Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Влияние таблетированной сахароснижающей терапии на постпрандиальную гликемию у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Чепорева Ольга Николаевна

ВЛИЯНИЕ ТАБЛЕТИРОВАННОИ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА ПОСТПРАНДИАЛЬНУЮ ГЛИКЕМИЮ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 мдр 20(2

Москва-2012 005014078

005014078

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Древаль Александр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Майоров Александр Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская

академия последипломного образования Росздрава»

Защита состоится «28» марта 2012 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу. 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан «_»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

По данным Международной Федерации Диабета, в настоящее время сахарным диабетом болеют более 366 млн. человек с ежегодным приростом 510%. Характер глобальной эпидемии диабету придает сахарный диабет 2 типа (СД2), составляющий более 90% от общего количества больных диабетом. Россия занимает четвертое место по распространенности СД2 в мире [IDF Diabetes Atlas 2011].

Причиной, по которой диабет представляет тяжелое экономико-социальное бремя для общества, является то, что страдающие этим заболеванием больные имеют высокий риск микро- и макрососудистых осложнений, и эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и преждевременной смерти [DECODE Study Group 2002; DCCT 1993; UKPDS 33 1998]. Основной причиной смертности у лиц с СД2 являются макроангиопатии [Haffner S.M. et al., 1998; Huxley R. et al., 2006].

Эпидемиологические данные показывают, что именно постпрандиальная гликемия (ППГ), а не гипергликемия натощак оказывает более существенное влияние на развитие атеросклероза, являясь независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от ССЗ [DECODE Study Group 2001; Brindisi M.C. et al., 2006; Node К., Inoue T., 2009]. Кроме того, исследования продемонстрировали, что уровень ППГ является предиктором ССЗ как у больных СД2, так и у здоровой популяции различных этнических групп [TominagaM. et al., 1999; Saydah S.H. et al., 2001].

До недавнего времени основная цель сахароснижающей терапии заключалась в снижении гликированного гемоглобина (HbAlc) и гликемии натощак (ГН) [Nathan D et al., 2006]. Однако, учитывая важную роль ППГ в развитии макрососудистых осложнений диабета, достижению целевых значений ППГ уделяется все большее внимание.

Как показывают исследования Monnier L., у пациентов с хорошо компенсированным диабетом, ППГ оказывает большее влияние на уровень HbAlc, чем гликемия натощак, тогда как влияние ГН увеличивается по мере ухудшения

компенсации диабета [Monnier L. et al., 2003].

3

Методы расчета ППГ и особенно способы исключения из показателя ППГ гликемии, не связанной с приемом пищи, до сих пор не разработаны [Monnier L. et al., 2003; Древаль A.B. и соавт., 2007]. Возможно, четкое разграничение влияния вклада ГН и ППГ в углеводный обмен при различной степени компенсации СД, позволит осуществить более дифференцированный подход в назначении ПССП, что облегчит достижение целевых значений гликемии.

Цель исследования

Изучить особенности влияния пероральных сахароснижающих препаратов на постпрандиальную гликемию у больных СД2 в зависимости от степени компенсации углеводного обмена.

Задачи исследования

1. Изучить вклад гликемии натощак и гликемии, вызванной углеводной нагрузкой, в постпрандиальную гликемию в тесте со стандартным завтраком в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и их взаимосвязь с HbAlc.

2. Верифицировать вклад гликемии натощак и гликемии, вызванной углеводной нагрузкой, в постпрандиальную гликемию в тесте со стандартным завтраком методом непрерывного мониторирования гликемии.

3. Провести сравнительный анализ влияния гликлазида, глибенкламида, натеглинида и натеглинида в комбинации с метформином на вклад гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в HbAlc, в том числе в зависимости от степени компенсации диабета.

4. Изучить влияние гликлазида, глибенкламида, натеглинида, натеглинида в комбинации с метформином на показатели, характеризующие инсулиноре-зистентность.

Научная новизна работы

Проведено исследование, показывающее возможность разделения ППГ на два компонента: вклад гликемии натощак в ППГ и вклад собственно ППГ. Эти компоненты выражены определенными параметрами - индексами соотношения площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком. Изучена взаимосвязь между рассчитанными площадями гликемии в тесте со стан-

дартным завтраком и НЬА1с. Параметры ППГ, рассчитанные в тесте со стандартным завтраком, верифицированы методом НМГ.

Изучены особенности влияния гликлазида, глибенкламида, натеглинида и комбинированной терапии натеглинида с метформином на относительные параметры ППГ в зависимости от степени компенсации диабета.

Практическая значимость работы

Предложены относительные параметры расчета ППГ - ОБ 1/2 и ОБдд, позволяющие наиболее детально оценить влияние сахароснижающих препаратов на ППГ.

Показано, что для расчета относительных параметров ППГ достаточно исследования двух точек гликемии - натощак и через 120 минут после стандартного завтрака.

Показано, что при любом уровне НЬА1с натеглинид эффективнее глибенкламида снижает вклад собственно постпрандиальной гликемии.

Показано, что у больных СД2 при НЬА1с > 8%, при проведении контроля углеводного обмена более важное значение имеет определение ГН, при снижении НЬА1 с целесообразно определение и ГН, и ППГ.

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и выполнении плана исследований, назначении и динамическом контроле проводимой терапии, оформлении необходимой документации. Автор лично выполнил работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу результатов исследования. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Полученные результаты научно-исследовательской работы используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре эндокринологии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ и кафедры эндокринологии ФУВ ГУ МОНИКИ (14.06.2011г.).

Результаты работы представлены в постерном докладе на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 12 рисунков. Библиография содержит 275 литературных источников, из них 24 отечественных и 251 зарубежный.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В проспективное сравнительное исследование, выполненное на базе ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член корр. РАМН, профессор Оноприенко Г.А.) в отделении терапевтической эндокринологии, были включены 80 больных СД2. Средний возраст больных составил 56,2 ± 9,9 лет, из них мужчин - 21 (26,2%), женщин - 59 (73,8%). Средняя длительность диабета - 3,0 [1,0; 5,0] года.

Критериями включения являлись: больные СД2 в фазе декомпенсации (НЬА1с > 7,0%), находящиеся на диете и/или получающие монотерапию ПССП в дозе менее половины максимальной, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании, проведение обследования и лечения. Критерии исключения: больные с сахарным диабетом 1 типа, со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин; с ГН более 15 ммоль/л, кетонурией; больные, на момент начала исследования получавшие инсулин или ПССП в дозе более половины максимальной.

По дизайну исследования было предусмотрено 6 визитов в течение 3 месяцев, представленных в таблице 1.

Таблица 1. Схема обследования больных СД2, включенных в исследование

Показатели Скрининг Рандомизация Наблюдение

1 визит 2 визит 3 визит 4 визит 5 визит

Физикальное обследование X X X X X X

НЬА1с X X

ГН X X X X X X

Тест со стандартным завтраком X X

Биохимия крови X X

Инсулин X X

НМГ X X

Назначение препарата/коррекция дозы X X X X X X

Оценка частоты гипог-ликемических реакций X X X X X

Методом простой рандомизации было сформировано 4 группы больных.

В первую группу вошли 19 больных, получавших монотерапию гликла-зидом 2 раза в сутки. Возраст больных - 56,5 ± 8,9 года, мужчин - 5 (26,3%), женщин - 14 (73,7%). Средняя длительность заболевания составила 2,5 [0,7; 4,4] года.

Во вторую группу вошли 20 больных, получавших монотерапию гли-бенкламидом 2 раза в сутки. Возраст больных - 54,7 ±10,1 года, мужчин - 8 (40,0%), женщин - 12 (60,0%). Средняя длительность заболевания составила 4,0 [1,5; 4,8] года.

Больным, включенным в исследование, начальная доза гликлазида и гли-бенкламида подбиралась в зависимости от предшествующего лечения и степени декомпенсации диабета. Предшествующее лечение отменялось за сутки до

назначения исследуемого препарата. Коррекция дозы препаратов проводилась в зависимости от уровня ГН каждые 2 недели.

Третью группу составил 21 больной, получавший монотерапию натегли-нидом. Возраст больных - 56,2 ± 8,3 года, мужчин - 5 (23,8%), женщин - 16 (76,2%). Средняя длительность заболевания составила 3,0 [1,0; 4,0] года. Нате-глинид назначали в стандартной дозе 120 мг 3 раза в сутки перед завтраком, обедом и ужином.

В четвертую группу вошли 20 больных, получавших комбинированную терапию натеглинидом и метформином. Возраст больных - 57,1 ± 9,2 года, мужчин - 5 (25,0%), женщин - 15 (75,0%). Средняя длительность заболевания составила 3,0 [2,0; 4,1] года. Натеглинид назначали в стандартной дозе 120 мг 3 раза в сутки перед завтраком, обедом и ужином, метформин - 500 - 2500 мг/сутки, доза препарата в течение исследования не менялась.

Сравнительный анализ проводили между следующими группами: глибенкламид и гликлазид, глибенкламид и натеглинид, натеглинид и натеглинид в комбинации с метформином. Методы исследования

Гликемию определяли в плазме венозной крови в начале и в конце исследования натощак и через 120 минут после стандартного завтрака ферментативным колориметрическим методом с помощью набора Новоглюк-К.М, изготовитель ЗАО Вектор-Бест, Россия.

Стандартный завтрак содержал 80 граммов углеводов (сахароза 45 г, лактоза 35 г), 10 грамм белка и 4 грамма жира. Больной получал обычную дозу ПССП.

Уровень HbAlc определяли методом жидкостной хроматографии на приборе DS5 Glycomat фирмы Drew Scientific (Англия) (норма 4,0-6,3%).

Уровень иммунореактивного инсулина определяли в начале и в конце исследования натощак и через 120 минут после стандартного завтрака хемилю-минесцентным методом на анализаторе "Immulite" (США) (норма 0-17 мкЕд/л). Индексы инсулинорезистентности определяли следующим образом:

Индекс ИР-НОМА (homeostasis model assessment - insulin resistance) рассчитывался по формуле D.R. Matthews и соавт. [Matthews D.R., 1985]: ИР-НОМА = (ИПН * ГПН)/22,5;

где ИПН - инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл), ГПН - глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) рассчитывали по формуле [DeFronzo R.A., 1989; Cherrington A.D., 1999]: QUICKI = l/[(log(rnH) + log(HFTH)];

где ИПН - инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл); ГПН - глюкоза плазмы натощак (мг/дл).

Индекс MATSUDA рассчитывали по формуле [Matsuda М., DeFronzo R.A., 1999]: MATSUDA = 10000/^ИПН*ГПН*тИП*тГП;

где ИПН - инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл); ГПН - глюкоза плазмы натощак (мг/дл), тИП и тГП - средние показатели инсулина и глюкозы в стандартном завтраке.

Дизайн анализа площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком

Схема расчета площадей под гликемической кривой со стандартным завтраком представлена на рисунке 1. и ммоль/п

S-S3

Г s

Д1МИН

Рисунок 1. Схема расчета площадей под гликемической кривой при стандартном завтраке.

Площадь под гликемической кривой рассчитывали методом трапеций (рис.1): 8=Д1 х ((Г1+Г2)/2)

где Г1 и Г2 - уровни глюкозы крови в соседних точках стандартного завтрака; Д1 - интервал времени между Г1 и Г2 - 120 минут. С помощью формулы трапеций были рассчитаны: £ - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте;

- площадь над уровнем ГН; 82 - площадь над верхней границей нормы ГН (для плазмы - 6,1 ммоль/л);

AS = (S2 - SI) - площадь между уровнем ГН и верхней границей нормы ГН;

53 = (S - SI) - площадь под уровнем ГН;

54 = (S - S2) - площадь под уровнем верхней границы нормы ГН. Непрерывное мониторирование гликемии

До начала и в конце исследования 10 больным было проведено НМГ с использованием прибора CGMS в течение стандартного завтрака, с последующим переносом данных с прибора Medtronic MiniMed CGMS System Gold (MMT - 7102W) в компьютерную программу Excel с помощью специальной программы Minimed Solution Software и статистической обработкой материала. Средний возраст больных составил 53,3 ± 7,6 лет, средняя длительность заболевания- 3,0 [1,0; 6,0] года. Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных произведена с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc. USA). Вид распределения признаков определяли по критерию Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде арифметической средней (М) ± стандартное отклонение (SD) для данных с нормальным распределением, для данных с другими типами распределения - медианой и интерквартильным размахом [крайние квартили 25;75]. Для оценки внутригрупповой динамики зависимых групп использовали парный критерий Стьюдента при нормальном распределении данных, непараметрический критерий Вилкоксона (W) при других типах распределения. Для сравнения независимых выборок применяли параметрический метод с применением t-критерия Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни (U). Для изучения взаимосвязи количественных признаков применяли метод Пирсона. При графическом отображении зависимостей использовали R2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Аббревиатура «НЗ» соответствует отсутствию значимой разницы между данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Больным, включенным в исследовании, были рассчитаны площади S, S1, S2 под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком и проведен корреляционный анализ рассчитанных площадей, ГН и ППГ с HbAlc. Была выявлена сильная прямая корреляционная зависимость как между ГН, ППГ и

ю

НЬА1с (соответственно, г = 0,61 и г = 0,70), так и между Б, 81, Б2 и НЬА1с (соответственно, г = 0,78; г = 0,44; г = 0,77) (табл. 2).

Таблица 2. Корреляционная взаимосвязь ГН, ППГ, абсолютных параметров площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком с НЬА1с (п =80)

Показатели HbAlc (n = 80)

ГН r = 0,61; p< 0,001

ППГ r = 0,70; p< 0,001

S г = 0,78; p < 0,001

SI г = 0,44; p < 0,01

S2 r = 0,77; p < 0,001

Кроме того, были рассчитаны относительные параметры гликемии в тесте со стандартным завтраком:

1. Собственно постпрандиальная гликемия: OSw = S1/S2 х 100%;

2. Вклад гипергликемии натощак (AS на рис. 1) в ППГ (S2 на рис 1): Овдя = (S2 - Sl)/S2xl00% = AS/S2 х 100%;

3. Вклад собственно постпрандиальной гликемии (S1 на рис. 1) в общую площадь (S): OSi« = Sl/Sxl00%;

4. Вклад гликемии натощак (S3 на рис. 1) в общую площадь (S): OS3/S = (S-Sl)/Sxl00% = S3/S X 100%;

5. Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак (S2 на рис. 1) в общую площадь (S на рис. 1): OS2/s = S2/Sxl00%;

6. Вклад гликемии натощак, не превышающей 6,1 ммоль/л (S4 на рис. 1), в общую площадь (S на рис. 1): OS4/s = (S-S2)/Sxl00% = S4/S х100%.

Из рассчитанных параметров для дальнейшего анализа были выбраны два показателя, наиболее объективно отражающие вклад ГН и ППГ в общую площадь гликемии-ОБш иOS_v2.

Между HbAlc и ОЭд-г отмечалась статистически значимая положительная корреляция, а между HbAlc и OS1/2 - отрицательная (табл. 3). Кроме того, была выявлена взаимосвязь между OSi/2 и OS^ (г = - 0,91; р < 0,001).

П

Таблица 3. Корреляционная взаимосвязь относительных параметров площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком и уровнем НЬА1 с (п = 80)

Показатели НЬА1с (п = 80)

ОБ 1/2 г = - 0,62; р < 0,001

ОЯдд г = 0,69; р< 0,001

ОЯщ г = - 0,40; р < 0,01

ОЯзЯ! г = - 0,08; нз

ОЭм г = 0,74; р< 0,001

г = - 0,73; р < 0,001

Проведенный анализ между 03|/2, ОБд/г и НЬА1с показал отчетливую обратную зависимость между собственно ППГ (ОБ^г) и НЬА 1с, и прямую зависимость между вкладом гипергликемии натощак в ППГ (ОБдд) и НЬА 1с. Следовательно, чем ниже уровень НЬА1с, тем больше вклад ППГ, и тем меньше вклад ГН. По мере увеличения НЬА 1с вклад ППГ уменьшается, а вклад ГН увеличивается, что соответствует литературным данным [Мопшег Ь. е1 а1., 2002].

При НЬА 1с 8,0% (8,2 ± 1,3%) вклад ППГ и ГН в НЬА 1с равнозначный. На рисунке 2 эта область представлена точкой пересечения кривых 081/2 и ОБда.

.......♦„.

' ♦1'.......

\ т

V \ ...

ч -

!4„ * ♦.

3 □

• *Щ . ;

♦; V. .....♦ щ. я о. |

* * : г %

иПСШ

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 80 Э5 100 05 Уг И ОЭ Л/2 в % ♦ Овд/г я ОБ 1/2

Рисунок 2. Взаимосвязь ОБ^ и ОБдя и НЬА1с у больных СД2 (п = 80)..

12

Корреляция абсолютных и относительных параметров стандартного завтрака при уровне Hb AI с < 8,0% и > 8,0%

Параметры OS1/2 и ОБд/г образуют перекрест функций, описывающих зависимости отНЬА1с, при уровне HbAlc 8,0%. Учитывая, что вклад ГН и ППГ в HbAlc зависит от степени компенсации углеводного обмена, логично предположить, что при HbAlc < 8,0% должна быть более сильная связь между HbAlc и параметрами ППГ, чем в общей группе, а связь HbAlc и ГН должна ослабевать. И наоборот, если HbAlc > 8,0%, зависимость ГН от HbAlc должна усиливаться, а ППГ - уменьшаться.

Для подтверждения этой связи общую группу разделили на две подгруппы. Больных с HbAlc <8,0% обозначали как d (down - вниз), с HbAlc > 8,0% - как up (up - вверх). Средний уровень dHbAlc составил 7,2 + 0,3%; min = 6,2%; max = 7,9%. Средний уровень upHbAlc составил 9,2 ±1,1%; min = 8,1%; max = 12,0%. Достоверность различий среднего уровня HbAlc в двух подгруппах составила < 0,001.

Полученные результаты представлены в таблицах 4 и 5.

Таблицы 4, 5. Корреляционная взаимосвязь ГН, ППГ, абсолютных параметров площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком в группе с HbAlc < 8,0% (п = 38) и HbAlc > 8,0% (п = 42)

Показатели dHbAlc (n = 38)

dra r = 0,42; p< 0,01

dnnr r = 0,42; p < 0,05

dS r = 0,31; из

dSl r = 0,36; p< 0,05

dS2 r = 0,32; из

Показатели upHbAlc (n = 42)

ирГН r = 0,62; p< 0,01

ирППГ r = 0,44; p< 0,01

upS г = 0,64; p < 0,001

upSl г = -0,11;нз

upS2 r = 0,61; p< 0,001

У больных с НЬА1с < 8,0% (табл. 4) по сравнению с общей группой исчезла взаимосвязь между dHbAlc и площадями dS и dS2. Отсутствие взаимосвязи, по-видимому, обусловлено тем, что при НЬА1с < 8,0% вклад ГН выше

нормы (6,1 ммоль/л) в уровень НЬА1с становится небольшим. Более того, у больных с НЬА1с > 8,0% (табл.5) исчезла взаимосвязь между ирНЬА1с и \jpSl, что достаточно естественно, так как площадь Б1 отражает, в большей степени, ППГ, вклад которой в общую гликемию при выраженной декомпенсации диабета (НЬА1с > 8,0%) становится незначительным.

В таблице 6 (НЬА1с < 8,0%), где отражены взаимосвязи относительных параметров площадей и НЬА1с, в отличие от общей группы выявлено отсутствие зависимости между ёНЬА1с и всеми относительными параметрами площадей, кроме <1032/5 (г = 0,52; р<0,01). Таким образом, в нашем исследовании у больных с НЬА1с < 8,0% отсутствует зависимость между НЬА1с и вкладом ГН и ППГ. Наличие зависимости между с1НЬА1с и сЮЗг« закономерно, так как данная площадь отражает вклад и ГН, и собственно ППГ в постпрандиальную гликемию в тесте со стандартным завтраком.

При анализе корреляций таблицы 7 (НЬА1с > 8,0%) получены зависимости, характерные для общей группы, то есть, выявлена взаимосвязь между НЬА1с и всеми относительными параметрами площадей под гликемической кривой.

Таблицы 6, 7. Корреляционная взаимосвязь относительных параметров площадей под гликемической кривой в тесте со стандартным завтраком в группе с НЬА1с < 8,0% (п = 38) и НЬА1с > 8,0% (п = 42)

Показатели с1НЬА1с (а = 38)

«Ювш г = - 0,15; нз

(ЮБд/з г = 0,25; нз

(ЮБю г = - 0,11; нз

(ЮБзд; г = - 0,22; нз

¿ОБм г = 0,52; р < 0,01

сЮ^я г = - 0,29; нз

Показатели ирНЬА1с (п = 42)

ирОБш г = - 0,66; р< 0,01

ирОБм г = 0,68; р < 0,01

ирОБ^ г = - 0,71; р < 0,01

ирОБзя г = 0,47; р< 0,01

ирОБгя г = 0,58; р < 0,01

ирОБ^ г = - 0,57; р < 0,01

На рисунке 3 представлена комбинированная диаграмма: зависимость параметров ППГ и НЬА1с в тесте со стандартным завтраком.

I ]

]

5 *........................................................................................................................

а га 16 во ю юо <1031(2,<ЮШ, орОЭШ иорОШ2е 4

»11031/2 *<ЮШ аир081й .¡ирОЗДД

Рисунок 3. Взаимосвязь ОБш и ОЭдд от НЪА1с в группе НЬА1с < 8,0% (сЮБ^ и сЮБдд) и в группе НЬА1 с > 8,0% (ирОБ,« и ирОБд/г).

Как было отмечено выше, взаимосвязь НЬА1с от ОБ^ и ОБдд в группе НЬА1с < 8,0% отсутствует. Однако, вклад параметра сЮБ^ больше вклада аОБд/г, соответственно, 52,9 ± 11,0% и 43,5 + 10,6% (р < 0,001), что отражает общую закономерность - при НЬА1с < 8,0% вклад ППГ больше вклада ГН. А в группе больных с НЬА1с > 8,0%, получены закономерности, характерные для | общей группы. Точка перекреста кривых вклада ОБ^г и ОБд/г соответствует

перекресту параметров, полученных Мопшег Ь. - 7,3 - 8,4 % [Мопшег Ь. е1 а1. 2002]. Таким образом, вклад ГН нелинейно увеличивается по мере увеличении НЬА1с, вклад ППГ также нелинейно уменьшается по мере снижения НЬА1с и приближения последнего к уровню 8,0%.

Одной из задач нашей работы было исследование взаимосвязи между параметрами ОБ 1/2 и 08д/2. рассчитанными стандартным способом, учитывающим значения гликемии в 2 «точках» (натощак и через 120 минут) и при НМГ, учи! тывающим значения гликемии в 24 «точках» (каждые 5 минут в течение 2 часов), в ходе стандартного завтрака. Была выявлена сильная положительная корреляция (г = 0,82; р<0,0001) между параметром 081/2, рассчитанным стандартным способом и при использовании НМГ, а также между ОБдд, рассчитанным стандартным способом и при использовании НМГ (г = 0,82; р<0,0001). Полу-

ченный высокий коэффициент корреляции позволяет сопоставлять данные гликемии при «точечном» и непрерывном исследованиях гликемии.

OS1ß рассчитанная стандартным способом

S

а

osaj2, рассчитанная стандартным способом

г= 0,82; р < 0,0001

Г = 0,82; р< 0,0001

Рисунки 4, 5. Взаимосвязь OSi/2 и OS&/2, рассчитанная стандартным способом и при использовании НМГ,

Одной из задач исследования было проведение сравнительного анализа терапии ПССП на вклад ГН и собственно ППГ в HbAlc, в том числе в зависимости от степени компенсации углеводного обмена.

До лечения анализируемые группы больных были сопоставимы между собой по уровню ГН, ППГ, HbAlc, относительным площадям, а также индексам инсулинорезистентности.

1. Сравнительный анализ терапии гликлазидом и глибенклимидом

Через 3 месяца терапии статистически значимое снижение ГН, ППГ, HbAlc выявлено у больных, принимавших и гликлазид, и глибенкламид (табл. 8). При сравнительном анализе между группами разницы в динамике снижения данных показателей получено не было (табл. 9), что соответствует литературным данным [Nathan D.M. et al., 2006; Virally M. et al., 2007].

При анализе изменений вклада собственно ППГ (OS1/2) выявлено снижение его у больных обеих групп (р< 0,05) (табл. 8), кроме того, на фоне лечения различий между группами в снижении OS1/2 получено не было (табл. 9). Также

в исследовании выявлено, что при разделении больных в зависимости от степени компенсации диабета, и гликлазид, и глибепкламид статистически значимо снижали ОБ [/2 только при НЬА1с < 8,0% (табл. 8). Полученные результаты вполне закономерны, так как вклад собственно ППГ в НЬА1с максимален при невыраженной декомпенсации углеводного обмена.

При НЬА1с < 8,0% оба препарата статистически значимо уменьшали вклад гипергликемии натощак (03^), а при НЬА1с > 8,0% изменения ОБдд были выявлены только у больных, получавших глибенкламид (табл. 8). При межгрупповом анализе статистически значимое различие с достоверностью р< 0,01 получено только для вклада ГН при НЬА1с > 8,0% в пользу глибенкла-мида (табл. 9).

Таблица 9. Сравнительная эффективность гликлазида и глибенкламида на по-

казатели углеводного обмена через 3 месяца терапии

Показатели Гликлазид I Глибенкламид Р

изменения до и после лечения (А)

HbAlc, % 1,2+1,1 1,7+ 1,6 из

ГН, ммоль/л 1,8±2,1 1,6 + 2,8 из

ППГ, ммоль/л 2,6 ±3,2 2,2 + 3,5 Hi

OS„2,% 9,6 ± 17,9 4,8+ 11,9 HJ

OS л/2 ,% 7,6 + 21,1 14,8+ 15,5 Ш

OSm при HbAlc < 8%, % 7,2 f3,2; 21,01 6,0 [2,0; 13,11 Hi

OS,n при HbAlc > 8%, % 1,4 Г-1,3; 18,41 2,0 [-7,5; 10,71 ш

OSM при HbAlc < 8%, % 20,7 [15,7; 29,0] 12,2 [5,5; 29,7] Hi

OSM при HbAlc > 8%, % -5,9 [-14,2; 8,31 13,0 [5,4; 20,8] р<0,01

ИР-НОМЛ 0,2+1,1 0,01 + 2,0 Щ

QU1CKI 0,001 +0,02 0,001 ±0,05 Hi

MATSUDA 0,3 ±2,2 0,5 + 2,1 Hi

Несмотря на то, что разницы в снижении HbAlc через 3 месяца терапии между группами получено не было, глибенкламид в нашей работе эффективнее снижал вклад ГН, особенно при выраженной декомпенсации сахарного диабета. По некоторым данным [Holstein A. et al., 2003; Xu Н. et al., 2009] более выраженный сахороснижающий эффект глибенкламида объясняется большей степенью сродства к комплексированию с SURI рецепторами ß-клеток поджелудочной железы.

Таблица 8. Сравнительная динамика показателей на фоне терапии гликлазидом, глибенкламидом, натеглинидом и на-теглинида в комбинации с метформином

Показатели Глнклазид Глибенкламид Натеглинид

до лечения через 3 мес. после лечения до лечения через 3 мес. после лечения до лечения через 3 мес. после лечения

HbAlc, % 8,2+ 1,4 7,0 ±0,9** 8,7 ±1,8 7,0+0,9*** 8,4 ± 1,5 7,5 ± 1,1**

ГН, ммоль/л 9,0+2,3 7,2+ 1,4** 9,8 ±2,7 8,2 + 1,8** 11,4 ±2,9 10,3 + 2,5'"

ППГ, ммоль/л 12,6+4,6 10,1+4,1** 13,3 ±3,6 11,1 ±2,9* 14,0 ±4,3 11,2 ±3,1***

OS,% 48,9+14,6 39,2 ± 10,9* 49,9 ± 12,3 45,1 ±9,1* 50,1 ± 12,8 31,7+ 10,0***

OSA/2, % 48,1+ 14,1 40,4 ± 16,8 Н1 48,3 ± 14,4 33,5±16,7*** 48,7 ± 11,4 48,1± П,6'"

OS1/2 при HbAlc < 8%, % п=10 49,2 [41,3; 63,7] п=10 42,7 [40,2; 42,7]* п=10 57,8 [51,3; 64,7] п=10 51,1 [45,9; 52,3]* п=10 59,8 [54,1; 62,2] п=10 41,9 [34,2; 43,3]***

OS|/2 при НЬА1с> 8%, % п=9 40,7 [34,8; 55,91 п=9 40,9 [36,5; 44,21м3 п=10 44,5 [37,6; 49,6] п=10 39,6 [35,8;48,2]нз п=11 44,6 [37,0; 47,8] п=11 25,1 [21,4; 27,3]**

OSm при HbAlc < 8%, % п=10 49,5 [44,6; 53,6] п=10 24,7 [22,7; 29,2]** п=10 44,3 [34,0; 50,51 п=10 19,8 [17,8; 30,1]*** п—10 37,6 [35,5; 43,31 п=10 41,5 [36,0; 44,1]го

OSM при HbAlc>8%, % п=9 48,3 [33,0; 60,8] п=9 52,5 [48,0; 56,41ш п=10 56,3 [49,9; 60,2] п=10 38,2 [29,4; 50,6]*** п=11 56,0 [53,3; 58,81 п=11 52,0 [48,2; 55,1]го

ИР-НОМА 3,8+1,1 3,6 ± 1,6 ш 3,6 ±1,9 3,6 + 2,1'" 5,1 ±3,5 4,9 ± 2,7 ш

QUICKJ 0,324 + 0,03 0,325 ± 0,04 Н1 0,340 + 0,05 0,341 ±0,05'" 0,350 + 0,09 0,342± 0,06 ш

MATSUDA 6,8 ±2,5 6,5 ± 0,7 ш 6,8 ±2,5 6,3 ± 0,7

Таблица 8 (продолжение). Сравнительная динамика показателей на фоне терапии гликлазидом, глибенкламидом, теглинидом и натеглинида в комбинации с метформином

Показатели Натеглиннд + метформин

до лечения через 3 месяца после лечения

HbAlc, % 8,8 + 1,1 7,0 ± 1,0***

ГН, ммоль/л 11,2 + 2,6 9,7 ± 2,3**

ППГ, ммоль/л 13,2 ±2,9 9,4 + 2,6***

OSln, % 49,4 + 8,9 34,0 + 8,7***

OSi/2,% 49,1 + 7,8 34,9 ± 10,8***

OSb-2 при HbAlc < 8%, % п=8 57,1 [56,8; 57,4] п=8 41,2 [40,9; 41,5]***

OS1/2 при HbAlc > 8%, % п=12 48,0 [36,7; 53,2] п=12 33,9 [27,9; 37,9]*

OSi/z при HbAlc < 8%, % п=8 41,9 [41,4; 43,7] п=8 30,7 [23,8; 32,1]*

ОSi/2 при HbAlc > 8%, % п=12 51,3 [46,2; 59,6] п=12 38,8 [30,2; 47,2]*

ИР-НОМА 5,1 ±2,5 4,0+1,8*

QUICK! 0,346±0,03 0,276 ±0,03***

Примечание: * р< 0,05; ** р< 0,01; *** р< 0,001

Учитывая отсутствие статистически значимых изменений индексов инсу-линорезистентности (ИР-НОМА, QUICKI и MATSUDA) в настоящем исследовании, также наблюдаемое рядом авторов [Brown N., 2006; Ceriello А., 2006], можно сказать об отсутствии влияния исследуемых препаратов на чувствительность периферических тканей к инсулину.

2. Сравнительный анализ терапии глибенкламида и натеглинида.

Несмотря на более выраженное снижение HbAlc в группе больных, получавших глибенкламид (табл. 8), это различие между группами в нашем исследовании является статистически незначимым (табл. 10). Снижение ГН через 3 месяца терапии выявлено только у больных, принимавших глибенкламид (табл. 8), при анализе динамики снижения ГН между группами получены статистически значимые различия (табл. 10). Уровень ППГ снизился у больных обеих групп (табл. 8), при сравнении групп между собой разницы в снижении получено не было (табл. 10).

Через 3 месяца терапии глибенкламидом получено снижение собственно ППГ в группе в целом и при HbAlc < 8%, а натеглинид снижал OS]/2 независимо от уровня HbAlc (табл. 8). Более того, при межгрупповом анализе получено статистически значимое различие в снижении OS1/2 как в группе в целом, так и при разделении больных в зависимости от степени компенсации углеводного обмена (табл. 10). Таким образом, и натеглинид, и глибенкламид снижают вклад собственно ППГ, однако этот эффект у натеглинида выражен значительно сильнее.

В группе глибенкламида вклад ГН (OS^) снизился у больных при HbAlc и < 8%, и > 8% (р<0,001). В группе натеглинида не получено статистически значимых изменений данного показателя независимо от уровня HbAlc (табл. 8). При межгрупповом анализе различия в снижении ОБд/2 в пользу глибенкламида выявлены у больных в группе в целом (р<0,001), при HbAlc < 8% и > 8% (р<0,01) (табл. 10).

Таблица 10. Сравнительная эффективность глибенкламида и натеглинида на

показатели углеводного обмена через 3 месяца терапии

Показатели Глибенкламид | Натеглинид Р

изменения до и после лечения (Д)

HbAlc, % j 1,7 + 1,6 0,9+1,2 НЗ

ГН, ммоль/л 1,6 + 2,8 1,1 + 1,5 р<0,05

ППГ, ммоль/л 2,2 + 3,5 2,8 + 3,2 НЗ

OSin, % 4,8+11,9 18,4+ 11,3 р<0,00»

OSi/2, % 14,8+15,5 0,6+ 11,3 р<0,001

OSi,2 при HbAlc <8%,% 6,0 ("2,0; 13,11 21,5 [1,3; 25,51 р<0,01

OS ./г при HbAlc >8%,% 2,0 [-7,5; 10,7] 16,8(16,0; 23,1] р<0,01

OSM при HbAlc < 8%,% 12,2 [5,5; 29,71 0,9 [-4,2; 1,91 р<0,01

OS4,2 при HbAlc >8%,% 13,0 [5,4; 20,8] 1,9 [1,9; 3,0] р<0,01

ИР-НОМА 0,01 +2,1 0,1+2,2 НЗ

QUICKI 0,001 +0,05 0,008 ± 0,09 НЗ

Суммируя вышесказанное, глибенкламид оказывает большее влияние на вклад гликемии натощак, а натеглинид - постпрандиальной гликемии.

Вышеперечисленные различия объясняются особенностями рецепторного взаимодействия, несмотря на схожий механизм действия препаратов. Натеглинид, так же как глибенкламид, связывается с SURI рецепторами на (3-клетке, но в отличие от последнего, он воздействует и напрямую на Kir6.2 [Hansen A.M. et al., 2005]. Таким образом, натеглинид в мембранно-рецепторном комплексе SUR1/Kir6.2 имеет 2 точки приложения [Virally М. et al., 2007]. Кроме того, натеглинид действует быстро и кратковременно, высвобождаясь из связи с рецепторами через несколько секунд и вызывая выраженную секрецию инсулина в пределах первых 15 минут после приема пищи, благодаря чему сглаживаются постпрандиальные «пики» глюкозы в крови. В последующие 3 часа уровень инсулина возвращается к исходным значениям. С этими особенностями фармако-кинетики натеглинида связано отсутствие влияния на ГН. При лечении гли-бенкламидом сахароснижающий эффект более длительный [Gribble F.M., Reimann F., 2003]. Так как больной большую часть времени в сутках находится в препрандиальном состоянии, то снижение ГН на фоне приема глибенкламида является закономерным.

3. Сравнительный анализ терапии натеглинида и комбинированной терапии натеглинида с метформином

Снижение уровня HbAlc через 3 месяца терапии отмечено у больных обеих групп (табл. 8). Снижение HbAlc на 1,8% на фоне приема комбинированной терапии соответствует литературным данным [Nathan D.M., 2006] и больше, чем в группе больных, получавших только натеглинид (р<0,05). Полученные результаты вполне закономерны, так как метформин в большей степени уменьшает гликемию натощак, а натеглинид - постпрандиальную, и при совместном применении за счет аддитивного действия происходит более выраженное снижение HbAlc [Horton Е., Clinkigbeard С. et а!., 2000].

Из таблицы И видно, что различие в снижении ГН между группами больных, получавших комбинированную терапию и монотерапию, является статистически значимым (р<0,05). В обеих группах через 3 месяца лечения наблюдалась существенная динамика снижения ГОТГ (р<0,001 в обеих группах) (табл. 8), при сравнительном межгрупповом анализе разницы в динамике снижения ППГ получено не было.

Таблица 11. Сравнительная эффективность натеглинида и натеглинида в комбинации с метформином на показатели углеводного обмена через 3 месяца терапии

Показатели Натеглинид Натеглинид + метформин Р

изменения до и после лечения (Д)

HbAlc, % 0,9 ±1,2 1,7 ±0,9 р<0,05

ГН, ммоль/л 1,1 + 1,5 1,5 ± 1,1 р<0,05

ППГ, ммоль/л 2,8 + 3,2 3,9 ± 3,2 НЗ

OS|/2 , % 18,4+11,3 15,4 + 8,1 НЗ

OS л/2,% 0,6+11,3 14,2 + 9,8 р<0,001

OS„2 при HbAlc < 8%, % 21,5 f 1,3; 25,51 15,9 Г15,9; 15,91 НЗ

OSi/2 при HbAlc >8%,% 16,8 Г 16,0; 23,11 15,0fl0,4; 15,91 НЗ

OSa/j при HbAlc < 8%, % 0,9 Г-4,2; 1,9] 13,7 [10,0; 18,3] р<0,01

OSM при HbAlc > 8%, % 1,9 [1,9; 3,01 11,4 [9,8; 21,31 р<0,01

ИР-НОМА 0,1 ±2,2 1,1 + 3,3 р<0,05

QUICKI 0,008 ±0,09 0,070 + 0,03 р<0,05

Анализ динамики ОЭ ¡/2 до лечения и через 3 месяца терапии показал снижение его у больных обеих групп (р<0,001) (табл. 8), при этом между группами различия статистически незначимые (табл. 11). При разделении больных

на подгруппы с учетом уровня НЪА1с были получены результаты, подтверждающие положительное влияние препаратов (вероятно, в большей степени на-теглинида) на динамику ОБ^ в процессе лечения. При уровне НЬА1с < 8,0% и > 8,0% выявлено снижение ОБ^ и в группе натеглинида, и в группе комбинированной терапии, при этом при НЬА1с < 8% в обеих группах динамика снижения 081/2 характеризовалась более высокой степенью статистической значимости (р<0,001) (табл. 8).

В группе комбинированной терапии ОБдя уменьшался у больных при НЬА1с и < 8%, н > 8% (р<0,05), а натеглинид не влиял на 08д/2 независимо от уровня НЬА1с (табл. 8). При сравнительном анализе между группами различия в динамике снижения 08д/2 выявлены у больных в группе в целом (р<0,001), при НЬА1с и < 8%, и > 8% (р<0,05) в пользу комбинированной терапии (табл. 11). Таким образом, комбинированная терапия натеглинида с метформином позволяет эффективно снижать оба вклада - и ОБ^ , и ОБд^. Натеглинид восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина, нивелируя постпрандиальные гликемические «пики», а метформин, уменьшая печеночную инсулинорези-стентность, снижает вклад ГН, поэтому данная комбинация является рациональной.

У больных, принимавших натеглинид, динамики в индексах инсулиноре-зистентности выявлено не было, в случае комбинированной терапии получено снижение и ИР-НОМ А (р<0,05), и 0ШСК1 (р<0,001) (табл. 8). При сравнительном анализе между группами выявлено большее снижение индексов при применении комбинированной терапии (р<0,05) (табл. 11). Уменьшение инсулино-резистентности обусловлено эффектами метформина, повышающего чувствительность к инсулину печеночной и периферической тканями.

выводы

1. При выраженной декомпенсации углеводного обмена большее влияние на уровень НЬА1с оказывает гликемия натощак. При улучшении компенсации диабета влияние на НЬА1с гликемии натощак уменьшается, пост-прандиальной - увеличивается. Равнозначное влияние постпрандиапьная гликемия и гликемия натощак на гликированный гемоглобин оказывают при его уровне ~ 8%.

2. Параметры постпрандиальной гликемии (ОБщ и ОЗдд), рассчитанные в ходе стандартного завтрака методом непрерывного мониторирования гликемии (24 измерения), и определение только гликемии натощак и постпрандиальной в сильной степени коррелируют друг с другом, что говорит о тождественности этих методов исследования.

3. Гликлазид и глибенкламид влияют на оба параметра постпрандиальной гликемии (ОБ^г и 08дя), натеглинид - только на вклад собственно постпрандиальной гликемии (081/2).

4. Натеглинид по сравнению с глибенкламидом эффективнее снижает вклад собственно постпрандиальной гликемии (081/2) как в группе в целом, так и при НЬА1с < 8,0% и > 8,0%. При назначении натеглинида в комбинации с метформином снижение гликемии натощак происходит за счет эффектов метформина.

5. Гликлазид, глибенкламид и натеглинид не влияют на основной патогенетический механизм развития СД2 - инсулинорезистентность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки влияния сахароснижающих препаратов на постпрандиальную гликемию предложены относительные параметры ее расчета - 081/2 и 08Д/2.

2. Для расчета относительных параметров постпрандиальной гликемии достаточно проведения двух измерений гликемии - натощак и через 120 минут после стандартного завтрака.

3. Применение натеглинида у больных с СД2 целесообразно при постпран-диальной гипергликемии, при сочетании с гипергликемией натощак показана его комбинация с метформином.

4. У больных СД2 при НЬА1с > 8% для контроля углеводного обмена определение гликемии через 2 часа после еды нецелесообразно, так как декомпенсация диабета зависит в большей степени от гипергликемии натощак. При субкомпенсации СД2, контроль должен быть направлен на определение не только гликемии натощак, но и постпрандиальной гликемии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A.B. Древаль, JI.A. Марченкова, О.Н. Чепорева, Е.Ю. Полякова. Стар-ликс - препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа // Хронические заболевания: проблемы профилактики, реабилитации и качества жизни. Научная конференция: Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 12-13.

2. A.B. Древаль, JI.A. Марченкова, Е.Ю. Полякова, О.Н. Чепорева. Натег-линид и гликлазид - сравнительная эффективность препаратов, влияющих на постпрандиальную гипергликемию // Сахарный диабет. - 2003. - № 3. - С. 3640.

3. A.B. Древаль, И.В. Мисникова, О.Н. Чепорева. Глидиаб и диабетон в лечении СД2 - сравнительный клинический и фармакоэкономический анализ // Экономический вестник фармации. - 2003. - №3(61). - С. 49-52.

4. Древаль A.B., Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Чепорева О.Н. Табле-тированные сахароснижающие препараты в лечении сахарного диабета 2 типа // Заместитель главного врача. - 2007. - №3(10). - С.105-112.

5. Древаль A.B., Чепорева О.Н., Мисникова И.В. Оценка эффективности глибенкламида по площади под гликемической кривой в стандартном завтраке. // IV Всероссийский диабетологический конгресс: Тезисы докладов. - М.,19-22 мая 2008.-С.100.

6. Древаль A.B., Чепорева О.Н., Мисникова И.В. Оценка эффективности гликлазида по данным стандартного завтрака // V Всероссийский диабетологический конгресс: Тезисы докладов. - М., 23-26 мая 2010. - С. 149.

7. Древаль A.B., Чепорева О.Н., Редькин Ю.А. Мисникова И.В. Корреляция уровня HbAlc и постпрандиальной гликемии в ходе стандартного завтрака у больных сахарным диабетом 2 типа, получающих глибенкламид // Терапевтический архив. - 2010. - №8(82). - С. 41-44.

гн

нз

нмг

ппг

пссп

СД2

ссз

НЬА1с в, в!, 82

Овш, Овдя,

ОБ,,5, 083/5,

082«, 084/8

г

вит

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

гликемия натощак незначимая статистическая разница непрерывное мониторирование гликемии постпрандиальная гликемия пероральные сахароснижающие препараты сахарный диабет 2 типа сердечно-сосудистые заболевания гликированный гемоглобин абсолютные параметры площадей под гликеми-ческой кривой в тесте со стандартным завтраком относительные параметры площадей под глике-мической кривой в тесте со стандартным завтраком

коэффициент корреляции Пирсона

белковая субъединица сульфонилмочевины 1 типа

Подписано в печать: 26.02.12

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 7069 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Проспект Вернадского д.39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru