Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Комбинированная профилактическая фармакотерапия пароксизмальных фибрилляции и трепетания предсердий

На правах рукописи

ФЕДЯКИНА Людмила Федоровна

ООЗ170250

КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ ФИБРИЛЛЯЦИИ И ТРЕПЕТАНИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 [,;A¡/ 23íj3

Москва 2008

003170250

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава и в ГУЗ Ульяновской областной клинической больнице

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Юрий Андреевич Бунин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Абрам Львович Сыркин доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонндовнч Дощицын

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

__, о о

Защита диссертации состоится «08 » сЛм^'^дри. 2008г в /о час

на заседании диссертационного совета Д 208 040 05 при ГОУ ВПО

Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава по адресу

119991, Москва, Трубецкая у л , д 8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им ИМ Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разослан "^-сО-е^_2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Клиническая значимость фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий (ТП) обусловлена их высокой распространенностью (Furberg С D , 1994, Бунин Ю А, 2003), способностью вызывать тромбоэмболические осложнения (Wolf РА, 1993), прогрессировать застойной сердечной недостаточности (Zipes DP, 1997) и увеличивать смертность среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Kannel WB, 1983, Kastor JA, 1994, Krahn AD, 1995) Рецидивы их часто бывают симптомными и служат основной причиной госпитализации у больных с сердечными аритмиями (Bialy D, 1992). У больного могут наблюдаться оба вида аритмии Международные рекомендации предлагают оценивать эффективность их терапии раздельно (ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation Executive Summary, 2001, 2006)

Несмотря на развитие интервенционных методик (Allessie М А, 2000, Verdino RJ, 2006, HRS/EHRA/ECAS Expert consensus statement on cateter surgical ablation of atrial fibrillation, 2007), фармакотерапия остается основным методом лечения ФП и ТП. Медикаментозная профилактика их пароксизмов должна быть эффективной, безопасной, увеличивать продолжительность жизни и улучшать её качество Отсутствие препарата, отвечающего всем этим требованиям, заставляет искать новые подходы к лечению, один из которых - комбинирование антиаритмиков Однако среди небольшого числа исследований комбинированной фармакотерапии мало длительных и плацебо контролируемых, результаты их противоречивы Недостаточно изучена комбинированная терапия ТП и

влияние антиаритмиков отдельно на ФП и ТП у больных, страдающих обоими видами аритмии Нет общепринятых критериев оценки эффективности лечения

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность длительного применения антиаритмических препаратов различных классов и их комбинаций для профилактики частых пароксизмов раздельно ФП и ТП в сравнении с плацебо

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и безопасность комбинированной профилактической антиаритмической терапии (ПААТ) хинидином (Хн) и пропранололом (Пр) или верапамилом (Вр), этацизином (Эт) и пропранололом или верапамилом, пропафеноном (Пф) и пропранололом или верапамилом, амиодароном (Ам) и пропранололом, верапамилом, этацизином или пропафеноном в половинных и, при необходимости, в полных среднетерапевтических дозах у больных с частыми пароксизмами совместно ФП и ТП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами при стационарном и длительном амбулаторном лечении

2. Изучить результаты применения тех же комбинаций препаратов при частых пароксизмах ФП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами

3 Оценить эффект профилактической антиаритмической терапии комбинациями тех же препаратов у больных с частыми пароксизмами ТП в сравнении с плацебо и монотерапией этими препаратами

4 Изучить возможности чреспищеводного электрофизиологического исследования (ЧПЭФИ) в оценке эффективности профилактической антиаритмической терапии у больных с частыми пароксизмами ФП и ТП

5 Уточнить способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии по данным анализа частоты и продолжительности спонтанных рецидивов аритмии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Применение комбинаций антиаритмических препаратов в половинных дозах снижает количество и тяжесть побочных реакций в сравнении с монотерапией этими же препаратами в полных дозах и в ряде случаев увеличивает эффективность терапии.

2 Улучшение течения пароксизмальной ФП достигается приемом комбинации полных доз этацизина и верапамила, комбинаций половинных доз хинидина и пропранолола или верапамила, этацизина и верапамила, пропафенона и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропранолола, верапамила, этацизина или пропафенона

3 Для профилактики пароксизмов ТП у больных с обоими видами аритмии эффективны амиодарон, полные дозы хинидина, этацизина, пропранолола, верапамила, половинные дозы пропранолола и верапамила, комбинации половинных доз хинидина или этацизина и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропранолола, верапамила или пропафенона

4 Наиболее длительным профилактическим антиаритмическим эффектом обладают амиодарон, половинная доза верапамила, а также комбинации этацизина и верапамила в половинных дозах и амиодарона с половинной дозой верапамила

5 У больных с частыми пароксизмами ФП и ТП без тяжелого органического поражения сердца оценка эффективности профилактической антиаритмической терапии возможна без проведения ЧПЭФИ

б

6. Изменение средней продолжительности аритмии в единицу времени является объективным показателем эффективности терапии

Научная новизна. Впервые оценена эффективность и безопасность профилактической антиаритмической комбинированной и монотерапии раздельно для частых пароксизмов ФП и ТП, в том числе у больных с обоими видами аритмии

Проведено сравнение результатов комбинированной терапии как с монотерапией, так и с плацебо

Для комбинированной профилактической терапии частых пароксизмов ФП и ТП впервые изучены результаты длительного амбулаторного лечения больных и значение ЧПЭФИ в оценке ее эффективности в сравнении с плацебо

Изобретение Разработан и запатентован новый способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии частых рецидивов ФП и ТП по средней продолжительности аритмии в единицу времени - патент № 2315551, заявка на изобретение № 2006106677 с приоритетом от 03 03 2006 г.

Практическая значимость. Установлена эффективность различных вариантов комбинированной профилактической антиаритмической терапии пароксизмов ФП и ТП, что расширило возможности предупреждения этих аритмий в клинической практике Предложенный новый метод контроля эффективности профилактической антиаритмической терапии позволил более точно оценить результаты лечения

Внедрение результатов работы в практику. Основные результаты диссертации по комбинированной профилактической антиаритмической терапии частых пароксизмов ФП и ТП внедрены в областной клинической

больнице, Центральной клинической медсанчасти, областном кардиологическом диспансере г Ульяновска

Апробация диссертации состоялась 31 января 2008 г на межкафедральной конференции кафедры кардиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава, отдела клинической электрофизиологии и рентген-хирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ кардиологии им A JI Мясникова ФГУ РКНПК «Росмедтехнологии» Диссертация рекомендована к защите

Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 11 работ 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, 9 тезисов в материалах международных (2), всероссийских (5) и региональных (2) конгрессов, съездов и конференций Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Материалы теоретической и практической медицины» (Ульяновск, 2000 г), межрегиональной научно-практической конференции «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины» (Ульяновск, 2007 г), II Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2007 г)

Объём и структура диссертации. Диссертация представлена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, данных о внедрении результатов исследования в практику и списка литературы, содержащего 246 источников 31 отечественный и 215 зарубежных Диссертация содержит 26 таблиц, 7 рисунков, 2 клинических примера

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. Рассмотрен 661 случай антиаритмической терапии: 282 случая лечения совместно ФП и ТП, 280 -только ФП и 99 - только ТП у 63 больных - 51 мужчины и 12 женщин в возрасте 53,83±9,73 лет с частыми рецидивами аритмии - в среднем 1,82±3,94 (максимально до 24) раз в сутки. У 38 человек до лечения регистрировались пароксизмы только ФП, у 4 человек - только ТП I типа, а у 21 встречались оба вида аритмии. Длительность аритмического анамнеза составляла 5,69±5,67 года, а давность частых пароксизмов аритмии - 2,22±2,98 года.

Критерий включения в исследование: частые (не реже 1 раза в месяц) симптомные пароксизмы ФП, ТП или обоих видов аритмии.

Критерии исключения из исследования: тяжёлая (Ш-1У функциональный класс) или нестабильная стенокардия,

□ ГБ

нибс+гб

□ ИБС ШХБ

□ иа

Рис. 1. Распределение обследованных больных по нозологическим

формам. ГБ - гипертоническая болезнь, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ХБ -хронический бронхит, ИА - идкопатическая аритмия.

острый или перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, тяжелая стойкая артериальная гипертензия, пороки сердца, легочная гипертензия (пиковое систолическое давление (ПСД) в легочной артерии (JIA) более 30 мм рт ст), застойная сердечная недостаточность III и IV функционального класса по NYHA, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40%, толщина миокарда ЛЖ при эхокардиографии (ЭхоКГ) 14 мм и более, дилатация сердечных полостей, размер левого предсердия (ЛГГ) более 45 см, синдром слабости синусового узла, синдромы предвозбуждения желудочков, нарушение атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости, нарушения функции щитовидной железы, аритмии, обусловленные устранимыми причинами, бессимптомные аритмии

Методы исследования. У всех больных оценивались характеристики спонтанной аритмии, регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) во время каждого аритмического эпизода и на синусовом ритме, проводилось холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, ЭхоКГ с Допплеровским исследованием и большинству больных -ЧПЭФИ с провокацией аритмии, велоэргометрический тест для уточнения диагноза ИБС Всем больным проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы, определялся уровень ее гормонов и тиреотропного гормона в плазме крови иммунологическим методом

Протокол проведения профилактической антиаритмической терапии и контроля за её эффективностью.

Подбор ПААТ проводился в стационаре Использовались Хн в пролонгированной форме, Эт, Пф, Пр, Ам, Вр и их комбинации

Всем больным назначалось плацебо, а затем ПААТ. Продолжительность любого этапа лечения была не менее 3 дней и

обязательно превышала максимальный межприступный период у данного больного В конце каждого этапа спонтанные рецидивы аритмии оценивались клинически, регистрировалась ЭКГ, проводилось ХМ ЭКГ и ЧПЭФИ Перед назначением следующего варианта терапии делался перерыв, превышающий 5 периодов полувыведения препарата, а для комбинации - 5 периодов полувыведения наиболее длительно действующего антиаритмика

Применялись три алгоритма ПААТ для монотерапии, для комбинированной терапии, для Ам и его комбинаций с другими препаратами На любом этапе алгоритм мог быть прерван при хорошем эффекте лечения без серьезных побочных действий, а данный вариант терапии рекомендовался для длительного приема. Монотерапия начиналась с полной дозы препарата При побочных реакциях доза снижалась до половинной В отсутствии эффекта или наличии побочных действий назначался другой антиаритмик или комбинированная терапия

Комбинированная терапия начиналась с сочетания половинных доз антиаритмиков Если эффекта не было, препараты комбинировались в полных дозах При отсутствии эффекта или серьёзных побочных действиях терапия менялась

Лечение Ам начиналось с насыщения препаратом в дозе 1200 мг/сут в течение 5-8 дней. В случае побочных действий, Ам отменялся, в их отсутствии лечение продолжалось поддерживающей дозой 200 мг/сут Если Ам был неэффективен, дополнительно назначался другой антиаритмик в половинной дозе При наличии у данной комбинации серьезных побочных действий второй препарат, спустя 5 периодов полувыведения, мог быть заменён на половинную дозу другого антиаритмика без перерыва в приёме амиодарона Если достаточного

антнаритмического эффекта не было, доза второго препарата повышалась до полной при неизменной дозе Ам При недостаточном антиаритмическом эффекте или побочных действиях комбинация отменялась

Каждый больной по возможности получал все запланированные в исследовании варианты ПААТ или большинство из них В результате по признаку проводимой терапии сформировались однородные группы, включающие практически одних и тех же больных

Таблица 1.

Варианты профилактической терапии пароксизмов ФП п ТП.

Монотерапня Комбинированная терапия

№ Вариант терапии 11 № Вариант терапии П

I Хнппдпп 600 мг/сут 13 XI Хипидпн 300 мг/сут + Пропраполол 80 мг/с)т 11

II Хипидпн 300 мг/сут 12 XII Хипидпн 300 мг/с)т + Верапампл 160 мг/сут 10

III Этацнзпн 150 мг/сут 21 XIII Этацнзпн 75 мг/сут + Пропраполол 80 мг/с) т 11

IV Этацпзпп 75 мг/сут 10 XIV Этацпзнн 75 мг/сут + Веряпямнл 160 мг/сут 10

V Пропафепон 450 мг/сут 13 XV Этацпзпп 150 мг/сут + Верапампл 320 мг/с)т 4

VI Пропраполол 160 мг/сут 15 XVI Пропафеиоп 225 мг/сут + Пропраполол 80 мг/сут 12

VII Пропраполол 80 мг/сут 11 XVII Пропафепон 225 мг/сут + Верапампл 160 мг/сут 11

VIII Амиодарои 200 мг/сут 29 XVIII Амиодарои 200 мг/сут + Пропраполол 80 мг/сут 12

IX Верапампл 320 мг/сут 28 XIX Амиодарои 200 мг/сут + Верапампл 160 мг/сут 15

X Верапампл 160 мг/сут 10 XX Амиодарои 200 мг/сут + Этацпзпп 75 мг/сут 12

XXI Амнодяроп 200 мг/сут + Пропафепон 225 мг/сут 15

Примечание, п - количество больных в группе

Между ними не было различий по возрасту (р=0,75), давности аритмии (р=0,06), частоте (р=0,87) и продолжительности (р=1,00) пароксизмов, размерам ЛП (р=0,94), ЛЖ (р=1,00), ФВ ЛЖ (р=0,58), толщине миокарда ЛЖ (р=0,76)

Оценка результатов терапии. Проводилась раздельно по спонтанным и по спровоцированным при ЧПЭФИ эпизодам аритмии сначала совместно для ФП и ТП, а затем отдельно для каждой аритмии Лечение ФП оценивались у 59 человек 38 больных с ФП ц 21 - с обоими видами аритмии (учитывались только пароксизмы ФП), терапия ТП - у 25 человек- 4 больных с ТП и 21 - с обоими видами аритмии (учитывались только пароксизмы ТП)

Варианты ПААТ сравнивались с плацебо и между собой по показателю средней продолжительности аритмии в единицу времени, в частности в сутки (СПАС) Он вычислялся как отношение суммарной продолжительности всех пароксизмов аритмии (в минутах) за период наблюдения к величине периода наблюдения (в сутках) по формуле

п

I'.

СПАС=—— т

где - продолжительность I- того рецидива аритмии, случившегося за период наблюдения,

п - общее число рецидивов за наблюдаемый период, Т- продолжительность периода наблюдения

Оценивались полный эффект терапии (СПАС=0), демонстрирующийся процентом больных в группе без рецидивов аритмии, и эффективность (совокупность полного и частичного

эффектов) Частичным эффектом считалось достоверное по отношению к плацебо снижение СПАС Эффективность терапии демонстрировалась сравнением значения СПАС на фоне плацебо со значением СПАС при ПААТ Учитывался не только сам факт снижения СПАС, но и степень этого снижения

ЧПЭФИ проводилось на фоне плацебо и на третий день ПААТ (для Ам - при переходе к поддерживающей дозе). Результат учитывался только у больных с аритмией, провоцирующейся исходно Эффект считался полным, если на фоне ПААТ аритмия не провоцировалась, или частичным, если аритмия провоцировалась более «жестким» режимом стимуляции, чем исходно Под эффективностью подразумевалось совокупное количество (процент) больных в группе с полным и частичным эффектом терапии

Профилактическая антиаритмическая терапия на амбулаторном этапе. Подобранная в стационаре эффективная ПААТ продолжалась амбулаторно Спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев анализировались клинические характеристики аритмии, регистрировались ЭКГ и ХМ ЭКГ Значения СПАС на фоне различных вариантов лечения сравнивались между собой и с исходным СПАС до госпитализации

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета компьютерных программ STATISTICAL фирмы StatSoft Inc (США)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты профилактической антиаритмической терапии совместно ФП и ТП. Оценивались у 66 больных (3 пациента повторно

включены в исследование спустя 3 и 5 лет после завершения наблюдения). Отсутствие рецидивов аритмии на плацебо было у 2 больных (3%, р=0,122). Значение СПАС (мин/сут) при приёме плацебо не различалось с исходным его значением в той же группе больных (р=0,070).

Рис. 2. Полный эффект профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП в сравнении с плацебо.

Варианты терапии частых пароксизмов совместно ФП и ТП, обеспечивающие полный антиаритмический эффект в сравнении с плацебо, представлены на рисунке 2.

Достоверная эффективность терапии (изменение СПАС в сравнении с плацебо) наблюдалась при приеме Хн (р=0,001), Эт (р=0,020), Пр (р=0,013), Ам (р=0,008), Вр (р=0,036), комбинации половинных доз Эт и Пр (р=0,006) и комбинаций Ам с половинными дозами Пр (р=0,005), Вр (р=0,005), Эт (р=0,041) или Пф (р=0,027)

Различий в полном эффекте и в эффективности не было ни между эффективными препаратами (р=0,367 и р=0,159) или комбинациями (р=0,146 и р=0,647), ни в целом между всеми эффективными вариантами терапии (р=0,226 и р=0,293) Не выявлено различий в степени снижения СПАС в сравнении с плацебо среди эффективных вариантов монотерапии (р=0,455), комбинированной терапии (р=0,332) и всех этих вариантов терапии в целом (р=0,505)

Для оценки целесообразности комбинирования Ам с антиаритмиками других классов больным из группы Ам без значимого снижения СПАС дополнительно назначались половинные дозы других антиаритмиков, а затем сравнивались полный эффект и эффективность монотерапии Ам и этими комбинациями Полный эффект был достоверно больше в сравнении с Ам при дополнительном назначении половинных доз Пр (р=0,039) или Пф (р=0,043) Эффективность лечения (снижение СПАС в 3,1 раза) была выше у комбинации Ам с половинной дозой Вр (р=0,036)

Побочные эффекты ПААТ были в основном не аритмогенными Наиболее часто у антиаритмиков I класса встречались головокружение и спазм аккомодации (до 50%), у Пр - бронхоспастический синдром (47%). У 1 больного, принимавшего Хн, была желудочковая экстрасистолия, а у 1 принимавшего Ам - пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии

Частота серьёзных побочных эффектов Хн (53,8%), Эт (61,9%) и Пр (66,7%) достоверно превышала частоту их у Ам (17,2%; р=0,021, р=0,0015 и р=0,0017 соответственно) и у всех вариантов комбинированной терапии (р=0,0001, х2 =14,800). Эт и Пр вызывали больше побочных эффектов, чем Пф (22,1%; р=0,031 и р=0,026 соответственно) или Вр (30,1%; р=0,037 и р=0,032 соответственно). Взаимного утяжеления побочных эффектов препаратов, входящих в комбинацию, не наблюдалось.

Монотерапия Комбинированная терапия

ШАритмогенные эффекты р=0,232 ЯНеаритмогенные эффекты р 1 =0,000

Рис. 3. Побочные эффекты профилактической антиаритмической терапии. р - достоверность различия частоты аритмогенных эффектов комбинированной и монотерапии ФП и ТП; р1 - частота различия неаритмогенных эффектов комбинированной и монотерапии ФП и ТП.

Комбинации половинных доз Хн и Пр, Эт и Пр или Вр, Пф и Пр были по эффективности сравнимы с полными, а по безопасности - с половинными дозами входящих в них препаратов и не имели значимых отличий от Ам ни по антиаритмическому эффекту, ни по тяжёлым побочным действиям. Все комбинации Ам с половинными дозами других антиаритмиков достоверно отличались от плацебо по эффективности при отсутствии возрастания побочных эффектов. Преимуществ какого-либо из

этих вариантов терапии не было ни по эффективности (р=0,490), ни по безопасности (р=0,187) У больных с недостаточным профилактическим эффектом Ам результаты терапии улучшались без утяжеления побочных реакций при дополнительном назначении антиаритмиков других классов в половинных дозах

Только при комбинированной терапии или монотерапии Ам, Пф и Вр наблюдалось преобладание числа больных с полным антиаритмическим эффектом над числом больных с побочными действиями препаратов, потребовавшими их отмены

Результаты профилактической антиаритмической терапии только ФП. Оценивались у 53 больных из 59 пациентов у 8 раздельный анализ лечения ФП и ТП провести не удалось из-за частых переходов одного вида аритмии в другой, а 2 были вновь включены в исследование спустя 3 и 5 лет после окончания первого этапа наблюдения

Статистически значимый полный эффект терапии ФП в сравнении с плацебо отмечался у комбинации половинных доз Хн и Пр (62,5%, р=0,0002) или Вр (40,0%, р=0,034), Эт и Пр (66,7%, р=0,000), Пф и Пр(37,5%, р=0,014), а также комбинаций полных доз Эт и Вр (50,0%, р=0,022), Ам с половинными дозами Пр (75,0%, р=0,000), Вр (38,5%, р=0,002), Эт (27,3%, р=0,032) или Пф (33,3%, р=0,009)

Достоверная эффективность терапии ФП в сравнении с плацебо обеспечивалась приемом комбинаций половинных доз Эг и Пр (р=0,015), Ам с половинными дозами Пр (р=0,012), Вр (р=0,009), Эт (р=0,021) или Пф (р=0,041)

Все варианты эффективной комбинированной ПААТ снижали СПАСфп более, чем в 100 раз и достоверно не различались между собой ни по значению СПАСфп на фоне лечения (р=0,387), ни по степени

Рис. 4. Полный эффект комбинированной антиаритмической терапии только ФП.

профилактической

снижения его в сравнении с плацебо (р=0,391). Группы, получавшие эффективную монотерапию, имели значимые различия по этим показателям (р=0,048 и р=0,035 соответственно): приём Ам, Пф, Хн, Пр снижал СПАСфп в сравнении с плацебо более, чем в 100 раз, а половинные дозы Хн или Вр лишь в 1,2 и 1,7 раз.

У больных с недостаточном эффектом Ам комбинированная ПААТ ФП значимо отличалась от Ам только по полному эффекту (р=0,039) при дополнительном назначении половинной дозы Пф.

Результаты профилактической антиарнтмической терапии только ТП. Было рассмотрено 99 случаев терапии у 18 больных Из 25 больных у 8 не удалось оценить результаты терапии раздельно ФП и ТП, а 1 был включен в исследование повторно

Полный эффект ПААТ в сравнении с плацебо наблюдался при приеме Ам (6 человек из 9, р=0,002), полных доз Хн (4 из 4, р=0,0007), Эт (3 из 5, р=0,021), Пр (4 из 5, р=0,003), Вр (7 из 9, р=0,0003), половинных доз Пр (3 из 5, р=0,043) и Вр (3 из 4, р=0,010), комбинаций половинных доз Хн и Пр (3 из 3, р=0,003), Эт и Пр (3 из 4, р=0,010), Ам с половинными дозами Пр (3 из 4, р=0,010), Вр (3 из 6, р=0,035) или Пф (2 из 2, р=0,002) Между эффективными вариантами терапии не было

Амиодарон+Пропафенон1/2 п=2, р«0,002 Амиодарон+Верапамил1/2 п=6, р=0,035 Амиодарон+Пропранолол1/2

п=4, р=0,010 Этацизин1/2+Пропранолол1/2

п=4, р=0,010 Хинидин1/2+Пропранолол1/2 п=3, р=0,003 Верапамил1/2 п=4, р=0,010

Верапамил п=9, р=0,0003

Амиодарон п=9р р=0,002

Пропранолол1/5 п=5, р=0,003

Пропранолол п=5, р=0,003

Этацизин п°5, р=0,021

Хинидин п=4, р=0,0007

Плацебо п=18

ЕЕ

Т1

. . . ■ #:... —1 2 1

.....ь "I 3 1

2=3

И

~Т7~

□

ю

□ Количество больных без ТП

12 14 16

□ Количество больных с ТП

19

Рис. 5 Полный эффект профилактической антиаритмической терапии только ТП.

достоверных различий как при монотерапии (р=0,496, х2=0,463) или комбинированной терапии (р=0,401, х2 =0,707), так и для всех вариантов в целом (р=0,602, х2 =0,273)

По эффективности от плацебо отличались только полные дозы Пр(р=0,043) и Вр (р=0,028) и половинная доза Пр (р=0,043), они не различались между собой ни по уровню СПАСтп на фоне лечения (р=0,524), ни по степени снижения СПАСтп в сравнении с плацебо (р=0,779)

У отдельных больных, принимавших антиаритмики I класса, Ам, Вр или их комбинации, наблюдалась трансформация ФП в ТП

Результаты профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП по данным ЧПЭФИ. В стационаре 38 больным проводилось ЧПЭФИ на плацебо и во время ПААТ На фоне плацебо аритмия провоцировалась у 26 человек (68,4%) По полному эффекту и эффективности значимо отличались от плацебо полные дозы Пр (66,7%, р=0,0045 и 66,7%, р=0,0045 соответственно) и Вр (40,0%, р=0,008 и 60,0%, р=0,0003 соответственно) и половинная доза Вр (—»100%, р=0,014 и -+100%, р=0,014 соответственно) Эффективность Ам (60,0%, р=0,083), его комбинаций с половинными дозами Вр (3 больных из 4, р=0,071) или Эт(3 больных из 4, р=0,071) и комбинации половинных доз Эт и Вр (60,0%, р=0,083) имели устойчивую тенденцию к достоверности Это близко к данным об эффективности, определённой по спонтанным рецидивам аритмии Таким образом, при частых пароксизмами ФП и ТП эффективность ПААТ можно оценить по спонтанным рецидивам аритмии, не подвергая больных ЧПЭФИ Значимость ЧПЭФИ ограничена также низким процентом провокации аритмии, соответствующей спонтанным рецидивам, на фоне плацебо

Результаты профилактической антиарнтмической терапии ФП и ТП, проводимой амбулаторно. Из 66 больных, выписанных из стационара, 21 было рекомендовано продолжить moho-, а 45 -комбинированную терапию Через месяц ПААТ продолжали 78,8% больных (монотерапию - 90,5%, комбинированную - 73,3%, р=0,100), а через год - только 13,4% пациентов (монотерапию - 14,3%, комбинированную - 13,3%, р=0,596)

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0

При 1 мес Змее бмес 12мес

выписке

Монотепапия

í

-•-Комбинированная терапия ,

—Антиаритмическая терапия (моно- + комбинированная терапия)

Рис. 6. Изменение приверженности больных с частыми пароксизмами ФП и ТП к профилактической антиаритмической терапии при длительном лечении.

Эффективность длительной ПААТ обеспечивалась за счет полного эффекта Благодаря не только свойствам антиаритмиков, но и низкой приверженности к терапии, до 6 месяцев значимый полный эффект сохранили Ам (4 больных из б, р=0,0002) и Вр в половинной дозе (2 из 2, р=0,003), до 3 месяцев - комбинация половинных доз Эт и Вр (2 из 3, р=0,008) и комбинация Ам с половинной дозой Вр (2 из 6, р=0,033), до 1

месяца - полная доза Вр (2 из 4, р=0,014), комбинации половинных доз Эт и Пр (2 из 5, р=0,023) и Ам с половинной дозой Эт (2 из 4, р=0,014)

Длительная ПААТ сопровождалась поздними побочными эффектами и была отменена в 2 случаях тиреотоксикоза и 2 случаях фотосенсибилизации из 8 при лечении Ам и в 1 случае запоров из 4 на фоне комбинации полных доз Эт и Вр

ВЫВОДЫ

1 При частых пароксизмах как совместно фибрилляции и трепетания предсердий, так и только фибрилляции предсердий комбинации хинидина, этацизина, пропафенона с пропранололом в половинных дозах эффективнее плацебо и более безопасны по сравнению с монотерапией этими препаратами в полных дозах.

2 Комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила, этацизина или пропафенона могут использоваться для повышения эффективности терапии частых пароксизмов совместно фибрилляции и трепетания предсердий без увеличения частоты и тяжести побочных эффектов

3 Статистически значимых различий по эффективности и частоте побочных реакций между отличающимися от плацебо вариантами комбинированной терапии частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий нет

4. Только назначение эффективных вариантов комбинированной антиаритмической терапии, а также амиодарона, среднетерапевтических доз пропафенона и верапамила при частых пароксизмах фибрилляции и

трепетания предсердий обеспечивает преобладание полного антиаритмического эффекта над частотой тяжелых побочных реакций

5 Наиболее длительным антиаритмическим эффектом у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий обладают амиодарон, половинная доза верапамила (до 6 месяцев), а также комбинации половинных доз этацизина и верапамила и амиодарона с половинной дозой верапамила (до 3 месяцев)

6 Для профилактики частых пароксизмов трепетания предсердий эффективны комбинации половинных доз хинидина или этацизина с пропранололом, а также комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила или пропафенона Различий между этими комбинациями и монотерапией полными дозами входящих в них препаратов нет

7 У больных без тяжелого органического поражения сердца с одновременным наличием частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий возможности ЧПЭФИ в прогнозировании эффективности профилактической антиаритмической терапии ограничены

8 Изменение средней продолжительности аритмии в сутки (СПАС) на фоне лечения является объективным показателем эффективности профилактической антиаритмической терапии пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бунин Ю А, Федякина Л Ф, Семыкин В Н Побочные эффекты антиаритмической терапии этацизином, верапамилом, пропранололом и их комбинацией фибрилляции и трепетания предсердий // Материалы VI

Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , - 1999 -С 27-28

2 Федякина Л Ф , Бунин 10 А , Байрошевский П А , Казанков Ю Н, Семыкин В Н Эффективность и побочные действия амиодарона у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий // «Материалы теоретической и практической медицины» Тезисы XXXV научно-практической конференции врачей Ульяновской области ,- Ульяновск, -2000 -С 260-262

3 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Различия в эффективности амиодарона при профилактической антиаритмической терапии пароксизмальных фибрилляции и трепетания предсердий (плацебо контролируемое исследование) // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , - 2005 - С 74-75

4 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Возможности комбинированной антиаритмической фармакотерапии у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий // Материалы I Всероссийского съездааритмологов -М,-2005 - С 130

5 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Роль чреспищеводного электрофизиологического исследования и оценки спонтанных рецидивов аритмии для изучения эффективности профилактической антиаритмической терапии пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий в сравнении с плацебо // VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» Вестник аритмологии -С Петербург, - 2006 А - С 79

6 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий Плацебо контролируемое исследование // Российский кардиологический журнал - М , 2006 - № 6 - С 35-45

7 Федякина JI Ф , Едигарова О М, Казанков Ю Н, Байрошевский П А Профилактическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий этацизином и пропафеноном и их комбинациями с пропранололом и верапамилом Плацебо контролируемое исследование // «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины» Материалы 42-й научно-практической межрегиональной конференции врачей - Ульяновск, - 2007 -С 226-228

8 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Эффективность моно- и комбинированной антиаритмической фармакотерапии пропафеноном в профилактике рецидивов пароксизмальной фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал - М, - 2007 - №3 - С 62-65

9 Бунин 10 А, Федякина Л Ф Профилактика фибрилляции предсердий пропафеноном, этацизином и их комбинациями с антиаритмиками II и IV классов // Материалы II Всероссийского съезда аритмологов - М , - 2007 -С 106

10 Федякина ЛФ, Бунин ЮА Профилактика пароксизмов фибрилляции предсердий комбинациями амиодарона с антиаритмиками 1С, II и IV классов //Материалы II Всероссийского съезда аритмологов -М,-2007 -С 112

11 Бунин Ю А, Федякина Л Ф Профилактическая фармакотерапия пароксизмальной фибрилляции предсердий амиодароном и его комбинациями с пропранололом и пропафеноном // VIII Международный славянский конгресс по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» Вестник аритмологии - С Петербург - 2008 - С 58

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Ам - амиодарон Вр - верапамил ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИА - идиопатическая аритмия ЛА лёгочная артерия ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие

ПААТ - профилактическая антиаритмическая терапия Пр - пропранолол

ПСД - пиковое систолическое давление Пф - пропафенон

СПАС - средняя продолжительность аритмии в сутки СПАСтп - средняя продолжительность трепетания предсердий в сутки

СПАСфп - средняя продолжительность фибрилляции предсердий в сутки

ТП - трепетание предсердий

ФП - фибрилляция предсердий

Хн - хинидин

ХБ - хронический бронхит

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧПЭФИ - чреспищеводное электрофизиологическое исследование

Эт - этацизин

ЭКГ - электрокардиография, электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография

Лечение больного с фибрилляцией предсердий (ФП) и трепетанием предсердий (ТП) является одной из важных и сложных проблем клинической кардиологии. В последние годы эта проблема стала особенно актуальной и активно изучается.

Пристальный интерес к этим аритмиям проявляется несмотря на то, что для ФП и ТП не столь характерны тяжёлые гемодинамические нарушения и аритмическая смерть, как для желудочковых нарушений сердечного ритма, а состояние насосной функции миокарда зависит от характера основного заболевания сердца. Клиническое значение ФП и ТП обусловлено следующим:

1. ФП - наиболее часто встречающаяся аритмия. Распространенность её в общей популяции составляет 0,4%-1% и увеличивается с возрастом [5,33,34,95,123,238].

2. ФП - один из основных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений, включая ишемический инсульт. Частота его среди пациентов с ФП без ревматических пороков сердца, в 2-7 раз выше, чем у таких же больных с синусовым ритмом [38,238].

3. У больных с ФП при отсутствии эффективного удержания синусового ритма или контроля частоты сердечных сокращений развивается дилатация полостей сердца и прогрессирует застойная сердечная недостаточность [245].

4. В значительном числе случаев ФП бывает симптомной, более 30% среди госпитализированных по поводу нарушений сердечного ритма составляют больные с этой аритмией [33,34,57].

5. ФП имеет тенденцию к самоподдержанию, вызывая в миокарде предсердий электрическое и структурное ремоделирование, затрудняющее восстановление и удержание синусового ритма [4,33,34, 39,233].

6. Общая смертность среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и фибрилляцией предсердий в два раза выше, чем у таких же больных с синусовым ритмом [121,123, 135].

7. ТП встречается в 9 раз реже, чем ФП, но гемодинамическая значимость делает проблему его лечения не менее важной. У одного и того же больного могут наблюдаться пароксизмы как ФП, так и ТП. Международные рекомендации по лечению фибрилляции предсердий предлагают оценивать эффективность терапии этих аритмий раздельно [5,19].

Несмотря на развитие хирургических и интервенционных методов лечения ФП и ТП [38,69,100,116,120,150,171,180,225], фармакотерапия ФП и в определённой степени ТП, сегодня является основным методом борьбы с этими аритмиями, особенно у пожилых больных, составляющих большинство.

Наиболее трудная задача - медикаментозная профилактика частых симптомных пароксизмов ФП и ТП, при которых показана длительная антиаритмическая терапия [33,34] - высоко эффективная, безопасная, увеличивающая продолжительность жизни и улучшающая её качество. Но, несмотря на многочисленные исследования, препарата, отвечающего всем перечисленным требованиям, нет. Это заставляет искать новые подходы к профилактической терапии пароксизмальных форм ФП и ТП, одним из которых является комбинирование антиаритмических препаратов. Но если монотерапия этих аритмий хорошо изучена, то исследования комбинированной фармакотерапии пароксизмальных ФП и ТП единичны, результаты их противоречивы, среди них мало плацебо контролируемых и длительных исследований.

Несмотря на актуальность проблемы, не существует общепринятых критериев оценки эффективности профилактической терапии пароксизмальных

ФП и ТП по данным анализа их спонтанных рецидивов. Это значительно затрудняет сравнение результатов различных исследований и выбор препарата для практического применения. Исследования, сравнивающие эффект профилактической антиаритмической терапии ФП и ТП, полученный при чреспищеводном электрофизиологическом исследовании (ЧПЭФИ), и при длительном приёме антиаритмических препаратов немногочисленны, а для комбинированной терапии практически отсутствуют.

Кроме того, эффективность различных антиаритмических препаратов изучена в основном при ФП, что может существенно отличаться от эффективности их для ТП, а исследований, посвящённых фармакотерапии ТП, недостаточно. Мало изучена комбинированная терапия ТП и влияние профилактической антиаритмической терапии отдельно на ФП и ТП у больных, страдающих обоими видами аритмии.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность длительного применения антиаритмических препаратов различных классов и их комбинаций для профилактики частых пароксизмов раздельно ФП и ТП в сравнении с плацебо.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и безопасность комбинированной профилактической антиаритмической терапии хинидином и пропранололом или верапамилом, этацизином и пропранололом или верапамилом, пропафеноном и пропранололом или верапамилом, амиодароном и пропранололом, верапамилом, этацизином или пропафеноном в половинных и при необходимости в полных среднетерапевтических дозах у больных с частыми пароксизмами совместно ФП и ТП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами при стационарном и длительном амбулаторном лечении.

2. Изучить результаты применения тех же комбинаций препаратов при частых пароксизмах ФП в сравнении с плацебо и монотерапией данными препаратами.

3. Оценить эффект профилактической антиаритмической терапии комбинациями тех же препаратов у больных с частыми пароксизмами ТП в сравнении с плацебо и монотерапией этими препаратами.

4. Изучить возможности чреспищеводного электрофизиологического исслндования (ЧПЭФИ) в оценке эффективности профилактической антиаритмической терапии у больных с частыми пароксизмами ФП и ТП.

5. Уточнить способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии по данным анализа частоты и продолжительности спонтанных рецидивов аритмии.

Научная новизна

1. Впервые оценена эффективность и безопасность профилактической антиаритмической комбинированной и монотерапии раздельно по отношению к пароксизмам ФП и ТП, в том числе у больных, у которых имеются оба вида аритмии.

2. Впервые эффективность и побочные действия комбинированной антиаритмической терапии были оценены в сравнении как с плацебо, так и с монотерапией.

3. Впервые было произведено длительное наблюдение за пациентами, получавшими комбинированную профилактическую антиаритмическую терапию при амбулаторном лечении ФП и ТП.

4. Впервые изучено значение ЧПЭФИ в оценке эффективности комбинированной профилактической антиаритмической фармакотерапии ФП и ТП в сравнении с плацебо.

Изобретение

Разработан и запатентован новый способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии частых рецидивов ФП и ТП по средней продолжительности аритмии в единицу времени - в сутки (СПАС) -патент № 2315551, заявка на изобретение № 2006106677 с приоритетом от 03.03.2006 г.

Практическая значимость

Проведённое исследование показало:

1. У больных, не имеющих противопоказаний к монотерапии антиаритмическими препаратами, входящими в комбинацию, для профилактики частых рецидивов пароксизмальной ФП эффективными и безопасными являются комбинации половинных среднетерапевтических доз хинидина, этацизина или пропафенона и пропранолола, этацизина и верапамила, а также комбинации амиодар'она и половинных доз пропранолола, верапамила, этацизина, или пропафенона. Для профилактики рецидивов ТП могут применяться комбинации половинных среднетерапевтических доз хинидина или этацизина и пропранолола, комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила, или пропафенона.

2. Применение комбинаций антиаритмических препаратов в половинных среднетерапевтических дозах позволяют снизить число и тяжесть побочных эффектов терапии без уменьшения её эффективности в сравнении с монотерапией этими же препаратами в полных среднетерапевтических дозах.

3. У больных с частыми пароксизмами ФП и ТП варианты комбинированной антиаритмической терапии, эффективные в сравнении с плацебо, между собой по эффективности не различаются. Выбор терапии в данном случае определяется наличием противопоказаний к антиаритмическим препаратам и индивидуальной переносимостью лечения каждым конкретным больным.

4. Эффективность профилактической антиаритмической терапии у больных с частыми симптомными пароксизмама ФП и ТП целесообразно оценивать по спонтанным рецидивам аритмии без проведения серийного тестирования препаратов с помощью ЧПЭФИ.

Исследование позволило оценить возможности различных вариантов профилактической комбинированной антиаритмической фармакотерапии у больных с частыми рецидивами пароксизмальных форм ФП и ТП, что расширило возможности предупреждения этих аритмий, уточнило методы контроля эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинаций антиаритмиков в половинных дозах снижает количество и тяжесть побочных реакций в сравнении с монотерапией этими препаратами в полных дозах и в ряде случаев увеличивает эффективность терапии.

2. Улучшение течения пароксизмальной ФП (полное прекращение или уменьшение частоты и продолжительности эпизодов аритмии) достигается приёмом комбинации полных доз этацизина и верапамила и комбинаций половинных доз хинидина и пропранолола или верапамила, этацизина и пропранолола, пропафенона и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропафенона, верапамила, этацизина или пропафенона.

3. Для профилактики пароксизмов ТП у больных с обоими видами аритмии эффективны амиодарон, полные дозы хинидина, этацизина, пропранолола, верапамила, половинные дозы пропранолола и верапамила, комбинации половинных доз хинидина или этацизина и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропранолола, верапамила или пропафенона.

4. Наиболее длительным профилактическим антиаритмическим эффектом обладают амиодарон и половинная доза верапамила.

5. У больных с частыми пароксизмами ФП и ТП без тяжёлого органического поражения сердца оценка эффективности профилактической антиаритмической терапии возможна без проведения ЧПЭФИ.

6. Изменение средней продолжительности аритмии в единицу времени на фоне лечения является объективным показателем эффективности терапии.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2007г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Материалы теоретической и практической медицины» (Ульяновск, 2000г.), межрегиональной научно-практической конференции (Ульяновск, 2007г.), на межкафедральной конференции кафедры кардиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава, отдела клинической электрофизиологии и рентген-хирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РКНПК «Росмедтехнологии».

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 статьи в центральных журналах, 9 тезисов в материалах международных (2), всероссийских (5) и региональных (2) конгрессов, съездов и конференций.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, данных о внедрении результатов исследования в практику и списка литературы, содержащего 246 источников: 31 отечественный и 215 зарубежных. Работа проиллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками и 2 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. При частых пароксизмах как совместно фибрилляции и трепетания предсердий, так и только фибрилляции предсердий комбинации хинидина, этацизина, пропафенона с пропранололом в половинных дозах эффективнее плацебо и более безопасны по сравнению с монотерапией этими препаратами в полных дозах.

2. Комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила, этацизина или пропафенона могут использоваться для повышения эффективности терапии частых пароксизмов совместно фибрилляции и трепетания предсердий без увеличения частоты и тяжести побочных эффектов.

3. Статистически значимых различий по эффективности и частоте побочных реакций между отличающимися от плацебо вариантами комбинированной терапии частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий нет.

4. Только назначение эффективных вариантов комбинированной антиаритмической терапии, а также амиодарона, среднетерапевтических доз пропафенона и верапамила при частых пароксизмах фибрилляции и трепетания предсердий обеспечивает преобладание полного антиаритмического эффекта над частотой тяжёлых побочных реакций.

5. Наиболее длительным антиаритмическим эффектом у больных с частыми пароксизмами фибрилляции и трепетания предсердий обладают амиодарон, половинная доза верапамила (до 6 месяцев) и комбинации половинных доз этацизина и верапамила и амиодарона с половинной дозой верапамила (до 3 месяцев).

6. Для профилактики частых пароксизмов трепетания предсердий эффективны комбинации половинных доз хинидина или этацизина с пропранололом, а также комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, верапамила или пропафенона. Различий между этими комбинациями и монотерапией полными дозами входящих в них препаратов нет.

7. У больных без тяжёлого органического поражения сердца с одновременным наличием частых пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий возможности ЧПЭФИ в прогнозировании эффективности профилактической антиаритмической терапии ограничены.

8. Изменение средней продолжительности аритмии в сутки (СПАС) на фоне лечения является объективным показателем эффективности профилактической антиаритмической терапии пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий.

Рекомендации для практического здравоохранения

1. Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепатания предсердий показана при частых рецидивах аритмии, резистентных к монотерапии антиаритмическими препаратами и при наличии дозозависимых побочных эффектов монотерапии.

2. Комбинации антиаритмических препаратов впервые должны назначаться в стационаре, а каждый из препаратов, составляющих комбинацию, в отдельности не должен иметь противопоказаний к применению у данного больного.

3. Антиаритмические препараты, кроме амиодарона, при применении их в комбинации назначаются в половинных среднетерапевтических дозах.

4. При неэффективности комбинации антиаритмиков в половинных дозах доза одного из препаратов (теоретически более эффективного и/или с менее выраженными побочными эффектами) может быть повышена до полной среднетерапевтической при условии хорошей переносимости такой комбинации. Если при этом не возникло серьёзных побочных эффектов, а эффективность терапии недостаточна, доза второго препарата, составляющего комбинацию, при хорошей индивидуальной переносимости также может быть повышена до полной среднетерапевтической.

5. Амиодарон принимается в насыщающей дозе и при переходе на поддерживающую дозу при недостаточной эффективности терапии может комбинироваться с другими антиаритмиками, назначенными в половинных среднетерапевтических дозах. При отсутствии серьёзных побочных эффектов и недостаточной эффективности доза второго антиаритмического препарата может быть повышена до полной среднетерапевтической при хорошей индивидуальной переносимости.

6. Всем больным, получающим комбинированную антиаритмическую терапию, показано тщательное врачебное наблюдение с регистрацией ЭКГ и проведением ХМЭКГ на третий-пятый день от начала комбинированной терапии для выявления побочных эффектов. Эффективность терапии необходимо оценивать на третий-пятый день приёма комбинации препаратов с учётом характеристики спонтанных рецидивов аритмии.

7. В клинической практике для предупреждения частых рецидивов фибрилляции предсердий возможно использование комбинаций хинидина или этацизина и пропранолола, этацизина и верапамила, пропафенона и пропранолола, амиодарона и пропранолола, амиодарона и верапамила, амиодарона и этацизина, амиодарона и пропафенона.

8. Для профилактики рецидивов трепетания предсердий могут применяться комбинации хинидина или этацизина с пропранололом, амиодарона с пропранололом, верапамилом или пропафеноном.

9. Наряду с другими общепринятыми методами оценки эффективности проводимого лечения частых пароксизмов ФП и ТП рекомендуется использовать показатель средней продолжительности аритмии в единицу времени (в сутки) - СПАС, ЧПЭФИ должно проводиться только для уточнения электрофизиологических показателей на фоне антиаритмической терапии и выявления аритмогенных побочных эффектов.

Внедрение результатов работы в практику

Показания к назначению длительной профилактической комбинированной антиаритмической терапии при частых пароксизмах фибрилляции и трепетания предсердий, методика её назначения в стационаре и наблюдения за пациентами при амбулаторном лечении внедрены в кардиологическом отделении Ульяновской областной клинической больницы, Ульяновском областном кардиологическом диспансере, кардиологическом отделении Центральной клинической медсанчасти г.Ульяновска.

Заключение

Лечение больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и трепетанием предсердий (ТП) является актуальной, сложной и социально значимой проблемой клинической аритмологии. Это обусловлено тем, что ФП — самая часто встречающаяся аритмия, в значительном количестве случаев симптомная и служащая основной причиной госпитализаций. Кроме того, она является одним из основных факторов риска тромбоэмболических осложнений, причиной прогрессирования застойной сердечной недостаточности и повышения общей смертности среди больных с сердечнососудистыми заболеваниями. ФП имеет тенденцию к самоподцержанию, вызывая в миокарде предсердий электрическое и структурное ремоделирование, в последующем затрудняющее восстановление и удержание синусового ритма. ТП встречается в 9 раз реже, чем ФП, но гемодинамические нарушения, сопровождающие его, делают проблему лечения ТП не менее важной. При ТП, также как и при ФП, возрастает риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с синусовым ритмом. У одного и того же больного могут наблюдаться пароксизмы как ФП, так и ТП.

Несмотря на активное развитие новых немедикаментозных методов лечения фибрилляции и трепетания предсердий, включая хирургические и интервенционные, фармакотерапия ФП и в определённой степени ТП, сегодня является основным методом борьбы с этими аритмиями.

Наиболее трудная задача - медикаментозная профилактика аритмии у больных с частыми устойчивыми симптомными пароксизмами ФП и ТП, которым показана длительная антиаритмическая терапия — высоко эффективная, безопасная при длительном применении, положительно влияющая на увеличение продолжительности жизни и её качество.

Профилактическая терапия частых пароксизмов ФП и ТП комбинациями антиаритмических препаратов является одним из малоизученных подходов к решению проблемы эффективности и безопасности предупреждения рецидивов ФП и ТП. Исследования комбинированной фармакотерапии пароксизмальных форм ФП и ТП единичны, результаты их противоречивы, среди них мало плацебо контролируемых и длительных исследований. Практически отсутствуют исследования эффективности комбинированной фармакотерапии раздельно для ФП и ТП у больных, страдающих обоими видами аритмии. Не существует единых общепринятых критериев оценки эффективности медикаментозной терапии при этих аритмиях по данным анализа спонтанных рецидивов.

Актуальность и научная новизна этой работы состоит в том, что впервые проведена оценка эффективности профилактической антиаритмической монотерапии и комбинированной терапии, а также её побочных эффектов раздельно по отношению к пароксизмам ФП и ТП, в том числе у больных, у которых имеются оба вида аритмии; эффективность и побочные действия комбинированной антиаритмической терапии оценивались в сравнении как с плацебо, так и с монотерапией; проводилось длительное наблюдение за пациентами, получавшими комбинированную профилактическую антиаритмическую терапию при амбулаторном лечении ФП и ТП; впервые изучалось значение различных программ ЧПЭФИ в оцешсе эффективности комбинированной профилактической антиаритмической фармакотерапии ФП и ТП в сравнении с плацебо и при длительном амбулаторном лечении больных; впервые был применен новый, предложенный нами, способ оценки эффективности профилактической антиаритмической терапии частых рецидивов ФП и ТП по показателю средней продолжительности аритмии в сутки (СПАС) - патент № 2315551, заявка на изобретение № 2006106677 с приоритетом от 03.03.2006г.

Исследовались хинидин, этацизин, пропафенон, пропранолол, амиодарон, верапамил, применяемые в качестве монотерапии средними терапевтическими дозами, а также комбинации хинидина и пропранолола, хинидина и верапамила, пропафенона и пропранолола, пропафенона и верапамила, этацизина и пропранолола, этацизина и верапамила в половинных среднетерапевтических дозах. Амиодарон назначался сначала в насыщающей дозе, а при переходе на поддерживающую дозу комбинировался с половинными среднетерапевтическими дозами пропранолола, или верапамила, или этацизина, или пропафенона. У небольшого числа больных применялась комбинация этацизина и верапамила в полных среднетерапевтических дозах. Препараты комбинировались с учётом их электрофизиологических свойств. Имея разные механизмы действия и точки приложения, они дополняли друг друга, и спектр их воздействия на электрофизиологические механизмы развития аритмий расширялся. При этом уменьшенные дозы препаратов, составляющих комбинацию, легче переносились больными. Руководствуясь прежде всего соображениями безопасности, мы не назначали комбинацию препаратов больному, если хотя бы один из препаратов, входящих в комбинацию, был ему противопоказан. Препараты, у которых теоретически могли суммироваться или потенциироваться побочные эффекты, между собой не комбинировались.

В исследовании приняли участие 63 больных в возрасте от 23 до 75 лет без тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующей патологии, без выраженной гипертрофии миокарда и застойной сердечной недостаточности.

При проведении подбора медикаментозной профилактической антиаритмической терапии план лечения строился так, чтобы каждый больной по возможности получил все варианты терапии, запланированные в этом исследовании или, по крайней мере, большинство из них. В результате, группы, сформированные по признаку проводимой антиаритмической терапии, получились однородными, почти идентичными, поскольку включали (с небольшими вариациями) одних и тех же больных. Это позволило провести корректное сравнение эффективности различных вариантов антиаритмической терапии.

Подбор эффективной антиаритмической терапии проводился в стационаре. До начала лечения все больные получали плацебо. Всем регистрировалась ЭКГ во время каждого рецидива аритмии, случившегося в стационаре, оценивалась их частота и продолжительность, проводилось ХМЭКГ и ЭхоКГ с Допплеровским исследованием. Большинству больных было проведено ЧПЭФИ с серийным тестированием эффективности препаратов и комбинаций препаратов. Результаты оценивались по полному эффекту - проценту больных без рецидивов аритмии на фоне лечения в сравнении с плацебо, а также по эффективности — снижению средней продолжительности аритмии в сутки (СПАС) в сравнении с плацебо. Кроме того, различные варианты моно- и комбинированной терапии сравнивались между собой как по полному эффекту, так; и по степени эффективности (степени снижения СПАС в сравнении с плацебо). У больных, подвергавшихся ЧПЭФИ, результаты терапии оценивались по возможности провокации аритмии на фоне различных вариантов антиаритмической терапии.

Поскольку каждый больной в процессе лечения получал несколько вариантов терапии, число случаев терапии превышало число участвовавших в исследовании больных. Рассмотрено 282 случая терапии без разделения аритмии на ФП и ТП. При раздельной оценке результатов лечения только фибрилляции предсердий рассмотрено 280 случаев терапии. Исследуемая группа (59 человек) состояла из больных только с пароксизмами ФП (38 человек) и больных с пароксизмами и ФП и ТП (21 человек), у которых учитывались только пароксизмы ФП. Затем проводился анализ эффективности 99 случаев терапии только эпизодов трепетания предсердий. Исследуемая группа (25 человек) состояла из больных с пароксизмами только ТП (4 человека) и больных с пароксизмами и ФП и ТП (21 человек), у которых учитывались только пароксизмы ТП.

Эффективную профилактическую антиаритмическую фармакотерапию больные продолжали получать амбулаторно с контрольными визитами через

1, 3, 6 и 12 месяцев после выписки из стационара. Эффективность терапии оценивалась у них по тем же критериям, что и при стационарном лечении. Эффективность терапии при амбулаторном наблюдении оценивалась без разделения аритмии на ФП и ТП.

Результаты профилактической антиаритмической терапии в стационаре без разделения аритмии на ФП и ТП.

Монотерапия отличающимися от плацебо препаратами предотвращала рецидивы аритмии в 51 случае из 130 - 39%. Комбинированная терапия отличающимися от плацебо комбинациями предупреждала рецидивы аритмии в 38 случаях из 102 - 37,3%. Таким образом, по полному эффекту различий между моно- и комбинированной терапией в данном случае не было (р=0,433).

По полному эффекту статистически значимо отличались от плацебо все изучаемые препараты в полных дозах, а пропранолол также и в половинной дозе. По полному эффекту значимо отличались от плацебо комбинации половинных доз хинидина или этацизина и пропранолола, комбинации полных и половинных доз этацизина и верапамила, комбинации амиодарона с половинными дозами пропранолола, или верапамила, или этацизина, или пропафенона.

При оценке эффективности по СПАС в стационаре различий между СПАС при монотерапии отличающимися от плацебо препаратами и СПАС при терапии отличающимися от плацебо комбинациями не было (р=1,000). При этом монотерапия давала снижение СПАС в 34,3 раза в сравнении с плацебо, а комбинированная терапия в 15,5 раз в сравнении с плацебо.

Эффективной (обеспечивающей достоверное отличие значения СПАС в сравнении с плацебо) была монотерапия всеми препаратами в полных дозах, кроме пропафенона, и терапия комбинациями половинных доз этацизина и пропранолола и комбинациями амиодарона с половинными дозами пропранолола, или верапамила, или пропафенона, или этацизина.

Пропафенон был эффективен лишь за счёт полного антиаритмического эффекта, но не давал достоверного частичного эффекта.

Различий между отличающимися от плацебо вариантами терапии (монотерапии, комбинированной терапии или всех вариантов в целом) не было ни по полному эффекту, ни по эффективности (значению СПАС или по степени снижения СПАС на фоне терапии).

В стационаре монотерапия полными среднетерапевтическими дозами препаратов в целом имела серьёзные побочные эффекты в 47 случаях из 119 - 39,5%, а комбинированная терапия половинными дозами этих же препаратов - в 14 случаях из 119 - 11,8%, что выгодно отличало её от монотерапии (р=0,000) за счёт снижения частоты неаритмогенных побочных реакций (5,9% против 30,3%, р=0,000).

По проценту больных с серьёзными побочными действиями л эффективные варианты монотерапии различались между собой (р=0,002, х =9,40) за счёт высокого процента побочных действий полных доз хинидина, этацизина, пропранолола. Эффективные варианты комбинированной терапии также различались между собой (р=0,009 % =6,81) за счёт отсутствия таких побочных действий у комбинаций амиодарона с половинной дозой этацизина или пропафенона.

У больных с недостаточной эффективностью амиодарона результаты терапии улучшались за счёт увеличения полного эффета при дополнительном назначении половинных доз пропранолола (р=0,039) или пропафенона (р=0,043) и за счёт общей эффективности при дополнительном назначении половинной дозы верапамила (р=0,047).

У больных с недостаточной эффективностью пропафенона дополнительное назначение половинных доз пропранолола или верапамила не улучшало результат терапии.

Результаты профилактической антиаритмической терапии ФП в стационаре.

Отличающиеся от плацебо варианты монотерапии (полные дозы хинидина, этацизина, пропафенона, пропранолола, верапамила, амиодарон и половинная доза этацизина) по полному эффекту между собой не л различались (р=0,448, х=0,360). То же и для эффективных вариантов комбинированной терапии - комбинации половинных доз хинидина и пропранолола или верапамила, половинных доз этацизина и пропранолола, полных доз этацизина и верапамила, половинных доз пропафенона и пропранолола, амиодарона и половинных доз пропранолола, или верапамила, или этацизина, или пропафенона (р=0,114, %2 =2,502) и для всех вариантов терапии в целом (р=0,548, х2=0,360).

При анализе эффективности терапии ФП по СПАС установлено, что группы больных, получавших эффективную комбинированую терапию достоверно не различаются между собой ни по значению СПАСфп на фоне лечения (р=0,387), ни по степени снижения СПАСфп в сравнении с плацебо (р=0,391). Напротив: группы, получавшие эффективную монотерапию, имели статистически значимые различия как по тому, так и по другому показателю (р=0,048 и р=0,035 соответственно) за счёт более высокой эффективности полных доз хинидина, пропафенона, пропранолола и амиодарона.

У больных с недостаточной эффективностью амиодарона по отношению к ФП только дополнительное назначение половинной дозы пропафенона достоверно улучшало результат терапии за счёт полного эффекта (р=0,039).

Полная доза верапамила, половинная доза этацизина, комбинации половинных доз пропафенона и пропранолола и комбинации половинных доз хинидина с половинными дозами пропранолола или верапамила. были эффективны по отношению к ФП только за счёт полного эффекта, достоверного частичного эффекта не отмечалось.

Результаты профилактической антиаритмической терапии ТП.

Между эффективными в сравнении с плацебо вариантами терапии не было статистически значимых различий как при монотерапии - полные дозы хинидина, этацизина, амиодарон, полные и половинные дозы пропранолола и верапамила (р=0,496, х2=0,463) или комбинированной терапии - комбинации половинных доз хинидина и пропранолола, этацизина и пропранолола, амиодарона с половинными дозами пропранолола, или верапамила, или пропафенона. (р=0,401, %2 =0,707), так и для всех вариантов терапии в целом (р=0,602, X2 =0,273).

При стационарном лечении ТП статистически значимое различие с плацебо по эффективности, определяемой величиной СПАСтп, имели только полные дозы пропранолола и верапамила и половинная доза пропранолола.

Между эффективными вариантами терапии ТП в стационаре не было выявлено статистически значимых различий ни по уровню СПАСтп на фоне лечения (р=0,524), ни по степени снижения СПАСтп в сравнении с плацебо (р=0,779).

У некоторых больных, у которых до лечения наблюдалась только ФП, на фоне антиаритмической терапии рецидивы аритмии сохранялись, но были представлены трепетанием предсердий, то есть происходила своеобразная трансформация одного вида аритмии в другой. Наблюдался также эффект исчезновения рецидивов ФП при сохраняющихся рецидивах ТП у некоторых из тех больных, у которых до лечения были пароксизмы как ФП, так и ТП.

Статистически значимо отличающиеся от плацебо варианты антиаритмической терапии по полному эффекту в отношении ФП и ТП не различались.

Результаты профилактической антиаритмической терапии, проводимой амбулаторно без разделения аритмии на ФП и ТП.

Приверженность к антиаритмической терапии концу первого месяца составлявшая 90,5% для монотерапии и 73,3% для комбинированной терапии, к концу года была не более 13,4%. Приверженность к монотерапии и к комбинированной терапии между собой не различались.

Статистически значимое отличие полного эффекта терапии от эффекта плацебо сохранялось при амбулаторном лечении амиодароном или половинной дозой верапамила до 6 месяцев, комбинацией половинных доз этацизина и верапамила и комбинациями амиодарона с половинными дозами верапамила или этацизина - до 3 месяцев, полной дозой верапамила и комбинацией половинных доз этацизина и пропранолола - до 1 месяца. Во всех этих группах эффект терапии на амбулаторном этапе не отличался от эффекта терапии, проводимой в стационаре.

Эффективность терапии, оцененная по изменению (уменьшению) СПАС на фоне антиаритмической терапии в сравнении с исходным значением СПАС и СПАС на плацебо при приёме амиодарона сохранялась статистически значимой до 6 месяцев, при приёме комбинации амиодарона с половинной дозой верапамила — до 1 месяца. Эффективность половинной дозы верапамила, комбинация половинных доз этацизина и верапамила, комбинация амиодарона с половинной дозой этацизина через месяц от начала лечения имела тенденцию к достоверности.

Результаты подбора профилактической антиаритмической терапии методом серийного тестирования препаратов при ЧПЭФИ без разделения аритмии на ФП и ТИ

Во время ЧПЭФИ на фоне приёма плацебо у большинства больных провоцировалось ТП, даже в тех случаях, когда спонтанные пароксизмы аритмии были представлены только ФП. Чаще всего ТП и ФП провоцировались частой стимуляцией. Кроме того, значимость ЧПЭФИ для подбора профилактической антиаритмической терапии методом серийного тестирования препаратов и комбинаций препаратов у наших больных была ограничена низким процентом провокации аритмии, соответствующей спонтанным рецидивам, на фоне плацебо.