Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Непрерывное мониторирование гликемии в оценке эффективности лечения сахарного диабета

ГБУЗ МО МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. М. Ф. ВЛАДИМИРСКОГО

На правах рукописи

005059311

ДРЕВАЛЬ Олег Александрович

НЕПРЕРЫВНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ ГЛИКЕМИИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

Москва, 2013 г.

<п

.-9

005059311

Работа выполнена в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Старостина Елена Георгиевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Майоров Александр Юрьевич

Доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Защита состоится_г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

/

Автореферат разослан «_»

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е. А. Суркова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) - одна из самых серьезных проблем состояния здоровья населения в большинстве стран мира, что связано с его все более увеличивающимися распространенностью, частотой осложнений, сложностью и стоимостью лечения [Дедов И.И. и соавт, 2000, 2012]. Масштабные проспективные исследования доказали возможность сокращения заболеваемости и смертности при правильной постановке индивидуальных целей лечения и использовании рациональных подходов к терапии [Berger et el., 1999, Trostle et al., 1988].

Самостоятельное определение гликемии в домашних условиях является основой лечения СД 1 и 2 типов [Старостина Е.Г. и соавт, 1994, ADA, 2007 - 2013]. Коррекция сахароснижающей терапии по результатам самоконтроля гликемии (СКГ) остается в значительной степени эмпирической, так как СКГ дает возможность исследовать гликемию в отдельной временной точке и не предоставляет информации о том, повышается ли гликемия или понижается, не говоря о скорости изменения гликемии. С учетом этого, что многие больные предпочитают поддерживать гликемию на повышенном уровне, чтобы предотвратить эпизоды гипогликемии. Препятствуют необходимому исследованию гликемии методом СКГ с необходимой частотой и другие причины -неудобство, боль, дороговизна и т.п. [Vincze et al., 2004].

В ряде обширных эпидемиологических исследований [Balkau et al., 2004; Ceriello А., 2005] была обнаружена ассоциация между постпрандиальной гликемией и риском макрососудистых осложнений. Однако достижение целевых значений HbAlc и особенно постпрандиальной гликемии может приводить к учащению гипогликемии [ADA, 2005]. Таким образом, с помощью обычного СКГ и назначаемой на его фоне сахароснижающей терапии не всегда удается в достаточной степени стабилизировать гликемию. Методом СКГ трудно оценить истинный диапазон суточных колебаний гликемии; вместе с тем, не исключено, что вариабельность гликемии может играть существенную роль в генезе осложнений СД [Brownlee et al., 2006, Hirsch et al., 2005].

Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) основывается на технологии, которая предположительно могла бы существенно изменить современную концепцию управления гликемией и оптимизировать лечение СД. Современные приборы НМГ «в реальном времени» дают информацию о гликемии и направлении ее изменения, предупреждая пациента об опасной тенденции, ведущей к гипогликемии или высокой гипергликемии [Klonoff DC., 2005]. Отличительные особенности НМГ, которые предположительно могут улучшить качество лечения СД, были заявлены как адаптация терапии или питания по данным гликемии, которые наблюдаются в режиме реального времени; выявление «скрытых» гипогликемий и возможность адпатации схемы лечения по результатам ретроспективного анализа непрерывной гликемической кривой.

Тем не менее, роль и место НМГ в ведении больных СД четко не определены. Недостаточно изучены его возможные преимущества перед СКГ при оценке клинического состояния пациента, его склонности к гипо- или гипергликемии, не идентифицировано пра!сгическое значение данного метода у больных СД 1 и 2. типов Кроме того, не исследованы потенциальные возможности НМГ как возможного метода

сопоставительной оценки эффективности различных видов сахароснижающей терапии. Эти соображения были основанием для проведения данного исследования и определили его актуальность и важность.

Цель исследования: разработать новые подходы к оценке углеводного обмена и эффективности сахароснижающей терапии у больных СД на основании новых методов анализа непрерывной гликемической кривой (симметризация гликемии, индексы риска гипер- и гипогликемии, статические и динамические параметры вариабельности гликемии).

Задачи исследования

1. Оценить параметры пре- и постпрандиапьной гликемии, получаемые при самоконтроле гликемии и из непрерывной гликемической кривой, для выявления отличительных особенностей этих методов.

2. Выделить параметры непрерывной гликемической кривой, ассоциированные с критерием долгосрочной эффективности лечения СД - уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с).

3. Выявить отличительные особенности нарушения углеводного обмена у больных СД 1 и 2 типов по результатам анализа непрерывной кривой гликемии новыми методами.

4. Разработать новые динамические и статические параметры оценки вариабельности гликемии и сравнить результаты их применения при СКГ и НМГ.

5. Разработать новые методы оценки терапевтической эквивалентности пероральных сахароснижающих препаратов по результатам анализа непрерывной гликемической кривой и с их помощью провести сопоставительное изучение сахароснижающей эффективности препаратов гликлазида МВ.

Научная новизна работы. Впервые сопоставлены результаты самоконтроля гликемии и параметров непрерывной гликемической кривой и показана эквивалентная информативность НМГ и самоконтроля при условии использовании стандартного подхода к интерпретации результатов НМГ.

Впервые метод НМГ применен для сравнительного изучения особенностей пре- и постпрандиапьной гликемии, а также вариабельности гликемии у больных СД 1 и 2 типа. Впервые по данным непрерывной гликемической кривой выявлены особенности и различия динамики гликемии у больных СД 1 и 2 типов, в том числе, после коррекции сахароснижающей терапии.

Предложены новые показатели оценки вариабельности гликемии (максимальная амплитуда и скорость изменения гликемии в определенных временных интервалах, почасовая динамика индексов риска гипер- и гипогликемии, интегральный индекс гликемии), разработана новая классификация параметров вариабельности с их разделением на статические и динамические критерии.

Впервые показана корреляция индексов риска гипер- и гипогликемии, рассчитываемых по симметризованной кривой гликемии, с уровнем НЬА1с, что подтверждает надежность этих критериев как дополнительных показателей компенсации

углеводного обмена.

Впервые использованы новые методы анализа непрерывной гликемической кривой для сравнительной оценки сахароснижающей терапии и проведено сопоставительное изучение фармакодинамики сахароснижающих препаратов и доказательство их терапевтической эквивалентности методом почасового расчета индексов риска гипергликемии и гипогликемии, индекса дисгликемии и интегрального индекса гликемии.

Практическая значимость работы. Показана более высокая информативность комплексного подхода к анализу непрерывной кривой гликемии, включающего симметризацию шкалы гликемической кривой, расчет показателей вариабельности гликемии (максимальных скорости и амплитуды ее изменения), расчет индексов риска гипогликемии и гипергликемии, почасового риска гипергликемии в течение суток.

Для комбинированной оценки компенсации углеводного обмена и вариабельности гликемии у больных СД разработан интегральный индекс гликемии (ИИГ).

Расчет динамических параметров гликемии по результатам НМГ позволяет более точно оценить вариабельность гликемии и прогнозировать вероятность развития гипер- и гипогликемии у конкретного больного СД.

Предложенная батарея статистических и динамических показателей вариабельности гликемии, рассчитываемых по данным НМГ, может быть использована для сравнительной оценки эффективности сахароснижающей терапии, а также изучения роли вариабельности гликемии в генезе сосудистых осложнений СД.

Внедрение в практику. Метод НМГ и новые подходы к его анализу внедрены в практику клинической работы отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Материалы диссертации используются в процессе преподавания на кафедре эндокринологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Положения, выносимые на защиту

1. Метод НМГ целесообразно применять для оценки эффективности лечения СД только при интерпретации его результатов с применением новых критериев анализа, включающих индекс дисгликемии (АОГШ), индексы риска гипергликемии и гипогликемии, интегральный индекс гликемии.

2. Метод НМГ по информативности превосходит рутинный самоконтроль гликемии только при использовании указанного комплексного аналитического подхода.

3. Метод НМГ позволяет всесторонне оценить вариабельность гликемии по статическим параметрам (индексы риска гипергликемии и гипогликемии, индекс дисгликемии, интегральный индекс гликемии) и динамическим параметрам (почасовая динамика индексов риска гипер- и гипогликемии, максимальная амплитуда и скорость изменения гликемии, параметр Пуанкаре-Коуа1сЬеу) и получить при этом результаты, принципиально отличающиеся от результатов изучения вариабельности путем самоконтроля в дискретных временных точках.

4. Интегральный индекс гликемии (ИИГ) является новым критерием оценки

углеводного обмена, отражающим как степень компенсации в целом, так и вариабельности гликемии; целевым диапазоном ИИГ следует считать от -1 до +1. ИИГ является более чувствительным критерием вариабельности гликемии, реагирущим на коррекцию сахароснижающей терапии, чем индекс дисгликемии (ADRR).

5. НМГ с анализом его результатов вышеуказанным комплексным методом позволяет выявить особенности и тонкие различия динамики гликемии у больных СД 1 типа и 2 типа и ее изменения в ответ на коррекцию или назначение сахароснижающей терапии.

6. Метод НМГ с расчетом почасовой динамики индексов гипер- и гипогликемии может использоваться для быстрой сравнительной оценки и доказательства терапевтической и фармакодинамической эквивалентности сахароснижающих препаратов-генериков.

Апробация результатов. Основные положения и результаты исследования доложены на 5-ом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, Россия, 23-26 мая 2010 г.), конференциях по прогрессивным технологиям и методам лечения диабета (Афины, Греция, 2009 г., Барселона, Испания, 2012 г.; Париж, Франция, 2013 г.), межотделенческих научных конференциях ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и ассоциации эндокринологов Московской области (2009 - 2012 гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 - в отечественной печати, 2 - в зарубежной), из них статей - 4, тезисов - 4.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, содержит 4 главы с результатами собственных исследований и их обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 134 страницах машинописи, иллюстрирована 9 таблицами и 28 рисунками. Указатель литературы содержит 158 источников, в том числе, 142 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 115 больных СД (84 женщины и 31 мужчина, медиана возраста 38,4 [20,1-57,2] лет), с длительностью СД 5,5 - 44 года (в среднем, 12,2±15,4 года), получающих инсулин и/или пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). 83 больных имели СД1, 32 больных - СД2. Средний возраст больных СД1 составил 33,0±3,0 года (18-40 лет); средняя продолжительность заболевания - 15,0±3,0 года. Средний возраст больных СД2 составил 54,2±6,9 года (42-66 лет); средняя продолжительность заболевания - 0,7±0,2 года. Средний HbAlc находился на уровне 9,35±0,62%.

Все больные СД до начала любых процедур исследования подписали информированное согласие. Критериями включения были: возраст 18-60 лет; ИМТ <40 кг/м2; согласие на проведение НМГ. Дополнительным критерием включения для больных СД2 была монотерапия диетой или прием небольших доз глинидов или препаратов сульфонилмочевины до начала исследования. В исследование не включали беременных,

больных с нарушением функции почек, со снижением остроты зрения или слуха, которое могло воспрепятствовать работе с прибором для НМГ. Все больные проходили клиническое и лабораторное обследование, а также консультации специалистов, предусмотренные стандартами оказания стационарной помощи больным СД. СКГ осуществляли ежесуточно как минимум 5 раз (глюкометр "Аккучек", Рош Диагностика», Швейцария). Уровень HbAlc измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (анализатор DS5 Glycomat, Нидерланды) (верхняя граница нормы 6.0%).

Дм НМГ использовали прибор MiniMed CGMSystem Gold (Медтроник), который непрерывно определяет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости. Исследование НМГ проводилось во время пребывания больных в стационаре, на протяжении 24, 48 или 72 часов. Одновременно в этот период больные продолжали СКГ с помощью глюкометра. Больные также регистрировали приемы пищи и инъекции инсулина, данные о которых вводились в прибор и в протокол.

Для объективного анализа непрерывных кривых гликемии использовался комплекс методик, включавший симметризацию шкалы гликемии, расчет индексов риска гипогликемии (LBGI) и гипергликемии (HBGI), оценку почасовой динамики риска гипергликемии и гипогликемии [Kovatchev et al., 1998, 2002-2006] и оценку вариабельности гликемии методом Пуанкаре - Kovatchev. Постпрандиальную гликемию (ППГ) оценивали после второго завтрака и/или обеда (с 11:45 до 14:45) и после ужина (с 17:45 до 20:45); отдельно рассматривали гликемию в ночное время. В интервалах времени от 15 до 180 минут рассчитывали максимальную амплитуду (Атах) и скорость (Vmax) изменения гликемии по результатам НМГ. Результаты СКГ обрабатывали методом, позволяющим количественно оценить вариабельность гликемии (индекс дисгликемии ADRR) [Kovatchev et al., 1997].

Терапевтическую эквивалентность Гликпазида MB и Диабетона MB изучали у 20 больных СД2 в возрасте от 41 до 69 лет, с продолжительностью заболевания не более 5 лет, находившихся либо на диетотерапии, либо на небольших дозах гликлазида. После окончания первого суточного НМГ больные были рандомизированы (простая рандомизация по таблице случайных чисел) на две группы, сопоставимые по возрасту, ИМТ, длительности СД, уровню HbAlc, гликемии натощак и основным биохимическим параметрам. Пациентам первой группы назначили оригинальный гликлазид - Диабетон MB ("Сервье", Франция), пациентам второй группы - генерик гликлазида Гликлазид MB ("Акрихин", Россия). Оба препарата назначали на 3 месяца, в начальной дозе 30 мг 1 раз в сутки перед завтраком, с последующим ее увеличением при необходимости, ориентируясь на средний уровень гликемии натощак за предшествующие три дня (целевые значения гликемии натощак - 4,4 - 6,1 ммоль/л). Исследование было разрешено местным этическим комитетом, все больные подписали информированное согласие.

Статистический анализ. Для обработки количественных переменных использовали описательную статистику; данные, в зависимости от типа распределения, представлены в виде среднего и стандартного отклонения или медианы с 1-м и 3-м квартилями. Категорийные переменные даны в виде абсолютных значений и относительных частот (процентов). Количественные переменные в двух несвязанных выборках при нормальном типе распределения сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, при другом типе

распределения - по критерию Манна-Уитни. Динамику внутри групп, в зависимости от типа распределения, оценивали с помощью критерия Стьюдента для парных выборок или знакового критерия Вилкоксона. Анализ корреляций проводили по Пирсону и по Спирмэну, в зависимости от типа распределения. При необходимости проводился линейный регрессионный анализ. Значение а = 0,05 принимали за уровень статистической значимости. Анализ осуществляли с помощью статистической программы SPSS 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Корреляция между показателями НМГи данными СКГ

По данным НМГ оценивали среднюю гликемию и площадь под гликемической кривой в следующих временных интервалах: 1) перед завтраком в течение 8 часов, то есть ночью и в утренние часы; 2) перед обедом и ужином в течение 2 часов; 3) после завтрака, ужина и обеда в течении 2 часов.Средние значения гликемии, полученные при СКГ, находились в прямой, умеренной или сильной корреляции со средними значениями гликемии, полученными при НМГ (таблица 1). Значения гликемии перед приемом пищи, определенные при СКГ, находились в умеренной и сильной прямой корреляции с площадью под кривой постпрандиальной гликемии, определяемой в ходе НМГ (таблица 2).

Таблица 1. Корреляция между средними уровнями гликемии по данным НМГ и СКГ у больных СД1

Время Метод Среднее ± СО R Р

Перед завтраком НМГ (8 ч) 9,51 ±2,49 0,6 <0,0001

Самоконтроль 11,79±3,31

Перед обедом НМГ (4 ч) 10,62±3,33 0,5 <0,001

Самоконтроль 9,30±4,51

Перед ужином НМГ (4 ч) 9,62±2,9 0,5 <0,001

Самоконтроль 7,83±2,90

Перед сном НМГ (4 ч) 9,24±3,22 0,8 <0,0001

Самоконтроль 9,21±3,72

Таблица 2. Корреляция между площадью под непрерывной кривой гликемии и препрандиальной гликемией при самоконтроле гликемии у больных СД1

Время Исследование Среднее ± СО R* P*

Перед завтраком Площадь НМГ (8 ч) 4291±4835 Ri 2-0,3 R23- 0,6 H3 P2J<0,002

Самоконтроль 11,82±3,31

После завтрака Площадь НМГ (2 ч) 3644±2541

Перед обедом Площадь НМГ (4 ч) 13919±9984 Ri,3=0,4 R2,3=0,5 Pu<0,03 Р2,з<0,005

Самоконтроль 9,32±4,53

После обеда Площадь НМГ (2 ч) 4661±5178

Перед ужином Площадь НМГ (4 ч) 10591±9297 Яи=-0,1 1кз=0,5 нз Р2,з<0,001

Самоконтроль 7,82±2,93

После ужина Площадь НМГ (2 ч) 3758±3835

* Я]2- корреляция средних значений самоконтроля и площади под кривой НМГ до приема пищи 1*2,3 - корреляция средних значений самоконтроля гликемии перед приемом пищи и площади под кривой НМГ после приема пищи

Вместе с тем, корреляция между препрандиальной гликемией по СКГ и площадью под кривой НМГ до приема пищи отсутствовала, за исключением площади под кривой НМГ перед обедом. С практической точки зрения, эти наблюдения указывают на то, что высокий уровень препрандиальной гликемии по СКГ гарантирует и высокую ППГ, несмотря на введение инсулина короткого действия (ИКД). Следовательно, если больной определяет гликемию перед едой и тщательно рассчитывает дозу ИКД в зависимости от препрандиальной гликемии и количества планируемых хлебных единиц, то необязательно каждый раз контролировать ППГ - она будет тем лучше, чем лучше показатели гликемии до приема пищи. В результате при таком «усеченном» СКГ можно достичь целевого НЬА1с, на который, хотя и в разной степени, влияет пре- и постпрандиальная гликемия.

С учетом сказанного, можно предположить, что корреляция между результатом СКГ перед приемом пищи и гликемией после приема пищи в ходе НМГ может служить показателем точности расчета больным дозы ИКД: у больных СД1, которые не учитывали уровень гликемии при расчете дозы ИКД, отсутствовала корреляция между уровнем глюкозы, определяемой глюкометром перед едой, и средней НМГ после еды

Площадь под непрерывной гликемической кривой и среднее значение гликемии. Вычисление среднего значения гликемии по данным НМГ - традиционный подход к анализу гликемии. Однако в случае непрерывной гликемической кривой можно использовать еще и такой показатель, как ограничиваемая кривой площадь. Чтобы оценить преимущества каждого из этих параметров, мы рассчитали корреляции между площадью под непрерывной гликемической кривой и средними значениями гликемии по данным НМГ. Рис. 1 иллюстрирует, что эта корреляция закономерно приближается к 1, т.е., весьма близка к той, которая была представлена выше между средними значениями НМГ и показателями СКГ.

CGMSm(CGMSs) = -0,0059+ ,ŒE07 * CGMSs г ■ ,99087, pcQOOOl

Рис. 1. Корреляция между площадью под непрерывной гликемической кривой (CGMs) и среднесуточной гликемией (CGMm).

Следовательно, расчеты среднего значения гликемии по кривой НМГ и площади под кривой НМГ являются практически эквивалентными результатам СКГ. Интегральными параметрами НМГ могут служить и усредненные показатели гликемии, и площадь под кривой гликемии - они одинаково коррелируют с результатами самоконтроля гликемии.

2. Сравнительная характеристика непрерывной гликемической кривой у больных СД 1 и 2 типов

Для более полного описания и интерпретации кривой НМГ и, в частности, количественной оценки колебаний гликемии мы рассчитали максимальные амплитуду (Ат„) и скорость (Vmax) изменения гликемии у больных обоими типами СД и провели поиск временных интервалов, оптимальных для их расчета.

Средний уровень гликемии. До изменения сахароснижающей терапии у больных СД2 отмечалась не достигавшая статистической значимости тенденция к более высоким средним уровням гликемии на протяжении суток, чем у больных СД1 (рис. 2). Однако значения стандартных отклонений у больных СД1 типа были больше (до коррекции инсулинотерапии от ±1,8 до ±3,7 ммоль/л, после коррекции - от ±2,0 до ±3,7 ммоль/л), чем у больных СД2 (до лечения ±0,2 до ± 0,6 ммоль/л, после лечения - от ±0,1 до ±0,4 ммоль/л). Это указывает на более выраженные колебания гликемии в течение суток при СД1.

А Б

□До печения ВПосгн

— I

¿£2 7 3- 2

Рис. 2. Средние значения гликемии при СД2 (А) и СД1 (Б) в разное время суток.

У больных СД2 во всех выбранных интервалах времени трехмесячный прием ПССП привел к значимому снижению среднего уровня гликемии (р<0,0005) (рис. 2А), что отражает положительный эффект назначенного лечения в течение практически всех суток. При СД2 средняя гликемия днем (11:45-14:45) и вечером (17:45-20:45) была выше, чем ночью (0:00-6:59) (р<0,005), причем и до лечения, и через 3 месяца после его начала. Эти различия обусловлены влиянием приемов пищи на концентрацию глюкозы крови. Кроме того, до назначения ПССП значимая разница между средней гликемией в дневное и вечернее время отсутствовала, а на фоне приема ПССП эта разница появилась (р<0,05) как следствие сахароснижающей активности препарата. Следовательно, анализ непрерывной кривой гликемии в дискретных интервалах времени в течение суток (днем, вечером, ночью) хорошо иллюстрирует влияние приема пищи на среднюю гликемию. Таким образом, этот подход к интерпретации данных НМГ помогает получить дополнительную количественную информацию о ППГ.

У больных СД1 коррекция инсулинотерапии не привела к значительным изменениям (рис. 2Б) - возможно, потому, что исходные показатели гликемии у них были ближе к удовлетворительным. Большинству больных СД1, вошедших в эту группу, НМГ проводилось для диагностики скрытых ночных гипогликемий, с последующим уменьшением дозы вечернего инсулина продленного действия. По этой причине закономерно, что, гликемия натощак у них несколько повышалась и, как видно из рис. ЗБ, тенденция к повышению сохранялась в дневные часы, хотя и не достигла статистической значимости из-за большого разброса данных.

Максимальная амплитуда гликемии. Показатели максимальной амплитуды гликемии (Ащах) в разных интервалах времени (от 15 до 60 минут), в разное время суток, а также до и после коррекции сахароснижающей терапии представлены в таблицах 3, 4 и 5. Анализ максимальной амплитуды гликемии (Атах), рассчитанной за интервалы времени 15 минут, 30 минут и 60 минут (таблицы 3-5, рис. 3) показывает, что она несколько увеличивается с увеличением промежутка времени. Это объясняется тем, что большой интервал времени ассоциирован с большей вероятностью попадания в него более высоких значений гликемии и, следовательно, регистрации максимальной амплитуды. Минимальная амплитуда гликемии до назначения ПССП больным СД2 и до коррекции

инсулинотерапии больным СД1 отмечалась ночью. Это объясняется тем, что ночью отсутствует такой фактор колебаний гликемии, как прием пищи, и гликемия зависит только от эффекта инсулина продленного действия или ПССП.

Таблица 3. Значения максимальной амплитуды и скорости изменения гликемии у больных СД1 и СД2 на отрезке времени 15 минут

Время Тип СД Лечение Атах, ммоль/л \^тах, ммоль/л X мин

День 11:4514:45 СД1. До коррекции 0,6±0,4 0,06±0,03

После коррекции 0,8±0,6 0,07±0,041

СД2 До лечения 0,6±0,4 0,05±0,03

После лечения 0,5±0,4 0,04±0,03

Вечер 17:4520:45 СД1 До коррекции 0,7±0,5 0,0б±0,043

После коррекции 0,7±0,7 0,06±0,05

СД2. До лечения 0,6±0,5 0,05±0,03

После лечения 0,4±0,3 0,03±0,02

Ночь 0:00-7:00 СД1 До коррекции 0,4±0,4 0,05±0,04

После коррекции 0,4±0,4 0,04±0,04

СД2 До лечения 0,3±0,4 0,03±0,03

После лечения 0,2±0,2 0,02±0,02

У больных СД2 назначение ПССП ведет к явному уменьшению амплитуды колебаний гликемии Атах в дневное, вечернее и ночное время. При сравнении соответствующих данных по СД2 в таблицах 3-5 отмечается отчетливая тенденция, немного не достигающая статистической значимости, к увеличению этого снижения с ростом выбранного интервала времени.

Таблица 4. Значения максимальной амплитуды и скорости изменения гликемии у больных СД1 и СД2 на отрезке времени 30 минут.

Время Тип СД Лечение Атах, ммоль/л Утах, ммоль/л х мин

День 11:4514:45 СД1. До коррекции 1,1±0,5 0,06±0,03

После коррекции 1,4±0,9 0,08±0,04

СД2 До лечения 1,2±0,8 0,05±0,03

После лечения 0,9±0,6 0,04±0,03

Вечер 17:4520:45 СД1 До коррекции 1,1±0,7 0,06±0,03

После коррекции 1,3±1,2 0,07±0,06

СД2 До лечения 1,1 ±0,7 0,05±0,03

После лечения 0,8±0,5 0,03±0,02

Ночь 0:00-7:00 СД1 До коррекции 0,7±0,7 0,11 ±0,27

После коррекции 0,7±0,7 0,07±0,14

СД2 До лечения 0,5±0,6 0,03±0,03

После лечения 0,3±0,2 0,02±0,02

Таблица 5. Значения максимальной амплитуды и скорости изменения гликемии у больных СД1 и СД2 на отрезке времени 60 минут (I час).

Время Тип СД Лечение Атах, ммоль/л Утах, ммоль/л X МИН

День 11:4514:45 СД1 До коррекции 1,8±0,8 0,05±0,04

После коррекции 2,2±1,3 0,11±0,14

СД2 До лечения 2,2±1,1 0,05±0,03

После лечения 1,7±1,0 0,04±0,02

Вечер 17:4520:45 СД1 До коррекции 2,2±1,4 0,05±0,02

После коррекции 2,2±2,2 0,07±0,06

СД2 До лечения 2,3±1,4 0,05±0,03

После лечения 1,4±0,8 0,03±0,02

Ночь 0:00-7:00 СД1 До коррекции 1,4±1,1 0,03±0,02

После коррекции 1,3±1,4 0,03±0,02

СД2 До лечения 0,9±1,0 0,03±0,03

После лечения 0,4±0,2 0,02±0,03

У больных СД1 коррекция инсулинотерапии практически не повлияла на максимальную амплитуду гликемии ночью, однако днем после коррекции была выявлена тенденция к нарастанию амплитуды колебаний гликемии, что косвенно может указывать на недостаточную оптимальность этой коррекции. Увеличение амплитуды гликемии у больных СД1 после коррекции инсулинотерапии лучше всего визуализируется в промежутках времени 1 час днем и 30 минут - ночью (таблицы 3 - 5, рисунок 3).

т

Врядгннон Врвиенной Вр*не«мои

пн'":. г интервал интернл

I1MS-14T4S 17:45-20:45 0.00-7:00

Анлпиг/да тикемии в тнтервэлэ* 30 м»нут {ОД 1 типа)

После ■

11:45-'14:' Амплитуда

Временной 17:45-35:45 0:00-7:00

1 интервала! 30 мтут (СД 2 Типа)

Вреиенноп интервал

17:45-»: 45

17:45-20:45

Амплитуда гликемии в интервалах 1

11:45-14:45 Амплитуда тикемии в интервала* 1

Рис. 3. Показатели максимальной амплитуды гликемии у больных СД1 и СД2 за различные интервалы времени до и после коррекции или назначения лечения.

Таким образом, при СД2 наиболее информативным для анализа максимальной амплитуды является интервал времени 60 минут, так как именно в нем отражаются наиболее выраженные различия динамики гликемии после назначения ПССП, по сравнению с исход ной динамикой. При СД1 различия максимальной амплитуды гликемии после коррекции инсулинотерапии наиболее очевидны в интервале 30 минут, который и следует считать наиболее информативным для этих больных.

Анализ данных по амплитуде гликемии на протяжении 180 минут (в таблицах не представлен) показал дальнейшее увеличение Ашах в ночное время. Это может быть следствием недостаточно оптимально подобранной вечерней дозы инсулина продленного действия при СД1 или ослабевания сахароснижающего эффекта ПССП при СД2 (их больные принимали однократно утром). Другой возможной причиной является недостаточная продукции глюкозы печенью ночью в сочетании с отсутствием приема пищи, что, вместе взятое, не позволяет поддерживать постоянный уровень гликемии.

Максимальную скорость изменения гликемии (V„,„) по результатам НМГ оценивали в 15-, 30- и 60-минутных интервалах (таблицы 3-5, рис. 4). У больных СД2 Vmax в дневное и вечернее время была одинаковой, а ночью - несколько ниже. После назначения ПССП была выявлена явная тенденция к снижению Vmax, так же, как и Атах. Эта тенденция также зависела от времени суток и величины исследованного временного интервала.

Рис. 4.Скорость изменения гликемии у больных СД1 и СД2 за различные интервалы времени до и после коррекции или назначения лечения.

У больных СД1 выявленные особенности Утах отличались от таковых при СД2. Вне зависимости от времени суток, исходная (до коррекции лечения) абсолютная величина Утах у больных СД1 в 15- и 30-минутных интервалах времени больше, чем у больных СД2, а в 60-минутном интервале - такая же, как у больных СД2. Это может объясняться тем, что введение ИКД перед едой при СД1 вызывает гораздо более быстрое изменение гликемии, чем ее спонтанное изменение после еды у больных СД2. Другое отличие "поведения" Утах при СД1 заключается в ее увеличении после коррекции ИКД,особенно в 30- и 60-минугных интервалах днем и вечером. Данные отличия, по-видимому, связаны с тем, что у больных СД2, как правило, присутствует остаточная

секреция инсулина, сглаживающая колебания гликемии. Кроме того, фармакодинамический эффект ПССП длительного действия носит плавный характер и не сопровождается резкими колебаниями гликемии.

Так как увеличение интервала наблюдения с 15 до 60 минут не влияет на характер поведения Утах в любое время суток, то в дальнейшем представлен анализ Утах в 15 мин интервале (обозначим его как У15тах). Средние величины У15тах ночью ниже, чем днем, и приближаются к нулевым значениям. Следовательно, Утах днем, по-видимому, реагирует на приемы пищи разного качественного и количественного состава, с разной скоростью всасывания и разным влиянием на ППГ. С другой стороны, очень низкая Утах ночью указывает на более стабильную гликемию в ночные часы.

Анализ V15щах у больных СД2 после приема ими ПССП в течение трех месяцев выявил уменьшение средних величин У15тах в течение всех суток, однако стандартное отклонение этого показателя заметно уменьшилось, что указывает на более стабильный характер гликемии в течение суток.

Полученные данные иллюстрируют принципиально различное, практически разнонаправленное действие назначенного лечения на показатели гликемии у больных разными типами СД. Пероральная терапия ПССП длительного действия способствует снижени максимальной скорости и амплитуды изменения гликемии при СД2, уменьшая, тем самым, вариабельность гликемии. В отличие от этого, при СД1 коррекция инсулинотерапии в нашей группе больных, не приводила к принципиальному изменению ее вариабельности.

Оценку вариабельности гликемии методом Пуанкаре в модификации КоуакНеу и соавт. оценивали по данным суточного НМГ, начиная с 9 часов утра. У каждого больного подсчитывали амплитуду значений гликемии за 1 час путем вычитания минимального значения гликемии в течение данного часа из максимального значения. Затем строили графики (рис. 5), где по оси абсцесс откладывали эти значения амплитуды гликемии в течение часа а по оси ординат - значения амплитуды гликемии за предшествующий час (¡-1). Чем ближе значения параметров в точках I и (1-1), тем меньше амплитуда колебаний гликемии. Следовательно, что меньшее рассеяние (или большая кучность) расположения точек на графике отражает менее выраженную вариабельность гликемии.

До коррекции лечения или до назначения ПССП кучность расположения точек у больных СД2 выше, чем при СД1 (рис. 5), что свидетельствует о большей стабильности гликемии при СД2.

До лечения СД1

После лечения СД1

А™, (0

Ат

«С -1)

До лечения СД2

[....................................♦............. .......+-А-.

*

............utv'.»,........................

о 1С- я я й и м га

(ft

JO 5,1 ¿0 50 СЙ та

А™ С)

После лечения СД2

Рис. 5. Вариабельность Атах до и после лечения ри СД1 и СД2 (метод Пуанкаре -Kovatchev).

После назначения ПССП больным СД2 кучность точек еще более увеличилась, что подтверждает стабилизирующее влияние ПССП на гликемию. Коррекция инсулинотерапии у больных СД1 не увеличила, а уменьшила кучность точечных параметров, что говорит об увеличении вариабельности гликемии, по крайней мере, в данной группе больных. Таким образом, метод Пуанкаре - Kovatchev позволяет наглядно, продемонстрировать более выраженную стабильность системы регуляции гликемии при СД2, чем при СД1.

Сравнительная оценка вариабельности гликемии по данным СКГ и НМГ. Нами был выполнени расчеты Vmax и Атах в различных временных интервалах (от 15 до 180 минут) двумя способами:

1. Способ "крайних временных точек" - по значениям гликемии в крайних (начальной и конечной) точках временных интервалов, как если бы в этих точках пациент проводил самоконтроль гликемии (обозначены далее как А и V)

2. Способ "крайних значений гликемии" - по экстремальным, то есть, максимальным и минимальным значениям гликемии, выбранным среди всех точек НМГ,

17

зафиксированных за эти же интервалы времени (далее обозначены как Атах и Ут,х). Очевидно, что эти минимальные и максимальные значения необязательно находятся в начале и конце интервала времени, но могут приходиться на любые точки внутри этого интервала, тем самым, не совпадая с временными точками самоконтроля гликемии.

Полученные сопоставительные данные по больным СД2 представлены на рис. 6.

Рис. 6. Скорость изменения гликемии (ммоль/л х мин), рассчитанная способом 1 и способом 2, у больных СД2 в интервале времени 180 минут в различное время суток. Слева - до назначения ПССП, справа - после. Р - разница между результатами определения скорости двумя способами (1 и 2).

При использовании способа 1 отмечалась явная тенденция к уменьшению средней скорости изменения гликемии с увеличением интервала времени от 15 до 180 минут (на рисунке не представлено). Однако при использовании способа 2 этот показатель практически не зависит от продолжительности временного интервала, а следовательно, может служить более надежным показателем вариабельности гликемии. Результаты измерения скорости изменения гликемии двумя вышеназванными способами, хотя и коррелировали друг с другом, но существенно различались по абсолютным значениям: на рис. 6 хорошо видно, что при использовании способа 2 значения получаются более высокими, чем при использовании способа 1, причем и до назначения ПССП, и после. Таким образом, расчет средней скорости изменения гликемии по ее максимальным и минимальным значениям внутри определенного интервала времени (способ 2, реализуется при проведении НМГ) дает иное представление об этом динамическом параметре, чем при ее расчете по начальной и конечной точке интервала (способ 1, реализуется при проведении СКГ). Как и у больных СД2, у пациентов с СД1 была выявлена статистически значимая разница между результатами измерения скорости изменения гликемии 1 и 2 способом (на рисунке не представлено).

Сопоставление результатов измерения максимальной амплитуды гликемии за трехчасовой интервал времени также подтвердило заметные различия между 1 и 2 способами измерения (рис. 7). Эти различия не везде достигали статистической значимости в связи с выраженным разбросом индивидуальных значений, однако при визуальном сопоставлении показателей на рисунке 7 они очевидны.

Рис. 7. Максимальная амплитуда колебаний гликемии (ммоль/л), рассчитанная способом 1 и способом 2, у больных СД1 в интервале времени 180 минут в различное время суток. Слева - до, справа - после коррекции инсулинотерапии. Р - разница между двумя способами (1 и 2) определения одного и того же параметра (амплитуды).

Разница между двумя способами оценки амплитуды колебаний гликемии в утреннее и дневное время вполне понятна: учет максимальных значений на кривой НМГ позволяет уловить истинный размах колебаний глюкозы крови после приемов пищи. Он не будет выявлен, если измерять гликемию только в начале и конце интервала, как это бывает при СКГ. Однако разница между двумя способами измерения хорошо видна и в ночное время, особенно до коррекции инсулинотерапии (рис. 7). Это означает, что при проведении СКГ в дискретных точках не удается выявить истинные колебания гликемии ночью, и может создаться неверное представление о ее стабильности. Полученные данные говорят о том, что на самом деле у больных СД1 ночью отмечаются довольно большие колебания гликемии, несмотря на отсутствие приема пищи. С помощью 2 способа оценки амплитуды гликемии хорошо визуализируется ее уменьшение в ночное время после коррекции ИПД, что свидетельствует об адекватности этой коррекции.

3. Индексы риска развития гипо- и гипергликемии, рассчитанные поданным НМГ

Индексы риска гипо- и гипергликемии интерпретируются следующим образом: LBGI <2,5 или >5,0 и HBGI <4,5 и >9,0 соответствуют низкому и высокому риску развития гипогликемии и гипергликемии, соответственно.

У обследованных нами больных СД значение HBGI составило 10,7±2,0, a LBGI -0,7±0,2 (р<0,0001). Таким образом, больные СД этой группы находились преимущественно в состоянии нерезко выраженной декомпенсации углеводного обмена (HBGI>9), при этом риск развития гипогликемии у них был закономерно низким (LBGI<2,5). Обнаружена сильная корреляция между индексом риска гипергликемии и процентом точек гликемии за сутки, превышающих 10 ммоль/л (PH) (г=0,8, р<0,0001, HBGI=0,289*PH-3,258). При этом процент точек гликемии за сутки, превышающих 10 ммоль/л, равнялся 47,6±5,5%, то есть, примерно до полусуток больные СД находились в состоянии выраженной декомпенсации. С учетом формулы регрессии (HBGI=0,289*PH-3,258), когда HBGI=9 (пограничное значение индекса, отделяющее больных со склонностью к гипергликемии), то РН=42,4%. Это означает, что больные, имеющие высокие показатели риска гипергликемии (HBGI>9), не менее 42,4% времени находятся в

состоянии выраженной декомпенсации СД.

С другой стороны, когда у больного низкий показатель риска гипергликемии (НВ01<4,5), то РН=26,8% и, следовательно, в состоянии передозировки сахароснижающих препаратов такие больные находятся не более 26,8% времени суток.

Между индексом риска гипогликемии и процентом точек гликемии за сутки, не превышающих 4,1 ммоль/л (РЬ), также была обнаружена очень сильная корреляция (г=0,958, р<0,0001, ЬВС1=0,228*РЬ+0,0365). При этом процент точек гликемии, не превышающих 4,1 ммоль/л, в течение суток равнялся 3,0±1%, то есть, около 45 минут за сутки гликемия была снижена. С учетом формулы регрессии (ЬВС1=0,228*РЬ+0,0365), когда ЬВ01=5 (пограничное значение индекса, отделяющее больных со склонностью к гипогликемии), то РЬ=21,8%. Следовательно, при высоком показателе риска гипогликемии (ЫЮ1>5) больной находится в состоянии гипогликемии не менее 21,8% времени суток (около 5 часов). С другой стороны, когда у больного низкий показатель риска гипогликемии (ЬВ01<2,5), то РЬ=10,8% и, следовательно, в состоянии гипогликемии такие больные находятся менее 2,5 часов за сутки.

Для валидизации индексов риска гипо- и гипергликемии нами была исследована связь между разностью индексов риска гипер- и гипогликемии (НВС1-ЬВС1), с одной стороны, и НЬА1с - с другой. Эти индексы рассчитывали у 13 больных СД 1 типа за 2 суток НМГ. Корреляционная связь оказалась положительной и умеренно выраженной (г=0,59; р=0,022). Это означает, что при отрицательной разности (индекс риска низкой гликемии превышает индекс риска высокой гликемии) уровень НЬА1с более низкий, чем при положительной разности (когда индекс риска высокой гликемии превышает индекс риска низкой). Следовательно, предложенные Коуак^еу индексы риска гипо- и гипергликемии СД хорошо корреллируют с НЬА1с и тем самым являются валидными и информативными дополнительными показателями углеводного обмена.

Чтобы определить зависимость индексов риска высокой и низкой гликемии от дозы ИКД, больных разбили на две группы: в первой группе больные получали до 25 ед ИКД в сутки (28 чел.), во второй - более 25 ед ИКД в сутки (30 чел.). В группе 1 индекс риска высокой гликемии равнялся 12,4±4,0, в группе 2 - 10,8±1,5; индекс риска низкой гликемии в группе 1 равнялся 0,4±0,1, а в группе 2 - 0,5±0,3 (НЗ для всех сравнений между группами). Те же индексы были рассчитаны в зависимости от дозы ИПД - менее 20 единиц в сутки (группа 1, 29 чел.) и 20 и более ед в сутки (группа 2, 29 чел.). В группе 1 индекс риска высокой гликемии равнялся 11,4±3,7, в группе 2 - 9,6±1,1; индекс риска низкой гликемии в группе 1 равнялся 0,8±0,4, а в группе 2 - 0,7±0,3 (НЗ для всех сравнений между группами).

Следовательно, индексы риска гипер- и гипогликемии у больных, получающих высокие и низкие суточные дозы ИКД и ИПД, практически совпадают. Следовательно, что индексы риска развития высокой и низкой гликемии непосредственно не связаны с дозой инсулина. Однако предположительно это может отражать тот факт, что у недостаточно обученных больных одно только изменение дозы инсулина само по себе не в состоянии привести к достижению желаемого уровня компенсации.

4. Использование НМГ для сравнительной оценки терапевтической

эквивалентности и фармакодинамики ПССП

В настоящее время в России производятся препараты-генерики зарубежных оригинальных ПССП. ации генериков достаточной считается оценка их биоэквивалентности. Проводить клинические сравнительные исследования эффективности и безопасности оригинальных препаратов и генериков не требуется, так как это привело бы к дополнительному многократному увеличению стоимости генериков. Однако на практике нередко возникают сомнения в эффективности того или иного генерика, в связи с чем возникает необходимость сравнительной оценки их сахароснижающей эффективности относительно недорогими, но информативными методами. В рамках данной работы было выполнено проспективное сравнительное исследование двух препаратов гликлазида - оригинального препарата Диабетон МВ («Сервье», Франция) и генерика Глидиаб МВ («Акрихин», Россия). Для сравнительной оценки их сахароснижающей эффективности были использованы как традиционные методы, так и метод НМГ. Кроме того, был применен метод оценки вариабельности гликемии по данным СКГ (индекс дисгликемии А1ЖЯ).

Сравнительная оценка ПССП традиционными методами. Исходно обе группы были сопоставимы между собой по всем основным клиническим и лабораторным параметрам (характеристику больных см. в разделе «Материалы и методы»). Через 3 месяца терапии в обеих группах больных отмечалось статистически и клинически значимое снижение НЬА1с: в группе Глидиаба МВ - с 8,6±1,9% до 6,5±1,1% (р < 0,003), в группе Диабетона МВ - с 9,1±2,6% до 6,3±0,9% (р < 0,02). Аналогичная динамика наблюдалась в отношении уровня гликемии натощак. При этом в конце лечения статистически значимых различий между двумя терапевтическими группами ни по уровню НЬА1с, ни по гликемии натощак не было (НЗ для обеих групп). Таким образом, стандартные показатели углеводного обмена указывали на равную сахароснижающую эффективность двух препаратов.

Сравнительная оценка ПССП с помощью новых методов анализа. Среднесуточная концентрация глюкозы по результатам НМГ за три месяца лечения Глидиабом МВ снизилась с 9,6 ± 1,3 ммоль/л до 6,1 ± 0,4 ммоль/л (р < 0,05), а за три месяца приема Диабетона МВ - с 8,5 ± 0,7 ммоль/л до 6,3 ± 0,3 (р < 0,05). Ни исходно, ни после лечения две терапевтические группы по этому показателю не различались (НЗ).

Была выявлена сильная прямая корреляция средней гликемии в ходе НМГ в первые сутки исследования со средней гликемией, рассчитанной по СКГ за первый месяц исследования (г = 0,70, р<0,05), Аналогичная корреляция была найдена между средней гликемией по результатам НМГ за последние сутки исследования и средней гликемией, рассчитанной по СКГ за последний месяц исследования (1=0,65, р < 0,01). Отсюда следует, что расчет средней суточной гликемии по результатам НМГ не дает никакой дополнительной информации о состоянии углеводного обмена, по сравнению с СКГ, проводимым со стандартной частотой 3 раза в сутки.

Дополнительная информация для подтверждения эквивалентности двух препаратов была получена с помощью нетривиальных методов анализа, использованных в других разделах исследования. Как было указано выше, индексы риска гипо- (ЫЮ1) и гипергликемии (ПВО!) отражают вероятность развития у больных СД, соответственно,

гипогликемии и гипергликемии. На рис. 8 представлены результаты почасового расчета индекса риска гипергликемии в течение 17 часов, начиная с 7 часов утра.

Рис. 8. Почасовая динамика индекса риска гипергликемии больных СД2 до назначения ПССП и через три месяца лечения. Левый рисунок - Глидиаб МВ, правый рисунок -Диабетон МВ.

Исходная кривая почасового риска гипергликемии в группе Глидиаба МВ располагалась несколько, чем в группе Диабетона МВ, хотя средние суточные значения ПВО! в двух группах значимо не различались (соответственно, 10,6±3,2 и 7,5±2,5, НЗ). Более высокое расположение указанной кривой в группе Глидиаба МВ отражает то, что больные этой группы до лечения имели чуть более высокую гликемию. Формы кривых (расположение пиков и снижений гликемии по времени суток) в двух группах были аналогичными, что подтверждает одинаковую фармакодинамику двух препаратов.

В конце трехмесячного курса лечения кривые почасового риска гипергликемии в двух терапевтических группах стали практически идентичными, как по форме, так и по амплитуде (рис. 8). Среднесуточный индекс риска гипергликемии после лечения в группах Глидиаба МВ и Диабетона МВ также не различался (соответственно, 1,7±1,3 и 1,5±0,8, НЗ). Кривые риска гипергликемии указывают на его значимое и одинаковое снижение при приеме обоих препаратов; статистически значимая разница (р <0,05) была получена для снижения среднесуточного индекса риска гипергликемии в обеих терапевтических группах.

Индексы риска гипогликемии группах Глидиаба МВ и Диабетона МВ до назначения препаратов практически не различались (0,5±0,4 и 0,4±0,4, соответственно, НЗ). После трехмесячного курса приема препаратов они статистически значимо увеличились до 1,3 ± 0,4 и 1,1 ± 0,4, соответственно (р < 0,05 для динамики в обеих группах) и не различались между группами (НЗ). Однако, ни у одного пациента и ни в одной из групп значения риска гипогликемии не увеличивались до высоких (ЫЮ1 > 5), что указывало на одинаково высокую безопасность двух изучавшихся препаратов.

Индекс дисгликемии ДОЛЯ отражает пропорцию значений гликемии, выходящих за границы целевого диапазона, иными словами, - вариабельность гликемии. До назначения ПССП в обеих терапевтических группах он был сходным и относительно низким: 4,3 ± 4,1 в группе Глидиаба МВ и 3,2 ± 2,9 в группе Диабетона МВ (НЗ). Через 3

22

месяца приема препаратов этот показатель ни в одной групп статистически значимо не изменился (соответственно, 2,6 ± 1,7 и 3,8 ± 2,0, НЗ). Таким образом, показатель АРШ1 свидетельствовал о низкой вариабельности гликемии в обеих группах. Однако графические данные, представленные на рисунке 8, явно противоречат выводу о низкой вариабельности гликемии до назначения ПССП. Следовательно, показатель АЕ)Ш1 недостаточно чувствителен для выявления колебаний гликемии у больных, находящихся в состоянии нерезко выраженной декомпенсации (до лечения) или компенсации углеводного обмена (после лечения). Более того, у этой категории больных АГ)Щ1 не коррелировал с уровнем НЬА1с (1=0,1, НЗ). Это можно отчасти объяснить тем, что А01Ш, возможно, отражает в большей степени ППГ, чем препрандиальную гликемию, а значение НЬА1, как известно, мало зависит от постпрандиальной гликемии [Мопшег е1 а1., 2008].

Интегральный индекс гликемии как новый показатель вариабельности гликемии. В связи с недостаточной информативностью АОЮ1 как показателя вариабельности гликемии у пациентов без выраженной декомпенсации СД, нами был разработан другой показатель вариабельности гликемии. Мы предположили, что разность между индексами риска высокой и низкой гликемии (НВ01-ЬВ01) также может характеризовать состояние компенсации углеводного обмена, причем не только степень компенсации в целом, но и вариабельность гликемии. Если это предположение верно, то между разностью НВСТ-ЬВ01 и уровнем НЬА1с должна была существовать корреляционная связь. Теоретически, эта связь не должна быть ни слишком сильной (это означало бы, что разность НВ01-ЬВС1 не дает никакой новой информации, по сравнению с НЬА1с), ни слишком слабой (это означало бы, что индексы риска гипер- и гипогликемии имеют мало отношения к реальной степени компенсации углеводного обмена). Расчет корреляции между уровнем НЬА1с и (НВ01-ЬВС1) в разных группах больных показал наличие положительной корреляции умеренной силы с коэффициентом корреляции г от 0,40 до 0,59 ( р<0,01). Таким образом, выдвинутое предположение подтвердилось, и разность индексов риска гипер- и гипогликемии, рассчитываемых по симметризованным данным гликемии, может быть использована как новый интегральный показатель углеводного обмена, отражающий вариабельность гликемии и, в несколько меньшей степени, состояние декомпенсации. Это позволило назвать разработанный показатель «интегральным индексом гликемии» (ИИГ).

Поскольку индексы риска высокой и низкой гликемии вычисляются по симметризованным данным гликемии, то очевидно, что если их разность, то есть, ИИГ, будет приближаться к нулю, то это будет свидетельствовать об очень высокой стабильность гликемии. Теоретически ИИГ у конкретного пациента может иметь как положительное значение (при выраженной декомпенсации, если индекс риска гипергликемии больше индекса риска гипогликемии), так и отрицательное (при частых гипогликемиях, то есть, если индекс риска гипогликемии больше индекса риска гипергликемии). Можно принять, что ИИГ, не выходящий за диапазон от -1 до + 1, отражает приемлемую стабильность гликемии.

С учетом приведенных выше значений индексов риска гипер-и гипогликемии, можно рассчитать что до назначения ПССП больным в группе Глидиаба МВ ИИГ у них равнялся 9,3 - 0,5 = +8,8, а в группе Диабетона МВ 5,7 - 0,4 = +5,3. Это означает, что

исходная вариабельность гликемии в группе Глидиаба МВ была на 60% выше, чем в группе Диабетона МВ. Таким образом, применение ИИГ позволило количественно подтвердить различия в колебаниях гликемии в обеих терапевтических группах, представленные на рисунке 8.

После трехмесячного лечения в группе Глидиаба МВ ИИГ равнялся 1,0 - 1,3 = -0,3, а в группе Диабетона МВ 1,3 - 1,1 = 0,2, что вновь количественно отражает изменения, визуализирующиеся на рисунке 8, и свидетельствует о достижении высокой степени устойчивости гликемии при лечении обоими препаратами. Более того, вариабельность гликемии в обеих терапевтических группах можно считать практически одинаковой, так как разность ИИГ в двух группах равняется 0,1 (по модулю), то есть вариабельность гликемии в группе Глидиаба МВ всего лишь на 7,6% отличается от таковой в группе Диабетона МВ.

Полученные результаты показывают, что ИИГ не только хорошо отражает размах колебаний гликемии и компенсацию углеводного обмена, не дублируя при этом значение НЬА1с, но и является чувствительным к изменениям гликемического статуса в процессе лечения, вследствие чего можно использовать данный параметр для дополнительной, в том числе, сравнительной оценки эффективности терапии.

Резюмируя все аспекты данного исследования, относящиеся к вариабельности гликемии, можно предложить использовать для ее количественной оценки батарею показателей и новый принцип их классификации (таблица 6). Согласно этой классификации, показатели вариабельности гликемии можно разделить на статические, имеющие одно дискретное значение, и динамические, складывающиеся из нескольких значений и позволяющие судить о динамике вариабельности гликемии на протяжении определенного интервала времени.

Таблица 9. Классификация параметров оценки вариабельности гликемии

Параметры оценки вариабельности гликемии

Статические Динамические

Индекс риска гипергликемии (НВ01) Индекс риска гипогликемии (ЬВ01) Индекс дисгликемии (А01Ш) Интегральный индекс гликемии (ИИГ) Параметр Пуанкаре - КоуаШЬеу Почасовая динамика индекса риска гипергликемии Почасовая динамика индекса риска гипогликемии Почасовая динамика интегрального индекса гликемии Максимальная амплитуда колебаний гликемии (в выбранном интервале времени) (Атах) Максимальная скорость изменения гликемии (в выбранном интервале времени) (Утах)

По результатам СКГ могут рассчитываться такие показатели вариабельности, как индексы риска гипер- и гипогликемии, индекс дисгликемии (АОЯЯ) и интегральный индекс гликемии (ИИГ), то есть, статические. Динамические показатели в принципе также

могут быть рассчитаны по СКГ, однако только при его проведении как минимум ежечасно. Гораздо более удобной (а для амплитуды и скорости изменения гликемии - не только удобной, но и более точной) основой для их расчета является метод НМГ.

Таким образом, проведенное исследование, опирающееся на НМГ и нестандартные подходы к анализу и интерпретации полученных результатов, позволило разработать новые методы динамической и статистической оценки вариабельности гликемии, выявить существенные различия в поведении гликемии при разных типах СД, в зависимости от препаратов, применяющихся для лечения (ПССП или инсулин) и от выбранного интервала времени. Это, в свою очередь, дает исследователям возможность использовать более информативный и комплексный подход к оценке вариабельности гликемии, а значит, позволит в будущем по-новому подойти к изучению ее патогенетического значения, в том числе, под влиянием новых препаратов, влияющих на постпрандиальную гликемию - инкретинов, глинидов, ультракоротких аналогов инсулина. Наконец, использование обсуждавшихся методов анализа результатов НМГ позволяет по-новому подойти к сравнительному изучению терапевтической эквивалентности и фармакодинамики сахароснижающих препаратов, расширяя тем самым стандартные клинические возможности оценки эффективности сахароснижающей терапии.

ВЫВОДЫ

1. Средняя гликемия, рассчитанная по данным НМГ, практически совпадает со средней гликемией, рассчитанной по данным СКГ как в день проведения НМГ, так и в течение месяца до и после НМГ, что оправдывает использование НМГ для оценки эффективности лечения СД только при условии нетривиального анализа его результатов такими новыми методами, как симметризация данных непрерывной кривой гликемии, расчет индексов гипер- и гипогликемии, максимальной амплитуды и скорости изменения гликемии в разные интервалы времени.

2. У больных СД, получающих интенсифицированную инсулинотерапию, уровень глюкозы в крови, определяемый глюкометром до приема пищи, находится в прямой умеренной и сильной корреляции с показателями НМГ (средней гликемией и площадью под кривой) только после, но не до приема пищи. Таким образом, определенное при самоконтроле значение гликемии в дискретной точке до приема пищи является предиктором постпрандиальной компенсации СД препаратом ИКД, вводимым перед едой.

3. Индексы риска высокой и низкой гликемии, рассчитываемые по симметризованным значениям гликемии в НМГ, хорошо коррелируют с уровнем НЬА1с, а также с продолжительностью гипогликемии и высокой гипергликемии по данным НМГ и не зависят от дозы инсулина, что в совокупности указывает на возможность использования этих параметров как дополнительных критериев эффективности сахароснижающей терапии.

4. Максимальные амплитуда и скорость изменения гликемии, вычисляемые по

экстремальным значениям гликемии при НМГ, статистически значимо отличаются от этих же параметров, рассчитываемых по данным СКГ в аналогичных временных интервалах, что позволяет использовать их в качестве более надежных показателей вариабельности гликемии.

5. Больные СД 1 типа характеризуются более выраженными нарушениями углеводного обмена, чем больные СД2, о чем свидетельствует более высокая вариабельность гликемии, оцененная в разное время суток с помощью НМГ по статическим параметрам вариабельности (индексы риска гипо- и гипергликемии, параметр Пуанкаре - КоуаКЛеу) и динамическим параметрам вариабельности (максимальная амплитуда и скорость изменения гликемии).

6. Интегральный индекс гликемии (ИИГ), рассчитываемый как разность индексов высокой и низкой гликемии, находится в прямой умеренной корреляции с уровнем НЬА1с и отражает одновременно степень компенсации углеводного обмена и вариабельность гликемии, что позволяет использовать его в качестве комбинированного показателя эффективности лечения СД.

7. Терапевтическая эквивалентность двух препаратов гликлазида МВ установлена с помощью традиционных методов оценки качества компенсации углеводного обмена (средняя гликемия, уровень НЬА1с) и новых методов оценки фармакодинамики ПССП, показавших отсутствие различий почасовых индексов гипер- и гипогликемии, интегрального индекса гликемии и индекса дисгликемии в обеих терапевтических группах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения максимальной информации об особенностях углеводного обмена и эффективности сахароснижающей терапии у больных СД, целесообразно использовать метод НМГ с симметризацией данных непрерывной гликемии, расчетом индексов гипер-и гипогликемии, а также показателей, отражающих лабильность гликемии. Применение НМГ с расчетом только стандартных показателей (средняя гипогликемия, площади под кривой постпрандиальной гликемии) нецелесообразно, так как не является более информативным, чем рутинный СКГ.

2. Метод НМГ должен использоваться как более информативный при оценке вариабельности гликемии, с расчетом индексов гипер- и гипогликемии, максимальных скорости и амплитуды колебаний гликемии.

3. Интегральный индекс гликемии (ИИГ) может использоваться для оценки эффективности лечения СД в качестве комбинированного показателя компенсации и вариабельности гликемии, при этом целевым диапазоном ИИГ следует считать от -1 до +1.

4. Предложенную новую классификацию статических и динамических и параметров вариабельности гликемии целесообразно использовать в дальнейшем при изучении влияния вариабельности гликемии на риск осложнений СД.

5. Метод НМГ с расчетом ИИГ и почасовой динамики индексов гипер- и гипогликемии можно использовать для дополнительной оценки эффективности

сахароснижающей терапии, особенно в случаях, когда необходимо выявить тонкие различия в действии различных сахароснижающих препаратов или эффективности коррекции инсулинотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Древаль А.В., Старостина Е.Г., Мисникова И.В., Редькин Ю.А., Древаль О.А. Корреляция между показателями непрерывного исследования гликемии и данными самоконтроля // Проблемы эндокринологии. 2008. № 1. - С. 9-12.

2. Древаль А.В. Ковачев Б.П. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Древаль О.А. Исследование новых возможностей в оценке контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа Проблемы эндокринологии, 2009, Т55, №2, Стр.35-41.

3. Древаль А.В., Ковачев Б.П., Старостина Е.Г., Мисникова И.В., Древаль О.А. Анализ непрерывной суточной гликемической кривой с помощью метода симметризации. Проблемы эндокринологии., 2009, т. 55, №1, с. 3-7.

4. Древаль А.В., Ковалева Ю.А., Мисникова И.В., Древаль О.А. Использование новых параметров оценки данных непрерывного мониторирования гликемии для комплексного анализа состояния углеводного обмена больных сахарным диабетом 2 типа. Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 23-26 мая 2010, стр. 475.

5. Древаль А.В., Ковалева Ю.А., Старостина Е.Г. Сравнительная характеристика непрерывной гликемической кривой у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Лечащий врач, 2011, №11, с. 50 - 55, доп. Лечащий врач, 2012, №2, с. 120.

6. Древаль О.А., Древаль А.В., Ковалева Ю.А., Старостина Е.Г. Сравнение результатов непрерывного мониторирования гликемии у больных сахарным диабетом. В сб.: "VI Всероссийский конгресс эндокринологов. 27-31 мая 2012 г.. Москва. С. 108.

7. Dreval О., Kovaleva Y., Misnikova I., Dreval A, Starostina E. Characteristics of continuous glycemic curve and self-monitoring control curve depends on diabetes type. 5th International conference on Advanced Technologies and Treatment. Barcelona, Spain, Feburary 8-11, 2012.

8. Dreval A.V., Dreval O.A., Kovaleva Yu. A., Starostina E.G. Comparison of glycemic variability assessed by continuous versus discrete glucose monitoring, б"1 International conference on Advanced Technologies and Treatment. Paris, France, Feburary 27 - March 3,2013.

Список сокращений

А амплитуда изменения гликемии

А та* максимальная амплитуда изменения гликемии

икд инсулин короткого действия

ииг интегральный индекс гликемии

ипд инсулин продленного действия

нмг непрерывное мониторирование гликемии.

ппг постпрандиальная гликемия

пссп пероральные сахароснижающие препараты

сд сахарный диабет

скг самоконтроль гликемии

лмт индекс отклонения гликемии от целевого диапазона

Атах максимальная амплитуда гликемии

НЬА1с гликированный гемоглобин

НВС1 индекс риска гипергликемии

ьввг индекс риска гипогликемии

V скорость изменения гликемии

Утах максимальная скорость изменения гликемии

Подписано в печать: 27.04.2013 Объем 1,0 п.л Тираж 30 экз. Заказ № 104 Отпечатано в типографии «Реглет» 119606, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru