Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа

На правах рукописи

к

Мельник Анна Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ САХАРОСНИЖАЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ165874

Москва-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российской

медицинской академии последипломного образования Росздрава»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук профессор Аме, ов Александр Сергеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук доцент Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук Галстян Гашк Радикович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится 2008 года в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 208 071 05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу 125445, Москва, ул Беломорская,

19

Автореферат разослан «'

с/Л

г

Ученый секретарь

диссертационного совета

Чудных С М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования Сахарный диабет - важнейшая проблема для систем здравоохранения большинства стран мира, значение которой постоянно возрастает /Ziramet Р с соавт, 2001/, ведь, по данным Международной диабетической федерации за 2006 г, 246 млн человек в возрасте 20-79 лет (популяция 4,1 млрд) страдают этим серьезным заболеванием /Diabetes Atlas, 3rd ed, 2006/ Из них 85-90% больны СД 2 типа Основными причинами смертности служат рано развивающиеся и быстро прогрессирующие макрососудистые осложнения ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, повышенное артериальное давление, мозговой инсульт и др Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было показано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе таких, как «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа» (UKPDS) Таким образом, цель лечения - возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, что подтвердили опубликованные результаты исследования UKPDS 33, 38, 39 /UKPDS, 1998/ Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания /Сунцов Ю И, 2004/, а те, кто достиг целевых уровней гликемии натощак и гликилированного гемоглобина, нуждаются в тщательном наблюдении в связи возможным наличием недиагностированной хронической постпрандиальной гипергликемии, которая имеет большее прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений и повышении уровня смертности вследствие ОИМ /Temelkova-Kurktschiev Т с соавт, 2000/, высоким риском гипогликемии и значительных колебаний уровня сахара в крови в течение суток/МопшегТ, с соавт, 2003/ По данным ряда исследований, резкие колебания уровня сахара в крови в течение суток в равной степени с длительной гипергликемией являются основными причинами развития микрососудистых осложнений /Grant M В с соавт , 2000, Миленькая Т M с соавт, 2004/

Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, открыли возможности выявления постпрандиальной гипергликемии и эпизодов бессимптомной гипогликемии, оценки амплихуды колебаний сахара крови в течение суток, что затруднительно при самоконтроле Одной из таких возможностей является непрерывное мониторирование глюкозы при помощи специальной системы - Continuóse Glucose Monitoring System - системы непрерывного мониторинга глюкозы /Bode BW с соавт,,Л 2005/ Данный подход является примером использования передовых технологий в

клинической практике Его применение к оценке эффективности сахароснижаю _

терапии в настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучено недостаточно

С нашей точки зрения, широкое использование тактики детальной оценк эффективности противодиабетическои терапии с целью профилактики развит: диабетических осложнений является одной го актуальных задач, а исследование в это направлении представляет большой интерес для научного познания и практическог здравоохранения

В связи с этим цель нашего исследования: оценить влияние терапии сахароснижающим препаратами пролонгированного действия на метаболический контроль и качество жизн пациентов с сахарным диабетом 2 типа современными методами Задачи исследования

1 Изучить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, получающи терапию сахароснижающими препаратами пролонгированного действия

2 Изучить продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структур гликемического профиля больных СД 2 типа с НвА1с< 7,0% на терапии СППД

3 Изучить вариабельность гликемии у больных СД 2 типа, получающих СППД, с НЬА1 <7,0% с использованием СНМГ в течение 72 часов

4 Изучить влияние СППД на показатели липидного спектра сыворотки крови

5 Изучить влияние СППД на уровень артериального давления

6 Оценить качество жизни у пациентов с СД 2 типа, получающих лечение СППД

7 Проанализировать возможности использования СНМГ для оценки качества компенсаци углеводного обмена

Научная новизна исследования

• Представленная работа является первым исследованием оценки в клиническо практике качества компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабето 2 типа, получающих сахароенижающие препараты пролонгированного действия, использованием системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы

• Впервые в отечественной медицинской практике определено клиническое значени использования системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы у больны сахарным диабетом 2 типа выявлена значимая вариабельность гликемии, скрыты гипогликемии, а также наличие недиагностированных периодов постпрандиально гипергликемии, по сравнению с исследованием традиционными методами

• Показана сходная клиническая эффективность и безопасность монотерапии аналогом инсулина гларгин по сравнению с применением глимепирида и комбинированной терапии глимепиридом и гларгином

Основные положения, выносимые на защиту

1 По данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии больные сахарным диабетом 2 типа с НвА1с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии, а гликемический профиль данных пациентов характеризуется значимой вариабельностью

2 Необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля с использованием системы непрерывного мониторирования гликемии Практическая значимость исследования

• Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях глюкозы в крови в течение суток и позволяют детально оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами оценки по уровню гликированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок

• Полученные данные об использовании системы непрерывного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у больных СД 2 типа для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации терапии

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, активно учасгвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании Согласно полученным данным, определялась лечебная тактика, осуществлялось динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения Соискатель выполнила работы то анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов наблюдений Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать представленные в конце работы выводы и разработать практические рекомендации

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, ЦКБ ГА Материалы настоящей работы включены в программу

практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии

3

и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 11 10 2007 г на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО РЖД

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественной печати

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глаБ, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 29 отечественных и 122 иностранных источника Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 24 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

В работе представлены результаты обследования 49 больных СД 2 типа, среди которых преобладали женщины Исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО в период с 2003 по 2006 г Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Параметры Результат, М±т

Пол м / ж, п (%) 15/34 (30,6/69,4)

Возраст, лет 63,1+1,2

Рост, см 172,911,1

Масса тела, кг 83,9+2,8

ИМТ, кг/м2 32,3+0,7

Средний стаж заболевания обследованных больных составлял 6,3±0,8 лет Длительность заболевания и характер сахароснижающей терапии на момент включения в исследование представлены в таблице 2

Показатель Количество случаев, п (%)

Длительность СД.

- менее 5 лет 21 (42,9)

- от 5 до 10 лет 19(38,7)

- от 10 до 15 лет 7(14,3)

- свыше 15 лет 2(4,1)

Сахароснижающая терапия:

- ПСМ и метформин 31 (63,1)

- инсулинотерапия 4 (8,2)

- только диета 2(4,1)

- без терапии 8(16,4)

- ПСМ и инсулин 4(8,2)

Компенсация по показателю НЬА1с на момент включения в исследование имела место лишь в четвертой части случаев (рис.1). В целом по группе средний уровень НЬА,с составлял 7,9±0,2%, что свидетельствовало о декомпенсации СД.

НЬА1С57.0% 25%

Рис. 1. Показатель гликированного гемоглобина у пациентов, включенных в исследование

Нормальные показатели липидограммы наблюдались у 10,2% {п—5) больных, в остальных случаях (89,8%, п=44) отмечались различные нарушения липидного обмена. Более подробно характер и частота нарушений липидного обмена представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели липидного обмена у пациентов, включенных в исследование

Показатель Число случаев, п .(%)

Нормальная липидограмма 5 (10,2)

Гипертриппицеридемия 9 (18,4)

Гиперхолестеринемия 28 (57,1)

ГЛП 2А типа 6(12,2)

ГЛП 4 типа 8 (16,1)

Все пациенты, включенные в исследование, имели поздние диабетические осложнения. Подавляющее, большинство из них страдали ожирением 1-3 степени (в среднем по группе ИМТ составил 32,3±0,7 кг/м2), артериальной гипертензией (в среднем

по группе САД было равно 145,6±2,4, а ДАД - 85,8±1,3 мм. рт. ст.) различной длительности, более чем в половине случаев наблюдалась ИБС II функционального класса, имелись и другие патологии (табл. 4).

Таблица 4. Характер и частота сопутствующей патологии и осложнений

сахарного диабета на момент включения в исследование

Заболевание/осложнение Число случаев, п (%)

Ожирение 45(91,9)

Артериальная гипертензия 37 (75,5)

- менее 5 лет; 16(32,7)

- от 5 до 10 лет 9(18.4)

- от 10 до 15 лет 8(16,3)

- более 15 лет 4 (8.2)

Ишемическая болезнь сердца: 30(61,2)

-1 функциональный клрсс 3(6,1)

- Н функциональный класс 27 (55,1)

Ретинопатия 20 (40,8)

Катаракта 13(26,5)

Дисгальная нейропатия 24 (49)

Автономная нейропатия 4(8,2)

Нефропатия 6(12,2)

ОИМ (в анамнезе) 5 (10,2)

ОНМК (в анамнезе) 2(4,1)

Обследованные пациенты методом свободной выборки были распределены на три группы в зависимости от вида сахароснижающей терапии: группа 1 (и=18) - терапия глимепиридом; группа 2 («=16) - терапия аналогом инсулина гларгин; группа 3 (п=15) -комбинированная терапия глимепиридом и гларгином.

Сравнительная характеристика больных и длительности заболевания СД в группах 1-3 представлена в таблице 5.

Таблица 5. Клиническая характеристика больных и длительность _заболевания сахарным диабетом в группах 1-3 (М±п)

Сравниваемые параметры Группа 1 («=18) Группа 2 («=16) Группа 3 (п=15)

Пол: м/ж* 3/15 5/11 7/8

Возраст, лет* 62,8±2,1 64,3+2,1 62,4+1,9

Рост, см* 172,4±2,1 173,1+2,2 175,8+1,8

Масса тела, кг* 84,5+3,2 85,3±3,9 86,1+4,2

ИМТ, кг/м2" 33,8+1,2 32,4+1,2 30,3+1,3

Окружность талии, см * 105,2+2,7 105,5+2,8 101.6+3,4

Стаж заболевания СД, лет * 3,4+0,9 8,1 ±2,1 7,9±0,9

(*) р>0,05

Больные исследуемых групп не различались по величине средних значений антропометрических данных и длительности заболевания СД, а также по числу больных, у которых были достигнуты компенсация углеводного обмена и терапевтические цели липидного обмена, а также нормализация уровня артериального давления (табл. б).

Таблица 6. Качество компенсации СД у пациентов, включенных __в исследование _

Целевой показатель Группа 1 п (%) Группа 2 п (%) Группа 3 п (%■) Р

1 2 3 1-2 1-3 2-3

НЬА1с<7,0% 5 (27,7) 4 (25,0) 5 (33,3) >0,05 >0,05 >0,05

ОХС<4,8 ммоль/л 1 (5,6) 1 (6,3) 1 (6,7) >0,05 >0,05 >0,05

ИМТ<25 кг/м2 для жен. и <28 кг/м2 для муж. 1 (5,6) 1 (6,3) 2 (13,3) >0,05 >0,05 >0,05

С,АД/ДАД< 130/80 мм рт.ст. 3(16,7) 1 (6,3) 4 (26,7) >0,05 >0,05 >0,05

Средние значения НЬА)с, ОХС, ИМТ и САД/ДАД в группах 1-3 представлены в таблице 7. Таблица 7. Метаболические показатели в группах при включении в исследование (М±т)

Сравниваемые параметры Группа 1 Группа 2 Группа3 ■

HbAïC, % * 7,9±0,4 7,8+0,3 7,9±0,4

ОХС, ммоль/л * 6,4+0,4 6,4+0,4 6,3±0,3

ИМТ. ki /м2 * 33,8±1,2 32,4+1,2 30,3+1,3

САД, мм рт. ст. * 145,3±3,6 153,9±4,4 147,1+3,7

ДАД, мм рт. ст. * 84,4±2,1 88,6+2,7 84,3+1,9

(*)-р>0,05 между группами

Больные в группах 1-3 не различались по величине средних значений основных метаболических показателей, которые не соответствовали терапевтическим целям контроля СД 2 типа.

Сахароснижающая терапия

Во время фазы лечения пациенты посещали центр на 1, 2, 4, 8 и 12-й неделе после рандомизации.

В группе 1 начальная доза глимегшрида составляла 1 мг/сут. При необходимости суточная доза постепенно увеличивалась с интервалами в 1-2 недели с шагом дозы 0,5-1 мг глимепирида в сутки под контролем гликемии. Вся суточная доза назначалась в 1 прием перед завтраком.

В группе 2 начальная доза инсулина гларгина стандартно составляла 10 МЕ/сут.

В группе 3 доза глимепирида стандартно составляла 3 мг/сут и в дальнейшем титрации не подвергалась. Вся суточная доза назначалась в 1 прием перед завтраком. Стартовая доза инсулина гларгина стандартно составляла 10 МЕ/сут для пациентов, получавших пероральную сахароснижатогцую терапию. Если пациент ранее получал инсулинотерапию, то первоначально назначалась доза, равная 80% от суммарной дозы базального инсулина.

Доза инсулина гларгина в группах 2 и 3 титровалась в соответствии с общепринятым алгоритмом по результатам самоконтроля самостоятельно пациентом или во время визитов в центр (табл. 8). Препарат вводился подкожно в область живота однократно в сутки в 22 часа.

Таблица 8. Схема титрования дозы инсулина гларгина

Среднее значение глюкозы плазмы натошак при самостоятельном измерении в течение предыдущих 2 дней, ммоль/л Увеличение дозы инсулина (ЕД/сут)

>10 8

7,8-10.0 6

6,7-7,8 4

5,6-6,7 2

Методы исследования Оценка показателей углеводного обмена. Для исследования состояния углеводного обмена измеряли гликозилированный гемоглобин НЬА,с методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе Diastat фирмы Bio-Rad (США), а также использовали данные 72-часового

мониторирования уровня глюкозы в интерстициальной жидкости подкожно-жировой клетчатки, который при стабильной гликемии соответствует уровню капиллярной глюкозы /Gross Т М с соавт , 2000/ НЬА|с, в сыворотке крови измеряли при включении больных в исследование и через 12 недель лечения

Непрерывный мониторинг гликемии у пациентов, достигших уровня HbAtc<7%, осуществляли с помощью портативной системы Conímuous Glucose Momtonng System -системы непрерывного мониторирования гликемии фирмы Medtronic Minimed (США), состоящей из трех основных частей сенсора монитора и устройства передачи данных на компьютер Принцип работы СНМГ основан на глюкозооксидазном методе Монитор производит выборку сигналов каждые 10 секунд и делает запись среднего сигнала каждые 5 минут После окончания 72-часового исследования полученные данные загружались в персональный компьютер и обрабатывались с помощью программы Solution™ Software ММТ-7310 versión 3 0 С (3 0 128) Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды

1 Завтрак, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

2 Завтрак, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

3 Обед, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

4 Обед, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

5 Ужин, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

6 Ужин, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

7 Период А (23 00 - 03 00 часа),

8 Период В (03 00 - 06 00 часов),

9 Период С (06 00 - 09 00 часов)

Также оценивался постпрандиальный уровень глюкозы строго через 2 часа после основных приемов пищи с учетом углеводной нагрузки, продолжительность нормогликемии и вариабельность уровня глюкозы в течение периода наблюдения Терминология•

- за вариабельность гликемии при исследовании с использованием СНМГ принималась оценка амплитуды колебаний глюкозы, количество экскурсий глюкозы (общее, а также отдельно гипер- и гипогликемических), продолжительность экскурсий,

- под экскурсией глюкозы при исследовании с использованием СНМГ понималось колебание уровня глюкозы вне установленного диапазона нормогликемии

(рекомендованного врачом), стандартно экскурсия учитывалась в сутки, когда эпизод начался,

- под периодом нормогликемии в исследовании с использованием СНМГ понимался уровень глюкозы от 3,9 до 10 ммоль/л, который рекомендован в литературе / Shichin М с соавт, 2000, Bode В W с соавт, 2005 /,

- под гипергпикемией понимался уровены люкозы более 10 ммоль/л,

- под гипогликемией понимался уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л

- оценка препрандиального периода означала анализ данных за период в 60 мин до начала приема пищи, зафиксированного монитором, то есть анализ 360 измеренных и 12 зафиксированных монитором показателей глюкозы,

- оценка постпрандиального периода означала анализ данных за период в 180 мин от начала приема пищи, зафиксированного монитором

Оценка эффективности сахароснижающей терапии. Эффективность ССТ оценивали по критериям компенсации углеводного обмена при СД, рекомендованным в руководстве «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2007)

- уровень гликозилированного гемоглобина HbAjC<7,0%,

- уровень гликемии натощак 5,0-6,0 ммоль/л,

- уровень постпрандиальной гликемии 7,5-8,0 ммоль/л, а также

- продолжительность периода нормо1Ликемии (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) за время исследования с использованием СНМГ - 100% времени исследования

Целевой показатель НвА1с<7,0% был выбран в том числе с учетом необходимости достаточного количества данных гликемии, полученных с использованием СНМГ, для статистической обработки

Оценка показателей жирового обмена. Состояние жирового обмена оценивали

измерением различных фракций липидов в сыворотке крови ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-

ЛПНП и ХС-ЛПОНП - при включении в исследование и через 12 недель лечения Их

концентрацию определяли энзиматическим фотометрическим методом с помощью набора

реактивов «Холестерин ФС ДДС» фирмы DiaSys (Германия) и TRIGLYCERIDES «E-D»

фирмы Vital Diagnostics (Россия), а также набора реактивов Direct HDL Cholesterol фирмы

10

Radox (Румыния) Измерение липидного профиля сыворотки крови осуществляли на биохимическом анализаторе Konelab 20 (Финляндия) Концентрацию ХС-ЛПОНП определяли по формуле, предложенной W Fnedwald с соавт (1972) ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2(ммоль/л) Расчет индекса атерогенности проводили по формуле, предложенной Н А Климовым ИА = (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС - ЛПВП

Оценка качества жизни пациентов. Оценку качества жизни пациентов проводили с помощью русской версии методики для оценки качества жизни Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), которая является одной из трех наиболее часто применяемых методик /Новик А А с соавт, 2001/ Вопросник SF-36 содержит 36 вопросов, которые охватывают 8 категорий КЖ физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, психическое здоровье

Измерение артериального давления и оценка степени ожирения «Офисное» артериальное давление определяли как среднее значение трех измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 10-минутного отдыха пациента

Измерение окружности талии производилось в состоянии покоя в положении стоя В качестве средней величины использовался результат двух измерений Значение окружности талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин свидетельствовало о наличии абдоминального ожирения

Степень ожирения определяли с помощью индекса Кетле ИМТ = вес/рост2(кг/м2) Значение ИМТ>25 кг/м2 у женщин и >28 кг/м1 у мужчин определяли как избыточный вес тела, значение ИМТ>30 кг/м2 расценивали как ожирение

Статистическая обработка материала

Обработку данных проводили методом вариационной статистики определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя персональный компьютер с пакетом программ для автоматизации статистических исследований SPSS 9 0 Результаты сравнивали с применением критерия Стьюдента и поправки Бонферрони, а также использовали и точный критерий Фишера Различия считали статистически достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние различных видов терапии на уровень НЬА1с

Динамика уровня НЬА]С в процессе лечения в группах 1-3 представлена на рисунке 2. НвА1с.%

*

□ через 3 месяца лечения

группа 1 группа 2 группа 3 Рис. 2. Динамика НЬА1С на фоне применения препаратов пролонгированного действия

(*)-р<0,05 по сравнению с исходным уровнем Все варианты сахароснижающей терапии, которые использовались в исследовании, привели к снижению НЬА]С до значений компенсации и субкомпенсации (р<0,05). При сравнительной оценке изменений уровня НЬА)С между группами 1—3 на этапах исследования статистически значимых различий найдено не было. Во всех исследуемых группах через 12 недель лечения число пациентов с НЬА1с<7% было сравнимым (табл.9).

Таблица 9. Число больных с уровнем НЬА1С<7% в группах исследования

Группа Число больных с уровнем НЬА1С<7%, п (%)

до лечения после лечения

I 5 (27,7) 13 (72,2)

2 4(25,0) 11 (68,8)

3 5 (33,3) 10 (66,6)

Результаты непрерывного мониторирования уровня глюкозы в исследуемых группах

У больных, достигших в процессе лечения НЬА1с<7,0%, был проведен анализ вариабельности гликемии по данным 72-часового непрерывного мониторирования уровня глюкозы с использованием СНМГ. Показатели гликемии по этапам непрерывного мониторирования в течение дня представлены в таблице 10 и на рисунке 3, а показатели постпрандиальной гликемии через 2 часа после основных приемов пищи - в таблице 11 и на рисунке 4.

Таблица 10. Гликемический профиль (ммоль/л) в течение дня в группах 1, 2, 3 (М-±т)

Периоды Показатель Значение гликемии, ммоль/л (М±т)

исследования гликемии Группа 1 Группа 2 Группа 3

1 - в течение 1 -среднее 8,3+0,5 6,9+0,3 6,9±0,4

часа до -минимум 6,4+0.5 5,7±0,3 5,5 ±0,4

завтрака -максимум 10,1±0,7 8,1+0,4 8,7±0,3

-амплитуда 3,8+0,9 2,4+0,4 3,2+0,3

2 - в течение 3 -среднее 9,3+0.5* 9,1±0,6" 9,4±0,3*

часов после -минимум 5,3±0,6 5,3±0,4 5,5±0,5

завтрака -максимум 12,9±0,7 12,9+1,1 13,5+0.3

-амплитуда 7,7+0,9 7,5±1,1 8,1 ±0,7

3 - в течение 1 -среднее 5,9+0,3* 7,2+0,5* 7,1 ±0,4*

часа до обеда -минимум 4,4+0,4 5,4±0,3 5,2±0,3

-максимум 8,3+0,5 8,8±0,7 9,7±0,4

-амплитуда 3,9+0,5 3,4±0,6 4,5±0,3

4 - в течение 3 -среднее 8,3+0,5* 8,6+0,6* 9,1 ±0,3*

часов после -минимум 4,7+0,4 5,6+0,3 5,3±0,3

обеда -максимум 12,9+1,3 11,1±1,1 13,1+0,4

-амплитуда 8,2+1,6 5,4±1,1 7,7±0,6

5-втечение 1 -среднее 6,4±0,2* 8,2±0,6| 7,5±0,5*

часа до ужина -минимум 3.9+0,4 6,2±0:5 5,2±0,3

-максимум 9,7+0,5 10,5+0,8 9,8±0,7

-амплитуда 5,8±0.8 4,3+0,5 5,2±0,7

6 — в течение 3 -среднее 8,2+0,4* 9,1+0,6* 9,7±0,5*

часов после -минимум 4,9±0,3 5,8±0,7 5,4±0,5

ужина -максимум 11,1+0,6 12,4+1,1 13,8+1 1

-амплитуда 6,1+0,7 6,6±0,7 6,4±0,9

(*)- р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом; (I)— р<0,05 по сравнению с группой 1

Таблица 11. Показатели иостпраидиальной гликемии (через 2 часа) и углеводная нагрузка ______в группах 1- 3 (М±т)_________

Периоды исслецо Вания Группа 1 Группа 2 Группа 3

Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углеводов, ХЕ Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углево дов, ХЕ Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углево дов, ХЕ

После завтрака 9,5±0,5 (6,3-11,0) 2,2±0,2 9,7+0,7 (7,1-12,7) 2,1±0,1 9,3±0,5 (5,9-12,4) 2,3±0,4

После обеда 8,9+0,5 (7,0-13,1) 2,3±0,2 8,7+0,8 (6.9-15,1) 2,1 ±0,2 9,6+0,5 (7,2-13,4) 2,9±0,3

После ужина 8.9±0,6 (6,5-11,8) 2,4±0,2 9,9±0.5 (8,3-13,1) 2,1+0,1 10,1 ±0,6 (7,7-14,3) 2,1 ±0,2

(*)-р<0,0.5 между группами

периоды исследования

- о — группа 1 —в— группа 2 -чйг*» фуппа 3

Рис. 3. Средние значения гликемии при непрерывном мониторировании в группах 1,2,3

завтрак обед ужин

Рис. 4. Средние значения постпрандиалъной гликемии (через 2 часа) при непрерывном мониторировании в группах 1,2, 3

Суточные колебания средних значений гликемии во всех трех группах не выходили за рамки установленного диапазона 3,9-10 ммоль/л, однако целевой уровень гликемии натощак (менее 6,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (менее 8,0 ммоль/л) по данным СНМГ не был достигнут ни в <.дном из случаев.

Особый интерес представляют показатели непрерывного мониторирования гликемии в ночное время суток. Результаты исследования гликемического профиля в группах в этот период представлены в таблице 12. Колебания гликемии по средним значениям также находились в рамках установленного предела 3,9-10 ммоль/л, однако в большинстве случаев не соответствовали терапевтическим целям (6-7 ммоль/л).

Периоды Показатель Значение гликемии, ммоль/л (М±гп)

исследования гликемии Группа 1 Группа 2 ' Группа 3

7 - период А -среднее 7,6±0,3 8,5+0,5 8,3+0,4

(23 00-03 00 -минимум 4,1+0,3 5,9±0,2 4,7±0,3

часов) -максимум 10,9+0,7 12,2+1,2 12,2±0,6

-амплитуда 6,8+0,9 6,3±1,1 7,6±0,5

В - период В -среднее 6,8±0,2* 7,3±0,2 7,4+0,3*

(03 00-06 00 -минимум 4,3+0,3 5,3+0,3 4,6±0,4

часов) -максимум 8,7±0,4 9,2+0,3 10,2+0,5

-амплитуда 4,4±0,5* 3,4+0,5* 5,6±0,5*t

9- периодС -среднее 7,8±0,4* 7,1 ±0,3 7,1+0,4

(06 00-09 00 -минимум 5,1±0,3 5,8+0,4 5,1+0,4

часов) -максимум 10,6+1,2 8,7+0,3 9,7+0,5

-амплитуда 5,5±1,4 3,4±0,4 4,7+0,2*

(*) - р<0 05 по сравнению с предыдущим этапом, Ш - р<0,05 по сравнению с группой 2

При детальном анализе данных непрерывного монигорирования гликемии на фоне применения каждого из трех видов сахароснижающей терапии выявлены гипергликемические и гипогликемические колебания Длительность нормогликемии составляла 82,5 % времени в группе 1, 78 % и 76% в группах 2 и 3, соответственно, гипогликемии - 3,7%, 0,9%, 2,6%, гипергликемии - 13,8%, 21,2%, 20,9%, соответственно Результаты исследований свидетельствуют, что амплитуда колебаний гликемии в период В (03 00-06 00) во всех группах была меньше, чем в период А (23.00-03 00)

Длительность и частота эпизодов гипогликемии и гипергликемии, зафиксированных с помощью СНМГ, отображены в таблице 13

Таблица 13 Частота и продолжительность экскурсий гликемии по данным СНМГ

в группах 1,2,3 (М±т)

Показатель * Группа 1 Группа 1 Группаз

Количество экскурсий

- общее 12,6+1,5 7,1±1,4* 10,5±2,1

- высоких 10,6+1,3 5,6+1,1* 7,5+1,6

- низких 2,1+0,4 1,4+0,6 3,1+0,7

Продолжительность

экскурсий, %

- высоких(>10 лшоль/л) 13,8+3,4 21,1+6,1 20,8±2,8

- низких(<3,9 ммоль/л) 3,7±0,9 0,9±0,5лт 2,6+1,2

- в установленных 82,5+4,1 78,1+6,1 76,6±3,1

предеюх(3,9- Юммоль/ч)

(*)-р<0,05 по сравнению с группой ], (т)-р<0,05 по сравнению с группой 3

Таким образом, при детальном анализе контроля гликемии выявлено, что при наличии компенсации углеводного обмена по показателю НЬА1с как пероральная терапия глимепиридом в дозе 2,4±0 3 мг/сут, гак и монотерапия аналогом инсулина гларгин 31,8±0,3 МЕ/сут, а также комбинированная терапия глимепиридом в дозе 3 мг и аналогом инсулина гларгин в средней суточной дозе 28,6+2,8 МЕ/сут не обеспечивали достижения целевых параметров гликемии, в том числе по показателю постпрандиального уровня (<8,0 ммоль/л), хотя среднесуточный показатель гликемии и суточные колебания средних значений не превышали установленных пределов 3,9-10 ммоль/л

Также отмечались выраженные колебания гликемии с разницей максимального и минимального значений в 11,5+1,5, 11,1±1,2 и 12,9±0,8 ммоль/л и общей частотой колебаний 12,6+1,5, 7,1+1,4 и 10,5+2,1 экскурсий за период мониторирования в 1, 2 и 3 группах, соответственно

При сравнительной оценке показателей непрерывного мониторирования гликемии в группах 1-3 было установлено, что терапия инсулином гларгином обеспечивала меньшую вариабельность гликемии за счет снижения количества высоких экскурсий по сравнению с терапией глимепиридом (р<0,05)

Кроме того, применение инсулина гларгана сопровождалось меньшей продолжительностью эпизодов гипогликемии по сравнению с терапией глимепиридом (р<0,05) и комбинированным лечением (р<0,05) и меньшей вариабельностью гликемии в периоде В (03 00 - 06 00) по сравнению с комбинированным лечением (р<0,05)

Таким образом, все рассмотренные варианты сахароснижающей терапии позволяли контролировать средний уровень глюкозы в крови в течение суток в установленном диапазоне (3,9-10 ммоль/л), однако не обеспечивали стабильность гликемического профиля и достижение целевых параметров тощаковой, постпрандиальной и ночной гликемии По сравнению с другими рассматриваемыми вариантами монотерапия инсулином гларгин обеспечивала меньшую вариабельность уровня гликемии

Информативность СНМГ в сравнении с результатами самоконтроля при использовании портативного глюкомегра

Сравнительная оценка результатов суточного мониторинга уровня гликемии в группах 1-3 при помощи СНМГ и портативного глюкометра представлена в таблице 14 и на рисунке 5

Таблица 14. Данные суточного мониторинга гликемии при использовании СНМГ и портативного глюкометра в группах 1, 2,3 (М±т)__________

Груп- Число Показатели гликемии, ммоль/л \М±т) Коэф-

пы измерений, средне- минимальн. Максимальн фициент

раз суточный _уровень значение .значение корреляции

- СНМГ

1 972,1 ±38,2 7,6±0.3 3,3±0,4 14,8+1,2

- глюкометр 13,7±1,4 7,2±0,3 4,2+0,1* ¡1,1+0,6* 0,89+0,012

-СНМГ

2 957,3+33,2 8,3+0,4 4,2±0,6 15,2+1,1

- глюкометр 11,1+0,5 7,7+0,2 5,7±0,3* 12,4+0,7* 0,9±0,023

- СНМГ

3 1027,1±24,8 8,3+0,2 3,2±0,2 16,1+0,7

- глюкометр 16,9+0,7 8,1+0,3 4,8±0,1 * 13,5+0,5* 0,82±0,04

(*)-р<0,05 по сравнению с СНМГ.

в портативный глюкометр — и СНМГ

Рис. 5 . Сравнительная оценка показателей контроля гликемии, полученных с

использованием глюкометра и СНМГ. (*)-р<0,05

Средние значения глюкозы в крови в группах исследования практически не различались при измерении портативным глюкометром и с помощью СНМГ. Вместе с тем минимальные и максимальные значения, полученные при помощи глюкометра, не соответствовали данным СНМГ. Данное обстоятельство крайне важно, так как свидетельствует о недостаточной информативности в этом отношении современного традиционного контроля гликемии с использованием портативных глюкометров. Полученные данные согласуются с данными Einhorn D. с соавт. (2000), Bode В. с соавт. (2005) и Chico А. с соавт.(2003).

-■vi

Таким образом, использование СНМГ позволяет более детально проводить мониторинг гликемии в течение суток, что крайне важно при подборе и коррекции сахароснижающей терапии

Влияние сахароснижающей терапии на гемодинамические показатели

При сравнительной оценке показателей АД и ЧСС в группах 1-3 различий найдено не было Вместе с тем в группе 1 после начала лечения отмечено снижение среднего значения ДАД (р<0,05), а в группе 3 - снижение САД и ДАД (р<0,05) Существенный вклад хронической гипергликемии в развитие АГ у больных СД 2 типа доказан во многих исследованиях /Ferranmi Е, 1989, Демидова Т Ю, 1997/ Таким образом, нормализация HbAjC сопровождалась стабилизацией показателей артериального давления в группах 1 иЗ

Влияние сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена

Результаты нашего исследования продемонстрировали наличие значимых нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа (табл 3), подтверждая недостаточность метаболического контроля Изучаемые показатели липидного спектра крови не изменились к концу исследования и не различались между группами

По данным других исследований, показатели липидного метаболизма улучшились на фоне инсулинотерапии /UKPDS, 1998, Hughes Т А с соавт , 1987, Taskinen М R с соавт 1988/ и терапии глимепиридом /Балаболкин М И, 2003/

Анализ результатов выявил статистически достоверное увеличение массы тела и окружности талии в группе 2 по сравнению с исходными данными, что, наиболее вероятно, связано с инсулинотерапией, при применении которой необходимо уделять особое внимание питанию пациента В других группах достоверных изменений антропометрических показателей в динамике выявлено не было

Влияние сахароснижающей терапии на качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа

Несомненно, что качество жизни при диабете определяется, в первую очередь,

хорошей компенсацией заболевания и отсутствием осложнений Однако значительную

роль играют и психологические факторы, связанные с процессом лечения Оценка качества

жизни пациентов - участников исследования - проводилась с помощью опросника SF-36

18

исходно и через 3 месяца после начала сахароснижающей терапии препаратами пролонгированного действия в труппах 1-3. Сравнительная оценка между группами не проводилась, так как группы не были однородны по имеющимся сопутствующим заболеваниям.

Было установлено, что на момент включения в исследование 77,5% пациентов оценивали динамику своего здоровья как «несколько лучше» или «примерно такое же, как год назад». При этом ни один респондент не считал, что состояние его здоровья «значительно улучшилось» за прошедший год, а 22,5% пациентов ответили, что здоровье их «несколько хуже» или «гораздо хуже, чем год назад».

Вероятно, такую картину можно объяснить декомпенсацией сахарного диабета на момент включения в исследование и влиянием сопутствующих заболеваний.

Результаты исследования качества жизни при помощи опросника БР-Зб исходно и через 3 месяца после начала сахароснижающей терапии препаратами пролонгированного действия в группах 1-3 представлены в таблице 15.

Таблица 15. Динамика показателей качества жизни по данным опросника ЯР-Зб в

группах 1-3 (М±т)

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3

неходко через 3 месяца исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

Физическое функционирование 53,0±3,3 52.8+5.4 53,0+4,8 б 1,2+3,8 74,5±3,9 75,7+4,7

Ролевые ограничения (физические) 51,1+6,1 54,7±б,1 46,6+6,7 56.4+6,5 46,7+7,3 43,3+9,6

Физические болн 54,0±2,1 54,6+4,3 55,4+2,4 67,1+5,6 73,1±4,7 70,5±5,3

Восприятие общего состояния здоровья 48,4±2,1 44,8±2,8 50.3±1.8 48.7±1.5 55.3+3,9 54,3+4,5

Энергичность/ жизнеспособность 53,1±3,6 48,9±4,1 56,3+2,2 55,2+2,7 57,3+4,7 58,3+5,2

Социальное функционирование 63,9+4,1 75,9+4,2* 75,1±1,9 84,6±3,5* 71,1+5,2 79,3±3,8

Ролевые ограничения (эмоциональные) 46,3±7,7 63,3+8,1* 54,6+5,8 74,7+8,4* 55,6±8,1 47,8+9,5

Психическое здоровье 63,8±2,5 79,6+3,2* 66,3±2,3 76,8+1,7* 61,7+4,9 77,1±5,2*

(*)-р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

В группах 1 и 2 через 3 месяца после начала терапии качество жизни по таким показателям, как социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем и психическое здоровье, стало выше по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). В группе 3 положительная динамика через 3 месяца после начала терапии отмечалась только по такому показателю качества жизни, как психическое здоровье (р<0,05). Вероятно, перевод пациентов во всех группах на сахароснижающую

терапию с однократным приемом препаратов в сутки позволяет снизить тревожность по поводу необходимости многократного фиксированного по времени приема лекарственных препаратов. При этом показатели шкал «физическое функционирование», «ролевые ограничения» (физические), «физические боли», «восприятие общего состояния здоровья» не изменились вследствие того, что на динамику данных показателей значительное влияние оказывают наличие и выраженность сопутствующих заболеваний.

При оценке динамики состояния здоровья через 3 месяца после начала терапии те же 77,5% пациентов рассматривали его как «примерно такое же» или «несколько лучше», однако появилась категория «значительно лучше, чем год назад», равная 4,1%, 18,4% респондентов ответили «несколько хуже» и ни один не оценил свое здоровье, как «гораздо хуже, чем год назад». При сравнении с результатами опроса на момент включения в исследование положительно оценивали состояние своего здоровья уже 81,6% пациентов (рис. 6).

Эштегьго №з<сгькол>н1з Г^иЕротаж Ьёасгьюхун^ Гсрвдехуме, чаигоднэзэд ие;1вкгсргвз£д чмщшзад чэигсддаэд

«ОД

Рис. 6, Динамика оценки состояния здоровья пациентами

Таким образом, применение пролонгированных форм сахароснижающих препаратов повышает качество жизии пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами.

% 100

00-

99Ц

1 Исходно

В Через 3 месяца

выводы

1 Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия глимепирид и гларгин в виде моно- или комбинированной терапии позволило достичь целевого значения НЬА1с<7,0% в 69,4% случаев НЬА1с<7,5% в 100% случаев Снижение НвА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,4±0,3 %,

I,03±0,3% и 0,9±0,4% ч группе лечения глимепир^дом, инсулином гларгином и комбинацией глимепирида и инсулина гларгина, соответственно

2 У больных СД 2 типа с НвА1с<7,0% на сахароснижающей терапиии глимепиридом, инсулином гларгином или комбинацией члимепирида и паргина период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-10,0 ммоль/л) составил 82,5%, 78% и 76,6% за 72 часа мониторирования, соответственно

3 Больные сахарным диабетом 2 типа с НвА1с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии натощак (5,0-6,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (7,5-8,0 ммоль/л) и гликемии в ночное время (6-7 ммоль/л) по данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии

4 По показателям системы непрерывного мониторирования гликемии гликемический профиль у пациентов, получающих глимепирид, инсулин гларгин и комбинированную терапию глимепиридом и гларгином с НвА1с<7,0% характеризовался значимой вариабельностью амплитуда колебаний составляла

II,5+1,5, 11,1±1,2, 12,9±0,8 ммоль/л, частота экскурсий - 12,б±1,5, 7,1+1,4, 10,5±2 1, продолжительность гипергликемических экскурсий - 13,8%, 21,1%, 20,8% в группах 1, 2, 3, соответственно

5 Частота гипергликемических экскурсий была достоверно ниже у пациентов, получавших инсулин гларгин по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (5,6 против 10,6 эпизодов/72 часа, соответственно)

6 Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии во всех группах лечения больных с НвА1с<7,0% Минимальная продолжительность экскурсий гликемии <3,9 ммоль/л отмечена на терапии инсулином гларгин - 0,9% времени в течение 72-часового мониторирования против 3,7% в группе лечения пимепиридом и 2,6% - в группе лечения глимепиридом и инсулином гларгин (р<0,05)

7 Терапия сахароенижающими препаратами пролонгированного действия не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного спектра сыворотки крови

8 Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия повышает качество жизни пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами

9 Использование системы непрерывного мониторирования гликемии позволяет получить детальную информацию о вариабельности гликемии у больных СД 2 типа Однако необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Использовать систему непрерывного мониторирования гликемии на этапе подбора и коррекции сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа

2 Применять систему непрерывного мониторирования гликемии у пациентов с СД 2 типа, достигших уровня НвА1с<7,0%, для оценки вариабельности гликемии и качества гликемического контроля

3 При выборе сахароснижающей терапии больных СД 2 типа учитывать, что применение инсулина гларгина сопровождается меньшей вариабельностью суточной гликемии в сравнении с лечением глимепиридом

4 Применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия (глимепирид и инсулин гларгин) для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа Для оценки КЖ использовать опросник ББ-Зб

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Мельник А В , Аметов А С , Демидова Т Ю Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2 Н СошЛшт теЛсит - 2006 - Т8-№5-С 58-61

2 Мельник А В, Аметов А С Роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике // Материалы IV Московской городской конференции эндокринологов «Фармакотерапия в эндокринологии» - М, 2007 -С 11-18

3 Мельник A S , Аметов А С , Демидова Т Ю Патогенетическое обоснование назначения комбинированной терапии при сахарном диабете 2 типа // Материалы V Московского городского съезда эндокринологов - М , 2006 - С 23-28

4 Мельник А В, Ерохина Е Н, Аметов А С, Демидова Т Ю Влияние терапии метформином в комбинации с росиглитазоном (Авандия) на гемодинамические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» - Рязан^, 2007 -С 246-247

5 Мельник А В, Ерохина Е Н, Аметов А С, Демидова Т Ю Возможности комбинированной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» - Рязань, 2007 - С 247-248

6 Мельник А В , Аметов А С Инсулин ниргин (Лантус) в управлении сахарным диабетом 2 типа//Русский медицинский журнал -2005 -Т13 - №28 - С 1918-1923

7 Мельник А В , Аметов А С, Демидова Т Ю Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал -2005 - Т 13 - №28 -С 1933-1937

8 Мельник А В, Аметов А С Лечение сахарного диабета типа 2 эффективность и безопасность готовых смесей аналогов инсулина ультракороткого действия // Фарматека -2006 - №3(118) - С 47-53

9 Мельник А В, Аметов А С Лечение сахарного диабета типа 2 эффективность и безопасность применения смешанного инсулина Хумалог Микс 25 // Диабет Образ жизни - 2006 - № 1 - С 23-26

10 Мельник А В, Аметов А С Лан1ус при сахарном диабете 2 типа - лечение до цели' // Диабет Образ жизни - 2006 - № 1 - С 41-45

11 Мельник А В , Аметов А С Аналоги инсулина в лечении сахарного диабета // Материалы V Московского городского съезда эндокринологов - М,2006 -С 46-51

12 Мельник А В , Аметов А С Управление сахарным диабетом анемия и необходимость ее коррекции//Русский медицинский журнал - 2006 - Т 14 - №26 - С 1926-1931

13 Мельник А В, Аметов А С Хумалог роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике //Русский медицинский журнал -2006 - Т 14 - №26 -

С 1917-1922

14 Мельник А В , Аметов А С Управление сахарным диабетом роль постпрандиальной гипергликемии и возможности ее коррекции // Русский медицинский журнал - 2007 -Т 15 - № 27 -С 2053

15 Мельник А В Новый показатель, прежняя цель // Диабет Образ жизни - 2007 - № б -С 86-88

16 Мельник А В, Аметов А С, Демидова Т Ю, Чернова А В Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский

журнал -2005 - Т 13 - № 28 -С 1948

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия,

АД - артериальное давление,

ДАД - диастолическое артериальное давление,

ИА - индекс атерогенности,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМТ - индекс массы тела,

КЖ - качество жизни,

НвА1с - пикированный гемоглобин,

НМТ - непрерывное мониторирование гликемии,

ОИМ - острый инфаркт миокарда,

ОХС - общий холестерин,

ппг - постпрандиальная гликемия,

псм - препараты сульфонилмочевины^

САД - систолическое артериальное давление,

сд - сахарный диабет,

снмг - система непрерывного мониторирования гликемии,

СППД - сахароснижающие препараты пролонгированного действия,

ССТ - сахароснижающая терапия,

тг - триглицериды,

ХЕ - хлебная единица,

ХС-ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности,

хс-лпнп- холестерин липопротеидов низкой плотности,

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности,

чсс - частота сердечных сокращений.

Российская медицинская академия последипломного образования

1239Э5, Москва, Баррикадная ул , д 2/1 Типография РМАПО Подписано в печать 12 03 2008 Заказ № 596, тираж 100 экз

Актуальность темы; исследования. Сахарный диабет — важнейшая проблема для систем здравоохранения большинства стран мира, значение которой постоянно возрастает [151], выходя на государственный уровень, ведь, по данным Международной диабетической федерации за 2006 г., 246 мл» человек в возрасте 20-79 лет (популяция 4,1 млрд) страдают этим серьезным заболеванием [58]. В процентном соотношении сахарный диабет 2 типа составляет 85-90% от общего числа больных СД. В России, по данным Государственного регистра5 больных сахарным диабетом*, на 1 января 2006 г. зарегистрировано 2 533 926 больных сахарным диабетом, из них 2 258 835 - сахарным диабетом^ 2 типа. Распространенность этого заболевания^ регистрируемая по статистике обращений, не отражает реальной ситуации, так; как фактическое число больных в 2—3 раза превышает официальные цифры. По данным эпидемиологического, исследования, проведенного в Москве, фактическая распространенность СД 2 типа превышала регистрируемую у мужчин в 2 раза, у женщин — в 2,4 раза [27, 29]. Отмечается постоянное увеличение расходов здравоохранения на лечение инвалидизированных лиц трудоспособного возраста, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Основными причинами заболеваемости и смертности служат рано; развивающиеся; и быстро прогрессирующие макрососудистые осложнения3 [151, 76]. В: 60% случаев причиной; смерти больных являются кардиоваскулярные и: в; 10% цереброваскулярные расстройства. Так,.распространенность•>ишемической болезни; сердца у больных, сахарным, диабетом выше в 2-4 раза,, риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, а мозговых инсультов — в 4-7 раз [24]. Развитие осложнений связывают в первую очередь, с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований; в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study - «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа»). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является ранняя диагностика заболевания и строгий самоконтроль с поддержанием показателей глюкозы крови близко к таковым у здоровых лиц.

Таким образом, целью лечения является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, что подтвердили опубликованные результаты исследования 1ЖР08 33, 38, 39. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что постпрандиальная гипергликемия (через 2 часа после приема пищи) имеет большее прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений и повышении смертности вследствие острого инфаркта миокарда при СД 2 типа [134], чем гипергликемия натощак или повышение уровня гликированного гемоглобина (НЬА]с).

Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания [28]. Пациенты, достигшие целевых уровней тощаковой гликемии и гликозилированного гемоглобина, нуждаются в тщательном наблюдении в связи возможным наличием недиагностированной хронической постпрандиальной гипергликемии [102], высоким риском гипогликемий и значительных колебаний уровня сахара в крови в> течение суток [68], что способствует инициации и прогрессированию осложнений, снижению качества жизни и инвалидизации.

В то же время не вызывает сомнения, что применение большого количества медикаментозных препаратов приводит к снижению комплайентности и качества жизни пациентов. Закономерным шагом стала разработка и широкое внедрение в практическую диабетологию препаратов нового поколения с пролонгированным действием и возможностью однократного приема в сутки. К таким препаратам относятся производное сульфонилмочевины глимепирид и аналог инсулина гларгин, эффективность и безопасность которых доказана.

В связи с тем что выявление постпрандиальной гипергликемии, а также эпизодов бессимптомной гипогликемии в рамках самоконтроля затруднительно, целесообразно привлечь новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, которые позволяют эффективно решить эту проблему. Одной из наиболее современных методик является непрерывное мониторирование гликемии при помощи специальной системы — Continuóse Glucose Monitoring System — системы непрерывного мониторирования гликемии.

Таким образом, крайне интересным является проведение детального анализа эффектов терапии современными сахароснижающими препаратами пролонгированного действия, в том числе с использованием сенсорной системы холтеровского типа для непрерывного мониторирования интерстициального содержания глюкозы. Данный подход к оценке эффективности сахароснижающей терапии в настоящее время находится в стадии разработки^ и в нашей стране изучен недостаточно.

С нашей точки зрения, широкое внедрение в практику здравоохранения оптимальной тактики оценки эффективности противодиабетической терапии как меры профилактики развития диабетических осложнений является одной из актуальных проблем, а исследование, несомненно, представляет большой интерес для научного и практического здравоохранения.

В связи с этим цель нашего исследования: оценить влияние терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия на метаболический контроль и качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа современными методами.

Задачи исследования

1. Изучить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, получающих терапию сахароснижающими препаратами пролонгированного действия.

2. Изучить продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре гликемического профиля больных СД 2 типа с НЬА1с<7,0% на терапии СППД.

3. Изучить вариабельность гликемии у больных СД 2 типа, получающих СППД, с НЬА1С <7,0% с использованием СНМГ в течение 72 часов.

4. Изучить влияние СППД, на показатели липидного спектра сыворотки крови.

5. Изучить влияние СППД на уровень артериального давления.

6. Оценить качество жизни пациентов с СД 2 типа, получающих лечение СППД.

7. Проанализировать возможности использования СНМГ для оценки качества компенсации углеводного обмена.

Научная новизна исследования

• Представленная работа является первым исследованием оценки в клинической практике качества компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа,, получающих сахароснижающие препараты пролонгированного действия, с использованием системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы.

• Впервые в отечественной медицинской практике определено клиническое значение использования системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы у больных сахарным диабетом 2 типа: выявлена значимая вариабельность гликемии, скрытые гипогликемии, а также наличие ^диагностированных периодов постпрандиальной гипергликемии, по сравнению с исследованием традиционными методами.

• Показана сходная клиническая эффективность и безопасность монотерапии аналогом инсулина гларгин по сравнению с применением глимепирида и комбинированной терапии глимепиридом и гларгином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии больные сахарным диабетом 2 типа с НЬА]с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии, а гликемический профиль данных пациентов характеризуется значимой вариабельностью.

2. Необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля с использованием системы непрерывного мониторирования гликемии.

Практическая значимость исследования

• Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях глюкозы в крови в течение суток и позволяют детально оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами оценки по уровню гликированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок.

• Полученные данные об использовании системы непрерывного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у больных СД 2 типа для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации терапии.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в ПУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, ПУЗ ЦКБ ГА. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

11

ВЫВОДЫ

1. Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия глимепирид и гларгин в виде моно- или» комбинированной терапии позволило достичь целевого значения НЬА]с<7,0% в 69,4% случаев, HbAi¿<7,5% в 100% случаев. Снижение НЬА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,4±0,3 %, 1,03±0,3% и 0,9±0,4% в группе лечения глимепиридом, инсулином гларгином и комбинацией глимепирида и инсулина гларгина, соответственно.

2. У больных СД 2 типа с НЬА1с<7,0% на сахароснижающей.терапиии глимепиридом, инсулином гларгином или комбинацией глимепирида и гларгина период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-10,0 ммоль/л) составил 82,5%, 78% и 76,6% за 72 часа мониторирования, соответственно.

3. Больные сахарным диабетом 2 типа с HbAi¿<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия, не достигают стандартных целевых значений гликемии натощак (5,06,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (7,5-8,0 ммоль/л) и гликемии в ночное время (6-7 ммоль/л) по данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии.

4. По показателям системы непрерывного мониторирования гликемии гликемический профиль у пациентов, получающих глимепирид, инсулин гларгин и комбинированную терапию глимепиридом и гларгином с НЬА1с<7,0% характеризовался значимой вариабельностью: амплитуда колебаний составляла 11,5±1,5, 11Д±1,2, 12,9±0,8 ммоль/л, общая частота экскурсий - 12,6±1,5, 7,1±1,4, 10,5±2,1, продолжительность гипергликемических экскурсий - 13,8%, 21,1%, 20,8% в группах 1, 2, 3, соответственно.

5. Частота гипергликемических экскурсий была достоверно ниже у пациентов, получавших инсулин гларгин по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (5,6 против 10,6 эпизодов/72 часа, соответственно).

6. Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии во всех группах лечения больных с HbAic<7,0%. Минимальная» продолжительность экскурсий гликемии <3,9 ммоль/л отмечена на терапии инсулином гларгин - 0,9% времени 72-часового мониторирования против 3,7% в группе лечения глимепиридом и 2,6% — в группе лечения глимепиридом и инсулином гларгин (р<0,05).

7. Терапия сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного спектра сыворотки крови.

8. Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия повышает качество жизни пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами.

9. Использование системы непрерывного мониторирования гликемии позволяет получить детальную информацию о вариабельности гликемии у больных СД 2 типа. Однако необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать систему непрерывного мониторирования гликемии на этапе подбора и коррекции сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа.

2. Применять систему непрерывного мониторирования гликемии у пациентов с СД 2 типа, достигших уровня НЬА1С<7,0%, для оценки вариабельности гликемии и качества гликемического контроля.

3. При выборе сахароснижающей терапии больных СД 2 типа учитывать, что применение инсулина гларгина сопровождается меньшей вариабельностью суточной гликемии в сравнении с лечением глимепиридом.

4. Применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия (глимепирид и инсулин гларгин) для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа. Для оценки КЖ использовать опросник 8Р-36.