Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных

На правах рукописи

Стручкова Юлия Владимировна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА ПРИ СОЧЕТАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ

Специальность 14.01.04-«Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 СЕН 2011

Нижний Новгород - 2011

4853144

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стронгин Л.Г.

доктор медицинских наук, профессор Белоусов С.С., Нижегородская государственная медицинская академия, (Нижний Новгород); доктор медицинских наук, профессор Сергеева-Кондраченко М.Ю., Пензенский институт усовершенствования врачей, (Пенза)

Ведущее учреждение: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская Академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 Нижегородской государственной медицинской академии (603005, Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА.

Автореферат разослан « »_2011 г.

Ученый секретарь Орлова Ю.А.

диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

В настоящее время сочетание сахарного диабета 2 типа (СД 2) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) является часто встречающимся синдромом. В рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов ХСН больные СД 2 составляют от 10 до 35% [Bartink М., 2003; Solang L., 1999]. Среди лиц старше 65 лет СД 2 встречается у 39% больных ХСН [Bauters С., 2003]. У больных СД 2 ХСН также встречается чаще, чем в общей популяции и составляет от 12 до 22,3% [Nichols G.A., 2001; Bertoni A.G., 2004; Thrains-dottir I.S., 2005].

При застойной сердечной недостаточности смерть может наступать непредсказуемо, что чаще трактуется как аритмическая смерть [Гиляревский С.Р., 2006]. Исследование Merit-HF продемонстрировало, что до 2/3 пациентов с начальными проявлениями декомпенсации и до 1/3 больных с финальными стадиями ХСН умирают внезапно, скорее всего, из-за наличия нарушений сердечного ритма [Hjalmarson А., 2000]. Аритмии у пациентов с сочетанием сердечнососудистого заболевания (ССЗ) и СД 2 типа выявляются чаще, чем у пациентов только с ССЗ без нарушений углеводного обмена [Стронгин Л.Г., 2005; Mova-hed M-R., 2007]. Таким образом, СД 2 типа оказывает дополнительное аритмо-генное воздействие на возникновение нарушений сердечного ритма.

Нарушения ритма сердца могут приводить к прогрессированию ХСН с одной стороны, а с другой - быть следствием тяжелого функционального класса (ФК) ХСН [Krahn A.D., 1995]. В настоящее время возникновение нарушений сердечного ритма при СД 2 типа связывают с развитием кардиоваскулярной автономной нейропатией (КАН) и диабетической нефропатией (ДН) [Бондарь И.А., 2009; Шестакова М.В., 2005; Ponikowski Р., 1996; Tesfaye S., 2005], возникновение которых ассоциировано с наличием дисгликемии у данной категории пациентов. Кроме этого, дисгликемия приводит к прогрессированию атеросклероза с формированием фиброза миокарда и развитием морфологической

основы феномена «re-entiy» [Altman R., 2003], к возникновению диастоличе-

3

ской дисфункции левого желудочка (ЛЖ) со стимуляцией склероза сердечной стенки [ЛгШег М.К., 2003], к усилению оксидативного стресса, что оказывает гипоксическое повреждающее действие на миокард. Длительная активация перекисного окисления липидов ассоциирована с повреждением клеточных мембран кардиомиоцитов и с возрастанием аритмогенной готовности миокарда [Николаев Н.А., 2006; Ьбш V., 2000].

В настоящее время понятие дисгликемия включает в себя гликированный гемоглобин (НЬА1с), гликемию натощак, постпрандиальную гликемию (11111'), вариабельность гликемии, гипогликемию [Мопгаег Ь., 2008]. Роль показателей гликемии в аспекте нарушений ритма сердца изучалась, однако многокомпонентное воздействие гликемии не вполне изучено.

Таким образом, широкая распространенность сочетания ХСН и СД 2 типа, наличие часто регистрируемых нарушений ритма сердца в данной группе пациентов, недостаточные сведения о комплексе факторов, влияющих на частоту и характер нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа, а также возможностей их своевременного выявления дают основание для проведения специальных исследований и поиска оптимальных путей лечения данной категории пациентов.

Цель исследования.

Раскрыть структуру диабетических и недиабетических аритмогенных факторов у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и предложить пути оптимизации лечения этой категории пациентов.

г

Задачи исследования.

1. Изучить структуру и частоту нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН, и оценить их взаимосвязь с тяжестью других проявлений сердечной недостаточности в процессе 6-месячного наблюдения пациентов с трёхкратным ЭКГ-МТ.

2. Выявить зависимость частоты и тяжести нарушений ритма сердца от факторов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа: дисгликемии, кардиаль-ной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

3. В процессе сочетанного мониторирования ЭКГ и гликемии оценить влияние вариабельности гликемии на частоту и выраженность нарушений ритма сердца.

4. Изучить влияние сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 и препарата тиоктовой кислоты на нарушения ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Высокая частота гемодинамически и прогностически неблагоприятных аритмий у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, обусловлена как усугублением миокардиальной недостаточности, так ассоциированными с сахарным диабетом патогенетическими факторами (дисгликемией, кардиальной автономной нейропатией, диабетической нефропатией).

2. Быстрое изменение уровня гликемии вызывает появление и учащение желудочковых аритмий высоких градаций вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение желудочковых аритмий на фоне улучшения гликемического контроля.

3. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту желудочковых аритмий и течение ХСН.

Научная новизна.

Показано, что у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой регистрируются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения ритма, включая такие гемодинамически и прогностически значимые аритмии, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ). При 6-месячном динамическом наблюдении с трехкратным ЭКГ-мониториро-ванием установлена связь частоты и тяжести аритмического синдрома с тяжестью ХСН и выживаемостью больных, что может свидетельствовать об их взаимном отягощении. В то же время, доказана аритмогенная роль целого ряда факторов, ассоциированных с сахарным диабетом: дисгликемии, кардиальной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

Показано, что наличие и выраженность нарушений ритма имеет статистически достоверную связь со всеми компонентами дисгликемии: базальной и постпрандиальной гипергликемией, пикированным гемоглобином, гипогликемией и высокой вариабельностью гликемии. При одновременном мониториро-вании ЭКГ и уровня гликемии в течение суток у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, впервые установлено, что увеличение скорости изменения гликемии, отражаемое величиной MAGE, ассоциируется с возникновением желудочковых аритмий высоких градаций, даже в случае отсутствия клинических или биохимических признаков гипогликемии. Впервые показано, что применение сахароснижающего препарата ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на вариабельность гликемии, приводит к уменьшению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма на фоне улучшения гликемического контроля у наблюдаемой категории больных.

Выявлено, что наличие таких осложнений сахарного диабета 2 типа, как диабетическая нефропатия и кардиальная автономная нейропатия, может быть отнесено к аритмогенным факторам у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН. Впервые показано, что даже трехмесячное применение перораль-ных препаратов тиоктовой кислоты у этих пациентов сопровождается не только

6

удлинением параметра SDNN ритмограммы и уменьшением аритмической активности (вентрикулярной и суправентрикулярной), но и способствует повышению физической работоспособности больных.

Практическая значимость.

Показана важность повторного ЭКГ-мониторирования пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления наклонности к возникновению прогностически и гемодинамически значимых нарушений ритма сердца. Подтверждена полезность использования определения величины SDNN для диагностики кардиальной автономной нейропатии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, что позволяет своевременно проводить терапию препаратами тиоктовой кислоты. Относительно последней в работе была показана не только противоаритмическая активность, но и благоприятное влияние на функциональное состояние миокарда.

Доказана важность анализа всех показателей дисгликемии: HBAlc, базаль-ной и постпрандиальной гликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии. Показана исключительная важность параметра MAGE, вычисляемого по данным непрерывного мониторирования уровня глюкозы, для прогнозирования желудочковых аритмий высоких градаций у данной категории больных.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском диабетологиче-ском конгрессе (Москва, 2010), I Межрегиональной, X научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в ме-

7

дицине» (Нижний Новгород, 2011), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС НижГМА и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (г. Нижний Новгород, 27.05.11).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 иностранных и 91 отечественных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 50 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Проведено обследование 82 пациентов СД 2 типа, госпитализируемых в кардиологические и терапевтические отделения МЛПУ «Городская больница № 13» в период с 2008 по 2010 год, имеющих признаки ХСН I—IV ФК по классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964).

Диагноз сахарного диабета устанавливался по критериям, предложенным Комитетом экспертов Всемирной организации здравоохранения, 1999 г.

Наличие ХСН определялось по критериям, включенным в Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006).

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

82 пациента СД 2 типа и ХСН

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

Показатель Характеристика

Количество включенных больных 82

Пол Женщины 56 (68%)

Мужчины 26 (32%)

Возраст, годы Женщины 65,3±8,2

(Меап±80) Мужчины 58,8±6,5

ХСН ФК, доля больных, % 1-И ФК 33 (40%)

ПНУ ФК 49 (60%)

Артериальная гипертензия, доля больных, % 73 (89%)

Длительность СД 2 типа, годы 8 [4; 131

Длительность ССЗ, годы 5И;111

Продолжение таблицы 1

Показатель Характеристика

ПИКС (абс./%) 48 (58,5%)

Диабетическая полинейропатия, (абс .Л/о) 43 (52%)

КАН, (абс./%) 51 (62%)

Диабетическая нефропатия, (абс./%) 53 (65%)

Диабетическая ретинопатия, (абс./%) 12(15%)

Уровень НЬА1с, %, Меап±8Э 8,7±1,5

ШОКС, баллы 4 Г3;71

Т6МХ, м 283 Г180;3201

ФВ, % 48 Г43;521

КДР, см 5,1 Г4,8;5,51

КСР, см 3,7ГЗ,0;4,11

Среди включенных в исследование пациентов преобладали женщины, их возраст был больше, чем у мужчин. Доля пациентов с ХСН Ш-1У ФК составила 60%, из которых 12 человек (15%) представлены IV ФК. Этиологическими причинами ХСН были ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и их сочетание. Длительность СД 2 типа колебалась от впервые выявленного до 24 лет, медиана и интерквартильные интервалы (ИКИ) стажа СД 2 типа составили 8 [4; 13] лет. По критериям компенсации углеводного обмена, рекомендованным национальными стандартами оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом, 2009 г., в состоянии компенсации (НЬА1с < 7%) на момент включения в исследование находились 8,5% больных, в состоянии субкомпенсации (НЬА1с 7,0-7,5%) - 15% пациентов. Подавляющее большинство больных (76,5%) имели НЬА1с > 7,5%, т.е. находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Наиболее часто выявляемым поздним осложнением СД 2 типа оказалась диабетическая нефропатия, диагностированная у 65% больных. ХСН представлена преимущественно диастолическим вариантом (медиана фракции выброса составила 48%).

На момент включения в исследование 13 (16%) больных находились на диетотерапии. Препараты сульфонилмочевины (СМ) получали 22 (27%) пациентов, препараты метформина (М) применялись у 3 (4%) больных, сочетание та-

10

блетированных гапогликемических препаратов (СМ+М) - у 17 (20,5%) пациентов. Комбинацию инсулинов с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) получали 17 (20,5%) человек, на инсулинотерапии находились 10 (12%) пациентов.

Структура лечения ХСН: ингибиторы АПФ - 71 человек (87%), сартаны -12 человек (15%), р-блокаторы - 79 человек (96%), тиазидные диуретики -50 человек (61%), петлевые диуретики - 35 человек (43%), антагонисты альдо-стерона - 51 человек (62%), сердечные гликозиды - 10 человек (12%).

Пациентам с синусовым ритмом проводилась оценка вариабельности ритма сердца (ВРС). При выявлении у пациента кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) проводилась рандомизация в группу пациентов, получавших тиоктовую кислоту или в группу не получавших тиоктовую кислоту.

Пациентам с частыми эпизодами гипогликемии, либо при наличии НЬА1с более 7,5% у больных, получающих таблетированные сахароснижающие препараты, проводилась рандомизация в группу пациентов, получавших ситаглиптин или в группу не получавших ситаглиптин.

Таким образом, внутри основного исследования по изучению динамической связи нарушений ритма сердца с характеристиками сердечной недостаточности и сахарного диабета, проведено 2 исследования - проспективные открытые рандомизированные контролируемые.

В течение периода наблюдения осуществлялось 3 контрольных визита: начало исследования, визит «3 месяц» и визит «6 месяц». Кроме этого, пациенты имели возможность постоянного контакта с врачом-исследователем.

При включении в исследование у всех пациентов собраны жалобы, анамнез, всем пациентам проведен Т6МХ, ШОКС, ЭКГ, ЭКГ-МТ, ЭХО-КГ, оценен уровень НЬА1с, гликемия, СОМ5, ВРС.

На визите «3 месяц» проводился сбор жалоб, обследование включало проведение Т6МХ, ШОКС, ЭКГ-МТ, проверка дневников самоконтроля, измерение гликемии, оценка НЬА1с, ВРС.

На визите «6 месяц» повторялось обследование визита «3 месяц» и проводилась оценка исхода (смерть от всех причин, прогрессирование ХСН в виде уменьшения пройденной дистанции по ТбМХ на 10% и более и увеличения баллов по ШОКС).

Коррекция лечения ХСН и СД 2 типа осуществлялась на всех визитах.

Исследование гликемии в течение 3-х суток осуществлялось у 20 пациентов с помощью прибора для непрерывного мониторирования глюкозы крови CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) аппаратом CGMS System Gold MMT-7102 фирмы Medtronic MiniMed, США. Обработка результатов непрерывного мониторирования гликемии проводилась с помощью специальной компьютерной программы.

Д ля оценки суточной вариабельности гликемии использовались 2 показателя - MAGE (mean amplitude of glycemic excursions) - средняя амплитуда глике-мического размаха и SD (standard deviation) - стандартное отклонение от средней гликемии. Уровень SD подсчитывается самой программой CGMS и выдает результат в общей сводной таблице результатов. Расчет MAGE получают путем подсчета среднеарифметического значения между соседними пиками гликемии и снижения гликемии при условии, что различия больше 1 SD от среднего значения глюкозы. Учитывались изменения как в направлении пик-снижение, так и снижение-пик.

Эпизоды гипогликемии регистрировались по результатам мониторирования глюкозы крови CGMS и дневникам самоконтроля.

Для диагностики кардиальной автономной нейропатии (КАН) у пациентов с синусовым ритмом проводилось исследование вариабельности ритма сердца на аппарате «Полиспектр-Ритм» фирмы «НейроСофт», Россия. Критерием КАН считали SDNN < 33 мсек [Стронгин Л.Г., 2008].

ЭКГ-МТ в течение 24 часов проводилось с помощью комплекса суточного мониторирования ЭКГ «Миокард-Холтер» (НИМП «ЕСН», Россия, 2006 г.). Изучаемыми нарушениями сердечного ритма были: частая суправентрикуляр-ная экстрасистолия (> 720/сут. SV-экстрасистол); эпизоды неустойчивой супра-

12

вентрикулярной тахикардии; постоянная, персистирующая и пароксизмальная формы фибрилляции предсердий (ФП); желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ): 4-5 градации D-E формы по Myerburg с соавт., 2001.

Морфо-функциональные параметры сердца изучались с помощью эхокар-диографии (Эхо-КГ) в М- и B-режимах ультразвуковым исследованием сердца с помощью аппаратов «LOGIQ 5 EXPERT» (США, 2006 г.) и «MINDRAY» (Корея, 2009 г.).

Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», USA).

Данные представлены в виде Mean±SD, где Меап - среднее значение показателя, SD - стандартное отклонение, а также медианы и интерквартильных интервалов (ИКИ) при описании данных, распределение которых отличалось от Гауссового. Для оценки значимости различия долей применяли критерий Пирсона. При проведении дисперсионного анализа использовался параметрический метод ANOVA/Levena. При проведении множественных сравнений для оценки значимости различий средних величин использовался ранговый анализ вариаций Краскела-Уоллиса, парные сравнения проводились с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. Для расчета коэффициентов корреляции использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Для оценки значимости различия долей применяли критерий %2-квадрат Пирсона. Сравнение количественных признаков в зависимых выборках проводилось при помощи теста Уилкоксона, Фридмана. Для поиска закономерностей группирования объектов исследования и признаков в отдельные подмножества использовался кластерный анализ. Анализ вида зависимости одного признака от нескольких признаков осуществлялось помощью статистического моделирования методом логистической регрессии [23,66]. За достоверные принимались различия при уровне значимости р<0,05.

Графическое изображение данных выполнено с помощью программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», USA) и Microsoft Office Excel, 2003.

Результаты исследования и их обсуждение.

При суточном ЭКГ-МТ выявлена следующая структура нарушений ритма сердца (см. таблицу 2).

Таблица 2. Структура нарушений ритма сердца за 3 ЭКГ-МТ.

Показатель При включении (N=82) 3 мес. (N=75) 6 мес. (N=75) Р* р**

Постоянная ФП 10(12%) 8(11%) 8(11%) 0,99 0,99

Пароксизмальная ФП 4 (5%) 5 (7%) 6 (8%) 0,99 0,61

Пробежки БУ-тахикардии 28 (34%) 25 (33%) 25 (33%) 0,86 0,84

Частая 8У-экстрасистолия 12(15%) 7 (9%) 5 (7%) 0,23 0,07

ЖАВГ 22 (27%) 15 (20%) 19 (25%) 0,44 0,99

р* — разница между исходным показателем и показателем на визите «3 месяц» р** — разница между исходным показателем и показателем на визите «6 месяц»

Как видно, структура нарушений ритма сердца остается примерно одинаковой не протяжение всех 3 ЭКГ-мониторирований. Однако суммация результатов трех ЭКГ-мониторирований позволяет выявить более точное представление о встречаемости аритмий в изучаемой когорте пациентов.

Так, такие прогностически и гемодинамичекси неблагоприятные нарушения ритма сердца, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций зарегистированы у 41,5% и 51,2% пациентов соответственно за период наблюдения. Следует отметить, что только 11 человек (13,4%) не имели изучаемых нарушений сердечного ритма за весь период наблюдения (см. таблицу 3).

Таблица 3. Нарушения сердечного ритма за 6 месяцев наблюдения.

Вид аритмии Количество пациентов

Частая суправентрикулярная экстрасистолия 15 человек (18,3%)

Эпизоды неустойчивой суправентрикулярной тахикардии 51 человек (62,2%)

Фибрилляция предсердий 34 человека (41,5%)

ЖАВГ 42 человека (51,2%)

Нет нарушений сердечного ритма 11 человек (13,4%)

7 пациентов скончались за время исследования. В группе умерших пациентов доля больных с ЖАВГ была достоверно выше, чем в группе выживших пациентов: 71% против 23% (р=0,04). Доля пациентов с наличием фибрилляции предсердий также была выше в группе умерших пациентов, однако эта тенденция не достигает уровня достоверности (см. рис. 2).

ЖАВГ:

Фибрилляция предсердий:

р=0,04

р=0,65

Рис. 2. Доля пациентов с наличием аритмий в группе умерших и выживших пациентов (по данным первичного обследования).

Проанализирована динамика показателей ХСН к 6-му месяцу в когорте пациентов без нарушений ритма сердца. При включении в исследование результаты Т6МХ не отличалась в группе пациентов без нарушений сердечного ритма и с их наличием: 295 м [283;430] и 280 м [178;320] соответственно (р=0,21). Выявлены достоверно худшие результаты Т6МХ к 6-му месяцу исследования. В группе пациентов с аритмиями дистанция, пройденная поТбМХ, составила 226 м [152;301], в группе без нарушений ритма сердца - 376 м [270;472] (р=0,02) (см. рис. 3).

Рис. 3. Динамика ТбМХ в группе пациентов с нарушениями сердечного ритма и без нарушений сердечного ритма.

В группе выживших пациентов (N=75) НЬА1с уменьшился с 8,8% до 8,5% к 6-му месяцу (р-0,26). Однако динамика НЬА1с в группе пациентов с аритмиями и без нарушений ритма сердца различна. К 6-му месяцу уровень НЬА1с в группе пациентов без аритмий составил 7,5% [7,1;7,б], в группе с аритмиями -8,7% [7,6;9,7] (рИ),05) (см. рис. 4).

8.5 -

а

7.6 -7

6,5

8,вв

ш

.8,7

8,7

■ Аритмии"+'" -»-Аритмии

При включении (р=0,8)

Через 3 мес. Через 0 мес. (р*0,6) (р-0,Й5)

Рис. 4, Динамика НЬА1с в группах с наличием и отсутствием аритмий.

Для выявления связи нарушений сердечного ритма с текущим уровнем гликемии 20 пациентам проведено сочетанное мониторирование уровня глюкозы и ЭКГ. Среди регистрируемых аритмий выявлены следующие: постоянную форму ФП имели 5 человек (25%), пароксизмальиая форма ФП выявлена у 2 пациентов (10%), эпизоды неустойчивой суправентрикулярной тахикардии имели 7 человек (35%), частая наджелудочковая экстрасистолия Выявлена у 3 пациентов (15%), ЖАВГ - у 8 человек (40%).

Для пациентов с постоянной формой ФП была характерна более выраженная вариабельность гликемии в течение суток по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. Так, стандартное отклонение (80) от средней гликемии составило соответственно 2,8 ммоль/л [2,2,3,5] и 1,8 ммоль/л [1,3,2,7] (р=0,05) (см. рис. 5).

4,5

¡4,0 |

I а,5 1

Е а,о

I а,5

и 6

1 I

I 1'а

1» 0,0

СимусйеьЙ ри\-м Постоянная ФП

Рис. 5. Медианы стандартного отклонения (81)) от средней гликемии в группе с синусовым ритмом и постоянной ФП (р—0,05).

Уровень стандартного отклонения (Я О) от средней гликемии оказался выше и для другого вида наджелудочковой аритмии, В частности, у пациентов с регистрируемыми эпизодами неустойчивой суправентрикулярной тахикардии медиана и ИКИ 80 от средней гликемии составили 2,1 ммоль/л [ 1,8;3,6], у пациентов без эпизодов неустойчивой наджелудочковой тахикардии -1,5 ммоль/л [1,0;2,0] (р=0,05).

Кроме этого, выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем SD от средней гликемии и количеством желудочковых экстрасистол (г=0,55; р=0,05).

Уровень MAGE - средняя амплитуда гликемического размаха - явился детерминирующим показателем для развития желудочковых нарушений сердечного ритма. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем MAGE и количеством желудочковых экстрасистол (г=0,54; р=0,02).

В группе пациентов с наличием ЖАВГ медиана MAGE оказалась достоверно выше, чем у пациентов без ЖАВГ - 5,3 ммоль/л [4,9;6,3] и 2,4 ммоль/л [2,0;3,0] соответственно (р=0,006) (см. рис. 6).

Mîdian I I 25%-75% ~Г Мп-Мах

Рис. 6. Средняя амплитуда гликемического размаха (MAGE) в группе пациентов с наличием и отсутствием ЖАВГ (р=0,006).

У пациентов с амплитудой гликемического размаха (MAGE) более 5 ммоль/л количество желудочковых экстрасистол составило 486 экстрасистол [4;50] против 14 экстрасистол [132;1084] у пациентов с амплитудой гликемического размаха (MAGE) менее 5 ммоль/л (р=0,02).

У пациентов при наличии средней амплитуды гликемического размаха более 5 ммоль/л ЖАВГ регистрируются в 43% случаев, в то время как при наличии средней амплитуды гликемического размаха менее 5 ммоль/л - в 8% случаев (р=0,02) (см. рис. 7).

Рис. 7. Доля пациентов с наличием ЖАВГ в группе с MAGE < 5 ммоль/л и в группе с MAGE > 5 ммоль/л (р=0,02).

Пример сочетанного мониторирования уровня глюкозы и ЭКГ демонстрирует рис. 8.

Рис. 8. Пример сочетанного мониторирования уровня глюкозы и ЭКГ у пациентки Д.

Верхний график - динамика уровня глюкозы. Нижняя часть рисунка представлена гистограммой желудочковых экстрасистолий. За время ЭКГ-МТ (с 13:00 21/04 по 13:00 22/04/2009) экстрасистолы распределены неравномерно в течение суток: появляются с 22:00 и прекращаются к 10:00. Появлению экстрасистолий предшествует снижение гликемии с 16,4 до 7,1 ммоль/л. Повышение желудочковой эктопической активности после выраженного острого снижения уровня глюкозы зарегистрированы и у других пациентов.

19

Известно, что нарушенная функция почек является фактором, влияющим на прогноз ХСН, реализующийся через различные мехашзмы [Grundy S.M., 2002]. В нашем исследовании выявлено влияние нарушенной функции почек на показатели и течение ХСН, а также на развитие нарушений сердечного ритма. По мере утяжеления стадии ХБП, увеличивалось количество пациентов с наличием частой суправентрикулярной экстрасистолии. Так, у пациентов с 1 стадией ХБП частая наджелудочковая экстрасистолия не зарегистрирована. Среди пациентов со 2 стадией ХБП частая суправентрикулярная экстрасистолия была выявлена у одного пациента, с 3 стадией ХБП - у 11 человек (р=0,002).

Поскольку достижение приемлемых показателей гликированного гемоглобина повышает риск гипогликемии, которая является аритмогенным фактором для развития аритмий, предполагается, что новая группа сахароснижающих препаратов - ингибиторов ДПП-4, зарекомендовавшая себя как сахароснижающая терапия, редко вызывающие гипогликемии и уменьшающая вариабельность гликемии, может быть препаратом выбора для данной группы пациентов. 30 пациентов рандомизированы в 2 группы: Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+». На момент включения в исследование пациенты из группы Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+» не отличались по длительность СД 2, показателям гликированного гемоглобина и показателям ХСН (см. таблицу 4).

Пациенты из группы Ситаглиптин «+» в течение 6 месяцев получали препарат Ситаглиптин в дозе 100 мг однократно перорально утром.

Таблица 4. Показатели СД 2 типа и ХСН в группе Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+».

Показатель Ситаглиптин «+» (N=15) Ситаглиптин «-» (N=15) Р

Длительность СД 2 типа, лет 5 [2;8] 8 [4; 13] 0,2

НЬА1с,% 8,3 [7,7;93] 8,8 [7,8;8,9] 0,9

ШОКС, баллы 4[3;7] 4 [3;6] 0,8

Т6МХ, м 298 [220;340] 283 [180;320] 0,6

Достоверное улучшение уровня НЬА1с произошло в основной группе, где был назначен Ситаглиптин. Так, НЬА1с с 8,3% уменьшился до 7,7% к 6-му месяцу исследования (р=0,02). В контрольной группе, где Ситаглиптин не назначался, достоверного уменьшения НЬА1с не выявлено: на момент включения в исследование уровень НЬА1с составил 8,8%, к 6-му месяцу - 8,7% (р=0,25) (см. рис. 9).

9 8.8 ^8,8 ♦ 8'8

♦ 8,7

8,6

8,4 8,3

5! 8.2 . 8

о 5 8 —Ф— Ситаглиптан"+"

л X 7.8 ♦ Ситаглиптин"-"

^ 7,7

7.6

7.4

7,2

7

При Через Через

включении 3 мес. 6 мес.

(Р=0,9) (р=0,07) (р=0,006)

Рис. 9. Динамика гликемии и НЬА1с в группе Ситаглиптин «+» и Ситаглиптин «-».

Достоверные различия во всех временных точках суточного гликемическо-го контроля к 6-му месяцу исследования демонстрирует рисунок 10.

Рис. 10. Показатели гликемии в группе Ситаглиптин «-» и в группе Ситаглиптин «+» к 6-му месяцу исследования.

В группе Ситаглиптин «+» доля пациентов, имеющих гипогликемию, имеет тенденцию к уменьшению: 53% больных имели гипогликемические состояния на момент включения в исследование, к 3-му месяцу исследования - 20%, к 6-му месяцу исследования - 7% больных. В группе Ситаглиптин «-» зарегистрирована тенденция к увеличению доли больных с гипогликемией со статистически значимой разницей между группами к 6-му месяцу исследования: 27% больных имели гипогликемические состояния на момент включения в исследование, к 3-му месяцу исследования - 40%, к 6-му месяцу исследования - 47% больных (см. рис. 11).

Ситаглиптин «+»

Ситаглиптин «-»

69%

60%

80%

На момент включения в исследование (р=0,14)

Через 3 месяца (р=0,23)

47% Через б месяцев (р=0,01)

Рис. 11. Динамика гагогликемий в группе Ситаглштшн «+» и Ситаглиптин «-».

Выявлено положительное влияние препарата Ситаглиптин на течение ХСН. Прогрессирование ХСН в виде уменьшения пройденной дистанции по Т6МХ на 10% и более или увеличения баллов по ШОКС произошло у 9 (60%) пациентов из контрольной группы, в то время как в основной группе утяжеления ХСН не выявлено (р<0,0001).

Динамика желудочковых нарушений ритма сердца представлена на рис. 12. Доля пациентов, имеющих ЖАВГ, на момент включения в исследование достоверно не отличалась: в основной группе - 5 (33%) пациентов, в контрольной -1 (7%) пациент (р=0,07). ЖАВГ к 3-му месяцу наблюдения зарегистрированы у 1 пациента (7%) основной группы и у 6 (40%) больных контрольной группы (р=0,03). К 6-му месяцу исследования в ЖАВГ выявлены у 3 (20%) пациентов основной группы и у 8 (57%) пациентов контрольной группы (р=0,04).

Рис. 12. Динамика доли больных, имеющих ЖАВГ в группе Ситаглиптин «+» и в группе Ситаглиптин «-».

Аритмогенная роль кардиоваскулярной автономной нейропатии признается большинством исследователей. Менее очевидным является вопрос об антиаритмическом влиянии тиоктовой кислоты, применяемой внутрь, в данной когорте пациентов.

В нашем исследовании кардиоваскулярная автономная нейропатия выявлена у 51 человека. Все пациенты с диагностированной КАН были распределе-

ны на 2 группы методом простой рандомизации. В итоге основная группа составила 27 пациентов (в ней назначалась Тиоктовая кислота в дозе 600 мг пе-рорально однократно в течение 3 месяцев). Контрольная группа представлена 24 больными (Тиоктовая кислота не назначалась). Как видно из таблицы 5 пациенты из основной и контрольной групп не отличались по возрасту, стажу СД 2 типа и ССЗ, тяжести ХСН и СД 2 типа.

Таблица 5. Характеристика пациентов в группе Тиоктовая кислота «+» и в группе Тиоктовая кислота «-».

Параметр (единицы измерения) Тиоктовая кислота «+» (N=27) Тиоктовая кислота «-» (N=24) Р

Возраст (лет) 61 [57;64] 66 [59;71] 0,08

Длительность СД 2 типа (лет) 6 [3;16] 10 [5;13] 0,6

Длительность ССЗ (лет) 5 [2; 15] 6 [0,35; 11] 0,7

ПИКС (чел.) 15 (56%) 17(71%) 0,2

ШОКС (баллы) 4 [3;6] 4 [3;7] 0,1

Т6МХ (метры) 295 [178,0; 316] 295 [180;326] 0,1

ФВ (%) 45 [40;52] 50 [48;52] 0,07

НЬА1с (%) 7,95 [7,4;8,9] 8,75 [8,0;9,7] 0,2

На фоне перорального приема Тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3-х месяцев наблюдалось достоверное улучшение показателей вариабельности сердечного ритма. В частности, в основной группе показатель ББЫЫ увеличился с 18 мсек [15;22] до 28 мсек [19;35] к 3-му месяцу и до 30 мсек. [14;36] к 6-му месяцу исследования (р=0,02). В группе Тиоктовая кислота «-» выявлено прогрессивное ухудшение показателя - 18 мсек [14;26] на момент включения в исследование, через 3 месяца - 15,5 мсек [11;23], через 6 месяцев-13 мсек [11;19]

Обращает на себя внимание отчетливый прирост 80>ПМ после 3-месячного приема Тиоктовой кислоты, причем 801\ПМ продолжает увеличиваться еще в течение 3-х месяцев и после отмены препарата. В противоположность этому в

контрольной группе отмечается постепенное, практически линейное, уменьшение от месяца к месяцу (см. рис. 13).

Рис. 13. Динамика ЯОЫИ в группе Тиоктовая кислота «+» и Тиоктовая кислота «-».

Улучшение показателя ББКМ к 6-му месяцу наблюдения сопровождалось достоверно меньшим количеством желудочковых (V) экстрасистол при проведении ЭКГ-МТ: 19 У-экстрасистол [10;97] против 104 У-экстрасистол [48; 183] без улучшения показателя БГЖЫ (р=0,01). Желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ) - 4-5 Б-Е формы по МуегЬиг§ выявлены в 13% случаев в группе пациентов с улучшением показателя 8ГЖЫ и в 35% случаев в группе пациентов без улучшения показателя ББЬГЫ к 6-му месяцу исследования (р=0,05) (см. рис. 14).

С улучшением показателя ЗГЖМ- Без улучшения показателя

87%

13%

@ без ЖАВГ ОЖАВГ

■ без ЖАВГ ПЖАВГ

Рис. 14. Влияние улучшения показателя Б ОМЫ на динамику ЖАВГ (р=0,05).

Влияние Тиоктовой кислоты сопровождалось не только изменениями но- "

казателей вариабельности ритма сердца и воздействием на нарушения ритма "

сердца, но и улучшением функционального состояния пациентов. Так, в I контрольной группе произошло достоверное ухудшение результата Т6МХ с

295 м [180;324] исходно до 274 м [220;294] к 3-му месяцу и до 240 м [180;299] |

г

к 6-му месяцу (р=0,03). Пациенты из основной группы не имели достоверного снижения результата Т6МХ: 295 м [178;316], 286,0 м [202;345] и 273 м [166;370] исходно, через 3 и 6 месяцев наблюдения соответственно (р=0,99), " что свидетельствует об отсутствии заметного прогрессирования ХСН в течение 6 месяцев в этой группе пациентов (см. рис. 15).

Рис. 15. Влияние препарата Тиоктовой кислоты на динамику Т6МХ.

Пероральное применение Тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3-х месяцев у больных с наличием хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа, осложненного кардиоваскулярной автономной нейропатией, сопровождается достоверным улучшением показателей вариабельности ритма сердца и положительным влиянием на динамику нарушений ритма сердца и толерантность к физической нагрузке. Эффект после 3-месячного курса лечения сохраняется как минимум еще в течение 3-х месяцев после отмены препарата.

Выводы.

1. У больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой встречаются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения сердечного ритма, в том числе ФП (41,5%) и ЖАВГ (51,2%). Полугодовое динамическое наблюдение с 3-х кратным ЭКГ-МТ показывает статистически значимую связь между тяжестью аритмического синдрома и тяжестью других проявлений ХСН и выживаемостью больных, что позволяет предполагать их взаимное отягощение.

2. Дисгликемия оказывает негативное влияние на возникновение и тяжесть аритмического синдрома у больных СД 2 типа, страдающих ХСН; при этом обнаруживается статистически значимая связь тяжести аритмического синдрома с нарушением всех характеристик гликемии (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, HbAlc, вариабельность гликемии, гипогликемия).

3. Одномоментное проведение мониторирования ЭКГ и гликемии выявляет появление и учащение ЖАВГ при быстром изменении уровня гликемии, отражаемом величиной MAGE, вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - Ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение случаев ЖАВГ на фоне улучшения гликемии.

4. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины SDNN, отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту ЖАВГ и течение ХСН.

Практические рекомендации.

1. Проведение мониторирования гликемии (CGMS) пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, с определением показателя MAGE для прогноза возникновения ЖАВГ.

2. Выполнение повторных ЭКГ-МТ пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления нарушений сердечного ритма.

3. Проведение исследования ВРС с определением величины SDNN у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, и назначение курсов препаратов тиоктовой кислоты при уровне SDNN < 33 мсек.

4. Применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, положительно влияющих на вариабельность гликемии, для контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Стронгин, Л.Г. Опыт применения сочетанного мониторирования ЭКГ и уровня глюкозы в исследовании нарушений сердечного ритма у больных ХСН, страдающих СД 2 типа / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Коны-шева, Ю.В. Шебашева // Тезисы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 67.

2. Шебашева Ю.В. Влияние диабетической нефропатии на нарушения сердечного ритма у пациентов с ХСН, страдающих СД 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 10.

3. Починка, И.Г. Влияние гликемии на желудочковую эктопическую активность у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, М.С. Коны-шева, Ю.В. Шебашева // Тезисы V всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2010. - С. 327.

Шебашева Ю.В. Характер нарушений ритма сердца у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и хронической сердечной недостаточности / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы V всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2010. - С. 340.

Стронгин, Л.Г. Применение сочетанного мониторирования ЭКГ и уровня глюкозы в исследовании нарушений сердечного ритма у больных сахарным диабетом / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Конышева, Ю.В. Шебашева // Современные технологии в управлении здравоохранением, диагностике и лечении. - Нижний Новгород, 2010. -С. 183-187.

Шебашева Ю.В. Влияние диабетической нефропатии на нарушения сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2-го типа // Современные технологии в управлении здравоохранением, диагностике и лечении. - Нижний Новгород, 2010.-С. 207-210.

Шебашева Ю.В. Структура нарушений ритма сердца у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 364.

Шебашева Ю.В. Нарушения ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы Всероссийского научно-образовательного форума Профилактическая кардиология 2010. -М., 2010.-С. 123.

Конышева М.С. Влияние снижения гликированного гемоглобина на течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / М. С. Конышева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, Е.П. Морозова, Ю.В. Шебашева // Медицинский альманах. -2010.-№2 (И)-С. 75-78.

ю. Стручкова Ю.В. Применение тиоктовой кислоты при диабетической кардноваскулярпой автономной пейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Стручкова, И.Г. Починка, Б.П. Морозова // Медицинский альманах. -2011. - №3 (16). - С. 168-171.

11. Struchkova Y. The usage of combinative ECG-monitoring and level of glucose for investigation of cardiac arrhythmias in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease / Y. Struchkova, L. Strongin, I. Pochinka, M. Kony-sheva // Book of Abstracts 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). - Moscow, 2011. - P. 191.

12. Стручкова Ю.В. Сочетанное моннторированне (ЭКГ-МТ и CGMS) в изучении аритмогеиных факторов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Стручкова, Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Конышева И Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2. - С. 85-89.

13. Стручкова Ю.В. Диабетогенные факторы нарушений ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Медицинский альманах. Сборник материалов Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине».-2011.-С. 90.

В настоящее время сочетание сахарного диабета 2 типа (СД 2) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) является часто встречающимся синдромом. В рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов ХСН больные СД 2 составляют от 10 до 35% [108,215]. Среди лиц старше 65 лет СД 2 встречается у 39 % больных ХСН [175]. У больных СД 2 ХСН также встречается чаще, чем в общей популяции и составляет от 12 до 22,3 % [122,165,217].

При застойной сердечной недостаточности смерть может наступать непредсказуемо, что чаще трактуется как аритмическая смерть [31]. Исследование Мег^-НР продемонстрировало, что до 2/3 пациентов с начальными проявлениями декомпенсации и до 1/3 больных с финальными стадиями ХСН умирают внезапно, скорее всего, из-за наличия нарушений сердечного ритма [134,191]. Аритмии у пациентов с сочетанием сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и СД 2 типа выявляются чаще, чем у пациентов только с ССЗ без нарушений углеводного обмена [78,195]. Таким образом, СД 2 типа оказывает дополнительное аритмогенное воздействие на возникновение нарушений сердечного ритма.

Нарушения ритма сердца могут приводить к прогрессированию ХСН с одной стороны, а с другой - быть следствием тяжелого функционального класса (ФК) ХСН [220]. В настоящее время возникновение нарушений сердечного ритма при СД 2 типа связывают с развитием кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) и диабетической нефропатии (ДН) [24,25,49,168,233], возникновение которых ассоциировано с наличием дисгликемии у данной категории пациентов. Кроме этого, дисгликемия приводит к прогрессированию атеросклероза с формированием фиброза миокарда и развитием морфологической основы феномена «ге-еп^у» [99,126], к возникновению диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЯС) со стимуляцией склероза сердечной стенки [172], к усилению оксидативного стресса, что оказывает гипоксическое повреждающее действие на миокард. Длительная активация перекисного окисления липидов ассоциирована с повреждением клеточных мембран кардиомиоцитов и с возрастанием аритмогенной готовности миокарда [30,184].

В настоящее время понятие дисгликемия включает в себя гликированный гемоглобин (НЬА1с), гликемию натощак, постпрандиальную гликемию (ППГ), вариабельность гликемии, гипогликемию [193]. Роль показателей гликемии в аспекте нарушений ритма сердца изучалась, однако многокомпонентное воздействие гликемии не вполне изучено.

Таким образом, широкая распространенность сочетания ХСН и СД 2 типа, наличие часто регистрируемых нарушений ритма сердца в данной группе пациентов, недостаточные сведения о комплексе факторов, влияющих на частоту и характер нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа, а также возможностей их своевременного выявления дают основание для проведения специальных исследований и поиска оптимальных путей лечения данной категории пациентов.

Цель исследования.

Раскрыть структуру диабетических и недиабетических аритмогенных факторов у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и предложить пути оптимизации лечения этой категории пациентов.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру и частоту нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН, и оценить их взаимосвязь с тяжестью других проявлений сердечной недостаточности в процессе 6-ти месячного наблюдения пациентов с трёхкратным ЭКГ-МТ.

2. Выявить зависимость частоты и тяжести нарушений ритма сердца от факторов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа: дисгликемии, карди-альной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

3. В процессе сочеганного мониторирования ЭКГ и гликемии оценить влияние вариабельности гликемии на частоту и выраженность нарушений ритма сердца.

4. Изучить влияние сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 и препарата тиоктовой кислоты на нарушения ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Высокая частота гемодинамически и прогностически неблагоприятных аритмий у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, обусловлена как усугублением миокардиальной недостаточности, так ассоциированными с сахарным диабетом патогенетическими факторами (дисгликемией, кардиальной авл тономной нейропатией, диабетической нефропатией).

2. Быстрое изменение уровня гликемии вызывает появление и учащение желудочковых аритмий высоких градаций вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 — сшаглишина, обладающего благоприятным влиянием на пост-прандиальную гликемию, уменьшает возникновение желудочковых аритмий на фоне улучшения гликемического контроля.

3. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту желудочковых аритмий и течение ХСН.

Научная новизна.

Показано, что у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой регистрируются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения ритма, включая такие гемодинамически и прогностически значимые аритмии, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций. При 6-ти месячном динамическом наблюдении с трехкратным ЭКГ-мониторированием установлена связь частоты и тяжести аритмического синдрома с тяжестью ХСН и выживаемостью больных, что может свидетельствовать об их взаимном отягощении. В то же время, доказана аритмогенная роль целого ряда факторов, ассоциированных с сахарным диабетом: дисгликемии, кардиальной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

Показано, что наличие и выраженность нарушений ритма имеет статистически достоверную связь со всеми компонентами дисгликемии: базальной и постпрандиальной гипергликемией, гликированным гемоглобином, гипогликемией и высокой вариабельностью гликемии. При одновременном мониториро-вании ЭКГ и уровня гликемии в течение суток у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, впервые установлено, что увеличение скорости изменения гликемии, отражаемое величиной MAGE, ассоциируется с возникновением желудочковых аритмий высоких градаций, даже в случае отсутствия клинических или биохимических признаков гипогликемии. Впервые показано, что применение сахароснижающего препарата ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на вариабельность гликемии, приводит к уменьшению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма на фоне улучшения гликемического контроля у наблюдаемой категории больных.

Выявлено, что наличие таких осложнений сахарного диабета 2 типа, как диабетическая нефропатия и кардиальная автономная нейропатия, может быть отнесено к аритмогенным факторам у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН. Впервые показано, что даже трехмесячное применение пе-роральных препаратов тиоктовой кислоты у этих пациентов сопровождается не только удлинением параметра SDNN ритмограммы и уменьшением аритмической активности (вентрикулярной и суправен грикулярной), но и способствует повышению физической работоспособности больных.

Практическая значимость.

Показана важность повторного ЭКГ-монитерирования пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления наклонности к возникновению прогностически и гемодинамически значимых нарушений ритма сердца. Подтверждена полезность использования определения величины SDNN для диагностики кардиальной автономной нейропатии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, что позволяет своевременно проводить терапию препаратами тиок-товой кислоты. Относительно последней в работе была показана не только про-тивоаритмическая активность, но и благоприятное влияние на функциональное состояние миокарда.

Доказана важность анализа всех показателей дисгликемии: HBAlc, базаль-ной и постпрандиальной гликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии. Показана исключительная важность параметра MAGE, вычисляемого по данным непрерывного мониторирования уровня глюкозы, для прогнозирования желудочковых аритмий высоких градаций у данной категории больных.

Внедрение результатов исследований в практику.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском диабетологиче-ском конгрессе (Москва, 2010), I Межрегиональной, X научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2011), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС НижГМА и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (г. Нижний Новгород, 27.05.11).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 иностранных и 91 отечественных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 50 рисунками.

Выводы.

1. У больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой встречаются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения сердечного ритма, в том числе ФП (41,5%) и ЖАВГ (51,2%). Полугодовое динамическое наблюдение с 3-х кратным ЭКГ-МТ показывает статистически значимую связь между тяжестью аритмического синдрома и тяжестью других проявлений ХСН и выживаемостью больных, что позволяет предполагать их взаимное отягощение.

2. Дисгликемия оказывает негативное влияние на возникновение и тяжесть аритмического синдрома у больных СД 2 типа, страдающих

• ХСН; при этом обнаруживается статистически значимая связь тяжести аритмического синдрома с нарушением всех характеристик гликемии (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, HbAlc, вариабельность гликемии, гипогликемия).

3. Одномоментное проведение мониторирования ЭКГ и гликемии выявляет появление и учащение ЖАВГ при быстром изменении уровня гликемии, отражаемом величиной MAGE, вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение случаев ЖАВГ на фоне улучшения гликемии.

4. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины SDNN, отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту ЖАВГ и течение ХСН.

Практические рекомендации.

1. Проведение мониторирования гликемии (CGMS) пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, с определением показателя MAGE для прогноза возникновения ЖАВГ.

2. Выполнение повторных ЭКГ-МТ пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления нарушений сердечного ритма.

3. Проведение исследования ВРС с определением величины SDNN у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, и назначение курсов препаратов тиоктовой кислоты при уровне SDNN <33 мсек.

4. Применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, положительно влияющего на вариабельность гликемии, для контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН.