистолией, нуждающихся в проведении антиаритмической терапии, позволяет прогнозировать эффективность антиаритмических препаратов различных классов и определять зону безопасности их применения у конкретного больного.

Положения, выносимые на защиту.

1. Антиаритмический препарат 1С класса пропафенон является эффективным у больных с экстрасистолией, имеющих величины I и II квартилей скорости №+-1л+- ПТ, т.е. величины от 38 до 271 мкМ 1л. Применение пропафено-на у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости №+-1л+- ПТ более 345 мкМ и (т.е. IV квартиля скорости Иа-1л+- ПТ), является неэффективным. У больных с экстрасистолией, носителей величин IV квартиля скорости Ыа+-1л+- ПТ (т.е. 346-730 мкМ 1л), пропафенон, не оказывая антиаритмического эффекта, максимально (в сравнении с больными других квартилей скорости №+-1л+- ПТ) удлиняет корригированный интервал ОТ ЭКГ (С?Тс), что создает предпосылки для его проаритмического действия.

2. Антиаритмический препарат II класса метопролол достоверно уменьшает количество желудочковых экстрасистол у больных 1-Ш квартилей скорости На+-1л+- ПТ; у больных IV квартиля скорости №+-ЬГ- ПТ достоверного снижения числа экстрасистол не происходит.

3. Антиаритмический препарат III класса амиодарон оказывает антиаритмическое действие независимо от величины скорости №+-ЬГ- ПТ в мембране эритроцита, однако у больных II квартиля скорости Ка+-1л+- ПТ (204-271 мкМ 1л) критерии эффективности не достигаются.

4. Антиаритмическая эффективность препарата IV класса верапамила в отношении суправентрикулярных экстрасистол наблюдается у больных, имеющих низкую скорость противотранспорта (I квартиль: 38-203 мкМ и). Достоверного снижения экстрасистолии в других квартилях скорости Ка+-1л+-ПТ под влиянием верапамила не происходит. У больных с экстрасистолией

II квартиля скорости №+-1л+- ПТ (204-271 мкМ 1л) верапамил проаритмичен.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения городской клинической больницы № 7 г. Казани. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на: заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» (Казань, 2006); 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008); П-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2010); совместном заседании кафедры терапии, кафедры терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению; и социальному развитию» (Казань, 2010). ,

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе >1 работа опубликована в рецензируемом научном журнале, определенном ВАК Министерства образования и науки РФ. ,

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 102 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 4 таблицами, 41 рисунком.

Содержание работы Материал и методы исследования. Обследован 151 больной, из них 76 мужчин (средний возраст 50,3±1,9 лет) и 75 женщин (средний возраст 55,0±0,7 лет), обратившихся в лечебно-диагностическое отделение Межрегионального клинико-диагностического центра (МКДЦ) с нарушениями ритма в виде желу-

дочковой и суправентрикулярной экстрасистолии, возникшей как на фоне органического поражения сердца (ИБС: стенокардия напряжения 11-111 ФК, ПИКС (давность более 1 года), ГБ I-III стадии), так и функциональной природы (синдром вегетативной дисфункции, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы). В исследование включались больные с частой суправентрикулярной и желудочковой экс-трасистолией (градация II-IV по В.Лауну, М. Вольфу, 1975) и с субъективной непереносимостью экстрасистолии. Все больные были обследованы согласно общепринятым методам клинического исследования, им проводили антропометрию, подсчитывали индекс массы тела, пульс, измеряли АД. Лабораторные методы включали общие анализы крови и мочи, определение калия, натрия, липидного спектра крови, глюкозы. Инструментальные исследования включали: регистрацию ЭКГ в 12 отведениях, Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМТ) («Schiller МТ-200») до лечения и через 7-10 дней на фоне проводимой антиаритмической терапии, проведение ЭХО-КС («HP-SONOS-5500») - определяли размеры полостей сердца, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), исследовали трансмитральный допплеровский поток,. Проводили подсчет ЭС за сутки, давали их качественную характеристику, учитывали наличие пароксизмов тахикардии, оценивали динамику сегмента ST и зубца Т, динамику изменения интервала QTc. Функциональное состояние клеточных мембран определяли по максимальной скорости Na+-Li+-I1T в мембране эритроцита по методу M. Canessa (1980)*. Результаты оценивали в квартилях (КВ) популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-nT в мембране эритроцита, границы которых составили: I КВ 38-203, II КВ 204-271, III KB 272-345, IV KB 346-730 мкМ Li (Ослопов В.Н., 2006).

При лечении больных с ЭС назначались следующие АПП в суточной дозе: пропафенон 450 мг, метопролол 100 мг, амиодарон 600 мг, верапамил 120 мг.

* Благодарю члена-корреспондента РАН, проф. Е. Е. Никольского за возможность проведения заключительной части исследования определения скорости №*-и+-противотранспорта в мембране эритроцита - атомной абсорбционной спектрофотометрии на кафедре медицинской и биологической физики КГМУ.

Критерием эффективности антиаритмической терапии по данным ХМТ считалось уменьшение общего количества ЭС не менее чем на 60—75%, парных - на 90%, полное устранение пробежек желудочковой и суправентрикулярной тахикардии.

Статистическая обработка проведена с использованием статистической программы «BIOSTAT». Использовали параметрические (t-критерий Стьюден-та, критерий Кейлса-Ньюмена) и непараметрические методы (критерий Уил-коксона, критерий Фишера, Хи-квадрат) математической статистики. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (р<0,05). Для вычисления коэффициента корреляции использовали критерий Пирсона.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

1. Общая характеристика больных. Из 151 больного, включенного в исследование, ГБ без другой патологии диагностирована у 35 больных (11 мужчин и 24 женщины), ИБС у 19 человек (16 мужчин и 3 женщины), сочетание ГБ и ИБС имели 52 больных (27 мужчин и 25 женщин), синдром вегетативной дисфункции (СВД) диагностирован у 35 человек (17 мужчин и 18 женщин), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы у 9 человек (5 мужчин и 4 женщины). В квартилях скорости >JaT-Li+-nT 151 больной с экстрасистолией был распределен следующим образом (рис. 1): IКВ - 34 больных, что составляет 22,5% от общего количества больных, включенных в исследование, II КВ - 46 больных и 30,4%, III КВ - 41 больной и 27,1%, IV КВ - 30 больных и 19,8% соответственно. Следует отметить, что в популяционном разделении людей по квартилям скорости Na+-Li+-nT по определению каждый квартиль скорости Na+-Li+-ПТ состоит из 25% людей этой общей популяции. Такое распределение представлено на рис. 2. При сопоставлении данных, представленных на рис. 1 и рис. 2, обнаружено, что распределение больных с ЭС отличается от общепопу-ляционного - большее количество больных с ЭС располагается во II и III КВ скорости Na+-Li"-nT, однако различие не достигает достоверности.

Рис. 1. Распределение всех больных с экстрасистолией в квартилях скорости

№+-1Г-ПТ.

За 100% принято общее количество больных, включенных в исследование.

Рис. 2. Распределение людей общей популяции в квартилях скорости Na+-Li -ПТ.

Общее распределение больных с ЭС (без учета нозологии) в зависимости от места образования импульса в квартилях скорости Na+-Li -ПТ имело следующие особенности: желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) преобладает у больных I и II КВ, суправентрикулярная экстрасистолия (С'ВЭ) чаще встречается у больных, носителей величин скорости Na+-Li+-nT II и III KB, сочетание ЖЭ и СВЭ постепенно нарастает по мере увеличения скорости Na -Ы+-ПТ и достигает максимума в IV КВ скорости Ма+-ЬГ-ШГ.

2. Исследование различных факторов, способствующих возникновению экстрасистолии.

2.1. Исследование индекса массы тела (ИМТ) в квартилях скорости Na -Li-ПТ.

Больные с повышенным ИМТ преобладали во всех квартилях скорости \'а -и+-ПТ над больными, имеющими нормальный ИМТ. Соотношение повышенного ИМТ к нормальному ИМТ для I КВ составило 60% и 40%, для II КВ -70% и 30%, для III КВ - 60% и 40% и для IV - 70% и 30% соответственно.

2.2. Исследование толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) в квартилях скорости Na -Lf-ПТ.

ЖЭ, возникшая у пациентов, имеющих гипертрофию МЖП, наиболее часто встречается у больных - носителей величин II и III КВ скорости Na+-Li+-ITr. ЖЭ, возникшая у больных при нормальных показателях толщины МЖП, фактически равномерно представлена во всех квартилях скорости Ka -Li'-ПТ. Больные с СВЭ, возникшей на фоне гипертрофии МЖП, также встречаются преимущественно во II и III KB скорости Na'-ЬГ-ПТ. СВЭ, возникшая в отсутствии гипертрофии МЖП, распределена по шкале скорости NaT-Li+-ITT также фактически равномерно с небольшим преобладанием в III КВ скорости Na+-Lf-ITr. Выявлено достоверное отличие количества как ЖЭ, так и СВЭ, возникших у больных при нормальной толщине МЖП и при ее гипертрофии (р<0,01). Толщина МЖП не имеет корреляционной связи с величиной скорости Кат-1л+-ПТ.

2.3. Исследование взаимосвязи между функциональным состоянием миокарда левого желудочка у больных с экстрасистолией и скоростью Na -Li -TIT.

Распределение 151 больного в зависимости от величины фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) было следующим: 128 больных с ЭС имели нормальную ФВ ЛЖ, умеренное снижение ФВ ЛЖ наблюдалось у 15 больных, выраженное снижение ФВ ЛЖ - у 8 больных. Больные с ЭС, имеющие систолическую дисфункцию левого желудочка (СДЛЖ) по ФВ ЛЖ < 55%, чаще всего выявляются среди больных II и III КВ скорости Na -Li '-ПТ. Корреляции между скоростью Na'-Li'-ПТ и значением ФВ ЛЖ не обнаружено (г =-0,05).

2.4. Исследование сочетания систолической дисфункции левого желудочка (СДЛЖ) и диастолической дисфункции левого желудочка (ДЦЛЖ) в квартилях скорости Na -Li -ПТ.

Больные с ЭС, имеющие как изолированную ДЦЛЖ, так и изолированную СДЛЖ, а также сочетание ДЦЛЖ и СДЛЖ, распределились в квартилях скорости Na+-Li+-ITT следующим образом (при этом за 100% приняты все больные (в каждом квартиле) суммарно): I КВ ДЦЛЖ - 60%, СДЛЖ — 20%, их сочетание - 20%; II КВ 63%, 16%, 21%; III KB 57%, 18%, 25%; IV KB 56%, 44%, 0% соответственно. Следовательно, больные, имеющие СДЛЖ, чаще встречаются в IV КВ, тогда как больные, имеющие сочетание ДЦЛЖ и СДЛЖ, в IV КВ вообще не встречаются, чаще всего сочетание ДДЛЖ и СДЛЖ происходит у больных с ЭС III КВ скорости Na^-Li'-ПТ.

Таким образом, факторы, способствующие возникновению ЭС, чаще встречаются у больных с ЭС II и III КВ скорости Na+-Li+-nT.

3. Эффективность антиаритмических препаратов различных классов у больных с экстрасистолией, имеющих разные величины скорости Na -Li -ПТ.

3.1. Эффективность антиаритмической терапии суммарно у всех больных с экстрасистолией.

При исследовании «суммарного» эффекта от всех ААП у всех больных с ЭС без учета скорости NaT-Li+-nT выявлено снижение общего количества ЭС после лечения на 50% (р = 0,0001) (рис. 3). При исследовании «суммарного» эффекта в квартилях скорости Na+-Li+-nT наибольший эффект достигался у больных с ЭС, носителей величин I КВ скорости Na+-Li+-nT, где он был высокодостоверным (р<0,01). По мере увеличения скорости Na+-Li+-nT эффективность антиаритмической терапии снижается: I КВ - 65% (р<0,01), II КВ - 46% (р>0,05), Iii КВ - 56% (р<0,05), IV КВ - 33% (р>0,05).

При оценке эффективности антиаритмической терапии суммарно всеми ААП у всех больных с ЖЭ без учета скорости Т\а*-ЬГ-ПТ было обнаружено, что снижение ЖЭ происходит на 46%. При анализе эффективности антиаритмической терапии (суммарно всеми ААП) в отношении ЖЭ у больных с раз-

личными величинами скорости Na -Li -ПТ выявлено, что в I КВ снижение ЖЭ происходит на 44% (р<0.0001), во II КВ на 53% (р<0,0001), в III KB на 59% (р<0,01), IV КВ на 27% (р<0,01).

Таким образом, при лечении ЖЭ критерий эффективности едва достигается у больных экстрасистолией III КВ скорости Na^-Li+- ПТ.

В квартилях скорости Na+-LL-nT

-80%

Рис. 3. Суммарный антиаритмический эффект от всех ААП в отношении всех экстрасистол без учета скорости № ^ -ПТ и в квартилях скорости №+-и+-ПТ.

Здесь и далее *Р<0,05, **Р<0,01 при сравнении среднего количества экстрасистол, приходящихся на 1 больного в сутки, до и после лечения.

При оценке эффективности антиаритмической терапии суммарно у всех больных с СВЭ без учета скорости Ыа -ЬГ-ПТ было обнаружено, что снижение количества СВЭ происходит на 40%. Оценивая эффективность антиаритмической терапии в отношении СВЭ у больных, имеющих различные величины скорости - ПТ, было показано, что в I КВ снижение СВЭ отмечается на 85% (р<0,05), во II КВ на 40% (р>0,05), в III КВ на 14% (р>0,05), в IV КВ на 21% (р<0,05). Таким образом, при лечении СВЭ критерий эффективности достигается лишь у больных экстрасистолией I квартиля скорости На^-ЬГ- ПТ.

3.2. Исследование эффективности антиаритмического препарата 1С класса пропафенона у больных с желудочковой экстрасистолией, имеющих различные величины скорости Иа -Ы -ПТ.

Пропафенон назначался в дозе 450 мг в сутки 17 больным в возрасте от 25 до 67 лет (средний возраст 48,0±0,5 лет). Из них было 6 мужчин и 11 женщин, которые находились на обследовании в МКДЦ с нарушением ритма сердца в виде ЖЭ, возникшей на фоне как органического поражения сердца - ИБС: стенокардия напряжения II ФК, ГБ 1-Ш стадии, так и функциональной природы - синдром вегетативной дисфункции (СВД), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Распределение больных с ЭС по квартилям скорости Ка'-1Л+-ПТ (IКВ 5, II КВ 7, IV КВ 5 больных) было следующим: ГБ, ИБС и их сочетание выявлялись'у пациентов II и IV КВ, СВД максимально представлен в I КВ, а ГПОД чаще встречалась у больных II КВ скорости №+-1л+-ПТ.

Необходимо отметить, что при назначении пропафенона больным с ЖЭ изначально скорость №+-1л+-ПТ не учитывалась и больных с ЖЭ - носителей величин III КВ скорости №+-1Л-ПТ - не оказалось. При оценке антиаритмической эффективности пропафенона без учета величины скорости На~-1-Л+-ПТ (т.е. суммарно у всех больных) было обнаружено, что пропафенон уменьшал среднее количество желудочковых экстрасистол, приходящихся на 1 больного в сутки, на 60% (р<0,01). Уменьшение среднего количества ЖЭ, приходящихся на 1 больного в сутки, в квартилях скорости Ка+-ЬГ-ПТ под влиянием пропафенона таково: I КВ снижение на 71% (р<0,05); II КВ на 74% (р<0,05); IV КВ на 30% (р>0,05) соответственно (рис. 4).

Таким образом, оценивая эффективность назначения препарата I С класса пропафенона больным с ЖЭ, было выявлено, что критерий антиаритмической эффективности достигается у больных, имеющих низкую и среднюю скорости Ма+-1Л+-ПТ (I и II КВ): снижение количества ЖЭ произошло на 71% и 74% соответственно (р<0,05), в то же время у больных, имеющих величины скорости IV КВ, антиаритмическая терапия оказалась неэффективной.

А. Б.

Без учета ско- % уменьшения

I КВ IIКВ 111 КВ IV КВ

Рис. 4. Антиаритмическая эффективность пропафенона в отношении желудочковых экстрасистол.

А. без учета скорости №т-]_й+-ПТ; Б. в квартилях скорости Ыа~-1л -ПТ.

При исследовании влияния пропафенона на продолжительность интервала ОТс ЭКГ. а также на РО и 0Я5 в зависимости от функционального состояния мембраны клетки выявлено, что удлинение ОТс происходит следующим образом: в I КВ на 11,8%, во II КВ на 4,8%, наибольшее удлинение ОТс - до 29,9% - происходит в IV КВ (рис. 5), где антиаритмическая эффективность пропафенона наименьшая, таким образом создавая предпосылки для возможного развития проаритмогенного эффекта. При этом средняя продолжительность интервала ОТс в квартилях скорости -ПТ не превышала должных значе-

ний (в мс): I КВ - 347,1±3,4; II КВ - 404,5±7,5; IV КВ - 402,5±10,9.

Рис. 5. Удлинение ОТс (в %) у больных с желудочковой экстрасистолией различных квартилеи скорости на фоне приема пропафенона.

30,%

20

м><

-ШШ-

1 КВ

II КВ

Ш КВ

IV КВ

Продолжительность комплекса 0115 на фоне лечения пропафеноном изменялась в допустимых пределах: I КВ на 87,6±2,9 мс (удлинение на 2,4%); II

КВ на 94,7±7,8 мс (4,0%); IV КВ на 93,6±3,2 мс (5,3%). При анализе действия пропафенона на продолжительность интервала Р() отмечается, что удлинение интервала РС> в квартилях скорости Ма+-Ы+-ПТ происходит незначительно: I КВ на 168,6±11,8 мс (удлинение на 5,5%); II КВ на 166,8±11,7 мс (7,8%); IV КВ на 190,8±14,9 мс (1,9%).

Поскольку механизмом действия пропафенона является блокада натриевых каналов, то можно предположить, что у больных, имеющих величины скорости Ка+-ЬГ-ПТ I и II КВ, через воздействие на натриевые каналы можно достигнуть максимального антиаритмического эффекта. В то же время, у больных с ЭС IV КВ воздействием на натриевые каналы антиаритмический эффект не достигается.

3.3. Исследование эффективности антиаритмического препарата II класса метопролола у больных с желудочковой экстрасистолией, ииеюгцих различные величины скорости Ма -Ы -ПТ.

Антиаритмический препарат II класса метопролол в дозе 100 мг в сутки был назначен 47 больным с ЖЭ в возрасте от 35 до 80 лет (средний возраст 54,02±1,9 лет). Из них 25 мужчин и 22 женщины. ГБ без другой патологии диагностирована у 14 больных, ИБС - у 8 больных, сочетание ГБ и ИБС - у 16 больных, СВД - у 9 больных. Распределение больных по квартилям скорости Ка+-1л+-ПТ было следующим I КВ 11, II КВ 16, III КВ 14, IV КВ 6 больных; больные, имеющие сочетание ГБ и ИБС, максимально представлены во II КВ, пациенты с ИБС встречаются с одинаковой частотой в I и II КВ, ГБ чаще встречается у носителей величин III КВ, СВД преимущественно вьивляется у носителей величин III КВ скорости №*-ЬГ-ПТ.

При оценке антиаритмической эффективности метопролола без учета величины скорости Ка^-ЬГ-ПТ (т.е. суммарно у всех больных) было обнаружено, что метопролол уменьшал среднее количество ЖЭ на 49%. Уменьшение среднего количества ЖЭ, приходящихся на 1 больного в сутки, в квартилях скорости №+-1д+-ПТ под влиянием метопролола таково: I КВ снижение на 45% (р<0,05); П КВ 42% (р<0,05); III КВ 58% (р<0,05); IV КВ 50 % (р>0,05) (рис. 6).

Таким образом, критерий эффективности практически достигается у боль-

ных с ЖЭ, носителей величин III KB скорости Na-Li -ПТ, что может быть обусловлено тем, что в данном квартиле преобладают больные с ЭС функциональной природы, в генезе которой скорее всего имеет место адренергический механизм.

Итак. ААП [[ класса метопролол, основным механизмом действия которого является блокада ß-адренорецепторов, эффективен у больных с ЭС III KB скорости Na+-Li -ПТ, тогда как блокада ß-адренорецепторов у больных с ЭС других квартилей менее эффективна в устранении ЭС.

А.

Без учета скорости Na "-Li -ПТ

49%

Б.

% уменьшения

количества

экстсасистол

О -10 -20 -30 -40

В квартилях скорости Na~-Li -ПТ

-1 1-

42 %*

критерий эффективное i n

-90 -100 J-

[ KB

II KB

III KB

IV KB

Рис. 6. Антиаритмическая эффективность метопролола в отношении желудочковых экстрасистол.

А. без учета скорое™ Na"-Li+-nT; Б. в квартилях Na+-Li -ПТ.

3.4. Исследование эффективности антиаритмического препарата III класса амиодарона у больных с желудочковой экстрасистолией, имеющих различные величины скорости Na -Li -ПТ.

Антиаритмический препарат III класса амиодарон назначался в дозе 600 мг в сутки 19 больным с ЖЭ в возрасте от 35 до 73 лет (средний возраст 56,14±2,7 лет). Из них 15 мужчин и 4 женщины. ГБ без другой патологии диагностирована у 3 больных, ИБС - у 5 больных, сочетание ГБ и ИБС - у 11 больных.

Распределение больных с экстрасистолией по квартилям скорости Na"-Li'-ПТ было следующим: 1 КВ 5, II КВ 6, III KB 3, IV KB 5 больных. Сочетание ГБ и ИБС выявляется преимущественно у пациентов крайних квартилей (1 и IV)

скорости Ыа+-Ы -ПТ, ИБС максимально представлена во II КВ скорости Ка+-Ы -ПТ, ГБ чаще встречается у больных I и II КВ скорости Ыа'-Ы -ПТ. При исследовании эффективности амиодарона суммарно у всех больных, без учета квартильной принадлежности пациентов, обнаружено снижение среднего числа ЭС, приходящихся на 1 больного в сутки, на 76%. Уменьшение среднего количества ЖЭ, приходящихся на 1 больного в сутки, в квартилях скорости ПТ под влиянием амиодарона таково: 1 КВ снижение на 74% (р<0.05), II КВ 55% (р<0,05), III КВ 85% (р=0,05), IV КВ 78% (р<0,05) (рис. 7). При исследовании влияния амиодарона на продолжительность С>Тс в зависимости от функционального состояния мембраны клетки выявлено, что наибольшее удлинение (}Тс наблюдается у пациентов I и IV КВ - на 15,3% и 13,9% соответственно (рис. 8); у больных, носителей величин II и III КВ, достаточного удлинения (^Тс не происходит.

А.

Без учета скорости № -ЬГ-ПТ

Б.

% уменьшения количества экстоасистол

О -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

1 КВ

В квартилях скорости Ыа+-1д+-ПТ

II КВ III КВ IV КВ

Рис. 7. Антиаритмическая эффективность амиодарона в отношении ЖЭ. А. без учета скорости Ка~-1л+-ПТ; Б. в квартилях №+-ЬГ-ПТ.

Основным механизмом антиаритмического действия амиодарона является блокада калиевых каналов, однако он обладает свойствами и других классов ААП. Возможно, проявлением его многофункционального действия объясняется высокая эффективность амиодарона у больных с ЭС во всех квартилях

1кв пкв ш кв IV кв

Рис. 8. Удлинение ОТс (в %) у больных с ЖЭ на фоне приема амиодарона в квартилях скорости Кат-1л+-ПТ.

скорости N3 -ЬГ-ПТ. В I КВ преимущественно осуществляется блокада натриевых и кальциевых каналов, в III КВ блокируются адренорецепторы, достижение антиаритмического эффекта в IV КВ может быть обусловлено его полифункциональными возможностями. В то же время у больных с ЭС II КВ не достигаются критерии эффективности, и при этом не происходит удлинения интервала ОТс. Возможно, у больных II КВ скорости Ыа -1л -ПТ имеются факторы, препятствующие проявлению антиаритмического действия амиодарона.

3.5. Исследование эффективности антиариммического препарата IV класса верапамша у больных с суправентрикулярной экстрасистолией, имеющих различные величины скорости Иа -Ы -ПТ.

Антиаритмический препарат IV класса верапамил назначался в дозе 120 мг в сутки 28 больным с СВЗ в возрасте от 33 до 76 лет (средний возраст 62,4±1,5 лет). Из них 9 мужчин и 19 женщин. ГБ диагностирована у 13 больных, ИБС - у 3 больных, сочетание ГБ и ИБС - у 8 больных, СВД - у 4 больных. Распределение больных с экстрасистолией по квартилям скорости Ка~-1л+-ПТ было следующим: I КВ 5, II КВ 9, III КВ 8, IV КВ 8 больных. При этом сочетание ГБ и ИБС выявляется преимущественно у пациентов II и III КВ скорости Ка+-1л -ПТ, ИБС максимально представлена в I КВ, ГБ чаще встречается у больных IV КВ, СВД выявляется у больных, носителей величин II КВ скорости Мат-1л -ПТ.

При анализе антиаритмического действия верапамила без учета величины скорости Na-Li+-nT уменьшение числа СВЭ произошло на 19 % (р>0.05). Изменение среднего количества СВЭ, приходящихся на 1 больного в сутки, в квартилях скорости Na"-Li+-nT под влиянием верапамила таково: I KB уменьшение на 68% (р<0,05), II KB увеличение количества СВЭ на 103% (р>0,05), III KB уменьшение на 17% (р>0,05), IV KB уменьшение на 37% (р>0,05) (рис. 9).

А. Б.

Без учет а !<• уменьшена скорости КО.ТКЧеС132 NV-Lr-Щ жслжетса

100 80

В квартилях скорости NavLi -ГГГ

с 17 = „ —i-

критерий ^ффектпвноспг

1KB

II KB

Ш КБ

IV КЗ

Рис. 9. Изменение среднего количества СВЭ, приходящихся

на 1 больного в сутки, под влиянием верапамила. А. без учета скорости №~-1.Г-ПТ; Б. в квартилях №Т-1Л+-ПТ.

Из представленных данных следует, что антиаритмический эффект верапамила (по критериям ХМТ ЭКГ) имеет место лишь у больных с СВЭ, носителей величин I КВ скорости Ка~-Ы+-ПТ, у которых достигнуто снижение экстрасистол на 68% (р<0,05). Необычным при исследовании влияния верапамила было то, что у больных, носителей величин II КВ скорости №~-ЬГ-ПТ, было обнаружено 2-х кратное увеличение количества суправентрикулярных экстрасистол - на 103%, т.е. проявился проаритмогенный эффект верапамила. У больных III КВ и IV КВ скорости >уа+-1л+-ПТ под влиянием верапамила количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось незначительно, и это снижение не было ни эффективным (снижение на 17% и 37% соответственно), ни достоверным (р>0,05).

Исходя из теоретических представлений, можно было предположить, что у больных с мембранными нарушениями, т.е. с избыточным внутриклеточным кальцием, действие верапамила будет наиболее эффективным, однако этого не происходит, вероятно, в результате клеточного ресетинга, который не позволяет проявляться антиаритмическому действию верапамила.

В заключение приводим результирующую схему эффективности ААП разных классов у больных с ЭС, имеющих разные величины скорости Ыа+-1л -ПТ, т.е. находящихся в разных квартилях скорости К!а -1Л-ПТ (рис. 10), что позволяет оптимизировать выбор ААП и минимизировать риск развития про-аритмии.

Скорость Мэ"ЧГ-Пр0ТИБОТрбНСП0рТо

1КБ пкв 111КВ , IV кв

50. 1 1 13

; 7 ...... .... ...... ._. ____

750 мкмолей 1л /1л кл/час

антиаритмическая эффективность гропафенока

ангизритмическая эффективность глетопролояа

антиаритмическая эффективность амиодарона

изменение среднего количества СБЭ под влияниемверапамила

Рис. 10. Результирующая схема эффективности ААП разных классов.

22

Выводы

1. Пропафенон, антиаритмический препарат I С класса, эффективен у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Na'-Li -ПТ противо-транспорта от 38 до 271 мкмоля Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час (I и II квартили скорости Na+-Li+-TTT ПТ). Пропафенон неэффективен у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Na+-Li+-ITr противотранспорта более 345 мкмолей Li на 1 литр клеток в час (IV квартиль скорости Ма'-Ы"-ПТ), при этом он значительно удлиняет корригированный интервал QT ЭКГ, что создает предпосылки для его проаритмогенного действия.

2. Метопролол, антиаритмический препарат II класса, достигает критерия эффективности у больных с экстрасистолией, носителей величин III квартиля скорости Na+-Li+-npoTHBorpaHcnopTa (272-345 мкмолей Li на 1 литр клеток в час).

3. Амиодарон, антиаритмический препарат III класса, достигает критерия эффективности у больных с экстрасистолией I, III и IV квартилей скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa, что соответствует степени удлинения корригированного интервала QT ЭКГ. У больных с экстрасистолией II квартиля скорости Na+-Г1+-противотранспорта (т.е. имеющих величины скорости Na+-Li+-ITr 204-271 мкмолей Li на 1 литр клеток в час) критерий эффективности не достигается, при этом и не происходит соответствующего удлинения корригированного интервала QT ЭКГ.

4. Верапамил, антиаритмический препарат IV класса, эффективен у больных с экстраситолией, имеющих величины I квартиля скорости Na+-Li+-противотранспорта (38-203 мкмолей Li на 1 литр клеток в час). У больных с экстрасистолией, относящихся ко II квартилю скорости Na+-Li+-nT (204-271 мкмоля Li на 1 литр клеток в час), выявлен проаритмогенный эффект, выразившийся в 2-х кратном увеличении числа суправентрикулярных экстрасистол.

Практические рекомендации

Определение величины скорости Na+-Li+-I1T в мембране эритроцита у больных с экстрасистолией, нуждающихся в проведении антиаритмической ле-

карственной терапии, позволяет прогнозировать эффективность антиаритмических препаратов различных классов и определять зону безопасности их применения у конкретного больного.

Так, если необходимо проводить лекарственную антиаритмическую терапию экстрасистолии больному, относящемуся к I квартилю скорости Ма+-1л+-ПТ (38-203 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут применением ААП 3-х классов: ААП I С класса пропафеноном, ААП III класса амиодароном и ААП IV класса верапамилом.

Если лечение экстрасистолии проводится больному, относящемуся ко II квартилю скорости Ха'-ЬГ-ПТ (204-271 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут лишь ААП I С класса пропафеноном.

Если лечение экстрасистолии необходимо проводить больному, относящемуся к III квартилю скорости Ка+-1л+-ПТ (272-345 мкМ 1л), то антиаритмический эффект достигается ААП 2-х классов: ААП II класса метопрололом и ААП III класса амиодароном.

Если экстрасистолию необходимо лечить у больного, относящегося к IV квартилю скорости ]\'а+-ЬГ-ПТ (346-730 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут лишь ААП одного класса - ААП III класса амиодароном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ослопова Ю.В. Частота встречаемости экстрасистолии у больных с различными заболеваниями в зависимости от состояния клеточных мембран / Ослопова Ю.В. // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых. - Казань: КГМА, 2002. - С. 39.

2. Ослопова Ю.В. Связь скорости Ка+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита с распространенностью нарушений ритма сердца / Ослопова Ю.В. // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых. - Казань: КГМА, 2003. -С. 86.

3. Ослопова Ю.В. Скорость Ка+-ГГ-противотранспорта и нарушения ритма сердца / Ю.В. Ослопова, Амиров Н.Б., Арлеевский И.П. // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов - М., 2003,- С. 242.

4. Арлеевский И.П. Состояние клеточных мембран и нарушения ритма сердца / Арлеевский И.П., Ослопова Ю.В. // Международный медицинский научно-практический журнал «Синграальная хирургия». - Нижнекамск, 2004. -№1-2. -С. 4.

5. Ослопова Ю.В. Взаимосвязь частоты встречаемости экстрасистолии от величины скорости Ыа+-Ьт-противотранспорта в мембране эритроцита / Ю.В. Ослопова // Тез. докл. научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов. - М., 2005 - С. 33.

6. Ослопова Ю.В. Снижение частоты желудочковой экстрасистолии на фоне приема кордарона у больных с органической патологией сердца в зависимости от величины скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита / Ю.В. Ослопова, И. П. Арлеевский, В.Н. Ослопов, Р.Г. Шакирзянов И Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 270.

7. Ослопов В.Н. Эффективность антиаритмических препаратов различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки / Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В., Арлеевский И.П. // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития». - Казань, 2006. - С. 36-38.

8. Ослопова Ю.В. Фенотипические маркеры прогнозирования эффективности и неэффективности антиаритмической терапии и риска проаритмии при лечении экстрасистолии антиаритмическими препаратами разных классов / Ослопова Ю.В., Арлеевский И.П., Ослопов В.Н., Абдулхаев Ф.А., Саттарова Л.И., Сунгатуллина Ф.З., Халиуллин А.Х. // Тез. докл. 1-й Российской научно-практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань, 2008. - С. 68.

9. Ослопова Ю.В. Знание величины скорости Ка+-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита у больного с экстрасистолией способствует оптимизации выбора антиаритмического препарата / Ослопова Ю.В., Ослопов В.Н., Богоявленский В.Ф., Галимзянова Л.А., Халиуллин А.Х. // Тез. докл. П-й Российской научно-практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке» - Казань, 2010.-С. 38-40.

10. Ослопова Ю.В. Эффективность пропафенона в лечении экстрасистолии / Ослопова Ю.В. // Каз. мед. журнал - 2010. - № 2. - С. 152-158.

Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Отпечатано с готового оригинал-макета. Печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 70., Отпечатано в типографии ООО ИПЦ «Экспресс-формат». 420087, г. Казань, ул. Даурская, д.20. Тел.:(843) 298-64-05, факс (843) 298-64-15.

Ежегодно до 7 миллионов человек в мире умирают от внезапной сердечной смерти (ВСС), причиной которой, как правило, являются нарушения сердечного ритма (Ramanathan Ch., Ghanem R., Jia P., Ryu K., Rudy Y., 2004). Самое распространенное нарушение сердечного ритма - это экстрасистолия (ЭС), которая регистрируется при любых заболеваниях миокарда и других внутренних органов (Востокова A.A., Ермолина В.Я., Мазалов К.В., 2002; Чазов Е.И., Голицын С.П., 2008). В то же время сердечные аритмии могут встречаться и у практически здоровых лиц. Выявляемостъ ЭС зависит от метода исследования. Так, при однократной записи ЭКГ в группе здоровых лиц ЭС обнаруживается у 5% людей. Суточное мониторирование ЭКГ выявляет наджелудочковые экстрасистолы у 14-91% и желудочковые - у 46-89% здоровых лиц (Тихоненко В. М., Компан M.JL, 1996; Шевченко Н.М., Олишевко C.B., Джанашия П.Х., 1999; Зотов Д. Д., Гротова A.B., 2002; Макаров Л.М., 2008).

В большинстве случаев медикаментозного лечения ЭС не требуется. • Однако у части больных в связи с субъективной непереносимостью ЭС или высоким риском развития ВСС назначение антиаритмической терапии (ААТ) необходимо. При этом всегда присутствует риск развития проаритмогенного эффекта (Mongantroth G., 1987; Денисюк В.И., Дзяк Г.В., Мороз В.М., 1997; Арлеевский И.П., 1999; Ардашев В.Н., Стеклов В.И., 2000).

Индивидуальный выбор антиаритмических препаратов (АПП) или других способов лечения аритмий представляет собой чрезвычайно сложную задачу (Ройгберг Г.Е., Струтынский AB., 2007), и при лечении ЭС практическому врачу приходится делать выбор из большого количества АПП. Чаще всего врач обращается к классификации E.M.Vaughan Williams (1970), дополненной В. Singh (1972) и P.Harrison (1979), в основу которой положены электрофизиологические свойства ААП, изученные в эксперименте. Однако классификация E.M.Vaughan Williams в настоящее время подвергается критическому пересмотру, поскольку фактически она построена на «гибридном» принципе (Метелица В.И., 2005). Например, классы I и IV выделены как блокаторы ионных каналов, класс Ш - по изменениям электрофизиологического параметра, а класс П - по отношению к адренорецепторам. В то же время антиаритмический эффект препарата всегда имеет комплексный характер, зависящий от многих факторов.

Все это привело к осознанию необходимости разработки новой систематизации знаний. В 1991 г. группой ведущих специалистов-экспертов из Европы и Америки, сформированной Европейским обществом кардиологов, был создан документ под названием «Сицилианский Гамбит» (The Sicilian gambit, 1991). Это концепция патофизиологического подхода к диагностике и медикаментозной терапии аритмий, основанная на создании открытой и постоянно обновляемой базы данных, которая содержит информацию о механизмах развития аритмий и электрофизиологических механизмах действия ААП. Согласно положениям Сицилианского гамбита ААП действуют на так называемые мишени - ионные каналы, рецепторы и ионно-обменные системы. Разработано представление об уязвимом параметре, изменение которого приведет к прекращению аритмии (например, при re-entry при коротком возбудимом мостике - зазоре между фронтом волны возбуждения и хвостом рефрактерности - уязвимым параметром является рефрактерность, которую надо увеличить, что приведет к столкновению переднего и заднего фронта циркулирующей волны возбуждения и тем самым прекратит циркуляция этой волны) и о мишени действия ААП, т.е. о тех молекулах белков ионных каналов, путем изменения которых с помощью ААП можно воздействовать на уязвимый параметр. Классификация действия ААП, основанная на модификации «уязвимого» параметра, должна способствовать более эффективному применению препаратов в клинической практике (Яковлев В.Б., Макаренко A.C., Капитонов К.И., 2003). В то же время H.A. Мазур (2009) отмечает, что ААП различных классов «имеют также и некоторые общие свойства. Поэтому предпринимаются попытки создания другой классификации. Но они пока не имеют, как, например, «Сицилианский гамбит», практического значения, так как просто представляют собой описание всех изученных свойств препаратов». Б.И. Шулутко и C.B. Макаренко (2009), характеризуя «Сицилианский гамбит», считают, что «с помощью таблиц молено подобрать ААП с учетом как его фармакологических свойств, так и механизма нарушения ритма. Однако распространения данная схема не получила».

Следует учесть, что врач не знает, какие каналы дефектны у конкретного больного с ЭС каким электропатофизиологическим механизмом запускается ЭС (re-entry или тригерная осцилляторная активность), и он не может это определить в реальной клинической практике, поэтому подбор ААП с позиций их влияния на те или иные каналы клеточной мембраны так же как и на механизм возникновения ЭС продолжает оставаться почти полностью эмпирическим.

Между тем, в настоящее время для характеристики состояния клеточной мембраны в клинике и эксперименте используется один из механизмов транспорта ионов - облегченная диффузия Na+ в мембране клетки путем определения максимальной скорости Ка+-1л+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита. Наибольшее применение исследование скорости Na+-Li+-nT получило при изучении первичной артериальной гипертензии (Canessa M., 1980; Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987), однако определение скорости Na+-Li+-nT оказалось полезным и для характеристики состояния мембраны клетки у здоровых, в преморбиде ряда заболеваний и при различной патологии, хотя физиологическое и биофизическое значение Na-Li-ПТ, так же как и белковый состав переносчика и ген/гены, которые кодируют его работу, неизвестны (Orlov S.N., Adragna N.C., Adarichev V.A., 1999).

Наличие высоких скоростей движения ионов через клеточную мембрану (скорость Na+-Li+-I1T больше 390 мкмолей Li на 1 литр клеток (эритроцитов) в час (мкМ Li)) описывается автором мембранной концепции гипертонической болезни Ю.В.Постновым как нарушение мембранной проницаемости, в известной мере как «дефект» клеточных мембран, а люди -носители этих нарушений - как обладающие сниженной адаптацией к воздействию неблагоприятных средовых факторов.

В то же время в работах В.Н. Ослопова (1995) и его учеников (Вахитов Х.М., 2000; Алексеев Г.В., Хасанов Н.Р., 2003; Булашова О.В., 2003; Богоявленская О.В., 2004 и другие) показано, что исследование различной патологии во взаимосвязи со скоростью Na+-Li+-IIT с позиций средних величин малоинформативно в связи с «перехлестом» вариационных рядов групп больных и групп сравнения. В связи с негауссовским распределением величин скорости Na+-Li+-IIT как в популяционных, так и в клинических исследованиях, наиболее правильным, с позиций биометрии, считается применение квантильного (квартального) анализа распределения величин скорости Na+-Li+-QT и изучение как влияния различных факторов на развитие патологии, так и курабельности больных в зависимости от квартальной принадлежности пациентов.

В связи с этим представляются теоретически оправданными ожидания различий в получении эффекта от A1JLLI, влияющих на мембрану клетки, обладающих мембраностабилизирующим действием, блокирующих вход Na , вход Са2+ в клетку, выход К из клетки, блокирующих (3-адренорецепторы в клеточной мембране у больных с ЭС, имеющими мембранные нарушения и без таковых, тестируемые по скорости Na+-Li+-IIT в мембране эритроцита.

Цель исследования

Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки, маркируемой различными величинами скорости Na+-Li+-nporaBOTpaHcnopTa в мембране эритроцита.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом I С класса пропафеноном у больных с различными величинами скорости Ма+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

2. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом II класса метопрололом у больных с различными величинами скорости Ка+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

3. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом Ш класса амиодароном у больных с различными величинами скорости Ма+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

4. Изучить эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическим препаратом IV класса верапамилом у больных с различными величинами скорости Ка+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Научная новизна

Впервые обнаружена взаимосвязь эффекта антиаритмических препаратов различных классов с функциональным состоянием мембраны клетки, маркируемым по величине скорости Ка+-1л+-ПТ в мембране эритроцита.

Практическая значимость

Определение скорости Ж-1л-ПТ в мембране эритроцита у больных с экстрасистолией, нуждающихся в проведении антиаритмической лекарственной терапии, позволяет прогнозировать эффективность антиаритмических препаратов различных классов и определять зону безопасности их применения у конкретного больного.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения клинической больницы № 7 г. Казани. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития», г. Казань (2006), на 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», г. Казань (2008), на П-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», г. Казань (2010), на совместном заседании кафедры терапии и кафедры терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 работа опубликована в рецензируемом научном журнале, определенном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антиаритмический препарат 1С класса пропафенон является эффективным у больных с экстрасистолией, имеющих величины I и II квартилей скорости №+-1л+- ПТ, т.е. величины от 38 до 271 мкМ 1л. Применение пропафенона у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Ка+-1л+- ПТ более 345 мкМ 1л (т.е. величины IV квартиля скорости Ка+-1л+- ПТ), является неэффективным. У больных с экстрасистолией, носителей величин IV квартиля скорости Ка+-1л+- ПТ (т.е. 346-730 мкМ 1л), пропафенон, не оказывая антиаритмического эффекта, максимально (в сравнении с больными других квартилей скорости №+-1л+- ПТ) удлиняет корригированный интервал С>Т ЭКГ (С>Тс), что создает предпосылки для его проаритмического действия.

2. Антиаритмический препарат П класса метопролол достоверно уменьшает количество желудочковых экстрасистол у больных 1-Ш квартилей скорости Ка+-1л+- ПТ; у больных IV квартиля скорости Ка+-1л+-ПТ достоверного снижения числа экстрасистол не происходит.

3. Антиаритмический препарат П1 класса амиодарон оказывает антиаритмическое действие независимо от величины скорости Ма+-1л+- ПТ в мембране эритроцита, однако у больных П квартиля скорости Ка+-1л+- ПТ (204-271 мкМ 1л) критерий эффективности не достигается.

4. Антиаритмическая эффективность препарата IV класса верапамила в отношении суправентрикулярных экстрасистол наблюдается у больных, имеющих низкую скорость Ка+-1л+-ПТ (I квартиль: 38-203 мкМ 1л). Достоверного снижения экстрасистолии в других квартилях скорости №+-1л+- ПТ под влиянием верапамила не происходит. У больных с экстрасистолией П квартиля скорости Ка+-1л+- ПТ (204-271 мкМ 1л) верапамил проаритмичен.

ВЫВОДЫ

1. Пропафенон, антиаритмический препарат I С класса, эффективен у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Ка+-1л+-противотранспорта от 38 до 271 мкмоля 1л на 1 литр клеток (эритроцитов) в час (I и П квартили скорости Ка+-1л+-ПТ). Пропафенон неэффективен у больных с экстрасистолией, имеющих величины скорости Ка+-1л+-противотранспорта более 345 мкмолей 1л на 1 литр клеток в час (IV квартиль скорости Ка+-Хл+-ПТ), при этом он значительно удлиняет корригированный интервал С)Т ЭКГ, что создает предпосылки для его проаритмогенного действия.

2. Метопролол, антиаритмический препарат II класса, достигает критерия эффективности у больных с экстрасистолией, носителей величин Ш квартиля скорости Ка+-1л+-противотранспорта (272-345 мкмолей 1л на 1 литр клеток в час).

3. Амиодарон, антиаритмический препарат Ш класса, достигает критерия эффективности у больных с экстрасистолией I, П1 и IV квартилей скорости Ка+-1л+-противотранспорта, что соответствует степени удлинения корригированного интервала ОТ ЭКГ. У больных с экстрасистолией II квартиля скорости Ма+-1л+-противотранспорта (т.е. имеющих величины скорости Ка+-1л+-ПТ 204-271 мкмолей 1л на 1 литр клеток в час) критерий эффективности не достигается, при этом и не происходит соответствующего удлинения корригированного интервала ОТ ЭКГ.

4. Верапамил, антиаритмический препарат IV класса, эффективен у больных с экстрасистолией, имеющих величины I квартиля скорости Ка+-1л+-противотранспорта (38-203 мкмолей 1л на 1 литр клеток в час). У больных с экстрасистолией, относящихся ко П квартилю скорости Ка+-1л+-ПТ (204-271 мкмоля 1л на 1 литр клеток в час), выявлен проаритмогенный эффект, выразившийся в 2-х кратном увеличении числа суправентрикулярных экстрасистол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение величины скорости Ка+-1л+-ПТ в мембране эритроцита у больных с экстрасистолией, нуждающихся в проведении антиаритмической терапии, позволяет прогнозировать эффективность антиаритмических препаратов различных классов и определять зону безопасности их применения у конкретного больного.

Так, если необходимо проводить лекарственную терапию экстрасистолии больному, относящемуся к I квартилю скорости Ма+-1л+-ПТ (38-203 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут применением ААП 3-х классов: ААП I С класса пропафеноном, ААП Ш класса амиодароном и ААП IV класса верапамилом.

Если лечение экстрасистолии проводится больному, относящемуся ко П квартилю скорости Ыа+-1л+-ПТ (204-271 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут применением только ААП I С класса пропафеноном.

Если лечение экстрасистолии необходимо проводить больному, относящемуся к III квартилю скорости Ка+-1л+-ПТ (272-345 мкМ 1л), то антиаритмический эффект достигается применением ААП 2-х классов: ААП П класса метопрололом и ААП 1П класса амиодароном.

Если экстрасистолию необходимо лечить у больного, относящегося к IV квартилю скорости Ма+-1л+-ПТ (346-730 мкМ 1л), то антиаритмический эффект может быть достигнут применением только ААП одного класса -ААП Ш класса амиодароном.