Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных ингибиторов АПФ на тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме

На правах рукописи

1ЭЭ

ТОЛМАЧЕВ Валерий Валентинович

ВЛИЯНИЕ СУЛЬФГИДРИЛЬНЫХ, КАРБОКСИЛЬНЫХ И ФОСФАТНЫХ ИНГИБИТОРОВ АПФ НА ТРОМБОЦИТ АРНЫЙ ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.00.06 - кардиология

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Москва -2007

003056199

Работа выполнена во 2-м Центральном военном клиническом госпитале имени

П В Мандрыка

Научный руководитель-член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заел) женный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор СИМОНЕНКО

Владимир Борисович

доктор медицинских наук МЕДВЕДЕВ

Илья Николаевич

Официальные оппоненты:

до! тор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ

Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор ГОРБУНОВА

Нигелла Анатольевна

Ведущая организация Главный военный клинический госпиталь ы\.ени академика Н Н Бурденко

Защита состоится 2007 г в 14 00 на заседании диссертационного

созгта Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования вра-ией Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, \ п Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан « » 200 г

Ученым секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Белков С А

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ

АААТ адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов

АГ артериальная гипертония

АГП ацилгидроперекись

АДФ аденозиндифосфат

АК арахидоновая кислота

АО абдоминальное ожирение

АОА антиоксидантная активность

ACT антиоксидантное состояние тромбоцитов

AT агрегация тромбоцитов

ВАТ внутрисосудистая активность тромбоцитов

ГИ гиперинсулинемия

ДАГ I первый доклад по артериальной гипертонии ДАД(24)среднее за 24часа значение диастолического АД

ДЛП дислипидемия

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИВ индекс времени

ИМТ индекс массы тела

ИП индекс площади

ИР инсулинорезистентность

ИТА индекс тромбоцитарной активности

КАП коллагенаспириновая проба

КИП коллагенимидазольная проба

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

МС метаболический синдром

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

ОАП общий агрегационный потенциал

ОБ объем бедер

ОТ объем талии

ОФЛ общие фосфолипиды

ОХС общий холестерин

ПОЛ перекисное окисление липидов

САД(24)среднее за 24часа значение систолического АД

СД сахарный диабет

СНСАД степень ночного снижения АД

СОД супероксиддисмутаза

СРО свободно радикальное окисление

СТТГ стандартный тест толерантности к глюкозе

ТБК тиобарбитуровая кислота

ТГ триглицериды

Ф3 тромбоцитарный фактор 3

ХС холестерин

цАМФ циклический аденозинмонофосфат

ЭКГ эхокардиография

Н202 перекись водорода

Тх А? тромбоксан А2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваску-лярной смертности В мире АГ страдают примерно 690 млн человек, в России распространенность АГ составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин (ДАГ1)

Артериальная гипертония, как наиболее распространенное заболевание во всем цивилизованном мире, развивается у населения трудоспособного возраста и все чаще сочетается с метаболическим синдромом (МС), который характеризуется наличием у больных тканевой инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемии, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипиде-мии и гиперлипидемии, а также абдоминального ожирения [Симоненко В Б и др , 2004]

Сочетание АГ с МС связано с вовлечением в патологический процесс органов-мишеней Наиболее часто поражаются сердце, головной мозг и почки [Сидоренко Б А , 1998]

Доказано, что АГ и МС способствуют быстрому и раннему развитию атеросклероза различных сосудистых регионов и прежде всего манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [Алмазов В А и др, 1999], по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [Арабидзе ГГ, 1999]

В многочисленных клинических исследованиях и метаанализах доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение АГ относится к числу первоочередных задач здравоохранения Более того, проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [Фомин ИВ и др, 2000]

Несмотря на значительный объем доказательных данных, полученных в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях и разработанных на их основе современных рекомендаций по терапии АГ, результаты лечения этой патологии в широкой медицинской практике остаются неудовлетворительными Так, в России в 2000 г частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт ст у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла 1,3 % Отсутствие терапии или неадекватный выбор гипотензивных средств у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта [Рекомендации ВНОК, 2001]

Общепризнано, что у пациентов, страдающих АГ, частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции Развитие их связывают с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышенной склонностью к агрегации кровяных пластинок Однако состояние первичного звена гемостаза

и возможность его коррекции с помощью гипотензивных средств, которые лица с АГ при МС принимают годами, изучены недостаточно

В числе различных антигипертензивных препаратов, применяемых у пациентов с МС, наиболее предпочтительны ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (иАПФ) [Симоненко В Б и др , 2004] Это связано с их высокой эффективностью в качестве антигипертензивных средств и с мощным органо-протективным действием Не проводился сравнительный анализ воздействия на возникающие сдвиги в первичном гемостазе и тонкие механизмы реализации его нарушений со стороны наиболее распространенных иАПФ - сульфгидриль-ных, карбоксильных и фосфатных их производных - у больных АГ при МС

Не оценивались возможности сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ по способности влиять на адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях кровотока (in vivo) Не проводилась сравнительная оценка сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной группы больных Не выяснено состояние ПОЛ и активность антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ при МС, принимающих сульфгидрильные, карбоксильные и фосфатные иАПФ Не исследованы динамика тромбопластинообра-зования, липидный состав тромбоцитарных мембран и особенности обмена ара-хидоновой кислоты (АК) в кровяных пластинках лиц, страдающих АГ при МС, при назначении сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ Не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных групп иАПФ по особенности воздействия на динамику общего агрегационного потенциала у лиц с АГ при МС Не найдена наиболее предпочтительная из них в плане коррекции первичного гемостаза у данной категории пациентов В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования

Цель работы выявить характер нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и оценить возможность фармакологической коррекции тромбоцитопатии у данной категории больных с помощью различных групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Задачи исследования-

Выявить изменения суточного ритма АД и агрегационной способности тромбоцитов при воздействии различных индукторов агрегации у больных АГ при МС в исходном состоянии и на фоне различных групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Выяснить внутрисосудистую активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ при МС до лечения и в результате терапии сульфгидрильными (каптоприл), карбоксильными (лизиноприл) и фосфатными (фозиноприл) ингибиторами АПФ

Установить состояние антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и активность перекисного окисления липидов в плазме крови и тромбоцитах у лиц АГ при МС в исходе и под влиянием некоторых групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Найти общий агрегационный потенциал, целостно характеризующий тромбоцитарный гемостаз у больных АГ при МС до лечения и на фоне приема препаратов исследуемых групп ингибиторов АПФ - сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) для установления степени снижения риска тромбозов по каждой группе препаратов

Оценить выраженность позитивной динамики удельного веса отдельных нарушенных параметров в общем агрегационном процессе у пациентов на различных группах ингибиторов АПФ Научная новизна

Выявлены особенности влияния различных групп сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) иАПФ на суточный ритм АД, агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови у больных АГ при МС

Найдены возможности коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС с помощью трех групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Определены особенности воздействия различных групп ингибиторов АПФ -сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) - на оцениваемые показатели по коэффициентам влияния общего агрегационного потенциала больных АГ при МС Установлено, что каптоприл не влияет на оцениваемые показатели первичного гемостаза больных АГ при МС, тогда как фозиноприл и в большей степени лизиноприл корректируют тромбофилическую тромбоцитопатию, оптимизируя наиболее нарушенные показатели общего агрегационного процесса Практическая значимость

Исследование различных параметров тромбоцитарного гемостаза in vitro и in vivo у больных АГ при МС позволило определить степень нарушения первичного гемостаза и выявить наиболее значимые механизмы их формирования

Выявлено, что сульфгидрильные иАПФ (каптоприл) не влияют на суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза у больных АГ при МС Назначение их должно сочетаться с дезагрегантами и антиоксиданта-ми

Найдена возможность коррекции циркадного ритма АД, ПОЛ и тромбо-цитарных дисфункций у больных АГ при МС с помощью фосфатных и карбоксильных ингибиторов АПФ - фозиноприла и лизиноприла, при чем назначение последней группы предпочтительно

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Активация тромбоцитарного гемостаза со склонностью к внутр![сосудистому тромбообразованию у больных АГ при МС возникает вследствие рецеп-торных перестроек тромбоцитов в связи с дислипидемией и активацией пере-кисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов

Назначение больным АГ при МС сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) не оказывает влияния на циркадный ритм АД, активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза

Применение фосфатных (фозиноприл) и особенно карбоксильных (лизиноприл) иАПФ у больных АГ при МС способно оптимизировать ПОЛ, корректировать тромбоцитарный гемостаз и снижать риск тромботических осложнений

Реализация результатов исследования

Полученные данные внедрены в работу отделений 2 Центрального клинического госпиталя им П В Мандрыка, Областного центра гемостазиопатий Курской областной станции переливания крови, МУЗ Железногорской городской больницы На основе научных разработок диссертации осуществляется реабилитация больных, проходящих лечение в ОГУЗ Курской областной больнице микрохирургии глаза и Фатежской ЦРБ Курской области Апробация диссертации

Апробация проведена на расширенном заседании научно-методического бюро 2-го Центрального клинического госпиталя им П В Мандрыка и кафедр кардиологии, терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ 16 ноября 2006г

Материалы доложены на Международной научно-практической конференции «Экология, окружающая среда и здоровье населения Центрального Чер-ноземья»(2005), Международной научно-практической конференции «Лекарственные препараты традиции и новации» (2005), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения» (2005), X съезде биохимиков Украины (2006), Всероссийской научной конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния возможности оптимизации диагностики и терапии» (2006)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в тч 1 монография и 1 статья в центральном резензируемом журнале, вошедшем в перечень ВАКа Структура п объем работы

Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста Работа иллюстрирована 41 таблицей и 18 рисунками, состоит из введения, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы их 269 источников (99 отечественных и 170 зарубежных авторов)

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Характеристика обследованных больных

В исследование включались больные при МС, подтвержденным клини-ко-инструментальными и лабораторными методами обследования при наличии у них АГ, НТГ, ДЛП и ожирения по абдоминальному типу

Общее число больных, прошедших обследование и коррекцию их состояния, 103 Из них мужчин было 37 (35,9%) и 66 (64,1%) женщин Возраст больных составил в среднем 52,1±2,4 года

АГ выявлена у 103 (100%) больных, в т ч АГ I - у 12 (11,7%), II степени - у 88 (85,4%) и III степени - у 3 (2,9%) АГ диагносцирована по критериям ВОЗ/МОАГ (1999) Длительность АГ составила от 1 года до 10 лет

На момент включения в исследование больные предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, «мелькание мушек» перед глазами, колющие боли в области сердца, быструю утомляемость Риск развития сердечнососудистых осложнений у пациентов составлял от 3 до 4 включительно

Больные не имели сопутствующей ИБС и нарушений в прошлом сердечного ритма и проводимости Недостаточность кровообращения не превышала I степень Во время курса лечения допускался прием метаболитов

У больных было выявлено нарушение толерантности к глюкозе по данным СТТГ За 3 дня до проведения теста отменялись препараты, способные изменить результаты теста Во время СТТГ также запрещалось курение Через 2 ч после сахарной нагрузки уровень глюкозы капиллярной крови находился в пределах 7,8 - 11,1 ммоль/л Больные СД II типа в обследование не включались

Больные с МС имели избыточную массу тела Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 33,2±0,06 кг/м2 Ожирение по абдоминальному типу I степени отмечалось у 16 (15,5%) больных, На степени - у 83 (80,6%) и Иб степени - у 4 (3,9%) В число сопутствующих заболеваний у наблюдавшихся больных АГ при МС входили остеоартроз крупных суставов, остеохондроз позвоночника, хронический бронхит, ст ремиссии, хр холецистит ст ремиссии, хр пиелонефрит ст ремиссии и начальные проявления атеросклероза сосудов мозга и нижних конечностей

С учетом способа коррекции АГ больные были разделены на 3 группы Число больных в группах составило соответственно 36 (35%), 33 (32%) и 34 (33%)

В первой группе больных АГ коррекция АД производилась с помощью каптоприла (капотен" - «Акрихин», Россия) в начальной дозе по 25 мг 3 раза в день, затем через 1-2 недели для адекватной коррекции АГ потребовалось увеличить дозу до 50 мг 3 раза в день, а в 12 случаях - по 100 мг 3 раза в день

Во второй группе назначался фозиноприл (моноприл" - «Бристол-Майерс Сквибб», Италия) в дозе 10 мг 1 раз в сутки

В третьей группе коррекция АГ осуществлялась препаратом лизиноприл (дпротон'1 - «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 10 мг 1 раз в день

Группа сравнения представлена 27 практически здоровыми людьми Методы исследования

Обследование включало определение антропометрических показателей массы тела, ИМТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ Кроме офисных измерений АД проводилось суточное мониторирование АД до начала и после окончания приема используемых препаратов с помощью автоматической системы мониторирования АД «АВРМ-02» фирмы Мес^есИ и ЭКГ на ультразвуковом аппарате «Шгатагк-9»

Содержание ОХС и ТГ оценивали энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора фирмы «Витал Диагностикум» Холестерин ЛПВП определяли с помощью набора фирмы ООО «Ольвекс Диагностикум» энзиматическим колориметрическим методом

Общие липиды оценивали с помощью набора фирмы «Лахема» (Чешской республики) Нормой считалась концентрация их 4,0 - 8,0 г/л Общие фосфолипиды (ОФЛ) сыворотки крови оценивали по содержанию в них фосфора [Колб В Г , Камышников В С ,1982], с последующим установлением соотношения в плазме ОХС/ОФЛ Уровни ХС ЛПНП рассчитывали по формуле XV Рпес1\уаЫ и соавт (1972) Содержание ХС ЛПОНП устанавливали по формуле (содержание ТГ/2,2) Полученные показатели ОХС и ХС ЛПНП рассматривали как нормальные, пограничные или высокие в соответствии с рекомендациями Национальной программы США по холестерину для взрослых лиц, Европейского общества кардиологов, Европейского общества атеросклероза и Европейского общества гипертонии Для выявления ДЛП были использованы критерии, предложенные Европейским обществом по изучению атеросклероза ОХС - выше 5,0 ммоль/л, ТГ - выше 2,0 ммоль/л и ХС ЛПНП - выше 3,0 ммоль/л, ХС ЛПВП - менее 1,0 ммоль/л Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле ХС ЛПНП/ХС ЛПВП За норму принимались значения ниже 3 Типирование ДЛП производилось по классификации Б РгеёпскБоп и соавт (1967) с дополнениями комитета экспертов ВОЗ

Состояние углеводного обмена оценивали по концентрации глюкозы в крови натощак ортотолуидиновым методом и тестом толерантности к глюкозе с определением ее уровня в крови на 120-й минуте исследования Интервал между приемом пищи и тестом составлял 10-12 ч Во время исследования запрещалось курение За 3 дня отменялись препараты, влияющие на обмен углеводов в организме СТТГ считался нарушенным, если уровень глюкозы в плазме венозной крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы находился в пределах 7,8 -11,1 ммоль/л

Активность ПОЛ в плазме оценивалась по содержанию ТБК-активных продуктов с помощью набора фирмы ООО «Агат-Мед» и ацилгидроперекисей (АГП) [Гаврилов В Б , Мишкорудная М И ,1983] Для оценки антиокислительного потенциала жидкой части крови определялась ее антиокислительная активность по И А Волчегорскому и соавт (2000)

Состояние внутритромбоцитарного ПОЛ определяли по концентрации базапьного и стимулированного тромбином уровня МДА в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой в отмытых и ресуспендированных тромбоцитах на основе метода J Shmith и соавт (1976) в модификации А А Кубатиев, С В Андреев (1979) и по содержанию АГП [Гаврилов В Б, Мишкорудная МИ, 1983] В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах количественно оценены уровни общего холестерина энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора фирмы «Витал Диагностикум» и общих фосфолипи-дов по содержанию в них фосфора [Колб В Г, Камышников В С , 1982] с последующим расчетом отношения ОХС/ОФЛ в тромбоцитах Активность внут-ритромбоцитарных антиоксидантных ферментов устанавливали для каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) [Чевари С идр,1991]

Оценка состояния системы тромбоцитарного гемостаза производилась по ряду параметров Подсчитывали количество тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и определяли длительность кровотечения по методикам А С Шитиковой, (1999) Исследование адгезивно-агрегационной способности кровяных пластинок при контакте с поверхностью кожной ранки проводили с помощью ретенционного теста [Шитикова А С , 1999] Агрегационная активность тромбоцитов оценивалась визуальным микрометодом по (А С Шитиковой,1999)с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5x10" 4М), коллагена (разведение 1 2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл), ристомицина (0,8 мг/мл) (НПО «Ренам»), адреналина (5,0* 10"6 М Завод Гедеон Рихтер АО) и Н202 (7,3х 10"3 М) со стандартизованным количеством тромбоцитов в исследуемой плазме 200 109 тр [Шитикова А С , 1999] Данный метод исследования агрегации тромбоцитов был выбран в связи с недоступностью агрегометра, простой визуальной регистрации AT, не требующей существенных материальных затрат, экономии плазмы крови и времени лаборанта при высокой точности и достоверности исследования

Продукты лабилизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания (Фз тромбоцитов) оценивали по методу Баркагана 3 С и соавт, (1974), Балуда В П и соавт, (1980) с вычислением индекса тромбоцитарной активности (ИТА) Активность и время образования тромбоцитарного тромбо-пластина выявляли по методу Biggs R , Douglas А , Macfarlane R (1953)

Для косвенной оценки обмена эндогенной АК в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы - ферментов, непосредственно осуществляющих образование тромбоксана в кровяных пластинках, использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т А и соавт (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе

Морфологическое определение внутрисосудистой активности тромбоцитов производилось с использованием фазовоконтрастного микроскопа по методу Шитиковой А С и соавт (1997)

АГ диагносцировапи при уровне систолического АД выше 140 мм рт ст и диастолического АД выше 90 мм рт ст

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием ^критерия Стьюдента, корреляционного и системного многофакторного анализа [Углова М В и др , 1982]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных АГ при МС в исходном состоянии цифры артериального давления были повышены Так, систолическое составляло в среднем - 162,4±2,9 мм рт ст, диастолическое - 103,2±4,1 мм рт ст

Отмечено увеличение САД(24) и ДАД(24) против общепринятой нормы Выявлен монофазный ритм кривой АД с отсутствием его снижения в ночное время, что отразилось в состоянии СНСАД Средние значения САД и ДАД у всех обследованных пациентов в течение разного времени суток различались слабо Это позволяет отнести обследованных больных к группе нон-дипперов, являющихся в значительной мере угрожаемыми по развитию сосудистых катастроф

Нарушения суточного ритма АД отягощались повышением нагрузки на органы-мишени, выразившееся в высоком ИВ и ИП Был увеличен ИВ и ИП с высокой вариабельностью АД

У находившихся под наблюдением больных АГ при МС, состоящим из АО не ниже II степени, НТГ, гиперлипидемии II б типа, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии У пациентов на фоне повышения содержания ОЛ, ТГ, ОХС и его атерогенных фракций - ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП -отмечено снижение ХС ЛПВП и общих фосфолипидов плазмы, что способствовало повышению в 3 раза и более градиента ОХС/ОФЛ Высокий коэффициент атерогенно-сти плазмы больных, снижение антиоксидантного потенциала плазмы и повышение первичных продуктов ПОЛ - АГП и вторичных ТБК-активных соединений также свидетельствовали о выраженном риске развития атеросклероза (табл 1)

Изменения липидного спектра крови с повышением ОХС и ХС ЛПНП взаимосвязаны с повышением холестерина и снижением фосфолипидов в мембранах тромбоцитов и повышением в них в 2,4 раза градиента ХС/ФЛ, играющих роль одного из пусковых механизмов развития тромбоцитопатии Нарушение взаимоотношения ХС с другими компонентами мембран кровяных пластинок при постоянно повышенном АД изменяет рецепторные и пострецепторные механизмы функционирования тромбоцитов Липидные нарушения состава тромбоцитов, судя по выявленным корреляционным связям, в совокупности с обменным дисбалансом способствуют снижению антиоксидантной защиты кровяных пластинок по данным исследования активности каталазы, суперок-сиддисмутазы и антиоксидантного состояния тромбоцитов больных Высокое содержание продуктов ПОЛ повреждает структуры тромбоцитов и в сочетании с повышенным уровнем ХС в их мембранах и нарушениями гемодинамики активирует кровяные пластинки через стимуляцию различных ферментных систем

Таблица 1

Биохимические показатели плазмы крови

Параметры Больные (п = 103) М±т Контроль (п=27) М ± т

ОХС, ммоль/л 6,09±0,02 4,80±0,04 Р<0,01

ХС ЛПВП, ммоль/л 1 22±0 002 1,65±0,005 Р<0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,80±0,03 2,3 9±0 03 Р<0,01

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,07±0 001 0,76±0,006 Р<0,01

ТГ, ммоль/л 2,35±0,02 1,68±0,02 Р<0 01

ОЛ, г/л 8,43±0,02 5,64±0,03 Р<0,01

ОФЛ, ммоль/л 1,43±0,02 3,50±0,06 Р<0 01

ОХС/ОФЛ плазмы 4,25±0,02 1,37±0,02 Р<0 01

Коэффициент атерогенности плазмы 3,U±0,03 1,3 9±0 02 КО 01

АГП плазмы, Дззз/1 мл 3,18±0 04 1,50±0,04 Р<0,01

ТБК плазмы, мкмоль/л 5,32±0 01 3,38±0,02 Р<0,01

Антиоксидантный потенциал плазмы, % 21,89±0,4 33,8б±0,14 Р<0,01

Примечание Р - достоверность различий между группами больных и здоровых также и в последующих таблицах

В тестах переноса выявлено в кровяных пластинках усиление активности ферментов метаболизма АК их мембран - циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы - и увеличение образования проагрегантных простагландинов, особенно тромбоксана На фоне мембранных перестроек усиливается экспрессия Ф3 тромбоцитов, играющего основную роль в образовании эндогенного тром-бопластина с последующим запуском системы свертывания крови

Проведенный статистический анализ выявил сильные корреляционные связи между содержанием ХС в мембранах тромбоцитов, с одной стороны, и уровнем синтеза тромбоксана, с другой, что свидетельствует о взаимосвязи жесткости тромбоцитарных мембран и активации функций кровяных пластинок в условиях МС

Таким образом, дислипидемия, обменные и гемодинамические нарушения способствуют активации тромбоцитов больных АГ при МС, которая является основным причинным фактором интенсификации тромбопластинообразо-вания с последующей активацией каскада процесса свертывания крови и образованием одного из мощнейших стимуляторов агрегации — тромбина

У больных АГ при МС повышенное АД оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку Гемодинамическое воздействие способствует альтерации эндотелия, обнажению субэндотелиальных структур и коллагена, являющихся чужеродной поверхностью для тромбоцитов Параллельно с этим кровяные пластинки секретируют ряд биологически активных веществ, которые также стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов

Активация адгезивной способности кровяных пластинок у больных развивалась двумя механизмами Первый — увеличение плотности коллагеновых рецепторов - гликопротеидов 1а-Иа и VI на мембране тромбоцитов больных, что косвенно установлено по ускорению АТ с коллагеном Второй механизм усиления адгезии тромбоцитов у лиц с АГ и МС реализуется путем повышения концентрации в крови фактора Виллебранда - кофактора адгезии тромбоцитов и/или возрастания числа рецепторов к нему (ОР1в) на поверхности кровяных пластинок [Самаль А Б и др , 1990]

Первый механизм усиления адгезивной способности тромбоцитов имеет значение в реализации гемостаза при низком напряжении сдвига в случае повреждения крупных артерий и вен, второй - при высоком напряжении сдвига при повреждении мелких артерий и артериол

Оценка АТ с целым рядом индукторов и их сочетаний выявила у больных АГ при МС усиление агрегативной функции кровяных пластинок (табл 2)

Связь сильных агонистов агрегации - коллагена и тромбина - в стандартных концентрациях с рецепторами на мембране тромбоцитов ведет к активации фосфолипазы С, стимуляции фосфоинозитольного пути через диацилглицерол и протеинкиназу С с фосфолирированием белков сократительной системы Инозитолтрифосфат способствует выходу Са2+ из внутритромбоцитарных депо [Самаль А Б идр,1990]

Таблица 2

Агрегацнонная активность тромбоцитов

Параметры Больные (п =103) М±т Контроль (п = 27) М±т

АДФ, с 25,2±0,07 43,8±0,05 Р<0,01

ш о н <оллаген, с 22,2±0,06 33,6±0,08 Р<0,01

2 Я о Тромбин, с 39,4±0,06 57,6±0,18 Р<0,01

ю о Ристомицнн, с 24 7±0,12 46,2±0,02 Р<0,01

а н Н202, с 30,3±0,09 48,8±0,13 Р<0,01

к я я Адреналин, с 67,1*0,03 99,7±0,5 Р<0 01

й и и о. АДФ+адренапин, с 19 7±0,04 35,2±0 10 Р<0 01

и < АДФ+коллаген, с 17,1±0 11 25,8±0,12 Р<0 01

Адреналин+коллаген, с 12 0±0 15 29,6±0,02 Р<0,01

Ускорение АТ под влиянием коллагена и тромбина у больных, по-видимому, осуществляется в результате активации описанного выше механизма Не исключено, что роль в усилении этого процесса играют сдвиги в липид-ном составе мембран тромбоцитов, связанные с их нагруженностью ХС, снижением ОФЛ, усилением в них ПОЛ и нарушением гемодинамики в сосудах

Слабые агонисты агрегации тромбоцитов - АДФ и адреналин - взаимодействуют с рецепторами их мембраны и вызывают экспрессию фибриногено-вых рецепторов (СРНв-ГНа), стимулируют фосфолипазу А2, регулирующую выход из фосфолишгдов АК Активированные обменными нарушениями и интенсивным ПОЛ циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза усиливают метаболизм АК с повышением выхода проагрегантных простагландинов, в т ч мощнейшего из них - тромбоксана А2

Исследование сочетанного влияния двух индукторов агрегации на процесс АТ у больных АГ при МС говорит о взаимопотенциирующем характере их взаимодействия Оценка АТ при сочетании ее индукторов моделирует реальные условия кровотока у пациентов

В крови больных увеличено количество активных форм тромбоцитов, что неизбежно ведет к повышению числа циркулирующих агрегатов различных размеров (табл 3) Свободно перемещающиеся в кровотоке агрегаты способны повреждать эндотелиоциты, обнажать субэндотелиальные структуры, в т ч волокна коллагена

Таблица 3

Внутрисосудистая активность тромбоцитов

Параметры Больные (п = 103) М±т Контроль (п =21) М±т

со Днскоциты,% 51,9±0,07 83,96±0,10 Р<0,01

о н Б Диско-эчиноцпты, % 29 29±0,36 10,95±0,10 Р<0,01

ю о Г л ь Сфероциты, % 13,88±0,07 2,7±0,03 Р<0,01

Сферо-эхнноциты, % 3,73±0,02 1,84±0,04 Р<0,01

сз р. Биполярные формы, % 1,23±0.01 0,55±0,02 Р<0,01

сз О? СС н Сумма активных форм % 48 10±0,14 16,04±0,14 Рс0,01

I о Число тромбоцитов в агрегатах, % 13 42±0,10 6,52±0,06 Р<0 01

о 6 X т Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита 17 93±0,25 3 24±0,03 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов, 4 и более тромбоцита 4,93±0,02 0 14±0,002 Р<0,01

Эти изменения активируют первичный гемостаз и повышают риск тромботических осложнений Кроме того, циркулирующие агрегаты могут

блокировать vasa vasorum, что в сочетании с обменными, реологическими и барометрическими изменениями кровотока больных АГ при МС обусловливает прогрессирование атеросклероза

Высокая ВАТ также свидетельствует об усилении адгезивной и агрега-ционной активности тромбоцитов под влиянием различных индукторов, циркулирующих в кровотоке Ведущими механизмами этого усиления можно считать АГ, изменения липидного состава мембран кровяных пластинок, активизацию обмена АК с интенсификацией в них тромбоксанообразования за счет усиления функции тромбоцитарных циклооксигеназы и тромбоксансинтетгазы, а также усиление ПОЛ в тромбоцитах

Системный многофакторный анализ полученных результатов исследования тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с МС позволил установить у них значительную проагрегантную направленность общего агрегационного потенциала (ХВ1=0,382) Наиболее весомыми в нем оказались укорочение длительности кровотечения (Р,=416,6) и сокращение времени АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р, от 370,37 до 100,00), менее значимые были липидные перестройки мембран тромбоцитов и повышение активности ферментов метаболизма арахидоната в тромбоцитах

Известно, что АГ обусловливает развитие нарушений тромбоцитарного гемостаза и ухудшает прогноз, в связи с чем требуется проведение адекватной гипотензивной метаболически инертной терапии, направленной на стабилизацию гемодинамики С этой целью трем равным, однородным группам пациентов были назначены три наиболее ярких представителя распространенных в России иАПФ - сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) Оценивалось воздействие препаратов на метаболические и тромбоцитарные сдвиги, имеющиеся у обследованных пациентов Коррекция состояния больных АГ при МС каптоприлом Артериальное давление стабилизировалось на уровне систолическое -136,4±0,6 мм ртст, диастолическое - 93,8±0,7 мм ртст

Отмечалось снижение САД(24) лишь на 14 %, а ДАД(24) на 6% при отсутствии положительного влияния проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного ритма АД Не зарегистрировано динамики ночного АД, что обусловило сохранение СНСАД на прежнем уровне Отмечено уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении ИВ и ИП В этой группе выявлено снижение ИВ на 6,4 % для САД и на 16,3% для ДАД, ИП - на 13,2 % для САД и на 9,4% для ДАД

Динамика средних значений САД и ДАД в разные периоды суток на фоне лечения каптоприлом указывала на сохранение у больных в группе нон-дипперов при отсутствии приближения к параметрам дипперов Невозможность достижения на фоне данного препарата восстановления ночного снижения цифр артериального давления указывает на сохранение высокого риска сосудистых катастроф у данной группы пациентов

Каптоприл не влиял у больных АГ при МС на обмен веществ и содержание жира в абдоминальной области, массу тела, ИМТ, ОТ/ОБ

Применение у больных каптоприла в течение 16 нед не оказывало влияния на содержание в крови общих липидов плазмы, гиперхолестеринемию, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП Атерогенная направленность липидного спектра крови в сочетании с сохранением уровня пероксидации липидов в плазме и ослабленным ее антиоксидантным потенциалом у больных МС говорит о необходимости назначения им в сочетании с каптоприлом гиполипиде-мических и антиоксидантных средств

Каптоприл не влиял на жировой состав кровяных пластинок больных, сохранял их реологические свойства и активность антиоксидантных ферментов - каталазы и супероксиддисмутазы Оставалось без динамики и антиокси-дантное состояние тромбоцитов Активный синтез ТхА2 в тромбоцитах больных на фоне приема каптоприла сопровождался отсутствием изменений агре-гационной функции кровяных пластинок в сравнении с исходным уровнем

Каптоприл не влиял на показатели тромбоцитарного гемостаза Количество тромбоцитов у больных на фоне каптоприла осталась без динамики Высокая АААТ говорила о сохранении ломкости микрососудов, биодоступности коллагена сосудистой стенки и адгезивной активности тромбоцитов Ускоренная АТ с коллагеном у пациентов, находившихся на лечении каптоприлом, свидетельствовала об отсутствии динамики количества и уровня экспрессии коллагеновых рецепторов - ОР1а-Па и ОРУ1 на мембранах кровяных пластинок и отсутствовала динамика состояния рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину

У больных на фоне приема каптоприла отмечалась ранняя АТ в тесте с одновременным применением двух индукторов Это объясняется сохранением плотности различных типов рецепторов на поверхности тромбоцитов, в т ч экспрессии фибриногеновых рецепторов (Ов11в-111а) и высокой активностью внутритромбоцитарных путей реализации АТ через фосфолипазы С и А2

Таким образом, у больных АГ при МС на фоне приема каптоприла сохранили активность функций кровяных пластинок в крупных и мелких сосудах с низким и высоким напряжением сдвига, а также повышение тромбопла-стинообразования Эти факторы способствовали сохранению внутрисосуди-стой активности тромбоцитов у больных на фоне каптоприла Отсутствие динамики рецепторных механизмов их мембран с одновременным сохранением прежнего уровня метаболизма в организме в целом обусловили отсутствие динамики содержания в кровотоке дискоцитов, активных свободноциркули-рующих форм тромбоцитов и числа их агрегатов Это обусловливало продолжение травмирования сосудистой стенки активными кровяными пластинками и их агрегатами

Системный многофакторный анализ показал, что возможности каптоприла в плане коррекции агрегационного потенциала у больных АГ при МС ничтожны (Хв,=0,376) Отсутствие динамики нарушенных у них функций

тромбоцитов не сопровождалось нормализацией их агрегации и сохранялся риск развития тромбозов

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют об отсутствии влияния каптоприла на тромбоцитарный гемостаз у данной категории больных в течение 16-недельного срока наблюдения

Коррекция состояния больных АГ при МС фозиноприлом

В целях поиска более эффективных средств коррекции первичного гемостаза у больных АГ с МС была назначена другая группа ингибиторов АПФ -фосфатные (фозиноприл)

При назначении фозиноприла 33 больным во всех случаях достигнут стабильный гипотензивный эффект На фоне лечения фозиноприлом 10мг в сутки артериальное давление стабилизировали на уровне систолическое -133,2±0,02 мм ртст, диастолическое 92,4±0,04 мм ртст с сохранением достигнутого эффекта в течении всего периода наблюдения

Данные суточного мониторинга АД свидетельствуют об эффективности фозиноприла Так, САД(24) снизилось на 24,4%, ДАД(24) - на 13,8% Было отмечено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного ритма АД Появился двухфазный ритм кривой АД с его снижением в ночное время Динамика средних значений САД и ДАД в разные периоды суток на фоне проведенной терапии фозиноприлом указывает на тенденцию к восстановлению суточного ритма АД с его снижением в ночные часы Полученные результаты свидетельствуют о тенденции к переходу пациентов на фоне 4 мес приема фозиноприла из группы нон-дипперов в группу дип-перов Выявлено также уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении ИВ и ИП

Было выявлено, что фозиноприл также не влиял на обмен веществ и содержание жира в абдоминальной области В течение 16 нед курса лечения фозиноприлом сохранялись нарушения липидного профиля плазмы и состава тромбоцитов

Коррекция СРО и антиоксидантного потенциала плазмы крови больных, принимавших фозиноприл, была максимально выражена к концу 4-го месяца наблюдения

Очевидно, что ослабление ПОЛ крови у больных под влиянием фозиноприла способствует снижению перекисной модификации липидов и атероген-ной опасности Одним из возможных механизмов подавления ПОЛ можно считать снижение концентрации ангиотензина II в крови и ингибирование стимуляции им НАДФН/НАДН оксидаз, что уменьшает выработку супероксиданио-на

Однако достичь уровня ПОЛ и антиоксидантного потенциала плазмы, характерного для контрольной группы, у больных на фоне приема фозиноприла не удалось Наиболее вероятными причинами этого можно считать отсутствие динамики АО, ИР, ГИ как главных взаимообусловливающих и взаимоотяг-

чающих составляющих МС Положительное влияние фозиноприла на состояние ПОЛ тромбоцитов больных, максимально проявилось к 16-й неделе лечения Понижение активности АТ в пробах переноса свидетельствует о положительной динамике активности биферментной системы обмена арахидоната в тромбоцитах, обеспечивающей снижение тромбоксанемии Однако достичь физиологического уровня образования тромбоксана в кровяных пластинках больных также не удалось

Оптимизация адгезии тромбоцитов больных на фоне лечения фозино-прилом сопровождалась уменьшением количества и экспрессии коллагеновых рецепторов — GPIa-IIa и GPVI - на мембранах кровяных пластинок, о чем говорит торможение АТ с коллагеном Снижение адгезивной активности тромбоцитов было обусловлено уменьшением синтеза фактора Виллебранда и числа рецепторов (GPIb) к нему на поверхности тромбоцитов по данным положительной динамики АТ с ристомицином

Одновременно на фоне лечения на поверхности тромбоцитов произошли аналогичные позитивные изменения рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину В основе этого лежат мембранные перестройки, связанные с подавлением пероксидации липидов и оптимизацией функционирования ферментных систем тромбоцитов на фоне понижения в крови ангиотензина II и повышения брадикинина

Замедление АТ при взаимопотенциирующем действии индукторов на тромбоциты на фоне приема фозиноприла отражает позитивные сдвиги тром-боцитарных функций in vivo Это стало возможным в результате позитивных мембранных перестроек кровяных пластинок и снижения активности внутри-тромбоцитарных факторов реализации АТ через фосфолипазы С и А2 с последующим понижением экспрессии фибриногеновых рецепторов (gbllb-iiia) на их мембранах

Снижение внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных на фоне фозиноприла находится в прямой связи с динамикой адгезии и агрегации тромбоцитов ín vitro Механизмы их изменений идентичны Основой позитивных эффектов фозиноприла на тромбоцитарный гемостаз у больных АГ при МС являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, обусловливающие повышение порога их чувствительности к экзогенным стимулирующим влияниям Этим обеспечивается уменьшение числа активированных свободно циркулирующих форм тромбоцитов и их агрегатов всех размеров и способствует минимизации травмирования сосудистой стенки и доступности су-бэндотелиальных структур Снижение ВАТ способствует улучшению микроциркуляции и реологии крови в органах [Шитикова А С , 2000]

Системный многофакторный анализ выявил положительную динамику общего агрегационного потенциала у больных при 4-месячном курсе лечения фозиноприлом (ХВ|=0,160) Основная роль в оптимизации ОАП принадлежала улучшению нарушенных показателей КИП(Р,= 142,86), длительности кровотечения (Р,= 125,00), АТ (Р, от 142,86 до 41,67), а также ПОЛ тромбоцитов и их биферментной системы метаболизма АК

Таким образом, лечение больных АГ при МС фозиноприлом не позволяет достичь контрольных значений исследованных параметров в течение срока наблюдения и эффективно снизить риск тромботических осложнений Иными словами, применение фозиноприла у больных АГ при МС предпочтительнее по сравнению с назначением эналаприла, но недостаточно для нормализации тромбоцитарного гемостаза Учитывая это, назначение фозиноприла больным АГ при МС целесообразно сочетать с дезагрегантами

Коррекция состояния больных АГ при МС лизинопрПлом

Еще одной испытанной группой ингибиторов АПФ в настоящей работе были карбоксильные (лизиноприл) производные Найдено положительное влияние лизиноприла на показатели суточного ритма АД Достоверной динамики ЭКГ выявлено не было, что возможно обусловлено небольшим сроком наблюдения

При назначении лизиноприла 34 больным во всех случаях получен стабильный гипотензивный эффект В результате лечения лизиноприлом 10 мг в сутки офесное систолическое давление стабилизировалось на уровне -126,2±0,5 мм рт ст, диастолическое - 85,2±0,6 мм рт ст

Данные суточного мониторинга АД свидетельствуют об эффективности лизиноприла При этом регистрировалось снижение САД(24) на 22%, ДАД(24) - на 16,5% Отмечено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного ритма АД Зарегистрирована нормализация степени ночного снижения АД, отразившееся в увеличении СНСАД Так, СНСАД в данной группе больных увеличился на 89,0% для САД и на 89,0% для ДАД Динамика средних значений САД и ДАД в разные периоды суток на фоне проведенной терапии лизиноприлом доказывает нормализацию суточного ритма АД, переход больных, принимавших препарат в группу дипперов

Отмечено также значительное уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении ИВ и ИП

На фоне применения лизиноприла масса тела, ИМТ и градиент ОТ/ОБ у наблюдавшихся больных не подверглись динамике, что говорит об индифферентности препарата к метаболизму в организме

Липидный профиль плазмы на фоне лизиноприла не изменился Уровни ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП остались без динамики, коэффициент атероген-ности плазмы сохранялся на прежнем уровне При этом, липидный состав мембран тромбоцитов остался без динамики

Подавление СРО липидов в плазме крови больных, принимавших лизиноприл, максимально проявилось к концу 4-го месяца лечения, превышая подобный эффект фозиноприла Это было обусловлено более выраженным подавлением НАДФН/НАДН оксидаз на фоне приема препарата

Несмотря на отсутствие позитивных мембранных перестроек, повышалась антиоксидантная защищенность кровяных пластинок за счет активации и, возможно, большей биологической доступности каталазы и супероксиддисму-тазы

Результаты проб переноса свидетельствовали о нормализации обоих компонентов биферментной системы обмена арахидоната в кровяных пластинках с приближением к физиологическому уровню тромбоксанообразова-ния

Применение лизиноприла способствовало позитивной динамике тром-боцитарного гемостаза, особенно к 16-й неделе лечения Изначально нормальное количество кровяных пластинок и их ретрактильная функция у больных на фоне приема лизиноприла не изменились Нормализация АААТ свидетельствовала о восстановлении эластичности микрососудов и значительном снижении биодоступности коллагена сосудистой стенки Торможение АТ с коллагеном (табл 4) у пациентов, принимавших лизиноприл, характеризовалось нормализацией количества и уровня экспрессии коллагеновых рецепторов -ОР1а-Иа и ОРУ1 - на мембранах тромбоцитов Снижение адгезивной активности тромбоцитов у больных, принимавших препарат, можно объяснить также и уменьшением синтеза фактора Виллебранда и числа рецепторов (СР1в) к нему на тромбоцитах [Шитикова А С ,2000]

Таблица 4 Динамика агрегационнон активности тромбоцитов больных на фоне лечения лнзнноприлом

Параметры Лизиноприл (п=34) М±т Контроль (п=27), М±ш

Исходные значения 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

Агрегация тромбоцитов АДФ, с 27,3±0 12 28,0± 0,10 Р,<0,01 41,1± 0 16 Р,< 0,01 28,0± 0,05 * 43 8± 0,05 Р<0,01

Коллаген, с 22,0± 0,45 25,1± 0,14 Р,< 0,01 32,7± 0,25 Р|< 0,01 23,0± 0,4 * 33,6± 0,08 Р<0 01

Тромбин с 39,2± 0 11 44,2± 0,19 52,6± 0,22 Р,<0,01 40,9± 0,15 * 57 6± 0,18 Р<0,01

Рпстомицнн, с 25,2± 0,12 31,0± 0 26 Р,< 0,01 42,1± 0,05 Р,<0 01 24,2± 0,16 * 46,2± 0,02 Р<0 01

Н202, с 31,0± 0,22 34,0± 0,16 Р,<0 01 43,8± 0,12 Р,< 0,01 32,1± 0,14 * 48 8± 0,13 Р<0,01

Адреналин с 69,2± 0 37 73,9± 0,11 Р,< 0,01 90,1± 0,12 Р,< 0,01 68,9± 0,11 * 92,7± 0,5 Р<0,01

АДФ+адреналн н, с 20,8± 0,19 23,7± 0,12 Р|< 0,01 32,1 ±0,07 Р,<0,01 21,0± 0,07 * 35 2± 0,10 Р<0,01

АДФ+коллаген, с 17,2± 0,14 19,1± 0,10 Р,<001 26,7± 0 05 Р,< 0,01 18 0± 0 09 * 25,8± 0 12 Р<0 01

Адреналин+ коллаген, с 12 3± 0,18 14,6± 0,02 Р,< 0,01 28,2± 0,02 Р,<0,01 12,0± 0,10 * 29 6± 0 02 Р<0,01

Примечание Р, достоверность отличия значений в процессе лечения от исходных также и в последующих таблицах

На поверхности тромбоцитов произошли аналогичные изменения рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину В основе этого явления лежат глубокие мембранные перестройки, связанные с положительным влиянием лизиноприла на пероксидацию липидов в организме больных

Замедление АТ при приеме лизиноприла с одновременным использованием индукторов (табл 4), моделирующим реальные условия кровотока, было обеспечено нормализацией функционирования внутритромбоцитарных путей реализации АТ Видное место среди них занимают приближение к норме активности фосфолипазы С и А2 и понижение экспрессии фибриногеновых рецепторов (Ов11в-111а) на мембране кровяных пластинок, что в свою очередь было связано с оптимизацией гуморальных влияний, уровня перекисей и состояния гемодинамики [Медведев И Н и др ,2004]

Таблица 5 Внутрисосуднстая активность тромбоцитов у больных на фоне лечения лпзиноприлом.

Параметры Лизиноприл (п=34), М±ш Контроль (п=27), М±т

Исходные значення 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

Внутрисосуднстая активность тромбоцитов Дпскоциты % 52,4± 0,2 5 7,9± 0,16 Р,<0,01 80,2± 0,28 Р,<0,01 53,8± 0,42 * 83,96± 0,10 Р<0,01

Циско-эхнноциты, % 29,46± 0,27 29,20± 0,34 Р,<0 05 11,90± 0,16 Р,<0,01 29,44± 0,12 * 10,95± 0,10 Р<0,01

Сфероцнты, % 12,5± 0,02 9,0± 0,14 Р,<0 05 3,1±0,10 Р,<0,01 12,4± 0,01 * 2,7± 0,03 Р<0,01

Сферо-эхиноциты, % 3,26± 0,03 2,8± 0,03 Р,<0 01 1,8± 0,07 Р,<0 01 3,20± 0,02 * 1,84± 0,04 Р<0,01

Биполярные формы, % 1,20± 0,03 1,10±0,01 Pi<0,05 1,00t 0,01 Pi<0,01 1,16± 0,07 * 0 55± 0,02 Р<0 01

Сумма активных форм, % 47,86± 0,12 42,10± 0,13 Р,<0 01 17,8± 0,16 Р,<0,01 46,2± 0 32 * 16,04± 0,14 Р<0 01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 13,2± 0,10 10,0± 0,12 Pi<0,01 6,96± 0,02 Р,<0 01 13s0± 0 16 * 6,52± 0,06 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромб 17,2± 0,26 13,6±0 И Pi<0,01 3,12± 0,12 Р,<0,01 16,8± 0,36 * 3,24± 0,03 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов по 4 п более тромб 4,9±0,02 2,9 ±0,01 Р,<0,01 0,19± 0,06 Р,<0,01 4,7± 0,02 * 0,14± 0,002 Р<0 01

* - недостоверность не пол>мена

Оптимизация внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных на фоне применения лизиноприла (табл 5) согласуется с результатами исследования адгезивной активности и AT in vitro Механизмы их положительной динамики идентичны Основой всех позитивных эффектов лизиноприла на тромбо-цитарный гемостаз in vivo у больных АГ с МС является нормализация АД и

оптимизация гуморального статуса Рецепторные перестройки мембран кровяных пластинок ведут к снижению активных свободноциркулирующих форм тромбоцитов и их агрегатов всех размеров Это способствует меньшему травмированию сосудистой стенки кровяными пластинками, исключает экспрессию субэндотелиальных структур в просвет сосуда, что является существенным фактором ограничения ВАТ

Уровень коррекции ВАТ с помощью лизиноприла позволяет считать его применение предпочтительным у больных АГ при МС в целях снижения риска тромботичсских осложнений При отсутствии прямого дезагрегирующего действия лизиноприл уменьшает ВАТ путем контроля АД и перексидации в организме При назначении лизиноприла больным АГ при МС в течение 4 мес и более возможен, в ряде случаев, отказ от применения дезагрегирующей терапии, поскольку препарат оптимизирует микроциркуляцию

Позитивные сдвиги ПОЛ, АААТ, АТ и ВАТ способствовали нормализации тромбопластинообразования, что в свою очередь снижало «напряженность» коагуляционного гемостаза у больных АГ при МС, уменьшало излишнее тромбинообразование и связанную с ним активную АТ в сосудах

Системный многофакторный анализ показал, что терапия лизинопри-лом больных АГ при МС максимально снижает общий агрегационный потенциал (Хв,=0,042) благодаря выраженной позитивной динамике кровоточивости (Р,=128,21), удлинению времени развития АТ (Р, от 153,85 до 55,56), оптимизации АААТ (Р,= 112,36) и тромбоксансинтетазы (Р,=101,01) в тромбоцитах и подавлению в них ПОЛ

Учитывая постепенную потерю положительного влияния лизиноприла на тромбоцитарный гемостаз больных АГ при МС после его отмены, применение препарата должно быть длительным и контролируемым, что позволит стабилизировать позитивное влияние лизиноприла на тромбоцитарные функции данной категории больных и предотвратит у них ранние сосудистые осложнения

ВЫВОДЫ

1 У больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме отмечается нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и усиление агрегационной активности тромбоцитов, сохраняющиеся под влиянием 16 нед лечения сульфгидрильными иАПФ (каптоприл), ослабевающие под действием 16 нед терапии фосфатными иАПФ (фозиноприл) и нормализующиеся на фоне 16 нед применения карбоксильных иАПФ (лизиноприл)

2 У больных АГ при МС в крови увеличено содержание активных форм кровяных пластинок и свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, не меняющееся при лечении сульфгидрильными иАПФ (каптоприл), снижающееся под действием терапии фосфатными иАПФ

(фозиноприл) и нормализующееся на фоне применения карбоксильных иАПФ (лизиноприл) в течении 16 недель наблюдения

3 У больных АГ при МС антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок снижена, обуславливая усиление в них активности ПОЛ Назначение больным артериальной гипертонией при метаболическом синдроме в течение 16 нед сульфгидрильного иАПФ - каптоприла не оказывает влияния на показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов Применение в течение 16 нед фосфатного иАПФ - фозино-прила у лиц с АГ при МС способно корректировать свободнорадикальное окисление липидов плазмы и кровяных пластинок, повышая их антиоксидантную защищенность Лечение карбоксильным иАПФ - лизиноприлом в течении 16 нед больных АГ при МС нормализует перекисное окисление липидов плазмы и тромбоцитов, переводя их антиоксидантную защиту на уровень здоровых людей

4 Общий агрегационный потенциал у больных АГ при МС, имеющий выраженную проагрегантную направленность, остается без динамики на фоне сульфгидрильных иАПФ (каптоприл), снижается в значительной мере при применении фосфатных производных иАПФ (фозиноприл) и нормализуется под влиянием карбоксильных иАПФ (лизиноприл), применяемых в течение 16 нед

5 В результате 16-недельного приема карбоксильных иАПФ (лизиноприл) найдена максимальная выраженность позитивной динамики удельного веса нарушенных параметров общего агрегационного процесса (короткая длительность кровотечения, сокращенное время развития АТ, активность ЦО, ТС, АГП в тромбоцитах), динамика которых при приеме фосфатных иАПФ (фозиноприл) в течение того же срока была менее выражена, а на фоне сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) в течение срока наблюдения их изменений не отмечено

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью коррекции тромбоцитарных нарушений и циркадного ритма АД у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и контроля АД предпочтительно длительное назначение карбоксильных иАПФ (лизиноприла)

2 У лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих сульфгидрильные иАПФ (каптоприл), для коррекции тромбоцитарных нарушений рекомендуется дополнительное назначение дезагрегантов

3 В комплекс лечебных мероприятий у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, принимающих фосфатные (фозиноприл) или карбоксильные (лизиноприл) АПФ, для снижения выраженности ожирения и уровня гиперлипидемии необходимо включать мероприятия, направленные на снижение массы тела

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сравнительная оценка двух методов исследования агрегационной функции тромбоцитов / Н И Громнацкий , И Н Медведев, И В. Волобуев, В М Осипова, В В Толмачев, И В Сибилева, В А Руденко // Успехи современного естествознания, 2003 -№11 — С 23-26

2 Различные аспекты нарушения гемостаза у больных метаболическим синдромом / И Н Медведев, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Агроэкология региона КМА-т 3 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией Беспарточного Б Д, Громнацкого Н И , Лазаренко ВАМ -2004 -с 42-44

3 Липиды, ПОЛ тромбоцитов и их антиоксидантная защита у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Агроэкология региона КМА-т 3 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией Беспарточного Б Д , Громнацкого Н И , Лазаренко В А М-2004-с 51-53

4 Особенности тромбоцитарного гемостаза больных АГ с МС / И Н Медведев, Аль-Зурайки Эссам Мохаммед, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Методология экологических исследований региона КМА-т 1 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией проф Беспарточного Б Д , проф Громнацкого Н И , проф Лазаренко В А Москва -2005 -с 55-60

5 Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с МС на фоне применения каптоприла / И Н Медведев, Аль-Зурайки Эссам Мохаммед, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Методология экологических исследований региона КМА-т 1 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией проф Беспарточного Б Д , проф Громнацкого Н И , проф Лазаренко В А Москва -2005 -с 73-78

6 Липиды, ПОЛ и антиоксидантная защита кровяных пластинок у больных АГ с МС на фоне лечения лизиноприлом / И Н Медведев, Аль-Зурайки Эссам Мохаммед, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Методология экологических исследований региона КМА-т 1 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией проф Беспарточного Б Д , проф Громнацкого Н И , проф Лазаренко В А Москва -2005 -с 80-82

7 Нарушения функций тромбоцитов при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Аль-Зурайки Эссам Мохаммед, В В Толмачев, И В Сибилева, В П Горовой, А П Ковалев // В кн Урбоэко-логия региона КМА-т 2 пятитомного издания «Курский край социальная экология» Под редакцией проф Беспарточного Б Д, проф Громнацкого Н И , проф Лазаренко В А Москва -2005 -с 53-56

8 Медведев, И Н Коррекция внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом с помо-

щью фозиноприла / И Н Медведев, В В Толмачев // Российский кардиологический журнал 2006 -№5 - с 72-75

9 Медведев, И Н Оптимизация агрегации тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом с помощью лизиноприла / И Н Медведев, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2ООбг Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 -с 85-86

10 Медведев, И Н Состояние агрегации и внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на фоне каптоприла / И Н Медведев, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2006г Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 - с 85

11 Медведев, И Н Возможности фозиноприла в снижении активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2006г Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 - с 86

12 Медведев, И Н Возможности различных групп ингибиторов АПФ в коррекции тромбоцитарных нарушений у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, В В Толмачев // Москва, 2006

13 Толмачев, В В Агрегационная активность тромбоцитов и антиагрега-ционная способность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / В В Толмачев, И Н Медведев, Н И Мезенцева // Кардиолог2006 -№11 - с 21-24

14 Воздействие лизиноприла на первичный гемостаз у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме/ В Б Симоненко, И Н Медведев, В В Томачев, Н И Мезенцева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния», Москва 2006 -с 88-90

15 Мезенцева, Н И Воздействие сульфгидрильных и фосфатных ингибиторов АПФ на агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме /Н И Мезенцева, И Н Медведев, В В Толмачев // Кардиолог 2006 - №12 -с 20-23

ТОЛМАЧЕВ Валерий Валентинович

ВЛИЯНИЕ СУЛЬФГИДРИЛЬНЫХ, КАРБОКСИЛЬНЫХ И ФОСФАТНЫХ ИНГИБИТОРОВ АПФ НА ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Артериальная гипертония (АГ) является самым распространенным сердечнососудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваскулярной смертности. В мире АГ страдают примерно 690 млн. человек [192]. В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин [261].

Артериальная гипертония, как наиболее распространенное заболевание во всем цивилизованном мире, развивается у населения трудоспособного возраста и все чаще сочетается с метаболическим синдромом (МС), который характеризуется наличием у больных тканевой инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемии, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии и гиперлипидемии, а также абдоминального ожирения [78].

Сочетание АГ с МС связано с вовлечением в патологический процесс органов-мишеней. Наиболее часто поражаются сердце, головной мозг и почки [21,75].

Доказано, что АГ и МС способствуют быстрому и раннему развитию атеросклероза различных сосудистых регионов и, прежде всего, манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как острый инфаркт миокарда и ОНМК [2], по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [3].

В многочисленных клинических исследованиях и метаанализах доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечнососудистые осложнения, поэтому лечение АГ относится к числу первоочередных задач здравоохранения. Более того, проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [33].

Несмотря на значительный объем доказательных данных, полученных в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях и разработанных на их основе современных рекомендаций по терапии АГ, результаты лечения этой патологии в широкой медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России в 2000 г. частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла 1,3 %. Отсутствие терапии или неадекватный выбор гипотензивных средств у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта [58].

Общепризнано, что у пациентов, страдающих АГ, частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции. Развитие их связывают с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышенной склонностью к агрегации кровяных пластинок. Однако, состояние первичного звена гемостаза и возможность его коррекции с помощью гипотензивных средств, которые лица с АГ при МС принимают годами, изучены недостаточно.

В числе различных антигипертензивных препаратов, применяемых у пациентов с МС, наиболее предпочтительны ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [2,64]. Это связано с их высокой эффективностью в качестве антигипертензивных средств и с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшением протеинурии и гиперфильтрации в нефронах, а также отсутствием отрицательного влияния на метаболические показатели [36]. В тоже время не проводился сравнительный анализ воздействия на возникающие сдвиги в первичном гемостазе и тонкие механизмы реализации его нарушений со стороны наиболее распространенных иАПФ - сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных у больных АГ при МС.

Не оценивались возможности сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ по способности влиять на адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях кровотока (in vivo). Не проводилась сравнительная оценка сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной группы больных. Не выяснено состояние ПОЛ и активность антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ при МС, принимающих сульфгидрильные, карбоксильные и фосфатные иАПФ. Не исследованы динамика тромбопластинообразования, липидный состав тромбоцитарных мембран и особенности обмена арахидоновой кислоты в кровяных пластинках лиц, страдающих АГ при МС, при назначении сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ. Не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных групп иАПФ по особенности воздействия на динамику общего агрегационного потенциала у лиц с АГ при МС. Не найдена наиболее предпочтительная из них в плане коррекции первичного гемостаза у данной категории пациентов. В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Выявить характер нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и оценить возможность фармакологической коррекции тромбоцитопатии у данной категории больных с помощью различных групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

Задачи исследования

1. Выявить изменения суточного ритма АД и агрегационной способности тромбоцитов при воздействии различных индукторов агрегации у больных АГ при МС в исходном состоянии и на фоне различных групп ингибиторов АПФ: сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

2. Выяснить внутрисосудистую активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ при МС до лечения и в результате терапии сульфгидрильными (каптоприл), карбоксильными (лизиноприл) и фосфатными (фозиноприл) ингибиторами АПФ.

3. Установить состояние антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и активность перекисного окисления липидов в плазме крови и тромбоцитах у лиц АГ при МС в исходе и под влиянием некоторых групп ингибиторов

АПФ: сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

4. Найти общий агрегационный потенциал, целостно характеризующий тромбоцитарный гемостаз у больных АГ при МС до лечения и на фоне приема препаратов исследуемых групп ингибиторов АПФ - сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) для установления степени снижения риска тромбозов по каждой группе препаратов.

5. Оценить выраженность позитивной динамики удельного веса отдельных нарушенных параметров в общем агрегационном процессе у пациентов на различных группах ингибиторов АПФ.

Научная новизна

1. Выявлены особенности влияния различных групп сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) иАПФ на суточный ритм АД, агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови у больных АГ при МС.

2. Найдены возможности коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС с помощью трех групп ингибиторов АПФ: сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

3. Определены особенности воздействия различных групп ингибиторов АПФ -сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) - на оцениваемые показатели по коэффициентам влияния общего агрегационного потенциала больных АГ при МС. Установлено, что каптоприл не влияет на оцениваемые показатели первичного гемостаза больных АГ при МС, тогда как фозиноприл и в большей степени лизиноприл корректируют тромбофилическую тромбоцитопатию, оптимизируя наиболее нарушенные показатели общего агрегационного процесса.

Практическая значимость работы

1. Исследование различных параметров тромбоцитарного гемостаза in vitro и in vivo у больных АГ при МС позволило определить степень нарушения первичного гемостаза и выявить наиболее значимые механизмы их формирования.

2. Выявлено, что сульфгидрильные иАПФ (каптоприл) не влияют на суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза у больных АГ при МС. Назначение их должно сочетаться с дезагрегантами и антиоксидантами.

3. Найдена возможность коррекции циркадного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций у больных АГ при МС с помощью фосфатных и карбоксильных ингибиторов АПФ - фозиноприла и лизиноприла, при чем назначение последней группы предпочтительно.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активация тромбоцитарного гемостаза со склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию у больных АГ при МС возникает вследствие рецепторных перестроек тромбоцитов в связи с дислипидемией и активацией перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов.

2. Назначение больным АГ при МС сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) не оказывает влияния на циркадный ритм АД, активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза.

3. Применение фосфатных (фозиноприл) и особенно карбоксильных (лизиноприл) иАПФ у больных АГ при МС способно оптимизировать ПОЛ, корректировать тромбоцитарный гемостаз и снижать риск тромботических осложнений.

133 Выводы.

1. У больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме отмечается нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и усиление аг-регационной активности тромбоцитов, сохраняющиеся под влиянием 16 нед. лечения сульфгидрильными иАПФ (каптоприл), ослабевающие под действием 16 нед. терапии фосфатными иАПФ (фозиноприл) и нормализующиеся на фоне 16 нед. применения карбоксильных и АПФ (лизиноприл).

2. У больных АГ при МС в крови увеличено содержание активных форм кровяных пластинок и свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, не меняющееся при лечении сульфгидрильными иАПФ (каптоприл), снижающееся под действием терапии фосфатными иАПФ (фозиноприл) и нормализующееся на фоне применения карбоксильных иАПФ (лизиноприл) в течении 16 недель наблюдения.

3. У больных АГ при МС антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок снижена, обуславливая усиление в них активности ПОЛ. Назначение больным артериальной гипертонией при метаболическом синдроме в течение 16 нед. сульфгидрильного иАПФ - каптоприла не оказывает влияния на показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов. Применение в течение 16 нед. фосфатного иАПФ -фозиноприла у лиц с АГ при МС способно корректировать свободноради-кальное окисление липидов плазмы и кровяных пластинок, повышая их ан-тиоксидантную защищенность. Лечение карбоксильным иАПФ - лизиноприлом в течении 16 нед. больных АГ при МС нормализует перекисное окисление липидов плазмы и тромбоцитов, переводя их антиоксидантную защиту на уровень здоровых людей.

4. Общий агрегационный потенциал у больных АГ при МС, имеющий выраженную проагрегантную направленность, остается без динамики на фоне сульфгидрильных иАПФ (каптоприл), снижается в значительной мере при применении фосфатных производных иАПФ (фозиноприл) и нормализуется под влиянием карбоксильных иАПФ (лизиноприл), применяемых в течение 16 нед.

5. В результате 16-недельного приема карбоксильных и АПФ (лизиноприл) найдена максимальная выраженность позитивной динамики удельного веса нарушенных параметров общего агрегационного процесса (короткая длительность кровотечения, сокращенное время развития AT, активность ЦО, ТС, АГП в тромбоцитах), динамика которых при приеме фосфатных иАПФ (фозиноприл) в течение того же срока была менее выражена, а на фоне сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) в течение срока наблюдения их изменений не отмечено.

Практические рекомендации

1. С целью коррекции тромбоцитарных нарушений и циркадного ритма АД у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и контроля АД предпочтительно длительное назначение карбоксильных иАПФ (лизиноприла).

2. У лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих сульфгидрильные иАПФ (каптоприл), для коррекции тромбоцитарных нарушений рекомендуется дополнительное назначение дезагрегантов.

3. В комплекс лечебных мероприятий у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, принимающих фосфатные (фозиноприл) или карбоксильные (лизиноприл) АПФ, для снижения выраженности ожирения и уровня гиперлипидемии необходимо включать мероприятия, направленные на снижение массы тела.

Клинические примеры

Пример 1. Больная 53 года, страдающая артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на протяжении 4 лет, обследована во время профилактического осмотра по месту жительства. Из анамнеза известно, что больная до этого в течение 3,5 лет систематически принимала атенолол 50мг/сутки утром, что позволяло стабилизировать АД на уровне 140/95 мм.рт.ст. У больной собраны жалобы, анамнез, проведен общий осмотр и соматометрическое исследование. Была взята кровь с оценкой липидного профиля и ПОЛ плазмы, жирового состава мембран тромбоцитов, их антиоксидантной защиты, уровня в них ПОЛ и активности системы тромбоксанообразования. Оценены АААТ, длительность кровотечения, агрегациониая активность тромбоцитов с рядом индукторов и их сочетаний, ВАТ, тромбопластинообразование и ИТА.

У больной выявлены жалобы на головные боли в затылочной области, мелькание мушек перед глазами, на одышку при физической нагрузке и на наличие избыточного веса. В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 107см., ОБ 84 см., ОТ/ОБ 1,27, ИМТ 31,9 кг/м2, АД 150/100 мм. рт. ст., ЧСС 86 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов найдено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 9,3 ммоль/л. Выявлена дислипидемия: ОХС 6,08 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,20 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,79 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,09 ммоль/л, ТГ 2,39 ммоль/л, ОЛ 8,33 г/л, ОФЛ 1,42 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,28, коэффициент атерогенности плазмы составлял - 3,16. Отмечено усиление ПОЛ плазмы (АГП плазмы 3,22 Д2зз/1мл, ТБК плазмы 5,11 мкмоль/л) со снижением антиокислительного потенциала плазмы - 21,26 %. В мембранах тромбоцитов зарегистрировано увеличение содержания ХС (1,05 мкмоль/109тр.) и снижение ОФЛ (0,32 мкмоль/10 тр.) с повышением в них градиента ХС/ОФЛ до 3,28. ПОЛ тромбоцитов было значительно усилено (АГП тромбоцитов 3,42 Д^зз/Ю9 тр., базальный МДА тромбоцитов 1,32 нмоль/109 тр., стимулированный МДА тромбоцитов 9,24 нмоль/10 тр. при выделении ими МДА 7,92 нмоль/109 тр.) с ослаблением антиоксидантной защиты тромбоцитов (каталаза 5000,0 МЕ/109 тр., СОД тромбоцитов 1041,6 МЕ/109 тр., антиоксидантное состояние тромбоцитов 3,9-106 МЕ2/нмоль-109 тр.). Определен ряд нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза - количество тромбоцитов в крови находилось в пределах нормы 262,0x109/л. адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов была усилена до 56,8%, длительность кровотечения сокращена до 75,2 е., время образования тромбопластина составило 2,96 мин., при его активности 9,7 с. и увеличении ИТА до 36,8 %. Агрегация с изолированными индукторами и их сочетаниями была ускорена (АДФ 23,5 е., коллаген 19,9 е., тромбин 41,0 е., ристомицин 24,2 е., Н202 30,5 е., адреналин 65,3 е., АДФ+адреналин 18,0 е., АДФ+коллаген 14,2 е., адреналин+коллаген 11,0 е.). В тромбоцитах, установлено усиление тромбоксанобразования - восстановление AT в КАП 92,6 %, восстановление AT в КИП 82,4 %, простая проба переноса 62,9 %. При этом у пациентки была значительно повышена ВАТ in vivo: дискоциты 52,1 %, диско-эхиноциты 29,0%, сфероциты 14,2 %, сферо-эхиноциты 3,7%, биполярные формы 1,0 %. Сумма активных форм составила 47,9%. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,8 %, число малых агрегатов по 2-3 тромб. 20,5 на 100 свободнолежащих тромбоцитов при числе средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 4,7 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Проведено суточное мониторирование АД, выявившее гипертоническую кривую АД в течение суток (рис. 13) с сокращением снижения АД ночью: САД (24) 156,3 мм. рт. ст., ДАД ( 24) 99,9 мм. рт. ст., ЧСС 76,2 в мин., ИВ САД 87,5 %, ИВ ДАД 63,4 %, ИП САД 115,9 мм. рт. ст., ИП ДАД 46,2 мм. рт. ст., СНСАД САД 9,2 %, СНСАД ДАД 9,3 %, ВАР 1 САД 17,1 мм. рт. ст., В АР 1 ДАД 12,3 мм. рт. ст. УЗИ сердца выявило гипертрофию левого желудочка: КДД 54,6 мм, КСД 39,7 мм, КДО 198,7 мл, КСО 89,3 мл, МЖП 10,3 мм, ЗСЛЖ 9,6 мм, ЛП 35,1 мм, ФВ 54,2 %, ММЛЖ 252,4г. мм. рт. ст.

200

САД

150"

ДАД

100"

50 ~

17 20 23 2 5 8

11

14 часы

Рис. 13. Результат суточного мониторирования АД у обследованной больной с АГ при МС в исходном состоянии.

Из амбулаторной карты больной взято недельной давности описание ЭКГ-исследования: "ЧСС 86 в 1 мин, ритм синусовый, электрическая ось отклонена влево, гипертрофия миокарда левого желудочка". Недельной давности осмотр окулиста: "гипертоническая ангиопатия сетчатки". Больной поставлен диагноз: АГ I стадии, II степени, гипертрофия левого желудочка, ангиопатия сетчатки HI. Метаболический синдром.

Пациентке был назначен каптоприл 50мг 3 раза в сутки на 16 недель лечения. Контроль 4-х недельного применения препарата выявил улучшение самочувствия. Жалобы на головную боль, мелькание мушек перед глазами и одышка при физической нагрузке несколько уменьшились. При этом жалобы на наличие избыточного веса сохранились. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 108см., ОБ 84 см., ИМТ 32,0 кг/м2, АД 130/85 мм.рт.ст., ЧСС 76 в 1 мин.

При лабораторных анализах выяснено, что выраженность дислипидемии осталась без динамики: ОХС 6,10 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,21 ммоль/л, ХС ЛПНП

3,82 ммоль/л, ХС ЛГТОНП 1,07 ммоль/л, ТГ 2,36 ммоль/л, ОЛ 8,37 г/л, ОФЛ 1,46 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,17, коэффициент атерогенности плазмы 3,16. Сохранялась НТГ (через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила -8,3 моль/л). Установлена слабая тенденция к снижению активности ПОЛ плазмы (АГП 3,18 Д2зз/1 мл, ТБК 5,09 мкмоль/л) и увеличению его антиокислительного потенциала 21,41 %. Уровень ХС тромбоцитов (1,05 мкмоль/109) и их ОФЛ (0,31 мкмоль/109) остались на прежнем уровне, что сохраняло прежнее состояние градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов - 3,39. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов не испытала достоверной динамики (АГП 3,44 Д233/ 109 тр., базальный МДА 1,36 нмоль/109 тр., стимулированный МДА 9,18 нмоль/109 тр. при выделении МДА 7,82 нмоль/10 тр.), что обуславливалось сохранением уровня активности каталазы (5030,0 МЕ/10 тр.), СОД (1039,2 МН/10 тр.) и антиоксидантного состояния тромбоцитов 3,8-ЮМЕ /нмоль-10 тр. На фоне терапии не зарегистрирована динамика нарушенных показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов крови осталось в пределах нормы - 271,6x10%., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов составила 54,2%, длительность кровотечения равнялась 73,8с., время образования тромбопластина 3,00 мин., активность его составила 10,0 е., ИТА 37,1 %. Агрегационная активность тромбоцитов также не претерпела позитивную динамику при использовании изолированных индукторов и их сочетаний - АДФ 24,7 е., коллаген 19,5 е., тромбин 42,1 е., ристомицин 25,2 е., Н2Ог 31,9 е., адреналин 66,2с., АДФ+адреналин 17,8 е., АДФ+коллаген 14,7 е., адреналин+коллаген 12,2 с. Уровень тромбоксанообразования на фоне 4 нед. сохранялся на прежнем уровне - восстановление AT в КАП составило 92,7 %, восстановление AT в КИП - 83,8 %, простая проба переноса - 62,0 %. В результате 4 кед применения препарата отмечено отсутствие достоверных изменений ВАТ -дискоциты составляли 53,8 %, диско-эхиноциты 27,5 %, сфероциты 13,9%, сферо-эхиноциты 3,9 %, биполярные формы 0,9 %, сумма активных форм 46,2 %. Содержание тромбоцитов в агрегатах достигало 12,7 %. Число малых агрегатов по 2-3 тромб, было 20,1 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. - 4,5 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Больной было рекомендовано продолжить прием каптоприла. Через 16 недель у пациентки отсутствовали жалобы на головную боль, мелькание мушек перед глазами, уменьшилась одышка при физической нагрузке. Сохранялись жалобы на наличие избыточного веса. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 108см., ОБ 84 см., ИМТ 32,0 кг/м2.

При проведении лабораторных анализов сохранилось нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 9,6 ммоль/л. Выявлен тот же уровень дислипидемии: ОХС 6,12 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,22 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,80 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,08ммоль/л, ТГ 2,39 ммоль/л, ОЛ 8,42 г/л, ОФЛ 1,47 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,16, коэффициент атерогенности плазмы 3,11. Установлена дополнительная легкая тенденция к снижению активности ПОЛ в плазме (АГП 3,12 Д2зз/1мл, ТБК 5,08 мкмоль/л) и повышению антиокислительного потенциала плазмы 21,44%. Содержание в тромбоцитарных мембранах ХС (1,06 мкмоль/109 тр.) и ОФЛ (0,30 мкмоль/109тр.) осталось без динамики, сохранив градиент ХС/ОФЛ тромбоцитов - 3,53 на прежнем уровне. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов осталась на прежнем уровне (АГП 3,46 Д233/Ю9 тр., базальный МДА 1,33 нмоль/109 тр., -стимулированный МДА 9,12 нмоль/10 тр., выделение МДА 7,79 нмоль/10 тр.) при прежней активности каталазы (5102,0 МЕ/109 тр.), СОД тромбоцитов (1047,2 МЕ/109 тр.) и их антиоксидантного состояния (4,010 МЕ2/нмольТ09тр.). На фоне терапии не зарегистрирована динамика исходно нарушенных показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов -в крови осталось в норме 268,1x10 тр/л., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов составила 53,8%, длительность кровотечения равнялась 75,4с., время образования тромбоксана составляло 2,97 мин., при его активности - 9,9 с. и ИТА 36,9 %. Агрегационная активность тромбоцитов не претерпела динамики при использовании всех изолированных индукторов и их сочетаний -АДФ 23,5 е., коллаген 18,1 е., тромбин 41,7с., ристомицин 25,5 е., Н202 32,8 е., адреналин 67,0 е., АДФ+адреналин 18,2 е., АДФ+коллаген 15,2 е., адреналин+коллаген 12,6 с. Уровень тромбоксанообразования н.4 фоне 16 нед. терапии сохранился прежним: восстановление AT в КАП 93,8%, восстановление AT в КИП 84,7 %, простая проба переноса 63,7 %. В результате 16 нед. применения препарата отмечено отсутствие достоверных изменений состояния ВАТ - дискоциты 54,9 %, диско-эхиноциты 27,3 %, сфероциты 12,9 %, сферо-эхиноциты 3,7 %, биполярные формы 1,2 %. Сумма активных форм составляла 45,1 %, при числе тромбоцитов в агрегатах 12,6%, количество малых агрегатов по 2-3 тромб. 19,7 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и числе средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 4,3 на 100 свободнолежащих тромбоцитов. мм. рт. ст.

200

САД

150'

100—

ДАД

50 часы

17 20 23 2 5 8

11

14

Рис. 14. Результат суточного мониторирования АД у обследованной больной с АГ при МС на фоне 4 мес. приема каптоприла.

Суточное моннторнрование и УЗИ сердца позволило выявить снижение АД при отсутствии оптимизации суточного профиля АД (рис. 14) и выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка: САД (24) 139,4 мм. рт. ст., ДАД (24) 94,8 мм. рт. ст., ЧСС 79,3 в мин., ИВ САД 82,1 %, ИВ ДАД 54,5%, ИП САД 102,3 мм. рт. ст., ИП ДАД 42,2 мм. рт. ст., СНСАД САД 9,4 %, СНСАДЦАД 9,3%, ВАР 1 САД 13,7 мм. рт. ст., ВАР 1 ДАД 13,7 мм. рт. ст., КДД 53,4мм, КСД 38,6 мм, КДО 189,2 мл, КСО 88,3 мл, МЖП 9,7 мм, ЗСЛЖ9,1 мм, ЛП34,6мм,ФВ 54,2%, ММЛЖ 242,0г.

Таким образом, в результате проведенной 16 нед. терапии каптоприлом у больной удалось оптимизировать самочувствие, снизить АД при сохранении его высокого уровня в ночное время и при сохранении на прежнем уровне оцениваемых лабораторных показателей ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза.

Больной было рекомендовано вернуться к приему прежнего гипотензивного препарата - атенолола в прежней дозировке 50мг/сутки утром. Через 4 недели после отмены лечения каптоприлом и возврата к атенололу выявлены эпизодические жалобы на головные боли в затылочной области, сопровождающиеся мельканием мушек перед глазами, на одышку при физической нагрузке и на наличие избыточного веса, В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 107см., ОБ 84 см., ОТ/ОБ 1,27, ИМТ 31,9 кг/м2, АД 140/90 мм.рт.ст., ЧСС 80 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов отмечено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 9,9 ммоль/л.

Дислипидемия сохранилась без динамики: ОХС 6,13 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,22 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,84 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,07 ммоль/л, ТГ 2,36 ммоль/л, ОЛ 8,46 г/л, ОФЛ 1,4 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,25, коэффициент атерогенности плазмы 3,15. Установлено сохранение на высоком уровне активности ПОЛ в плазме (АГП 3,17 ДзззЛмл, ТБК 5,15 мкмоль/л) при депрессии антиокислительного потенциала плазмы - 21,24%. Липидпый состав тромбоцитов сохранился на прежнем уровне (ХС 1,05 мкмоль/109тр. и ОФЛ 0,31 мкмоль/109тр.), что обусловило отсутствие динамики градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов 3,38. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов также находилась на высоком уровне (АГП 3,50 Д233/ 109тр., базальный МДА 1,34 нмоль/109 тр., стимулированный МДА 9,18 нмоль/109 тр., выделение МДА 7,84 нмоль/109 тр.) при низкой активности каталазы (5080,0 МЕ/109 тр.), СОД тромбоцитов (1027,0 МЕ/109 тр.) и антиоксидантного состояния кровяных пластинок до 3,8-106 ME 2/нмоль10 тр. Состояние первичного гемостаза осталось без достоверной динамики: количество тромбоцитов в крови было нормальным 249,0x109тр./л., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов составила 54,9% при длительности кровотечения до 74,9с., времени образования тромбопластина 3,03 мин., его активности 10,2 с. и ИТА 36,7 %. Агрегационная активность тромбоцитов при использовании изолированных индукторов и их сочетаний была на уровне близком к исходному - АДФ 24,6 е., коллаген 19,2 е., тромбин 42,0 е., ристомицин 24,7 е., Н202 30,7с., адреналин 65,1 е., АДФ+адреналин 12,4 е., АДФ+коллаген 14,9с., адреналии+коллаген 11,3с. Уровень тромбоксанообразования через 4 нед. после отмены каптоприла не имел достоверной динамики: восстановление AT в КАП 92,9 %, восстановление AT в КИП - 84,1%, простая проба переноса - 61,9%. ВАТ сохранялась на высоком уровне: дискоциты 55,0%, диско-эхиноциты 26,3%, сфероциты 14,2 %, сферо-эхиноциты 3,6 %, биполярные формы 0,9 %, сумма активных форм 45,0 %. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,1% при количестве малых агрегатов по 2-3 тромб. 21,7 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и уровне средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 4,9 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Пример 2. Больная 57 лет, страдающая артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на протяжении 6 лет, обследована во время профилактического осмотра по месту жительства. Из анамнеза известно, что больная до этого в течение 1,5 лет систематически принимала индапамид 5мг/сутки утром, что позволяло стабилизировать АД на уровне 140/95 -140/90 мм.рт.ст. У больной собраны жалобы, анамнез, проведен общий осмотр и соматометрическое исследование. Была взята кровь с оценкой липидного профиля и ПОЛ плазмы, жирового состава мембран тромбоцитов, их антиоксидантной защиты, уровня в них ПОЛ и активности системы тромбоксанообразования. Оценены АААТ, длительность кровотечения, агрегационная активность тромбоцитов с рядом индукторов и их сочетаний, ВАТ, тромбопластинообразование и ИТА.

У больной выявлены жалобы на головные боли в затылочной области, мелькание мушек перед глазами и на наличие избыточного веса. В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 104,0см., ОБ 87,0см., ОТ/ОБ 1,19 , ИМТ 31,2 кг/м2, АД 160/105 мм. рт. ст., ЧСС 88 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов найдено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 9,2 ммоль/л. Выявлена дислипидемия: ОХС 6,10 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,26 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,77 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,07ммоль/л, ТГ 2,36 ммоль/л, ОЛ 8,67г/л, ОФЛ 1,42 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,29, коэффициент атерогенности плазмы составил 3,0. Отмечено усиление ПОЛ плазмы (АГП плазмы 3,21^33/1 мл, ТБК 5,53 мкмоль/л) со снижением антиокислителыюго потенциала плазмы -21,6%. В мембранах тромбоцитов зарегистрировано увеличение содержания ХС (0,95 мкмоль/109 тр.) и снижение ОФЛ (0,32мкмоль/109тр.) с повышением в них градиента ХС/ОФЛ до 2,97. ПОЛ тромбоцитов было значительно усилено (АГП тромбоцитов 3,32Д2зз/Ю9тр., базальный МДА тромбоцитов 1,34 нмоль/109 тр., стимулированный МДА тромбоцитов 8,99 нмоль/109 тр. при выделении ими МДА 7,65нмоль/109 тр.) с ослаблением антиоксидантной защиты тромбоцитов (каталаза 4750,0 МЕ/109 тр., СОД 1000,0 МЕ/109тр., антиоксидантное состояние тромбоцитов 3,7-10б МЕ/нмоль-109тр.). Определен ряд нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза -количество тромбоцитов в крови находилось в пределах нормы 285,2x109тр/л, адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов была усилена до 54,0%, длительность кровотечения сокращена до 80,6с., время образования тромбопластина составило 2,88 мин., при его активности 10,1с. и увеличении ИТА 37,2 %. Агрегация с изолированными индукторами и их сочетаниями была ускорена (АДФ 24,7с., коллаген 21,0с., тромбин 37,8с., ристомицин 24,2с., Н2О2 29,2с., адреналин 67,1с., АДФ+адреналин 20,3с., АДФ+коллаген 16,3с., адреналин+коллаген 12,9с.). В тромбоцитах установлено усиление тромбоксанообразования - восстановление AT в КАП 89,6 %, восстановление AT в КИП 83,8 %, простая проба переноса 60,1 %. При этом у пациентки была значительно повышена ВАТ in vivo: дискоциты 51,2 %, диско-эхиноциты 28,10 %, сфероциты 14,96%, сферо-эхиноциты 4,24%, биполярные формы 1,50%. Сумма активных форм составила 48,80 %. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,26 %, число малых агрегатов по 2-3 тромб. 16,1 на 100 свободнолежащих тромбоцитов при числе средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 5,2 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

17 20 23 2 5 8 11 14 часы

Рис. 15. Результат суточного мониторирования АД у обследованной больной с АГ при МС в исходном состоянии.

Проведено суточное моннторнрование АД (рис. 15), выявившее гипертоническую кривую АД в течение суток со слабым снижением АД в ночные часы: САД (24) 165,8 мм. рт. ст., ДАД ( 24) 105,2 мм. рт. ст., ЧСС 68,2 в мин., ИВ САД 86,5%, ИВ ДАД 67,5%, ИП САД 127,4мм. рт. ст., ИП ДАД 47,3 мм. рт. ст СНСАД САД 9,1%, СНСАД ДАД 8,6%, ВАР 1 САД 19,2мм. рт. ст., ВАР1 ДАД 13,5 мм. рт. ст. УЗИ сердца позволило определить гипертрофию левого желудочка: КДЦ 58,2мм, КСД 38,2 мм, КДО 174,2 мл, КСО 79,2мл, МЖП 10,1мм, ЗСЛЖ 9,4мм, ЛП 38,7мм, ФВ 53,4%, ММЛЖ 238,3 г.

Из амбулаторной карты больной взято трехдневной давности описание ЭКГ-исследования: "ЧСС 82 в 1 мин, ритм синусовый, электрическая ось отклонена влево, гипертрофия миокарда левого желудочка". Двухдневной давности осмотр окулиста: "гипертоническая ангиопатия сетчатки". Больной поставлен диагноз: АГ II стадии, II степени, гипертрофия миокарда левого желудочка, ангиопатия сетчатки НО. Метаболический синдром.

Пациентке был назначен фозиноприл 10мг 1 раз в сутки утором на 16 недель лечения. Контроль 4-х недельного применения препарата выявил улучшение самочувствия. Отсутствовали жалобы на головную боль, мелькание мушек перед глазами. Жалобы на наличие избыточного веса сохранились. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 105,0см., ОБ 87,0 см., ИМТ 31,4 кг/м2, АД 130/50 мм.рт.ст., ЧСС 76 в 1 мин.

При лабораторных анализах выяснено, что выраженность дислипидемии осталась без динамики: ОХС 6,07 ммоль/л, ХС ЛПВГ1 1,23 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,79 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,05 ммоль/л, ТГ 2,31 ммоль/л, ОЛ 8,59 г/л, ОФЛ 1,50ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,05, коэффициент атерогенности плазмы 3,08 . Сохранялась НТГ (через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила - 9,0 ммоль/л). Установлено некоторое достоверное снижение активности ПОЛ в плазме (АГП 2,75ДгЗз/1 мл, ТБК 5,02мкмоль/л) с увеличением антиокислительного потенциала плазмы 24,05%. Уровень

ХС тромбоцитов (0,96 мкмоль/109) и их ОФЛ (0,33 мкмоль/109) остались на прежнем уровне, что сохраняло прежнее состояние градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов - 2,91. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов снизилась (АГП 3,1Д233/Ю тр., базальный МДА 1,26нмоль/109 тр., стимулированный МДА 8,34нмоль/109 тр. при выделении МДА 7,08нмоль/109 тр.), что обуславливалось увеличением активности каталазы (5200,0 МЕ/109 тр.), СОД (1121,0 МЕ/109тр.) и антиоксидантного состояния тромбоцитов 4,6 -106 МЕ2/нмоль-109 тр.

Зарегистрирована на фоне терапии достоверная позитивная динамика нарушенных показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов в крови осталось в пределах нормы - 279,6x109/л., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов составила 47,8 %, длительность кровотечения равнялась 85,1с., время образования тромбопластина 2,78 мин., активность его составила 10,9с., ИТА 34,0 %. Агрегационная активность тромбоцитов претерпела позитивную динамику при использовании изолированных индукторов и их сочетаний - АДФ 27,4с., коллаген 22,9с., тромбин 41,2 е., ристомицин 27,4 е., Н202 33,4с., адреналин 72,4с., АДФ+адреналин 24,1 е., АДФ+коллаген 18,8с., адреналин+коллаген 15,2с. Уровень тромбоксанообразования на фоне 4 нед. терапии снизился - восстановление AT в КАП составило 86,2 %, восстановление AT в КИП - 77,2 %, простая проба переноса -57,1%. В результате 4 нед. применения препарата отмечено небольшое ослабление ВАТ - дискоциты 56,21%, диско-эхиноциты 27,38%, сфероциты 12,11%, сферо-эхиноциты 3,00%, биполярные формы 1,3%, сумма активных форм 43,79%. Тромбоцитов в агрегатах содержалось 11,0%. Число малых агрегатов по 2-3 тромб, было 13,0 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. - 4,2 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Больной было рекомендовано продолжить прием фозиноприла. Через 16 недель отсутствовали жалобы на головную боль, мелькание «мушек» перед глазами. Жалобы на наличие избыточного веса сохранились. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 104,0см., ОБ 87,0см., ИМТ 31,4 кг/м2, АД 130/80 мм. рт.ст., ЧСС 70 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов сохранилось нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 8,2ммоль/л. Выявлено сохранение дислипидемии: ОХС 6,07ммоль/л, ХС ЛПВП 1,24ммоль/л, ХС ЛПНП 3,78ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,05 ммоль/л, ТГ 2,32 ммоль/л, ОЛ 8,59 г/л, ОФЛ 1,45 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,18, коэффициент атерогенности плазмы 3,05. Установлено дополнительное снижение активности ПОЛ в плазме (АГП 1,90ДгЗз/1 мл, ТБК 4,21 мкмоль/л) при достоверном дополнительном повышении антиокислительного потенциала плазмы 29,3%. Содержание в тромбоцитарных мембранах ХС (0,95 мкмоль/109 тр.) и ОФЛ (0,34 мкмоль/10 тр.) осталось без динамики, сохранив градиент ХС/ОФЛ тромбоцитов - 2,80 на прежнем уровне. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов дополнительно снизилась (АГП 2,70ДгЗз/ 109 тр., базальный МДА 0,92 нмоль/109 тр., стимулированный МДА 7,52нмоль/109 тр., выделение МДА 6,60 нмоль/109 тр.) благодаря активации каталазы (8100,0 МЕ/109 тр.), СОД тромбоцитов (1390,ОМЕ/Ю9 тр.) и их антиоксидантного состояния (12,2x10 МЕ2/нмоль-109 тр.). На фоне терапии зарегистрирована выраженная позитивная динамика исходно нарушенных показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов в крови осталось в норме 265,2x10 /л., выраженность адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов снизилось до 41,0 %, длительность кровотечения увеличилось до 110,6 е., время образования тромбоксана составляло 2,67 мин., при его активности - 11,9с. и ИТА 25,6 %. Агрегационная активность тромбоцитов претерпела позитивную динамику при использовании всех изолированных индукторов и их сочетаний - АДФ 36,2с., коллаген 28,6 е., тромбин 49,2 е., ристомицин 38,2с., H202 40,2с., адреналин 86,2 е., АДФ+адреналин 29,3с., АДФ+коллаген 24,0с., адреналин+коллаген 25,2с.

Уровень тромбоксанообразовання на фоне 16 нед. терапии дополнительно снизился: восстановление AT в КАП 70,1%, восстановление AT в КИП 61,6%, простая проба переноса 40,0 %. В результате 16 нед. применения препарата отмечено выраженное ослабление ВАТ - дискоциты 75,67 %, диско-эхиноциты 11,56 %, сфероциты 9,26 %, сферо-эхиноциты 3,61%, биполярные формы 0,9 %. Сумма активных форм составляла 24,33%, при числе тромбоцитов в агрегатах 8,50 %, числе малых агрегатов по 2-3 тромб. 8,0 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и количестве средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 1,45 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Суточное мониторирование АД (рис. 16) позволило выявить снижение цифр АД и увеличение степени его уменьшения в ночные часы: САД (24) 133,2мм. рт. ст., ДАД ( 24) 92,4 мм. рт. ст., ЧСС 62,1 в мин., ИВ САД 68,5 %, ИВ ДАД 39,0 %, ИП САД 78,2 мм. рт. ст., ИП ДАД 37,2мм. рт. ст., СНСАД САД 13,6 %, СНС АД ДАД 12,8 %, ВАР 1С АД 13,1 мм. рт. ст., В АР 1 ДАД 10,5 мм. рт. ст. УЗИ сердца позволило установить сохранение гипертрофии миокарда левого желудочка: КДД 56,7мм, КСД 36,8мм, КДО 169,3мл, КСО 78,1 мл, МЖП 9,4 мм, ЗСЛЖ 8,7 мм, ЛП 37,0 мм, ФВ 55,2 %, ММЛЖ 228,1г. больной с АГ при МС на фоне 4 мес. приема фозиноприла.

Таким образом, в результате проведенной 16 нед. терапии фозиноприлом у больной удалось оптимизировать самочувствие, суточный профиль АД, оцениваемые лабораторные показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза.

Больной было рекомендовано вернуться к приему прежнего гипотензивного препарата - индапамида в прежней дозировке 5мг/сутки утром. Через 4 недели после отмены лечения фозиноприлом и возврату к индапамиду выявлены эпизодические жалобы на головные боли в затылочной области, сопровождающиеся мельканием мушек перед глазами, на одышку при физической нагрузке и на наличие избыточного веса. В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 102,0см., ОБ 87,0 см., ОТ/ОБ 1,17, ИМТ 31,0 кг/м2, АД 140/90 мм.рт.ст., ЧСС 72 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов отмечено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 8,3 ммоль/л.

Дислипидемия сохранилась без динамики: ОХС 6,09 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,20 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,82 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,07 ммоль/л, ТГ 2,30 ммоль/л, ОЛ 8,52 г/л, ОФЛ К44 ммоль/л, ОХС/ОФЛ 4,23 плазмы, коэффициент атерогенности плазмы 3,18. Установлено повышение активности ПОЛ в плазме до исходного уровня (АГП 3,19 Д2зз/1 мл, ТБК 5,41мкмоль/л) при снижении антиокислительного потенциала плазмы -22,00%. Через 4 нед. после отмены фозиноприла отмечен прежний липидный состав тромбоцитов (ХС 0,96 мкмоль/109тр. и ОФЛ 0,34 мкмоль/109тр.), что обусловило отсутствие динамики градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов 2,82. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов возросла до исхода (АГП 3,99ДгЗз/Ю9тр., базальный МДА 1,32нмоль/109тр., стимулированный МДА 8,81 нмоль/109 тр., выделение МДА 7,49нмоль/109 тр.) при ослаблении активности каталазы (4800,0 МЕ/109 тр.) и СОД тромбоцитов 1015,ОМЕ/Ю9 тр. и снижении антиоксидантного состояния кровяных пластинок до 3,6-106 ME /нмоль-109 тр. Зарегистрирована утрата достигнутых позитивных изменений показателей первичного гемостаза -количество тромбоцитов в крови было нормальным 269,1 х109/л., адгезивноагрегационная активность тромбоцитов возросла до 52,1 % при сокращении длительность кровотечения до 82,6 е., времени образования тромбопластина 2,92 мин., при его активности 10,1 с. и ИТА 36,2%. Агрегационная активность тромбоцитов при использовании изолированных индукторов и их сочетаний увеличилась до уровня близкого к исходу - АДФ 25,1 е., коллаген 21,5с., тромбин 37,2 е., ристомицин 23,8 е., Н2Ог 30,1 е., адреналин 69,9с., АДФ+адреналин 20,9с., АДФ+коллаген 17,2с., адреналин+коллаген 13,2с. Уровень тромбоксанообразования через 4 нед. после отмены фозиноприла возрос восстановление AT в КАП до 88,4 %, восстановление AT в КИП до 82,9 %, простая проба переноса до 59,2%. Отмечен рост ВАТ до исходного уровня: дискоциты 53,16 %, диско-эхиноциты 27,47%, сфероциты 13,91%, сферо-эхиноциты 3,96%, биполярные формы 1,50%, сумма активных форм 46,84%. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,0 % при числе малых агрегатов по 2-3 тромб. 15,90 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и уровне средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 5,0 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Пример 3. Больная 50 лет, страдающая артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на протяжении 12 лет, обследована во время профилактического осмотра по месту жительства. Из анамнеза известно, что больная до этого в течение 1 года систематически принимала тенорик ЮОмг/сутки утром, что позволяло стабилизировать АД на уровне 140/90 мм.рт.ст. У больной собраны жалобы, анамнез, проведен общий осмотр и соматометрическое исследование. Была взята кровь с оценкой липидного профиля и ПОЛ плазмы, жирового состава тромбоцитов, их антиоксидантной защиты, уровня в них ПОЛ и активности системы тромбоксанообразования. Оценены АААТ, длительность кровотечения, агрегационная активность тромбоцитов с рядом индукторов и их сочетаний, ВАТ, тромбопластинообразование и ИТА.

У больной выявлены жалобы на головные боли в затылочной области, мелькание мушек перед глазами, на одышку при физической нагрузке и на наличие избыточного веса. В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 108,6 см, ОБ 87,3 см., ОТ/ОБ 1,24, ИМТ 33,5 кг/м2, АД 160/100 мм. рт. ст., ЧСС 80 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов найдено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 9,9 ммоль/л. Выявлена дислипидемия: ОХС 6,10 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,20 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,85 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,05 ммоль/л, ТГ 2,31 ммоль/л, ОЛ 8,3 ммоль/л, ОФЛ 1,45 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,21, коэффициент атерогенности плазмы 3,21. Отмечено усиление ПОЛ плазмы (АГП плазмы 3,12 Д2зз/1 мл, ТБК плазмы 5,34 мкмоль/л) со снижением антиокислительного потенциала плазмы - 22,8 %. В мембранах тромбоцитов зарегистрировано увеличение содержания ХС (0,97 мкмоль/109тр.) и снижение ОФЛ (0,27 мкмоль/109тр.) с повышением в них градиента ХС/ОФЛ до 3,59. ПОЛ тромбоцитов было значительно усилено (АГП тромбоцитов 3,29 Дгзз/109тр., базальный МДА тромбоцитов 1,40 нмоль/10 тр., стимулированный МДА тромбоцитов 8,72 нмоль/109 тр. при выделении ими МДА 7,32 нмоль/109 тр.) с ослаблением антиоксидантной защиты тромбоцитов (каталаза 4950,0 МЕ/109 тр., СОД тромбоцитов 1040,0 МЕ/109 тр., антиоксидантное состояние тромбоцитов 3,5-106 МЕ2/нмоль-109 тр.). Определен ряд нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза -количество тромбоцитов в крови находилось в пределах нормы 295,2x10 /л., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов была усилена до 54,9 %, длительность кровотечения сокращена до 82,0с., время образования тромболластина составило 2,9 мин., при его активности 9,2 с. и увеличении ИТА 36,1 %. Агрегация с изолированными индукторами и их сочетаниями была ускорена (АДФ 27,3 е., коллаген 22,0 е., тромбин 39,2 е., ристомицин 25,2с., Н2Ог 31,0с., адреналин 69,2с., АДФ+адреналин 20,8с., АДФ+коллаген 17,2с., адреналин+коллаген 12,3 е.). В тромбоцитах установлено усиление тромбоксанообразования - восстановление AT в КАП 88,2%, восстановление AT в КИП 82,9%, простая проба переноса 58,1%. При этом у пациентки была значительно повышена ВАТ т у!уо: дискоциты 52,5%, дискоэхиноциты 29,5%, сфероциты 13,5%, сферо-эхиноциты 3.3%, биполярные формы 1,2%. Сумма активных форм составила 47,5%. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,2%, число малых агрегатов по 2-3 тромб. 17,2 на 100 свободнолежащих тромбоцитов при числе средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 4,9 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Проведено суточное мониторирование АД (рис. 17), выявившее высокое АД в течение суток со слабым снижением его в ночные часы: САД (24) 165,1 мм. рт. ст., ДАД ( 24) 104,6 мм. рт. ст., ЧСС 65,2 в мин., ИВ САД 84,2%, ИВ ДАД 68,1%, ИП САД 122,3 мм. рт. ст., ИП ДАД 49,3мм. рт. ст., СНСАД САД 8,7%, СНСАД ДАД 9,8%, ВАР 1 САД 18,6мм. рт. ст., ВАР1 ДАД 12,6 мм. рт. ст. УЗИ сердца показало гипертрофию миокарда левого желудочка: КДД 58,2 мм, КСД 38,7мм, КДО 174,2 мл, КСО 79,3мл, МЖП 10,1 мм, ЗСЛЖ 9,3 мм, ЛП 38,7 мм, ФВ 53,8 %, ММЛЖ 232,6 г.

50 ~

-1-1-1-1-1-1-1-1-►

17 20 23 2 5 8 II 14 час

Рис. 17. Результат суточного мониторирования АД у обследованной больной с АГ при МС в исходном состоянии.

Из амбулаторной карты больной взято недельной давности описание ЭКГ-исследования: "ЧСС 86 в 1 мин, ритм синусовый, электрическая ось отклонена влево, гипертрофия миокарда левого желудочка". Недельной давности осмотр окулиста: "гипертоническая ангиопатия сетчатки". Больной поставлен диагноз: АГ II стадии, II степени, гипертрофия миокарда левого желудочка, ангиопатия сетчатки НI. Метаболический синдром.

Пациентке был назначен лизиноприл 10мг 1 раз в сутки утром на 16 недель лечения. Контроль 4-х недельного применения препарата выявил улучшение самочувствия. Отсутствовали жалобы на головную боль, мелькание мушек перед глазами, уменьшилась одышка при физической нагрузке. Жалобы на наличие избыточного веса сохранились. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 107,0см., ОБ 88,0 см., ИМТ 33,3кг/м2, АД 125/80 мм.рт.ст., ЧСС 76 в 1 мин.

При лабораторных анализах выяснено, что выраженность дислипидемии осталась без динамики: ОХС 6,05 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,22 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,72 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,11 ммоль/л, ТГ 2,45 ммоль/л, OJI 8,2г/л, ОФЛ 1,52ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 3,98, коэффициент атерогенности плазмы 3,05. Сохранялась НТГ (через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила -7,9 ммоль/л). Установлено некоторое снижение активности ПОЛ в плазме (АГП 2,59 Д2зз/1 мл, ТБК 4,91 мкмоль/л) с увеличением антиокислительного потенциала плазмы 24,2 %. Уровень ХС тромбоцитов (0,96 мкмоль/109) и их ОФЛ (0,29 мкмоль/109) остались на прежнем уровне, что сохраняло прежнее состояние градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов 3,31. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов достоверно снизилась (АГП 3,00 Д^/] 09тр., базальный МДА 1,25нмоль/109 тр., стимулированный МДА 8,31 нмоль/109 тр. при выделении МДА 7,06 нмоль/109тр.), что обуславливалось достоверным увеличением активности каталазы (5300,ОМЕ/109 тр.), СОД (1170,0 МЕ/109 тр.) и антиоксидантного состояния тромбоцитов 4,9-106 МЕ2/нмоль-109 тр. Зарегистрирована на фоне терапии достоверная позитивная динамика нарушенных показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов в крови осталось в пределах нормы - 297,2x109/л., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов составила 46,0%, длительность кровотечения равнялась 89,0с., время образования тромбопластина 2,8 мин., активность его составила 10,5с., ИТА 31,8%. Агрегационная активность тромбоцитов претерпела позитивную достоверную динамику при использовании изолированных индукторов и их сочетаний - АДФ 28,0с., коллаген 25,1 е., тромбин 44,2 е., ристомицин 31,0с., Н202 34,0 е., адреналин 73,9с., АДФ+адреналин 23,7с., АДФ+коллаген 19,1с., адреналин+коллаген 14,6 с. Уровень тромбоксанообразования на фоне 4 нед. терапии снизился -восстановление AT в КАП составило 83,5%, восстановление AT в КИП -77,1%, простая проба переноса - 54,0 %. В результате 4 нед. применения препарата отмечено достоверное ослабление ВАТ - дискоциты 57,9 %, диско-эхиноциты 29,2%, сфероциты 9,0%, сферо-эхиноциты 2,8%, биполярные формы 1,1%, сумма активных форм 42,1%. Содержание тромбоцитов в агрегатах составило 10,0%. Число малых агрегатов по 2-3 тромб, было 13,6 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. - 2,9 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Больной было рекомендовано продолжить прием лизиноприла. Через 16 недель жалобы на головную боль отсутствовали, уменьшилась одышка при физической нагрузке. Жалобы на наличие избыточного веса сохранились. При осмотре кожные покровы обычной окраски. Абдоминальное ожирение сохранялось в прежней степени ОТ 108см., ОБ 84 см., ИМТ 32,0 кг/м2, АД 120/75 мм. рт. ст., ЧСС 70 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов сохранилось нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 7,9 ммоль/л. Выявлена дислипидемия: ОХС 6,12 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,22 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,82 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,08 ммоль/л, ТГ 2,39 ммоль/л, ОЛ 8,3 г/л, ОФЛ 1,55 ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 3,94, коэффициент атерогенности плазмы 3,13. Установлена нормализация активности ПОЛ в плазме (АГП 1,42 ДгззЛмл, ТБК 3,51 мкмоль/л) при повышении до уровня контроля антиокислительного потенциала плазмы 33,3%. Содержание в тромбоцитарных мембранах ХС (0,96 мкмоль/10 тр.) и ОФЛ (0,28 мкмоль/109тр.) осталось без динамики, сохранив градиент ХС/ОФЛ тромбоцитов - 3,42 на прежнем уровне. Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов нормализовалась (АГП 2,18 Д233/Ю9 тр., базальный МДА 0,64 нмоль/10 тр., стимулированный МДА 6,58 нмоль/109 тр., выделение МДА 5,94 нмоль/109 тр.) благодаря активации каталазы (9620,0 МЕ/109 тр.), СОД тромбоцитов (1500,ОМЕ/Ю9 тр.) и их антиоксидантного состояния (22,5-106 МЕ/нмоль-109тр.). На фоне терапии достигнута нормализация показателей первичного гемостаза - при нормальном количестве тромбоцитов в крови 305,2x109/л., выраженность адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов снизилось до 36,0%, длительность кровотечения увеличилось до 139,9 е., время образования тромбоксана составляло 2,5мин., при его активности - 12,9 с. и ИТА 27,4 %. Агрегационная активность тромбоцитов нормализовалась при использовании всех изолированных индукторов и их сочетаний - АДФ 41,1с., коллаген 32,7 е., тромбин 52,6 е., ристомицин 42,1 е., Н2О2 43,8с., адреналин 90,1 е., АДФ+адреналин 32,1 е., АДФ+коллаген 26,7с., адреналин+коллаген 28,2с. Уровень тромбоксанообразования на фоне 16 нед. терапии дополнительно снизился до контрольного уровня: восстановление AT в КАП 69,3%, восстановление AT в КИП 58,2 %, простая проба переноса 36,0%. В результате 16 нед. применения препарата отмечена нормализация ВАТ -дискоциты 80,2 %, диско-эхиноциты 11,9 %, сфероциты 3,1%, сфере эхиноциты 1,8%, биполярные формы 1,0%. Сумма активных форм составляла 19,8%, при числе тромбоцитов в агрегатах 6,96 %, количестве малых агрегатов по 2-3 тромб. 3,12 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и числе средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 0,19 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

Суточное мониторирование АД позволило выявить нормализацию АД в течение суток (рис. 18) и ее снижение в ночное время до уровня близкого здоровым: САД (24) 129,2мм. рт. ст., ДАД (24) 87,2 мм. рт. ст., ЧСС 69,8 в мин,, ИВ САД 62,6 %, ИВ ДАД 38,7%, ИП САД 58,2 мм. рт. ст., ИП ДАД 34,6мм. рт. ст., СНСАД САД 18,1%, СНСАД ДАД 17,6%, ВАР 1С АД 14,2 мм. рт. ст., ВАР1ДАД 11,4 мм. рт. ст. УЗИ сердца показало сохранение гипертрофии миокарда левого желудочка: КДД 56,6 мм, КСД 37,0 мм, КДО 169,5мл, КСО 78,2мл, МЖП 9,5мм, ЗСЛЖ 8,7 мм, ЛИ 37,4мм, ФВ 55,6%, ММЛЖ 227,9г.

Рис. 18. Вариант суточного мониторирования АД у больного Н.Н.С. с АГ при МС на фоне 4 мес. приема лизиноприла.

Таким образом, в результате проведенной 16 нед. терапии лизиноприлом у больной удалось оптимизировать самочувствие, показатели гемодинамики и оцениваемые лабораторные показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза.

Больной было рекомендовано вернуться к приему прежнего гипотензивного препарата - тенорика в прежней дозировке ЮОмг/сутки утром. Через 4 недели после отмены лечения лизиноприлом и возврату к тенорику выявлены эпизодические жалобы на головные боли в затылочной области, сопровождающиеся мельканием мушек перед глазами, на одышку при физической нагрузке и на наличие избыточного веса. В объективном статусе отмечалась гиперемия лица, ожирение по абдоминальному типу: ОТ 109,1см.,

ОБ 88,1см., ОТ/ОБ 1,24, ИМТ 33,9 кг/м2, АД 140/95 мм.рт.ст., ЧСС 82 в 1 мин.

При проведении лабораторных анализов отмечено нарушение толерантности к глюкозе - через 2 часа после нагрузки глюкозой гликемия составила 10,5 ммоль/л.

Дислипидемия сохранилась без динамики: ОХС 6,1 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,20 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,84 ммоль/л, ХС ЛПОНП 1,06 ммоль/л, ТГ 2,34ммоль/л, ОЛ 8,4 г/л, ОФЛ 1,52ммоль/л, ОХС/ОФЛ плазмы 4,01, коэффициент атерогенности плазмы 3,20. Установлено повышение активности ПОЛ в плазме до исходного уровня (АГП 3,02 Дгзз/1 мл, ТБК 5,36 мкмоль/л) при снижении антиокислительного потенциала плазмы - 23,0 %. Через 4 нед. после отмены лизиноприла отмечен прежний липидный состав тромбоцитов (ХС 0,97мкмоль/109тр. и ОФЛ 0,27 мкмоль/109тр.), что обусловило отсутствие динамики градиента ХС/ОФЛ тромбоцитов 3,59.

Выраженность перекисного окисления липидов тромбоцитов возросла до исхода (АГП З^вДгззАО9 тр., базальный МДА 1,39 нмоль/109тр., стимулированный МДА 8,69 нмоль/109 тр., выделение МДА 7,30 нмоль/109 тр.) при ослаблении активности каталазы (4962,0 МЕ/109 тр.) и СОД тромбоцитов 1061,0 МЕ/109 тр. и снижении антиоксидантного состояния кровяных пластинок до 3,7-106МЕ2/нмоль-109тр. Зарегистрирована утрата достигнутых позитивных изменений показателей первичного гемостаза - количество тромбоцитов в крови было нормальным 290,0x10%., адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов возросла до 51,3 % при сокращении длительность кровотечения до 84,1с., времени образования тромбоплстина 2,9 мин., при его активности 9,8 с. и ИТА 35,7%. Агрегационная активность тромбоцитов при использовании изолированных индукторов и их сочетаний увеличилась до уровня близкого к исходу - АДФ 28,0с., коллаген 23,0 е., тромбин 40,9 е., ристомицин 24,2 е., Н202 32,1 е., адреналин 68,9с., АДФ+адреналин 21,0с., АДФ+коллаген 18,0с., адреналин+коллаген 12,0с. Уровень тромбоксанообразования через 4 нед. после отмены лизиноприла возрос - восстановление AT в КАП до 87,5%, восстановление AT в КИП до 81,7 %, простая проба переноса до 57,9%. Отмечен рост ВАТ до исходного уровня: дискоциты 53,8%, диско-эхиноциты 29,44%, сфероциты 12,4%, сферо-эхиноциты 3,20%, биполярные формы 1,16%, сумма активных форм 46,2%. Число тромбоцитов в агрегатах составляло 13,0% при числе малых агрегатов по 2-3 тромб. 16,8 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и уровне средних и больших агрегатов по 4 и более тромб. 4,7 на 100 свободнолежащих тромбоцитов.

160