Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клиническая эффективность препаратов сульфонилмочевины длительного действия у больных сахарным диабетом 2 типа

005003306

Исакова Марьяна Руслановна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

- 1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

005003306

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Бирюкова Елена Валерьевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Защита состоится «15» декабря 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05. при ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «РМАПО Минздравсоцразвития России» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19.

Автореферат разослан < ноября 2011 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

Низовцова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Увеличение распространенности и заболеваемости сахарным диабетом (СД) сопровождается, несмотря на применение новых технологий и лекартвенных препаратов, высокой инвалидизацией и снижением продолжительности жизни, вследствие рано развивающихся и быстро прогрессирующих микро -макрососудистых осложнений (Stratton I.M. et all., 2000). Многочисленные эпидемиологические исследования и клиническая практика позволяют охарактеризовать СД 2 типа как болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений. Так у больных СД 2 типа резко повышается частота острого инфаркта миокарда (ОИМ): у мужчин в 2 раза, а у женщин в 2 - 3 раза, в зависимости от продолжительности заболевания (Krolewsky A. et al, 1991). Согласно UKPDS, повышение уровня гликированного гемоглобина выше 7% увеличивает риск ОИМ в 4,5 - 6 раз (UKPDS, 1995).

Основными показателями качества компенсации сахарного диабета 2 типа считали уровни глюкозы натощак и гликированного гемоглобина. Известно, что пикированный гемоглобин (HbAlc) отражает средние уровни глюкозы за предыдущие 2-3 месяца, но судить о суточных колебаниях гликемии, тем более об их частоте и длительности по этому показателю не представляется возможным. Основным клиническим нарушением, свойственным СД, является гипергликемия, которая приобретает хронический характер и оказывает токсическое, повреждающее воздействие на многочисленные ткани-мишени. Исследования последних лет показали важнейшую и, возможно, решающую роль вариабельности суточной гликемии в развитии патологических изменений не только в микроциркуляторном русле, на уровне капилляров, но и в формировании патологических процессов в магистральных сосудах и миокарде (Демидова Т.Ю.,2009). Очевидно, что обязательным условием профилактики и снижения уровня острых и, угрожающих жизни осложнений, является своевременная диагностика заболевания и строгий гликемический контроль. Как показали многолетние исследования, большая часть больных сахарным диабетом не

обеспечивает удовлетворительный контроль и качество лечения их остается неудовлетворительным (Сунцов Ю.И, 2004).

Согласно алгоритмам по лечению СД 2 типа, принятым в 2008 году Американской диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) (Nathan D.M.et al., 2008) и советом экспертов Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) в 2011 году (Дедов И.И. и соавт., 2011), метформин рекомендован в качестве стартовой терапии. В случае недостаточной эффективности, его комбинируют с препаратами других групп. Из всего арсенала современных сахароснижающих средств наиболее часто применяемыми в клинической практике и оказывающими воздействие на все звенья патогенеза сахарного диабета являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Выбор сахароснижающих препаратов определяется не только их эффективностью, но и экстрагликемическими эффектами (снижение факторов риска кардиоваскулярной болезни, благоприятное влияние на массу тела, инсулинорезистентность и инсулинсекреторную активность) и профилем безопасности.

Таким образом, крайне интересным является проведение детального анализа эффектов терапии современными сахароснижающими препаратами пролонгированного действия (глимепирид), в том числе с использованием сенсорной системы холтеровского типа для непрерывного мониторирования интерстициального содержания глюкозы. Данный подход к оценке эффективности сахароснижающей терапии в настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучен недостаточно.

Цель исследования: изучить клиническую эффективность препаратов сульфонилмочевины длительного действия и оценить качество жизни на фоне их применения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику углеводного обмена и инсулинорезистентности на фоне терапии глимепиридом и метформином у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

2. Изучить терапевтические возможности влияния пролонгированной формы производных сульфонилмочевины на гликемию в различное время суток, вариабельность, периоды гипер -, нормо -, гипогликемии.

3. Провести сравнительный анализ качества гликемического контроля у пациентов сахарным диабетом 2 типа, ранее получавших метформин, глибенкламид (микронизированная форма) и метформин и у пациентов, получавших глимепирид и метформин, с помощью системы непрерывного суточного мониторирования глюкозы.

4. Оценить действие изучаемой терапии на показатели липидного обмена, артериального давления и антропометрические параметры.

5. Оценить качество жизни пациентов с СД 2 типа на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины пролонгированного действия.

Научная новизна исследования;

В представленной работе на основании комплексного динамического обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы впервые определена клиническая эффективность препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия в комбинации с метформином.

Проведена сравнительная оценка в отношении качества компенсации углеводного обмена, изменения недиагностированных периодов постпрандиальной гипергликемии, наличия скрытых гипогликемий, а также значимой вариабельности гликемии у пациентов с СД 2 типа, ранее получавших глибенкламид (микронизированная форма) и метформин и пациентов, получавших глимепирид и метформин, с помощью системы непрерывного суточного мониторирования глюкозы.

На фоне терапии глимепиридом и метформином проведена динамическая оценка показателей качества жизни пациентов с СД 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Подключение препарата СМ пролонгированного действия к метформину обеспечивает достижение целевого значения гликированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиально при меньшей вариабельности гликемии.

2. Гликемический профиль пациентов, получающих метформин и глимепирид, характеризуется достоверно меньшей частотой и продолжительностью гипогликемий по сравнению с гликемическим профилем пациентов, получающих метформин и глибенкламид МФ, по данным системы непрерывного мониторирования глюкозы.

Практическая значимость исследования:

Показана необходимость выбора терапии с учетом силы ее сахароснижающего действия, возможного риска гипогликемий, а также влияния на другие обменные нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа.

По данным непрерывного мониторирования использование препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия в сочетании с метформином обеспечивают безопасный гликемический профиль.

Лнчный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла лечебную тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов. Проведённый автором анализ позволил сделать определённые выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в ПУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, НУЗ ЦКБ ГА. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России».

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 15.12.2010 г. на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО Минздравсоцразвития России» и врачей эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ в отечественной печати, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), заключения (4 глава), выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 147 источник. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 17 таблицами.

Материалы и методы исследования:

В работе представлены результаты обследования 59 пациентов с СД 2 типа, среди которых преобладали женщины. Исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО в период с 2004 по 2007г.

Критериями включения пациентов в исследование являлись: наличие СД 2 типа, возраст от 40 до 70 лет, монотерапия препаратом метформин 1700 мг/сут и комбинации метформина 1700 мг/сут с микронизированной формой (МФ) глибенкламида 3,5 мг х 2-3 р/сут, уровень НЬА1с 7,0-9,0%, избыточный вес или ожирение, владение средствами самоконтроля для мониторинга гликемии или возможность обучения им пациентов.

Критерии, исключающие включение пациентов в исследование: наличие противопоказаний к приему метформина и ПСМ, острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию, нестабильная стенокардия, злокачественные новообразования тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек со значительным снижением их функции, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая АГ (АД >200/110 мм.рт.ст.) и наличие терминальных стадий осложнений СД, психические заболевания, алкоголизм, наркотическая и лекарственная зависимость.

Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице № 1.

Таблица 1. Общая характеристика обследованных пациентов (п=59)

Параметры Результат, М±т

Пол: м/ж, п (%) 18/41 (30,5/69,5)

Возраст, лет 58,63±1,98

Рост, см 166,43±6,86

Масса тела, кг 84,1±6,86

ИМТ, кг\м" 30,59±1,04

Поздние осложнения СД в виде диабетической ретанопатии встречались у 62,71% (п=37) пациентов, катаракты - у 10% (п=6), диабетической дистальной нейропатии - 52,5% (п=31), диабетическая нефропатия - 10,2% (6); острый инфаркт миокарда перенесли 10,2% (п=6) пациентов.

Артериальная гипертензия в у 44 (74,6%) пациентов. Уровень артериального давления в среднем составлял: систолического - 145,7±2,4 мм.рт.ст., диастолического - 85,9±2,2 мм.рт.ст. Большинство пациентов, а именно 86,4%

(п=51), страдали избыточной массой тела и ожирением 1-3 степени, и в среднем ИМТ составлял 30,59±1,04 кг/м2. Соответственно, нормальная масса тела (ИМТ 23,8±0,5 кг/м2) отмечалась лишь у 13,6% (п=8) пациентов.

ИБС к моменту включения в исследование выявлена у 45,7% (п=27). Из них у 74% (п=20)- I ФК, 26% (п=7) - II ФК. Характер и частота сопутствующей патологии представлена в таблице № 2.

Таблица 2. Характер и частота сопутствующей патологии в группе обследованных пациентов (п=59)

Заболевание Число случаев, п (%)

Ожирение 51 (86,4)

Артериальная гипертензия 44 (74,6)

Ишемическая болезнь сердца: -1 функциональный класс - II функциональный класс 27 (45,7) 20 (74) 7(26)

В соответствии с протоколом в исследование было включено 59 пациентов с СД 2 типа. Из них 20 пациентов получали метформин в дозе 1700 мг/сут., а остальные 39 пациентов получали терапию глибенкламидом (МФ) 3,5мг х 2-3 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 1700мг/сут.

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов и длительность заболевания СД 2 типа, (М±т)

Метформин+

Показатель Метформин Глибенкламид МФ

(п=20) (п=39)

Возраст, годы* 58,41±3,12 60,35±2,36

Пол*: женщины 14 27

мужчины 6 12

Длительность СД, годы* 4,45±1,84 5,87±2,05

ИМТ*, кг/м' 31,08±1,1 29,83±1,04

Окр. талии, м 98,35±3,41 96,45±3,91

см* ж 96,18±3,52 92,21±3,11

Окр. бедер, м 110,45±2,41 102,12±3,2

см* ж 120,62±3,01 106,09±2,45

ОТЮБ*, м 0,94±1,41 0,89±1,2

ж 0,86±1,16 0,8±1,26

(*) - р>0,05 между группами

Названные группы в возрастном аспекте, по полу и длительности заболевания, по антропометрическим данным не имели достоверных различий р>0,05.

Не различались они и по величине средних значений основных метаболических показателей, которые не соответствовали терапевтическим целям контроля сахарного диабета 2 типа (табл. 4).

Таблица 4. Показатели, отображающие состояние углеводного обмена и ннсулинорезистентности в группах исследования на исходной терапии

Показатель Метформин (п=20), М±т Метформин + Глибенкламид (МФ) (п=39), М±ш Норма

НЬА1 с, %* 8,09±0,83 7,9±0,97 < 7,0%

ГПН, ммоль/л* 7,38±0,59 7,63±0,65 <6,5

ГПП, ммоль/л* 9,68±0,75 9,87±0,61 <8,0

ПРИ м кЕд/мл* 16,19±2,8 18,07±3,6 <25

Индекс НОМА-Ж* 4,8±1,35 5,24±1,44 <2,77

(*) - р>0,05 между группами

Сахаросннжающая терапия

Сахароснижающую терапию проводили следующим образом: 20 пациентам раннее, получавшим метформин в дозе 1700 мг/сут был подключен глимепирид, а остальным 39 пациентам, получавшим терапию микронизированной формой (МФ) глибенкламида 3,5мг х 2-3 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 1700мг/сут, глибенкламид (МФ) заменяли на глимепирид.

В период подбора дозы сахароснижающего препарата пациенты посещали «центр» на 1, 2, 4, 8 и 12 неделе наблюдения. Начальная доза глимепирида составляла 1 мг в сутки. При необходимости суточная доза постепенно увеличивалась с интервалами в 1-2 недели с шагом дозы 1 мг глимепирида в сутки под контролем гликемии. Прием препарата однократный перед завтраком. Доза метформина не корригировалась и составляла 1700 мг/сут. Курс проводимого лечения составлял 12 недель.

Методы исследования

Измерение артериального давления н оценка степени ожирения.

«Офисное» артериальное давление определяли как среднее значение трех измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 10-минутного отдыха пациента.

Измерение окружности талии производилось в состоянии покоя в положении стоя. В качестве средней величины использовался результат двух измерений. Значение окружности талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин свидетельствовало о наличии абдоминального ожирения.

Степень ожирения определяли с помощью индекса Кетле: ИМТ = вес/рост2(кг/м2). Значение ИМТ>25 кг/м2 у женщин и >28 кг/м2 у мужчин определяли как избыточный вес тела, значение ИМТ>30 кг/м2 расценивали как ожирение.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и через 12 недель терапии:

- липидный обмен оценивали измерением различных фракций липидов в сыворотке крови: ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП. Их концентрацию определяли энзиматическим фотометрическим методом с помощью набора реактивов «Холестерин ФС ДЦС» фирмы DiaSys (Германия) и TRIGLYCERIDES «E-D» фирмы Vital Diagnostics (Россия), а также набора реактивов Direct HDL Cholesterol фирмы Radox (Румыния). Измерение липидного профиля сыворотки крови осуществляли на биохимическом анализаторе Konelab 20 (Финляндия). Концентрацию ХС-ЛПОНП определяли по формуле, предложенной W. Friedwald с соавт. (1972): ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2(ммоль/л).

Риск ИБС рассчитывали по соотношениям ОХ/ЛПВП и ЛПНП/ЛПВП (предельно допустимые значения < 5,5 и < 3,5 соответственно)

- углеводный обмен оценивали по гликозилированному гемоглобину HbAlc, уровню глюкозы в капиллярной крови натощак и через 2 часа после еды (постпрандиально).

Глюкоза капиллярной крови определялась с помощью глюкометра "Асси-chec Activ» фирмы "Roche" (Швейцария). HbAlc определялся методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе DiaSTAT фирмы Bio-Rad (США).

уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке венозной крови определяли натощак радиоиммунологическим методом с набором реактивов «Рио-ИНС-ПГ-125-I» (Беларусь). Степень инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assensment) рассчитывали по формуле: HOMA-IR = инсулин натощак (мкед/мл) х глюкоза в сыворотке венозной крови натощак (ммоль/л): 22,5.

Инструментальные методы исследования включали непрерывное мониторирование уровня глюкозы (НМГ) в интерстициальной жидкости

подкожно-жировой клетчатки, который при стабильной гликемии соответствует уровню капиллярной глюкозы /Gross Т. М. с соавт., 2000/. Непрерывный мониторинг гликемии у пациентов осуществляли с помощью портативной системы Continuous Glucose Monitoring System - СНМГ фирмы Medtronic Minimed (США). Данное обследование проводили 20 пациентам на исходной терапии (10 пациентам, получавшим раннее метформин и 10 получавшим метформин и глибенкламид МФ) при включении в исследование и через 12 недель терапии метформином и глимепиридом. Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды: завтрак, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды; завтрак, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды; обед, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды; обед, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды; ужин, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды; ужин, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды; период А (21.00 - 0.00 часов); период В (00.00 - 03.00 часов); период С (03.00 - 06.00 часов). Также оценивались продолжительность нормогликемии и вариабельность уровня глюкозы в течение периода наблюдения, частоту гипогликемий, их продолжительность, среднюю продолжительность одного эпизода. О вариабельности гликемии судили по максимальному (Атах) и минимальному (А min) значению глюкозы, зарегистрированную монитором, как за все время исследования, так и за отдельные его периоды, амплитуде колебаний (Amax-Amin), стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD), количеству экскурсий (колебаний гликемии выше или ниже заданного диапазона нормогликемии) и их общей продолжительности. Гипергликемией считались значения глюкозы >8,0 ммоль/л, нормогликемией - от 3,9 до 8,0 ммоль/л, гипогликемией - <3,9 ммоль/л.

Оценка эффективности сахароснижающей терапии. Эффективность сахароснижающей терапии оценивали по критериям компенсации углеводного обмена: НЬА1с<7,0%; гликемия натощак <6,5 ммоль/л; гликемия постпрандиально <8,0 ммоль/л; гликемия в ночное время 6,0-7,0 ммоль/л; продолжительность периода нормогликемии (от 3,9 до 8,0 ммоль/л), полученной с использованием СНМГ, которая должна составлять 100% времени исследования.

Оценка качества жизни пациентов. Качество жизни оценивалось исходно и через 12 недель терапии с помощью методики Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), которая является одной из трех наиболее часто применяемых в клинической практике. Анкета SF-36 включает 36 вопросов, которые отражают 9 концепций (шкал) здоровья: физическую работоспособность,

социальную активность, степень ограничения физической работоспособности и социальной активности, психическое здоровье, энергичность или утомляемость, боль, общую оценку здоровья и его изменения в течение последнего года.

Статистическая обработка материала. Обработку данных проводили методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя персональный компьютер с пакетом программ «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc. (США) для обработки полученных данных. Качественные показатели представлены в виде абсолютного числа наблюдений и доли в процентах от общего числа больных по выборке в целом или в соответствующей группе. Количественные результаты сравнивали с применением критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние терапии на углеводный обмен, ИРИ и индекс HOMA-IR

В ходе 12-недельной терапии метформином и глимепиридом был достигнут хороший сахароснижающий эффект: в среднем по группе отмечалось клинически значимое улучшение показателей углеводного обмена, (рис 1).

Рис.1. Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии глимепиридом и метформином

исходно конечно

(*) -р<0,05 по сравнению с исходными показателями

Целевые уровни контроля гликемии достигнуты: по уровню гликированного гемоглобина в 71,2%, по уровню гликемии натощак - у 39%, уровню гликемии постпрандиально — у 52,5%. Целевые уровни контроля по всем показателям гликемической «триады» достигнуты у 23,7%.

Необходимо особо отметить важность снижения постпрандиальной гипергликемии, которая играет ведущую роль в развитии сердечно - сосудистых заболеваний.

Наблюдалось уменьшение индекса НОМА - Ж на 18,5%, не достигшего уровня статистической значимости (р>0,05) (см.рис. 2, таб. 4).

Рис.2. Динамика ИРИ натощак и индекса НОМА-Ш через 12 недель терапии глимепиридом и метформином

р<0,05 по сравнению с исходными показателями

При оценке взаимосвязей лабораторных показателей, нами были получены следующие данные: наиболее выраженная корреляционная зависимость отмечена между показателями ИРИ натощак и НОМА -1К (г=0,95). Уровень ИРИ натощак коррелировал с гликемией натощак (г=0,7). Выявлена корреляционная связь между уровнем НОМА и гликемией натощак (г=0,48). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что снижение гликемии натощак происходит главным образом за счет уменьшения инсулинорезистентности, но не за счет увеличения уровня ИРИ. Таким образом, можно говорить о действии глимепирида на периферическом уровне и улучшении чувствительности периферических тканей к действию собственного инсулина.

Компенсации углеводного обмена достигали различной дозировкой глимепирида: 1 мг -6,8% (п=4), 2мг - 15,25%(п=9), Змг - в 37,28% (п=22), 4мг -30,5% (п=18), 6мг - 10,17% (п=6). Средняя доза глимепирида составила -3,3±0,8мг.

□ исходно □ конечно

ИРИн/г

НОМА-

Результаты непрерывного мониторирования глюкозы

В ходе исследования через 12 недель терапии глимепиридом и метформином установлено, что имели хороший контроль гликемии перед обедом, ужином (<6 ммоль/л), достигшее уровня статистической значимости. Гликемия после еды тоже соответствовала целям терапии (<8,0 ммоль/л), но не различалась с данными пациентов, ранее принимавших метформин и глибенкламид МФ, а гликемия натощак (<6,5 ммоль/л) была достоверно ниже (табл.5).

Таблица 5. Гликемический профиль в течение дня до и после терапии метформином и глимепиридом

Периоды исследования Показатель гликемии Значение гликемии, ммоль/л (М±т)

Метформин (п=10) Метформин иМФГ (п=10) Метформин и глимепирид (п=20)

1-в течение 1 часа до завтрака -среднее -минимум -максимум -амплитуда 6,52±0,64 5,62±0,73 7,34±0,53 1,72±0,8 6,9±0,21 5,3±0,7 7,8±0,5 2,54±0,36 5,77±0,33* 5,27±0,42 6,8±0,6 1,58±0,21*

2-в течение 3 часов после завтрака -среднее -минимум -максимум -амплитуда 8,27±0,34 6,3±0,49 10,5±0,54 4,3±0,66 7,6±0,6 6,2±0,35 9,2±0,24 3,25±0,57 7,1±0,55Т 5,9±0,52 8,7±0,43t 2,91±0,32+

3-в течение 1 часа до обеда -среднее -минимум -максимум -амплитуда 7,52±0,47 5,57±0,7 8,74±0,5 3,07±0,32 7,24±0,49 6,17±0,35 8,2±0,44 1,97±0,3 5,9±0,34*| 4,5±0,31* 6,2±0,56*| 1,62±0,4|

4- в течение 3 часов после обеда -среднее -минимум -максимум -амплитуда 7,88±0,52 5,7±0,49 10,2±0,83 4,8±0,36 6,9±0,52 4,9±0,42 9,2±0,6 4,45±0,5 6,3±0,41| 4,36±0,23*| 7,95±0,67+ 3,62±0,38t

5- в течение 1 часа до ужина -среднее -минимум -максимум -амплитуда 8,67±0,52 6,7±0,62 11,1±0,71 4,27±0,43 7,54±0,6 5,9±0,72 9,95±0,43 3,8±0,3 6,1±0,44*| 5,8±0,53+ 8,6±0,35*| 2,95±0,27|

6- в течение 3 часов после ужина -среднее -минимум -максимум -амплитуда 7,14±0,34 5,22±0,6 8,8±0,54 3,72±0,3 6,8±0,34 4,42±0,47 8,3±1,1 4,0±0,54 6,3±0,37 4,58±0,61 7,5±0,8 3,2±0,47

(*) -р<0,05 по сравнению с группой, принимавшей метформин и глибенкламид МФ (7")-р<0,05 по сравнению с группой, принимавшей метформин

На фоне терапии глимепиридом и метформином регистрировались гипогликемии в периоде А, и отсутствовали в периоде В и С. Поэтому

минимальные значения в периоде А сопоставимы с данными пациентов, ранее принимавших глибенкламид МФ и метформин, а в периодах В и С достоверно различаются (таб.6).

Таблица 6. Показатели гликемии в ночное время до и после терапии мстформином и глимспиридом

Периоды исследования Показатель гликемии Значение гликемии, ммоль/л (М±т)

Метформин (п=10) Метформин+ МФГ (п=10) Метформин+ Глимепирид (п=20)

Период А (21.00-00.00 часов) -среднее -минимум -максимум -амплитуда 6,94±0,5 5,4±0,3 8,68±0,8 3,4±1,0 6,9±0,34 4,2±0,73 8,9±0,7 4,2±0,7 5,8±0,36*t 4,5 ±0,6 7,7±0,8 2,9±0,47*

Период В (00.00-03.00 часов) -среднее -минимум -максимум -амплитуда 6,6±0,6 5,7±0,56 8,7±0,47 3,05±0,35 5,73±0,35 3,8±0,36 7,95±0,51 4,03±0,4 6,0±0,44 4,8±0,3* 7,24±0,53t 2,36±0,4*

Период С (03.00-06.00 часов) -среднее -минимум -максимум -амплитуда 6,8±0,41 5,1±0,23 8,4±0,52 3,5±0,7 5,66±0,46 3,8±0,4 7,7±0,3 3,85±0,63 5,58±0,4 5,1±0,3* 6,2±0,24*f l,l±0,5*t

(*)-р<0,05 по сравнению с группой, принимавшей метформин и глибенкламид МФ (t)~р<0,05 по сравнению с группой, принимавшей метформин

На фоне терапии глимепиридом и метформином наблюдалось достоверное повышение периода нормогликемии (83,6±1,05%), уменьшение периода гипергликемии (15,2±0,13%) и периода гипогликемии (1,15±0,11%) по сравнению с показателями пациентов, ранее принимавших метформин и глибенкламид МФ (71,8±1,12% и 25,4±0,91% ,2,8±0,23% соответственно), (р<0,05).

Анализ данных суточного мониторирования показал, что вариабельность гликемии у пациентов на терапии глимепиридом и метформином снижается как в дневные, так и в ночные часы, т.е. на протяжении всего периода мониторирования. Об этом свидетельствуют и такие показатели как амплитуда колебаний, STD, количество гипо-, гипегликемических экскурсий и их продолжительность, значения которых оказались достоверно ниже на данной терапии. На фоне терапии метформином не отмечено гипогликемических состояний по данным СНМГ (таб.7).

Таблица 7. Сравнение вариабельности гликемии (М±т)

Показатель Метформин (п = 10) Метформин+ МФГ (п= Ю) Метформин+ Глимепирид (п = 20)

STD, ммоль/л 1,48±0,21 1,81±0,10 1,3±0,2*

Среднее значение гликемии, ммоль\л 8,12±1,48 7,9±0,8 6,28±0,46*

Амплитуда колебаний (Amax - Amin), ммоль/л 7,6±0,6 8,9±0,7 6,2±0,43 f*

Минимальное значение глюкозы (Amin), ммоль/л 4,9±0,6 4,23±1,0 4,54±0,66

Максимальное значение глюкозы (Атах), ммоль/л 12,3±0,69 13,2±0,50 10,6±0,47/*

Количество экскурсий, п: - общее - высоких - низких 10,6±1,5 10,6±1,5 0 9,4±0,9 6,9±1,2 2,5±0,6 7,1 ±0,3/* 5,9±1,2/ 1,2±0,2*

Продолжительность экскурсий, %: - в установленных пределах (3,9-7,5 ммоль/л) -высоких (>7,5 ммоль/л) - низких (<3,9 ммоль/л)

48,74 ±1,02 51,26±1,02 0 71,8±1,12 25,4±0,91 2,8±0,23 83,6±1,05Л 15,2±0,13/* 1,2±0,11*

Продолжительность 1 экскурсии, %: - гипогликемической - гипергликемической 0 4,45±0,8 1,32±0,12 3,6±0,42 0,9±0,04* 2,56±0,22 Р

(*) -р<0,05 по сравнению с исходной терапией(метформини МФГ). f - р<0,05 по сравнению с исходной терапией(метформин)

Таблица 8. Сравнительная характеристика гипогликемии (М±т).

Гипогликемии, число эпизодов (п) Метформин+ Глибенкламид МФ (п=10) Метформин+ Глимепирид (п=20) р между группам и

- дневные 1,08±0,42 0,79±0,13 р>0,05

-ночные 1,38±0,3 0,36±0,18 р<0,05

-бессимптомные (скрытые) 1,44±0,11 1,2±0,2 р>0,05

- с клинической симптоматикой 0,97±0,15 0

На терапии глимепиридом и метформином дневные гипогликемии преобладали над ночными (66% и 34% соответственно), 100% гипогликемии не сопровождались клинической симптоматикой. А на терапии глибенкламидом МФ и

метформином, напротив, ночных гипогликемии было больше дневных (43% и 57% соответственно), 39% из них сопровождались клинической симптоматикой, 61% гипогликемий были скрытыми (табл.8).

Влияние сахароснижающей терапии на гемодннамические показатели Артериальная гипертензия была выявлена у 74,6% (п=44) пациентов. Несмотря на то, что они получали гипотензивную терапию, исходные цифры САД и ДАД составили в среднем 145,7 ± 5,6 мм.рт.ст. и 85,9±3,2 мм.рт.ст.. Улучшение гликемическош контроля через 12 недель терапии сопровождалось снижением значений САД и ДАД по сравнению с исходными показателями, хотя и статистически не значимым.

Влияние сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена Анализ показателей липидограммы выявил повышение уровня следующих атерогенных фракций липидов: ОХ, ЛПОНП, ТГ, причем значимых различий в группах на исходной терапии не было.

Через 12 недель терапии глимепиридом и метформином наблюдалось улучшение показателей липидного спектра крови: снижение уровня ТГ на 15%, риска развития ИБС (ХС/ЛПВП) на 13,4%, но эти изменения не достигали статистической значимости (р>0,05).

Таблица 9. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии глимепиридом н метформином, (М±т)

Показатель Результаты Норма Р

Глимепирид +Метформин Исходно п=59 Глимепирид+ Метформин Через 12 недель п=59

ОХ (ммоль/л) 5,72±0,62 5,46±0,67 ЗД-5,2 >0,05

ЛПВП (ммоль/л) 1,01±0,18 1,11±0,21 0,9-1,9 >0,05

ЛПОНП (ммоль/л) 1,54±0,46 1,42±0,55 0,2-1,0 >0,05

ЛПНП (ммоль/л) 3,16±0,59 2,93±0,64 1,5-3,5 >0,05

ТГ (ммоль/л) 2,26±0,26 1,90±0,17 0,5-2,0 >0,05

Риск ИБС ЛПНП/ЛПВП 3,06±0,38 2,6±0,42 до 3,5 > 0,05

Риск ИБС ХС/ЛПВП 5,66±0,31 4,9±0,2 до 5,5 > 0,05

Влияние терапии на антропометрические показатели

Большинство пациентов, а именно 86,4% (п=51), страдали избыточной массой тела и ожирением 1-3 степени, преимущественно висцеральным.

ТаблицаЮ. Динамика массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ и ОТ/ОБ на фоне метформина и глимепирида (М±т)

Показатель Исходно Через 12 нед терапии

п=59 п=59

Масса тела 84,1 ± 6,86 82,2± 4,82*

ИМТ*, кг/м^ 30,59 ± 1,04 29,7± 1,27*

Окр. талии, м 97,8±3,66 96,40±2,91*

см* ж 97,19±3,31 95,61±2,11*

Окр. бедер, м 106,28±2,8 106,12±2,2*

см* ж 113,35±2,73 112,09±2,41*

ОТ\ОБ*, м 0,91±1,3 0,90±1,32*

ж 0,85±1,21 0,85±0,87*

* - р>0,05 по сравнению с исходными данными

К концу исследования на терапии глимепиридом и метформином отмечалась тенденция к снижению массы тела с 84,1±6,86кг до 82,2± 4,82 кг и ИМТ с 30,59 ± 1,04 кг/м2 до 29,7±1,27 кг/м2, но динамика данных показателей не достигла уровня статистической значимости. Соотношение ОТ/ОБ на фоне терапии не изменилось.

Таким образом, терапия глимепиридом и метформином не оказывает отрицательного влияния на массу тела пациентов, что, безусловно, является положительным моментом терапии.

Влияние сахароснижающей терапии на качество жизни больных сахарным

диабетом 2 типа

Не вызывает сомнения, что качество жизни при диабете определяется наличием и выраженностью осложнений. Установлено, что снижение зрения при ретинопатии, почечная недостаточность при нефропатии, нестерпимые боли в ногах при нейропатии, ограничения, которые возникают после инфаркта миокарда или инсульта, существенно ухудшают жизнь пациента. Следовательно, качество жизни при диабете определяется, в первую очередь, хорошей компенсацией заболевания.

Было установлено, что на момент включения в исследование 77,5% пациентов оценивали динамику своего здоровья как «несколько лучше» или «примерно такое же, как год назад». При этом ни один респондент не считал, что

состояние его здоровья «значительно улучшилось» за прошедший год, а 22,5% пациентов ответили, что здоровье их «несколько хуже» или «гораздо хуже, чем год назад». Вероятно, такую картину можно объяснить декомпенсацией сахарного диабета на момент включения в исследование и влиянием сопутствующих заболеваний.

Результаты исследования качества жизни при помощи опросника SF-36 исходно и через 3 месяца после начала сахароснижающей терапии препаратом пролонгированного действия представлены в таблице 11.

Таблица 11. Результаты изучения качества жнзни по данным опросника SF-36 исходно н в конце исследования, (Mini).

Показатель Метформин+ Глимепирид исходно («=39) Метформин + глимепирид конечно («=59)

Физическая активность 53,5±3,8 60,5±3,5

Ролевые ограничения (физические) 45,6±6,3 51,1±7,3

Физические боли 46,7+2,4 53,3±4,7

Восприятие общего состояния здоровья 50,2±1,8 55,3±2,6

Энергичность/ жизнеспособность 49,0±3,6 62,3±2,7*

Социальное функционирование 54,6±2,9 75,1±5,2*

Ролевые ограничения (эмоциональные) 46,7±5,8 67,3±4,1*

Психическое здоровье 49,5±2,3 63,9±4,9*

* -р<0,05) по сравнению с исходным уровнем.

Через 3 месяца после терапии качество жизни по таким показателям, как социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем, энергичность/жизнеспособность, психическое здоровье стало достоверно выше по сравнению с исходным уровнем (р<0,05).

Показатели других шкал не изменились. При оценке динамики состояния здоровья через 3 месяца после начала терапии те же 77,5% пациентов рассматривали его как «примерно такое же» или «несколько лучше», однако появилась категория «значительно лучше, чем год назад», равная 4,1%, 18,4% респондентов ответили «несколько хуже» и ни один не оценил свое здоровье, как «гораздо хуже, чем год назад». При сравнении с результатами опроса на момент

включения в исследование положительно оценивали состояние своего здоровья уже 81,6% пациентов (рис.3).

Таким образом, применение пролонгированных форм сахароснижающих препаратов повышает качество жизни пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования обусловленного эмоциональными проблемами, энергичность/жизнеспособность, повышает оценку динамики состояния здоровья.

Выводы

1. Применение сахароснижающего препарата пролонгированного действия глимепирида в комбинации с метформином позволяет достичь целевого значения НЬА1с< 7% в 71,2% случаев, с гликемией натощак <6,5 ммоль/л -39% случаев, с гликемией постпрандиально <8,0ммоль/л - 52,5% случаев. Снижение НЬА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,2%.

2. У пациентов СД 2 типа на сахароснижающей терапии глимепиридом в комбинации с метформином продолжительность периода нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-8,0 ммоль\л) составляет 83,6% за 72 часа мониторирования.

3. По данным непрерывного мониторирования гликемический профиль у пациентов на терапии метформином и глимепиридом характеризуется меньшей частотой и продолжительностью гипогликемий, а также менее значимой вариабельностью, чем на терапии метформином и микронизированной формой глибенкл амида.

4. Улучшение показателей гликемии натощак у пациентов сахарным диабетом на фоне терапии метформином и глимепиридом коррелирует (1=0,48) с уменьшением инсулинорезистентности (HOMA-IR | 18,5%- р>0,05).

5. Значимой динамики липидов, массы тела, АД не отмечалось при подключении глимепирида к метформину.

6. Применение сахароснижающего препарата пролонгированного действия глимепирида в сочетании с метформином достоверно повышает качество жизни пациентов по показателям жизненной активности, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами, психического здоровья, но наилучший результат достигнут по шкале социального функционирования (75,1±5,2).

Практические рекомендации

1. При неэффективности монотерапии метформином, целесообразна его комбинация с глимепиридом, которая позволит достичь качественного гликемического контроля с меньшим риском нежелательных эффектов терапии для пациентов.

2. Данные 72-часового СНМГ показывают, что гликемический профиль большинства пациентов с СД 2 типа на комбинированной терапии глимепиридом и метформином в динамике отличается менее значимой вариабельностью по сравнению с исходной терапией, что необходимо учитывать при выборе сахароснижающей терапии.

3. Для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа целесообразно применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия (глимепирид).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Кондратьева Л.В., Исакова М.Р. Пути коррекции патогенетических звеньев при сахарном диабете 2 типа: препараты сульфонилмочевины и бигуаниды// Русский медицинский журнал. - Москва, 2007. - Т. 15, №22. - С.1630-1635.

2. Аметов A.C., Исакова М.Р. Суточное мониторирование показателен углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне монотерапии глимепиридом// Вестник последипломного медицинского образования. - Москва, 2008, - №3-4. - С.56-58.

3. Исакова М.Р., Аметов A.C. Результаты монотерапии глимепиридом у пациентов с сахарным диабетом типа 2// XV Российский национальный конгресс

«Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. - Москва, 2008, С. 498.

4. Аметов A.C., Исакова М.Р. Влияние монотерапии глемазом на состояние углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом типа 2//XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.498-499.

5. Аметов A.C., Исакова М.Р. Вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне комбинированной терапии глимепиридом и метформином//ХУШ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. Москва, 2011,С.61

6. Аметов A.C., Исакова М.Р. «Влияние препарата сульфонилмочевины длительного действия в комбинации с метформином на качество жизни больных с сахарным диабетом типа 2» XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. - Москва, 2011. -С.61

7. Исакова М.Р., Аметов A.C., Кондратьева JI.B., Гончаренко О. Н. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на разных вариантах сахароснижающей терании//Клиническая фармакология и терапия. - Москва, 20011. - Т. 20 (2). - С.79-82.

8. Гончаренко О.Н., Аметов A.C., Исакова М.Р. Возможности и преимущества ранней комбинированной терапии секретогогами и сенситайзерами инсулина в достижении гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа//Клиническая фармакология и терапия. - Москва, 2011. - Т.20 (2). - С.82-85.

9. Исакова М.Р., Аметов A.C., Кондратьева Л.В. Влияние комбинированной терапии глимепиридом и метформином на углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа//Известия Кабардино-Балкарского Научного Центра РАН. - Нальчик, 2011. - №2 (40). - С.188-194.

Список сокращений:

АГ- артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГПН- глюкоза плазмы натощак

ГПП- глюкоза постпрандиально

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЮК - качество жизни

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ОБ- окружность бедер

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОТ- окружность талии

ОХС - холестерин

ПСМ - производные сульфонилмочевины ПССП- пероралные сахароснижающие препараты СД - сахарный диабет

СНМГ - система непрерывного мониторирования глюкозы СНС - симпатическая нервная система ТГ - триглицериды

НЬА1С- гликозилированный гемоглобин

Подписано в печать: 13.11.11

Объем 1,5 усл.п.л Тираж: 100 экз. Заказ № 111 Отпечатано в типографии "Копимастер" 119049, г.Москва, пр-т Вернандского, 39 (495) 229-56-62; www.copymaster.biz

Актуальность темы исследования. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) неуклонно нарастает, являясь одной из ведущих причин высокого уровня смертности. Эксперты ВОЗ предполагают, что к 2025 году количество больных СД увеличится до 380 млн. человек, при этом рост заболеваемости составит 122% [34]. Основной причиной инвалидизации и снижения продолжительности жизни при СД 2 типа являются рано развивающиеся и быстро прогрессирующие микро - макрососудистые осложнения [129]. Уже к моменту постановки диагноза у 20-30% больных отмечается диабетическая офтальмопатия, у 10-20% -поражение почек, у 30-40% -артериальная гипертензия, 50-80% - дислипидемия. Многочисленные эпидемиологические исследования и клиническая практика позволяют охарактеризовать СД 2типа как болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений. Так у больных СД 2 типа резко повышается частота острого инфаркта миокарда (ОИМ): у мужчин в 2 раза, а у женщин в 2 — 3 раза, в зависимости от продолжительности заболевания [95]. Согласно UKPDS (1995), повышение уровня гликированного гемоглобина выше 7% увеличивает риск ОИМ в 4,5 — 6 раз [136]. Главным фактором патогенеза и пусковым механизмом развития сосудистых осложнений является хроническая гипергликемия, значимость которой подтверждена классическими исследованиями DCCT (Diabetes Control and Complication Trial Research Group) и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).

Основными показателями качества компенсации сахарного диабета 2 типа считали уровни глюкозы натощак и гликированного гемоглобина.

Известно, что гликированный гемоглобин (HbAlc) отражает средние уровни глюкозы за предыдущие 2-3 месяца, но судить о суточных колебаниях гликемии, тем более об их частоте и длительности по этому показателю не представляется возможным. У больного могут быть достаточно низкие уровни HbAlc на фоне нестабильной гликемии — с колебаниями от гипер - до гипогликемических значений. Поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении в связи с возможным наличием недиагностированной хронической постпрандиальной гипергликемии.

Исследования последних лет показали важнейшую и, возможно, решающую роль вариабельности суточной гликемии в развитии патологических изменений не только в микроциркуляторном русле, на уровне капилляров, но и в формировании патологических процессов в магистральных сосудах и миокарде [15].

Очевидно, что обязательным условием профилактики и снижения уровня острых и, угрожающих жизни осложнений, является своевременная диагностика заболевания и строгий гликемический контроль [139, 140, 141]. Как показали многолетние исследования European Diabetes Policy, большая часть больных сахарным диабетом не обеспечивает удовлетворительный контроль сахарного диабета [139]. Несмотря на большой выбор сахароснижающих препаратов, качество лечения данных больных остается неудовлетворительным [37].

Эффективность терапии СД остается актуальным вопросом. В настоящее время фармацевтический рынок представлен большим количеством различных пероральных сахароснижающих препаратов.

Согласно алгоритмам по лечению СД 2 типа, принятым в 2008 году Американской диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) и советом экспертов Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) в 2011 году, метформин рекомендован в качестве стартовой терапии [13,109]. В случае недостаточного эффекта монотерапии, его комбинируют с препаратами других групп. Из всего арсенала современных сахароснижающих средств наиболее часто применяемыми в клинической практике и оказывающими воздействие на все звенья патогенеза сахарного диабета являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Выбор сахароснижающих препаратов определяется не только их эффективностью, но и экстрагликемическими эффектами (снижение факторов риска кардиоваскулярной болезни, благоприятное влияние на массу тела, инсулинорезистентность и инсулинсекреторную активность) и профилем безопасности.

Таким образом, крайне интересным является проведение детального анализа эффектов терапии современными сахароснижающими препаратами пролонгированного действия (глимепирид), в том числе с использованием сенсорной системы холтеровского типа для непрерывного мониторирования интерстициального содержания глюкозы. С нашей точки зрения, широкое использование тактики детальной оценки эффективности противодиабетической терапии с целью профилактики развития диабетических осложнений является одной из актуальных задач, а исследование в этом направлении представляет большой интерес для научного познания и практического здравоохранения.

В связи с этим цель нашего исследования: изучить клиническую эффективность препаратов сульфонилмочевины длительного действия и оценить качество жизни на фоне их применения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 4

Задачи исследования

1. Изучить динамику углеводного обмена в сочетании с параметрами инсулинорезистентности на фоне комбинированной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины продленного действия - глимепиридом у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

2. Изучить терапевтические возможности влияния глимепирида на показатели гликемического профиля в разное время суток, а также параметры, характеризующие вариабельность глюкозы.

3. Сравнить параметры, характеризующие вариабельность глюкозы у пациентов сахарным диабетом 2 типа, на фоне разных вариантов терапии.

4. Оценить действие изучаемой терапии на показатели липидного обмена, артериального давления и антропометрические параметры.

5. Оценить качество жизни пациентов с СД 2 типа на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины пролонгированного действия.

Научная новизна исследования

В представленной работе на основании комплексного динамического обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы впервые определена клиническая эффективность препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия в комбинации с метформином.

Проведена сравнительная оценка в отношении качества компенсации углеводного обмена, изменения недиагностированных периодов постпрандиальной гипергликемии, наличия скрытых гипогликемий, а также значимой вариабельности гликемии у пациентов с СД 2 типа, ранее получавших глибенкламид (микронизированная форма) и метформин и пациентов, получавших глимепирид и метформин, с помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы.

На фоне терапии глимепиридом и метформином проведена динамическая оценка показателей качества жизни пациентов с СД 2 типа.

Практическая значимость исследования

Показана необходимость выбора терапии с учетом силы ее сахароснижающего действия, возможного риска гипогликемий, а также влияния на другие обменные нарушения, свойственные пациентам с СД 2 типа.

По данным непрерывного мониторирования использование препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия в сочетании с метформином обеспечивают безопасный гликемический профиль.

Положения, выносимые на защиту

1. Подключение препарата СМ пролонгированного действия к метформину обеспечивает достижение целевого значения гликированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиально при меньшей вариабельности гликемии.

2. Гликемический профиль пациентов, получающих метформин и глимепирид, характеризуется достоверно меньшей частотой и продолжительностью гипогликемий по сравнению с гликемическим профилем пациентов, получающих метформин и глибенкламид МФ, по данным системы непрерывного мониторирования глюкозы.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, НУЗ ЦКБ ГА. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России».

ВЫВОДЫ

1. Применение сахароснижающего препарата пролонгированного действия глимепирида в комбинации с метформином позволяет достичь целевого значения НЬА1с< 7% в 71,2% случаев, с гликемией натощак <6,5 ммоль/л -39% случаев, с гликемией постпрандиально <8,0ммоль/л - 52,5% случаев. Снижение НЬА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,2%.

2. У пациентов СД 2 типа на сахароснижающей терапии глимепиридом в комбинации с метформином продолжительность периода нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-8,0 ммоль\л) составляет 83,6% за 72 часа мониторирования.

3. По данным непрерывного мониторирования гликемический профиль у пациентов на терапии метформином и глимепиридом характеризуется меньшей частотой и продолжительностью гипогликемий, а также менее значимой вариабельностью, чем на терапии метформином и микронизированной формой глибенкламида.

4. Улучшение показателей гликемии натощак у пациентов сахарным диабетом на фоне терапии метформином и глимепиридом коррелирует (г=0,48) с уменьшением инсулинорезистентности (НОМА-1Я | 18,5%-р>0,05).

5. Значимой динамики липидов, массы тела, АД не отмечается при подключении глимепирида к метформину.

6. Применение сахароснижающего препарата пролонгированного действия глимепирида в сочетании с метформином достоверно повышает качество жизни пациентов по показателям жизненной активности, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами, психического здоровья, но наилучший результат достигнут по шкале социального функционирования (75,1 ±5,2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Т.К. достижение целевых критериев компенсации может сопровождаться высокой частотой гипогликемий и выраженной вариабельностью гликемии, которые влияют на риск развития осложнений СД, для оценки качества гликемического контроля и его безопасности следует проводить непрерывное мониторирование глюкозы.

2. Данные 72-часового СНМГ показывают, что гликемический профиль большинства пациентов с СД 2 типа на комбинированной терапии глимепиридом и метформином в динамике отличается менее значимой вариабельностью по сравнению с исходной терапией, что необходимо учитывать при выборе сахароснижающей терапии.

3. Для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа целесообразно применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия