Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние карбоксильных ингибиторов АПФ на активность гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе

На правах рукописи

ГАМОЛИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ КАРБОКСИЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ АПФ

НА АКТИВНОСТЬ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С НАРУШЕНИЕМ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ГЛЮКОЗЕ

14.00.06 - кардиология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Москва -2009

003486470

Работа выполнена во 2-м Центральном военном клиническом госпитале имени

П.В.Мандрыка

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Симоненко

Владимир Борисович доктор медицинских наук, профессор Медведев

Илья Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор БрюховецкиЙ

Анатолий Георгиевич Доктор медицинских наук, профессор Сушкевич

Геннадий Николаевич

Ведущая организация: 3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского

Защита диссертации состоится «_»_ 200 г. в 14. 00 на

заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации: (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

Список принятых сокращений

АА — арахидоновая кислота АГ — артериальная гипертония АГП - ацилгидроперекиси АД — артериальное давление АДФ- аденозиндифосфат АОА - антиоксидантная активность АТ — агрегация тромбоцитов АТIII - антитромбин III

ВАТ - внутрисосудистая активность тромбоцитов

ДАД (24) - среднее за 24 часа значение диастолического АД

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИААСС - индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки

ИАКАСС - индекс антикоагуляционной активности сосудистой стенки

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

ИТА - индекс тромбоцитарной активности

ИФАСС - индекс фибринолитической активности сосудистой стенки

КАП - коллаген-аспириновая проба

КДД - конечный диастолический диаметр

КДО - конечный диастолический объем

КИП - коллаген-имидазольная проба

МДА - малоновый диальдегид

МЖП - межжелудочная перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

Н202 - перекись водорода

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОФЛ - общие фосфолипиды

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД (24) - среднее за 24 часа значение систолического АД

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТхА2 - тромбоксан А2

ХС — холестерин

N0 — оксид азота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В экономически развитых странах артериальная гипертония (АГ) являете одним из наиболее распространенных заболеваний и важным факторо кардиоваскулярной смертности. Известно, что в мире АГ страдают более 69 млн. человек [115,134]. В России распространенность АГ составляет 39,2 среди мужчин и 41,1 % среди женщин [218].

АГ все чаще развивается у лиц трудоспособного возраста, нередко сочетаясь с обменными нарушениями, одним из которых является тканевая инсулинорезистентность (ИР), и, как следствие ее, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [110].

Сочетание АГ с НТГ повышает риск вовлечения в патологический процесс органов-мишеней, в первую очередь сердца, головного мозга и почек [38,109].

Сочетание АГ с НТГ способствует нарастанию риска тромботических проявлений различных сосудистых регионов и, прежде всего, манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как острый инфаркт миокарда и инсульт [5,8,111], по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [6,83].

Доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение АГ относится к числу главнейших задач современной медицины, т.к. АГ имеет тенденцию к утяжелению течения с формированием большого количества осложнений [71].

Несмотря на всю серьезность проблемы, результаты лечения АГ в медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм. рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла всего 1,3 %. Отсутствие терапии или неадекватный выбор гипотензивных средств у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта [99].

Установлено, что у пациентов с АГ частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции. Развитие их связывают с активацией у них системы гемостаза. Однако, состояние различных звеньев гемостаза и возможность их коррекции с помощью гипотензивных средств, которые лица с АГ и НТГ принимают годами, изучены слабо.

Признано, что одними из наиболее предпочтительных антигипертензивных препаратов, применяемых у пациентов с АГ и НТГ, являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [3,90]. Они эффективны в качестве гипотензивных средств с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией органных нарушений у больных при отсутствии отрицательного влияния на метаболические показатели [51]. В тоже время, не проводилась оценка воздействия на возникающие сдвиги в системе гемостаза и

тонких механизмов реализации его нарушений со стороны наиболее распространенных карбоксильных иАПФ у больных АГ с НТГ.

Не оценивались возможности отдельных карбоксильных иАПФ влиять на активность кровяных пластинок, состояние гемостатической способности стенки сосудов, коагуляционного гемостаза, противосвертывающей и фибринолитической системы у больных АГ с НТГ. Не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных карбоксильных иАПФ по особенности воздействия на динамику основных механизмов реализующих гемостаз у лиц с АГ и НТГ. Не найден наиболее предпочтительный из них в плане коррекции гемостаза у данной категории пациентов. В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Оценить характер дисфункций в системе гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе и определить возможность фармакологической его коррекции у данной категории больных при лечении различными карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

Задачи исследования

1. Выявить особенности суточного ритма артериального давления и активность показателей гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе.

2. Выяснить динамику суточного ритма артериального давления, функциональную активность тромбоцитов in vivo и in vitro у пациентов с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе в результате терапии отдельными карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

3. Оценить особенности динамики нарушений антиагрегационной активности стенки сосудов с использованием ряда индукторов и ее влияния на противосвертывающую и фибринолитическую активность крови у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе в результате терапии карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

4. Установить состояние коагуляционной активности плазмы, противосвертывающей и фибринолитической систем у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе под влиянием некоторых карбоксильных ингибиторов АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

Научная новизна

1. Выявлены особенности влияния различных карбоксильных (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) иАПФ на суточный ритм артериального давления, агрегацию тромбоцитов и их внутрисосудистую активность в

крови у больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе.

2. Выявлена степень влияния исследуемых карбоксильных (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) иАПФ на антиагрегационную и фибринолитическую способность стенки сосудов у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе.

3. Определены особенности воздействия различных карбоксильных ингибиторов АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) на оцениваемые показатели коагуляционного гемостаза системы противосвертывания и фибринолиза у больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе. Установлено, что рамиприл и трандолаприл в недостаточной степени влияют на оцениваемые показатели гемостаза больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе, тогда как лизиноприл полностью корректирует тромбофилическую гемостазиопатию.

Практическая значимость работы

1. Оценка параметров гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе позволила определить степень их нарушения и выявить наиболее значимые механизмы формирования гемостатических дисфункций.

2. Установлено, что рамиприл и трандолаприл не в полной мере оптимизируют показатели суточного ритма артериального давления, активность перекисного окисления липидов и гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе.

3. Выявлена возможность полной коррекции циркадного ритма артериального давления, перекисного окисления липидов и активности гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе с помощью карбоксильного ингибитора АПФ - лизиноприла, что делает длительное назначение данного препарата предпочтительным у этой категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе в системе гемостаза возникает активация протромботических явлений с ослаблением антиагрегационных, противосвертывающих и фибринолитических механизмов.

2. Назначение больным артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе рамиприла и трандолаприла не в полной мере оптимизирует циркадный ритм артериального давления, активност] перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели гемостаза.

3. Применение у больных артериальной гипертонией с нарушениел толерантности к глюкозе лизиноприла нормализует циркадный ритм АД активность ПОЛ, корректируя показатели гемостаза и снижая риа тромботических проявлений.

Реализация результатов исследования

Полученные данные внедрены в работу отделений 2 Центрального клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка, Областного центра гемостазиопатий Курской областной станции переливания крови, МУЗ «Курчатовская ЦРБ», МУЗ ГБ №4г. Курска.

Апробация диссертации

Апробация проведена на расширенном заседании совета 2-го Центрального клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка и кафедр кардиологии, терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ 18 мая 2009г.

Материалы доложены на IX международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» 27-30 ноября 2008 г, Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности». Иваново, 2008, XIV симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» 9-10 апреля 2009 г. Москва, РУДН 2009, V Общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» г. Москва 13-15 мая 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в т.ч. 1 монография и 2 статьи в центральных резензируемых журналах, рекомендованных ВАКом РФ.

Структура и объём работы Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 1 схемой, 61 таблицей и 34 рисунками, состоит из введения, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы их 262 источников (143 отечественных и 119 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Характеристика обследованных больных

Под наблюдением находились 105 больных, страдающие артериальной гипертонией с развившимся на ее фоне НТГ и существующими у пациента до взятия его в исследование не менее 1 года.

Общее количество больных, вошедших в группу обследования и коррекции их состояния, составило 105 человек. Из них мужчин было 35 (33%) и 70 (67%) женщин. Возраст больных составил в среднем 42,3±1,5 года.

С АГ 1 степени наблюдалось 23 человека (21,9%), 2 степени - 82 человека (78,1%). АГ диагностирована по критериям ВОЗ/МОАГ, (1999). Длительность АГ составила от 1 года до 10 лет.

Критериями исключения из исследования являлось наличие ИБС, хронической сердечной недостаточности Па и выше, симптоматической АГ,

7

геморрагических синдромов, системных заболеваний соединительной ткани, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, хронических обструктивных заболеваний легких, болезней крови, заболеваний печени и поджелудочной железы, онкологических процессов, наличие в анамнезе порока сердца, инсульта, нарушений ритма и проводимости сердца.

У всех больных выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, т.к. через 2 часа после сахарной нагрузки уровень глюкозы капиллярной крови находился в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л.

В число сопутствующих заболеваний у наблюдавшихся больных АГ с НТГ, входили остеоартроз крупных суставов, остеохондроз позвоночника, хронический бронхит, ст. ремиссии, хр. холецистит ст. ремиссии, хр. пиелонефрит ст. ремиссии.

С учетом способа коррекции АГ больные были подразделены на 3 группы. Количество больных в группах составило соответственно 32 (31,0%), 38 (36,0%), и 35 (33,0%) человек.

В первой группе больных (32 человека) коррекция АД производилась с помощью рамиприла (тритаце®, «HOECHST», Германия) в начальной дозе по 10мг 1 раз в сутки.

Вторую группу (38 человек) составили лица, которым назначался трандолаприл (гоптен®, «KNOLL» Германия) в дозе 2,0мг 1 раз в сутки.

В третьей группе пациентов (35 человек) коррекция АГ осуществлялась лизиноприлом (диротон®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 10мг 1 раз в сутки.

Группа контроля представлена 27 практически здоровыми людьми, средний возраст их 41,2±0,6 года, без сердечно-сосудистых и обменных заболеваний, а имеющиеся у них хронические заболевания находились в состоянии стойкой ремиссии не менее 1 года.

Методы исследования

Содержание общего ХС и ТГ оценивали энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы „Витал Диагностикум". Холестерин ЛПВП определяли набором фирмы „Ольвекс Диагностикум" энзиматическим колориметрическим методом.

Общие липиды оценивали набором фирмы „Лахема", Чешско республики. Нормой считалась концентрация их от 4,0 до 8,0 г/л. Общи фосфолипиды сыворотки крови оценивали по содержанию в них фосфор (Колб В.Г., Камышников B.C.,1982), с последующим установление соотношения в плазме ОХС/ОФЛ. Уровни ХС ЛПНП рассчитывали п формуле (W. Friedwald et al., 1972). Содержание ХС ЛПОНП устанавливали г формуле (содержание ТГ/2,2). Полученные показатели общего ХС и ХС ЛПН рассматривали как нормальные, пограничные или высокие в соответствии рекомендациями Национальной программы США по холестерину для взросль лиц, Европейского общества кардиологов, Европейского общестс атеросклероза и Европейского общества гипертонии. Для выявления ДЛП бых

использованы критерии, предложенные Европейским Обществом по изучению Атеросклероза: общий ХС выше 5,0 ммоль/л, ТГ выше 2,0 ммоль/л. и ХС ЛПНП выше 3,0 ммоль/л., ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л. Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. За норму принимались значения ниже 3.

Состояние углеводного обмена оценивали по концентрации глюкозы в крови натощак ортотолуидиновым методом и тестом толерантности к глюкозе с определением ее уровня в крови на 120-й минуте исследования. Интервал между приемом пищи и тестом составлял 10-12 часов. Активность перекисного окисления липидов в плазме оценивалась по содержанию ТБК-активных продуктов набором фирмы ООО „Агат-Мед" и ацилгидроперекисей (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И.,1983). Для оценки антиокислительного потенциала жидкой части крови определялась ее антиокислительная активность по Волчегорскому И.А. и соавт.(2000).

Состояние внутритромбоцитарного ПОЛ определяли по концентрации базального и стимулированного тромбином уровня МДА в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой в отмытых и ресуспендированных тромбоцитах на основе принципа метода Shmith J.B. et al. (1976) в модификации Кубатиева, А.А., Андреева C.B. (1979) и содержанию ацилгидроперекисей (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И.,1983). В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах количественно оценены уровни общего холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы „Витал Диагностикум" и общих фосфолипидов по содержанию в них фосфора (Колб В.Г., Камышников B.C.,1982) с последующим расчетом отношения ОХС/ОФЛ в тромбоцитах. Активность внутритромбоцитарных антиоксидантных ферментов устанавливали для каталазы и супероксиддисмутазы (Чевари С. и соавт.,1991).

Оценка состояния системы тромбоцитарного гемостаза производилась по ряду параметров. Подсчитывали количество тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и определяли длительность кровотечения по методикам Шитиковой А.С.,(1999). Уровень эндотелиоцитемии определяли по методу Зайнулиной М.С. (1999). Исследование адгезивно-агрегационной способности кровяных пластинок при контакте с поверхностью кожной ранки проводили ретенционным тестом (Шитикова А.С.,1999) до и после временной венозной окклюзии. Агрегационная активность тромбоцитов оценивалась визуальным микрометодом (по А.С.Шитиковой, 1999) с использованием в качестве индукторов: АДФ (0,5x10"4 М.), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл.) (НПО „Ренам"), адреналина (5,0x10"6 М. Завод Гедеон Рихтер А.О.) и перекиси водорода (7,3><10"3 М.) со стандартизированным количеством тромбоцитов в исследуемой плазме 200-109 тр. (Шитикова А.С.,1999) до и после временной венозной окклюзии с регистрацией времени AT без нее и на ее фоне со всеми индукторами и их сочетаниями и вычислением индекса антиагрегационной активности стенки сосуда путем деления времени AT при венозном застое на время развития AT без него (Балуда В.П. и соавт., 1983,1995). Продукты лабилизации

9

тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания (Ф3 -тромбоцитов) оценивали по методу Баркаган З.С. и соавт.,1974, Балуда В.П. и соавт,1980 с вычислением индекса тромбоцитарной активности. Активность и время образования тромбоцитарного тромбопластина выявляли по методу Biggs R., Douglas A.S., Macfarlane R.G. (1953).

Для косвенной оценки обмена эндогенной арахидоновой кислоты в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы - ферментов, непосредственно осуществляющих образование тромбоксана в кровяных пластинках, использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе до и после временной венозной окклюзии.

Морфологическое определение внутрисосудистой активности тромбоцитов производилось с использованием фазовоконтрастного микроскопа по методу Шитиковой A.C. и соавт. (1997) до и после временной венозной окклюзии.

У всех обследованных определяли активность AT III (Баркаган З.С. и соавт., 1999) до венозной окклюзии и в условиях искусственно созданной ишемии, вызывающей секрецию сосудистой стенкой в кровь дополнительной порции AT III (Балуда В.П. и соавт., 1983,1995) с вычислением индекса антикоагуляционной активности стенки сосудов путем деления активности AT III на фоне венозной окклюзии на активность AT III без неё.

Для оценки влияния сосудистой стенки на фибринолитическую активность крови использован метод определения стимулированного эуглобулинового лизиса, основанного на потенциальной способности стенки сосуда выбрасывать в кровь в условиях ишемии тканевой активатор плазминогена (Балуда В.П. и соавт., 1983,1995, Баркаган З.С. и соавт., 1999) с вычислением индекса фибринолитической активности сосудистой стенки путем деления времени эуглобулинового лизиса до окклюзии на время лизиса после неё.

Проведение и оценка АПТВ, протромбинового теста, тромбинового теста, активности антитромбина III, протеина С, ХИ-зависимого фибринолиза, плазминогена и а2-антиплазмина проводились по методам Баркаган З.С., МомотАЛ., 1999.

Оценка состояния больных и исследования биохимических i гемостатических показателей производились перед началом терапии, к исходу 4 и 12 нед. лечения.

Кровь для биохимического исследования брали натощак из локтевой вень после 12-часового ночного перерыва приема пищи. АД контролировали в исходном состоянии, далее ежедневно в течение лечения.

АГ диагностировали при уровне систолического АД выше 140 мм. рт. ст. и диастолического АД выше 90 мм. рт. ст.

Всем больным перед началом и по окончанию лечения проводил! эхокардиографию и суточное мониторирование АД. Суточно« мониторирование АД осуществлялось с помощью автоматической системь мониторирования АД "АВРМ-02" фирмы Meditech (ВНР). Мониторировани« АД проводилось в течение 24 часов с интервалами 15мин. днем и 30-60 мин.

10

ночью. Определялись следующие параметры: средние величины суточного профиля АД (среднее за 24 часа значение систолического АД-САД(24), в мм.рт.ст., среднее за 24 часа значение диастолического АД-ДАД(24), в мм.рт.ст.), средняя частота сердечных сокращений за сутки (ЧСС), индексы времени (ИВ) для САД и ДАД в %, индексы площади (ИП) для САД и ДАД в %, степень ночного снижения АД (СНСАД) для САД и ДАД в %, стандартное отклонение от среднего значения АД-ВАР 1 в мм.рт.ст.

ЭКГ регистрировали в исходном состоянии и при последующих осмотрах на протяжении курса лечения.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия (1) Стьюдента и корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходное состояние больных

В исходном состоянии у больных АГ с НТГ систолическое артериальное давление составляло в среднем - 163,6 ± 2,7 мм.рт.ст., диастолическое - 103,4 ± 1,2 мм.рт.ст.

У 70% пациентов вьивлен монофазный ритм кривой АД с отсутствием его снижения в ночные часы, что позволяло отнести обследованных больных к группе нон-дипперов, являющихся в значительной мере угрожаемыми по развитию сосудистых катастроф.

У обследованных пациентов не выявлено нарушений липидного профиля плазмы при активация СРО плазмы. Уровень ТБК-активных продуктов в жидкой части крови больных был повышен в 1,2 раза. Содержание АГП в плазме превышало контроль в 1,59 раза. Это стало возможным в результате ослабления у больных АОА плазмы до 26,28±0,02%, (у здоровых лиц 33,78±0,05%).

В составе мембран тромбоцитов больных было повышено содержание холестерина и снижено ОФЛ, сопровождаясь увеличением соотношения ХС/ОФЛ (3,41±0,006), обусловливая усиление в них ПОЛ и повышение их активности.

Концентрация первичных продуктов ПОЛ - АГП в тромбоцитах больных оказалась достоверно повышенной (3,35±0,05Д2зз/109тр.). Уровень базального и стимулированного МДА в тромбоцитах был также увеличен. Усиленное выделение тромбоцитами малонового диальдегида под действием тромбина, превышавшее контроль на 10,4% косвенно свидетельствовало об активации обмена арахидоновой кислоты и повышении образования тромбоксана.

Нарастание ПОЛ в тромбоцитах больных обусловлено снижением их антиоксидантной защиты. Уровень каталазы в кровяных пластинках, находившихся под наблюдением больных, оказался снижен в 1,68 раза, а СОД на 26,2% по сравнению со здоровыми людьми (р<0,01).

Длительность кровотечения во всех случаях оказалась укороченной, составляя в среднем - 80,0±0,14с (в контроле 137,2±1,10с). Выявлена повышенная адгезивно-агрегационная активность кровяных пластинок, составившая 52,8±0,13% (в контроле - 37,8±0,09%), что свидетельствовало об

11

усилении внутритромбоцитарных механизмов, реализующих одну из основнь функций тромбоцитов - прилипание к коллагену и склеивание их между собой.

Высокая активность тромбоцитарных фосфолипидов, участвующих в стимуляции процесса свертывания крови при АГ с НТГ выявлялась при оценке ИТА, косвенно указывающего на наличие в кровяных пластинках больных продуктов лабилизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания крови.

Исследование АТ под действием ряда индукторов и их сочетаний выявш высокую чувствительность тромбоцитов больных к внешним стимулам активацию их агрегационной способности (табл.1).

Таблица 1. Агрегаи ионная активность тромбоцитов

Параметры Больные п =105, М±т Контроль п=27,М±т

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ АДФ, с 26,2 ±0,14 42,9 ±0,04 р<0,01

Коллаген, с 23,5 ±0,18 32,8 ± 0,08 р<0,01

Тромбин,с 38,7 ±0,08 56,9 ±0,19 р<0,01

Ристомицин, с 27,1 ± 0,12 45,7 ± 0,02 р<0,01

Н202, с 37,5 ±0,17 47,8 ± 0,12 р<0,01

Адреналин, с 69,3 ±0,13 98,3 ±0,04 р<0,01

АДФ+адреналин, с 23,1 ±0,07 34,9 ±0,09 р<0,01

АДФ+коллаген, с 16,9 ±0,11 24,5 ±0,12 р<0,01

Адреналин+коллаген, с 14,6 ±0,13 28,9 ± 0,02 р<0,01

У больных отмечалось ускорение АТ, особенно под влиянием коллаген Несколько медленнее АТ развивалась у больных под влиянием АДФ ристомицина. АТ с Н202 у больных составила 37,5±0,17с. Тромбиновая адреналиновая АТ также развивались быстрее, чем в контроле. Выявлен! раннего развития АТ при сочетании двух индукторов агрегации в условш кровотока позволяет приблизить наше представление об АТ in vivo у больных реально возникающему в их кровяном русле агрегационному процес< тромбоцитов.

Важным механизмом усиления АААТ и ускорения развития АТ у больнь можно считать интенсификацию обмена арахидоновой кислоты в тромбоцит, с повышением в них тромбоксанообразования, активации циклооксигеназы тромбоксансинтетазы.

Установлено, что видную роль в активации биферментной системы тромбоксанообразования в кровяных пластинках больных играют липидные нарушения плазмы крови. Так, увеличение ХС кровяных пластинок у больных прямо коррелировало с восстановлением AT в простой пробе переноса, оценивающей тромбоксанообразование, - г = 0,82 (t = 9,75), что говорит о тесной взаимосвязи повышения жесткости тромбоцитарных мембран, их нагруженности ХС и активации тромбоцитарных функций в условиях АГ с НТГ.

Повышение способности кровяных пластинок к агрегации in vitro у больных сочеталось с усилением AT in vivo. Так, уровень дискоцитов в крови больных был снижен до 52,11±0,11% (в контроле - 84,73±0,10%). Количество диско-эхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также значительно превышало контрольные значения. Сумма активных форм тромбоцитов у больных была выше контроля в 3,01 раза. Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов содержалось - 12,27±0,17 и 3,98±0,08, в контроле - 3,18±0,03 и 0,14±0,02 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, соответственно, причем количество тромбоцитов в агрегатах у больных превышало контрольные значения в 1,61 раз, что говорит о выраженном усилении у больных ВАТ.

Для решения вопроса о характере изменений синтеза и секреции антитромбина - III эндотелием при АГ с НТГ изучена его активность в плазме крови на фоне пробы с временной венозной окклюзией (в табл. 2).

Таблица 2. Лнтикоагуляционная и фибринолитическая активность

сосудистой стенки у больных АГ с НТГ

Параметры Больные п =105, М±т Контроль п=27,М±т

Активность АТ-Ш в плазме после компрессионной пробы, % 98,9 ± 0,06 150,1 ±0,08 р<0,01

Индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки 1,16 ±0,06 1,57 ±0,04 р<0,01

Время лизиса фибринового сгустка после компресии, мин. 226,9 ±0,02 125,1 ± 0,04 р<0,01

Индекс фибринолитической активности сосудистой стенки 1,18 ±0,02 1,52 ± 0,07 р<0,01

У больных АГ с НТГ отмечено уменьшение индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки, свидетельствующего о повышении тромбогенной опасности в условиях АГ и НТГ, вследствие снижения уровня секреции АТ-Ш в плазму крови сосудистой стенкой после временной ишемии был снижен. Установлено, что время лизиса фибринового сгустка при АГ с НТГ на фоне венозной окклюзии ускоряется слабо, т.к. при АГ с НТГ сосудистая стенка синтезирует меньше веществ с активаторным влиянием на фибринолиз.

Падение протекторных свойств сосудистой стенки связано, в первую очередь, с десквамацией эндотелия в просвет сосуда. Уровень

эндотелиоцитемии у пациентов оказался значительно повышенным 11,1±0,05клеток/мкл, превышая контрольный уровень более чем в 7,5 раз (1,48±0,02клеток/мкл). Это позволяло предположить наличие у пациентов нарушений целостности эндотелиальной выстилки с последующим обнажением субэндотелиальных структур.

У больных АГ с НТГ выявлено понижение антиагрегационной активности сосудистой стенки (табл.3). У больных на фоне венозной окклюзии отмечалось замедление АТ, особенно выраженное для адреналина ИААСС 1,26±0,05 (в контроле — 1,64±0,08). Несколько меньший ИААСС зарегистрирован для Н202 (1,04±0,20), ристомицина (1,20±0,08) и АДФ (1,19±0,09). ИААСС для тромбина и коллагеновая АТ были еще более снижены - 1,24±0,11 и 1,14±0,14, соответственно. Индексы агрегационной активности сосудистой стенки при сочетании индукторов также были ниже, чем в контроле: для АДФ+адреналин 1,06±0,05, АДФ+коллаген - 1,38±0,03, адреналин+коллаген - 1,0±0,01, что объясняется сокращением выработки в стенках сосудов веществ с антиагрегационной активностью и, в первую очередь, простациклина.

Была проведена оценка степени контроля сосудистой стенки над ВАТ у больных АГ с НТГ (табл. 3)

Таблица 3. Реакция внутрисосудистой активности тромбоцитов на

временную венозную окклюзию

Параметры Больные п = 105, М±т Контроль п = 27,М±т

Дискоциты на фоне венозной окклюзии, % 65,6 ± 0,02 94,8 ±0,14 р<0,01

Диско-эхиноциты на фоне венозной окклюзии, % 18,0 ±0,08 2,2 ±0,16 р<0,01

Сфероциты на фоне венозной окклюзии, % 12,3 ± 0,03 1,6 ±0,08 р<0,01

Сферо-эхиноциты на фоне венозной окклюзии, % 3,1 ± 0,04 0,9 ±0,03 р<0,01

Биполярные формы на фоне венозной окклюзии, % 1,0 ±0,02 0,5 ± 0,06 р<0,01

Сумма активных форм на фоне венозной окклюзии, % 34,4 ± 0,02 5,2 ± 0,06 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах на фоне венозной окклюзии, % 10,9 ±0,02 4,5 ±0,14 р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежащих тромбоцитов на фоне венозной окклюзии 13,6 ±0,15 1,9 ±0,03 р<0,01

Число средних и больших 3,4 ±0,05 0,01 ± 0,05

агрегатов, 4 и более тромбоцита р<0,01

на 100 свободнолежащих

тромбоцитов на фоне венозной

окклюзии

Количество дискоидных форм тромбоцитов в крови больных на фоне венозной окклюзии было снижено и повышен уровень активных форм тромбоцитов больных при повышенном уровне малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии. Количество тромбоцитов в агрегатах у больных на фоне временной ишемии стенки сосуда достигало 10,9±0,02%, против 4,5±0,14% в контроле, что говорит о недостаточности влияния сосудистой стенки на ВАТ у больных АГ с НТГ.

У лиц АГ с НТГ было найдено повышение активности (р<0,01) тромбопластина с ускорением его синтеза при значении АПТВ не отличавшемся от такового в контрольной группе.

Внешний механизм гемокоагуляции по ПТ был усилен при достоверном повышении количества фибриногена у больных на 2,2г/л, в отличии от контроля (табл. 4).

Таблица 4. Коагуляционная и антикоагуляционная активность плазмы у

больных АГ с НТГ

Показатели гемостаза Больные n=105, М+т Контроль n=27, М+т

Тромбоплг с- тинообразс -вание Время образования, мин. 2,95 ± 0,02 2,98 ± 0,03 р<0,01

Активность, с. 9,6 ± 0,05 10,0 ± 0,02 р<0,01

АПТВ,с 29,4 ±1,5 31,4 ±1,3 р<0,01

Протромбиновый тест,% 129,8 ±2,2 118,7 ±2,4 р<0,01

Тромбиновый тест, с 15,6 ±0,07 15,1 ±0,07 р<0,01

Фибриноген, г/л 6,2 ±0,05 4,0 ± 0,09 р<0,01

Антитромбин III, % 85,5 ±0,17 95,6 ± 0,20 р<0,01

Протеин С, % 86,2 ± 0,07 94,3 ± 0,07 р<0,01

Оценка физиологических антикоагулянтов показала достоверное снижение активности AT III на 10,1%, относительно контрольной группы при снижении активности протеина С на 8,1%.

Время лизиса фибринового сгустка без копмрессии было удлинено на 76,8мин., в сравнении с контролем, за счет достоверного снижения содержания

плазминогена в крови, во многом за счет повышения активности а2-антиплазмина относительно контроля на 12,4%.

Таким образом, у больных АГ с НТГ отмечается увеличение активности механизмов, стимулирующих гемостаз, с одновременным ослаблением механизмов, его лимитирующих.

Найденные у больных АГ с НТГ нарушения оцениваемых показателей нуждались в эффективной коррекции. В связи с этим, было оценено влияние трех наиболее часто назначаемых карбоксильных ингибиторов АПФ (трандолаприла, рамиприла и лизиноприла) на гемостатические нарушения у данной категории больных. Установлено, что степень коррекции гемостаза у лиц АГ с НТГ рамиприлом и трандолаприлом была сходной, но недостаточной, тогда как лизиноприл способствовал приближению параметров гемостаза к норме.

Влияние трандолаприла и рамиприла на оцениваемые параметры у больных АГ с НТГ

Назначение трандолаприла и рамиприла приводило у больных к достижению стабильного гипотензивного эффекта во всех случаях.

Динамика средних значений САД и ДАД в разные периоды суток на фоне лечения трандоларилом и рамиприлом указывала на сохранение у 25% больных (около 1/4%) показателей, соответствующих нон-дипперам, указывая на сохранение у них повышенного риска сосудистых катастроф. Достоверных изменений показателей ЭхоКГ выявлено не было, что, возможно, обусловлено небольшим сроком приема препарата при тенденции к снижению ММЛЖ, КДО, МЖП и ЗСЛЖ.

12-нед. курс терапии трандолаприлом и рамиприлом не привел к изменениям исследованных параметров липидного профиля крови при достижении усиления антиокислительного потенциала плазмы (31,89±0,07%) с уменьшением содержания АГП и ТБК-активных продуктов, однако, достоверно отличающихся от контроля.

12 недельное применение трандолаприла и рамиприлом у больных АГ с НТГ не сопровождалось достоверной динамикой уровня ХС и ОФЛ в мембранах тромбоцитов, при этом отмечена достоверная позитивная динамика активности СОД и каталазы, снижающей ПОЛ в тромбоцитах. Снижение стимулированного тромбином уровня МДА и его выделения из кровяных пластинок (р<0,01) говорит о достоверной положительной динамике интенсивности обмена арахидоната в тромбоцитах больных, принимавших трандолаприл или рамиприл, но не достигшей контрольного уровня, что было подтверждено при его исследовании.

Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов к 4 нед. терапии достоверно снизилась до 47,8±0,22%, дополнительно уменьшившись к 12 нед. терапии (41,4±0,16%), однако, достоверно отличаясь от контрольных значений.

Исходно повышенный ИТА - показатель, косвенно свидетельствующий о степени лабилизации фосфолипидов в тромбоцитах - активаторов плазменного гемостаза, на фоне приема трандолаприла или рамиприла сохранялся на

высоком уровне и к 12 нед. лечения составлял всего 29,6±0,12%, достоверно отличаясь от контроля.

Терапия трандолаприлом или рамиприлом сопровождалась у больных, во всех случаях, удлинением времени развития АТ под влиянием исследуемых индукторов и их сочетаний. В течение 12 нед. курса применения препаратов наиболее активным индуктором АТ был коллаген, на втором месте находились АДФ, ристомицин, Н2О2, тромбин и адреналин. Сочетание индукторов, усиливающих их агрегирующее действие, способствовало более ранней АТ во всех случаях, не приводя, однако, к нормализации АТ.

Назначение трандолаприла или рамиприла больным АГ с НТГ способствовало достоверному увеличению числа дискоцитов в кровяном русле больных при снижении количества активных форм тромбоцитов. Кроме того, на фоне 12 нед. курса лечения больных обоими препаратами было получено достоверное снижение содержания свободно циркулирующих малых, средних и больших агрегатов с одновременным уменьшении вовлеченности в них тромбоцитов с тенденцией приближения величины показателей к контролю.

У лиц, находящихся на лечении трандолаприлом и рамиприлом, выявлена достоверная позитивная динамика антитромботической активности стенки сосудов, выражающаяся в росте индексов антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки.

На фоне терапии обоими ингибиторами АПФ у больных выявлено достоверное понижение уровня эндотелиоцитемии почти в 2 раза, однако, не достигнув контрольного уровня.

У больных после 3 мес. применения трандолаприла и рамиприла на фоне венозной окклюзии отмечена достоверная позитивная динамика ИААСС для всех индукторов и их сочетаний, не достигших уровня контроля. Недостаточность динамики ИААСС у больных АГ с НТГ на фоне терапии трандолаприлом и рамиприлом объясняется сохранением у них пониженного уровня выработки в стенках сосудов антиагрегантов и в первую очередь простациклина.

На фоне временной венозной окклюзии, у лиц, принимавших 12 нед. трандолаприл или рамиприл, уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных достиг - 82,0±0,06% (в контроле - 94,8±0,14%). Сумма активных форм тромбоцитов больных при венозном застое была выше контроля почти в 3 раза при недостаточности снижения уровня малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов и сохранении повышенного количества тромбоцитов в агрегатах на фоне временной ишемии стенки сосуда, что говорит о недостаточном повышении влияния сосудистой стенки на ВАТ у больных к 12 нед. лечения трандолаприлом и рамиприлом.

На фоне проведенной коррекции выявлено понижение активности тромбопластина с замедлением его синтеза.

Отмечено достоверная оптимизация конечного этапа по ТТ, не достигшего уровня группы контроля.

На фоне терапии трандолаприлом и рамиприлом у больных АГ с НТГ отмечено достоверное понижение уровня фибриногена с повышением активности физиологических антикоагулянтов, не достигших, однако, уровня контроля.

В результате проведенного лечения у больных выявлено достоверное, но недостаточное усиление времени лизиса эуглобулинового сгустка с небольшим снижением активности ингибитора фибринолиза а2-антиплазмина и увеличением активности плазминогена увеличилась на 4,4%.

Таким образом, на фоне 3 мес. терапии трандолаприлом и рамиприлом у больных АГ с НТГ отмечена достоверная позитивная динамика гемокоагуляции и механизмов, ограничивающих ее, с легкой тенденцией приближения полученных результатов к контрольным значениям.

Влияние лнзинопрнла на оцениваемые параметры у больных АГ с НТГ

В результате лечения лизиноприлом систолическое давление стабилизировалось на уровне - 126,8±0,5 мм.рт.ст., диастолическое - 87,5±0,6 мм.рт.ст. при нормализация суточного ритма АД, обеспечивающей переход больных, принимавших препарат, в группу дипперов с выраженным снижением риска развития у них сосудистых осложнений.

У этих больных отмечено достоверное снижение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении ИВ и ИП. Было выявлено понижение вариабельности АД при четкой тенденции к снижению ММЛЖ и увеличению КДД, КДО, МЖП и ЗСЛЖ.

Нормальные показатели липидемии не подверглась отрицательной динамике у больных на фоне лечения лизиноприлом.

К концу 12 нед. курса лечения у больных отмечалось усиление АО А (32,93±0,09), обусловливающее снижение содержания АГП плазмы до 1,49±0,02 Д233/1 мл, ТБК-активных продуктов до 3,39±0,03мкмоль/л.

Терапия лизиноприлом сопровождалось оптимизацией содержания ХС и ОФЛ в мембранах тромбоцитов больных до величины градиента ХС/ОФЛ -1,43±0,002.

Через 12 нед. приема больными лизиноприла в кровяных пластинках отмечено усиление антиоксидантной защищенности с уменьшением в них первичных продуктов ПОЛ - АГП (2,16±0,06 Д233/Ю9 тр.) и вторичных - МДА (базальный -0,64±0,05нмоль/109тр.) (р<0,01).

АААТ и длительность кровотечения у больных к концу проведенной терапии достигли уровня контроля.

Повышенный ИТА (36,2±0,16%) - показатель, косвенно выявляющий в тромбоцитах продукты лабилизации фосфолипидов - активаторов плазменного гемостаза, на фоне приема лизиноприла плавно снижался (р<0,01) и к 12 нед. лечения составлял - 21,6±0,11%, не отличаясь от контроля.

Агрегационная активность тромбоцитов под влиянием всех индукторов и их сочетаний у пациентов, получавших лизиноприл, претерпела достоверную положительную динамику (табл. 5).

Таблица 5. Динамика агрегационной активности тромбоцитов больных на _ фоне лечения лизиноприлом__

Параметры Лизиноприл, 11=35, М±ш Контроль, п=27,М±ш

Исходные значения 4 нед. 12 нед.

И Е <2 н АДФ, с 26,6+ 0,14 28,8+ 0,16 р,<0,05 42,8 ±0,12 р,<0,01 42,9 ±0,04 р<0,01

Коллаген, с 24,3 + 0,18 26,5 ±0,11 р,<0,05 32,6 ±0,14 р,<0,01 32,8 ± 0,08 р<0,01

Тромбин, с 38,9 ± 0,08 42,6 ±0,14 р,<0,05 56,8 ±0,11 р,<0,01 56,9 ±0,19 р<0,01

Ристомицин, с 27,310,12 32,7 ±0,12 р,<0,05 45,9 ±0,17 Р1<0,01 45,7 ±0,02 р<0,01

Н202, с 41,8 ±0,16 39,4 ± 0,22 р,<0,05 47,7 ±0,16 р,<0,01 47,8 ± 0,12 р<0,01

Адреналин, с 69,4 ± 0,13 76,3 ±0,12 р,<0,05 98,4 ±0,14 Р1<0,01 98,3 ± 0,04 р<0,01

АДФ+ адреналин, с 23,4 ± 0,07 26,2 ±0,06 р,<0,05 34,7 ±0,10 р,<0,01 34,9 ±0,09 р<0,01

АДФ+ коллаген, с 19,2 ±0,11 20,8 ±0,14 р,<0,05 24,6 ± 0,12 Р1<0,01 24,5 ± 0,12 р<0,01

Адреналин+ коллаген, с 14,3 ±0,13 16,3 ± 0,06 Р1<0,05 28,8 ±0,14 р,<0,01 28,9 ± 0,02 р<0,01

В течение 12 нед. курса применения лизиноприла наиболее активным индуктором АТ был коллаген, на втором месте находились АДФ, ристомицин, Н2С>2 и тромбин. Адреналин вызывал АТ только через 98,4±0,14с. Сочетание индукторов, усиливало их агрегирующее действие. Это во многом объячняется тем, что коррекция АГ лизиноприлом способствовала нормализации арахидонового обмена в тромбоцитах больных, что было подтверждено при его исследовании.

Наблюдение за больными, принимавшими лизиноприл, выявило к 12 нед. терапии выраженные положительные изменения ВАТ - число дискоцитов в кровяном русле больных увеличилось, а сумма активных форм тромбоцитов уменьшилась за счет нормализации в крови пациентов всех разновидностей активированных кровяных пластинок, сопровождаясь нормализацией уровня агрегатов всех размеров.

У лиц АГ с НТГ, принимавших лизиноприл выявлена нормализация антикоагуляционной и фибринолитической активности стенки сосудов (табл.6).

Таблица 6. Антикоагулянтная и фибринолитическая активность _сосудистой стенки на фоне лечения лизиноприлом_

Параметры Лизиноприл, п=35, М±т Контроль, п=27, М±ш

Исходные значения 4 нед. 12 нед.

Активность АТ-Ш в плазме после компрессионной пробы, % 98,9 ±0,06 122,3 ± 0,02 р.<0,01 148,8 ±0,03 Р1<0,01 150,1 ±0,08 р<0,01

Индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки 1,18 ±0,06 1,29 ±0,06 р,<0,01 1,56 ± 0,02 Р1<0,01 1,57±0,04 р<0,01

Время лизиса фибринового сгустка после компресии, мин. 227,3 ± 0,02 205,1 ± 0,02 р,<0,01 131,8 ±0,02 р,<0,01 125,1 ± 0,04 р<0,01

Индекс фибринолитической активности сосудистой стенки 1,18 ±0,02 1,28 ±0,02 Р1<0,05 1,45 ±0,04 Р.<0,01 1,52 ±0,07 р<0,01

Компрессионная проба у лиц с АГ и НТГ, 12 нед. лечившихс лизиноприлом, приводила к повышению до контрольных значений активност АТ-Ш в плазме, обуславливая нормализацию ИАКАСС (1,26±0,02^ свидетельствующего о сведении к минимуму тромбогенной опасности ; больных в результате терапии.

Исходно повышенный уровень эндотелиоцитемии у пациентов в результате терапии лизиноприлом достоверно снизился к 12 нед. лечения и сравнялся с контролем. У больных после 12 нед. его применения на фоне венозной окклюзии отмечена оптимизация ИААСС, составлявшая для адреналина 1,63±0,16, АДФ 1,51±0,04, ристомицина 1,54±0,06, для Н202 1,61±0,03. ИААСС для тромбиной и коллагеновой АТ составили - 1,45±0,08 и 1,48±0,08, соответственно. Индексы агрегационной активности сосудистой стенки на фоне 12 нед. лечения лизиноприлом при сочетании индукторов также нормализовались: для АДФ+адреналин 1,47±0,03, АДФ+коллаген - 1,50±0,07, адреналин+коллаген - 1,50±0,06, подтверждая достоверную нормализацию уровня выработки в стенках сосудов антиагрегантов, и в первую очередь, простациклина, что позволило достичь эффективного контроля ВАТ со стороны сосудистой стенки (табл. 7).

Таблица 7. Внутрисосудистая активность тромбоцитов после временной венозной окклюзии у больных на фоне лечения лизиноприлом

Параметры Лизиноприл, 11=35, М±т Контроль, п=27, М±ш

Исходные значения 4 нед. 12 нед.

Дискоциты на фоне венозной окклюзии, % 64,9 ±0,02 74,6 ± 0,06 р,<0,01 92,3 ±0,06 р,<0,01 94,8 ±0,14 р<0,01

Диско-эхиноциты на фоне венозной окклюзии, % 17,9 ±0,08 13,6 ± 0,03 р,<0,01 3,1±0,04 Pi<0,01 2,2 ±0,16 р<0,01

Сфероциты на фоне венозной окклюзии, % 12,7 ± 0,03 8,8 ±0,04 Pi<0,01 2,7 ± 0,03 Р. <0,01 1,6 ±0,08 р<0,01

Сферо-эхиноциты на фоне венозной окклюзии, % 3,4 ± 0,04 2,2 ± 0,02 р,<0,01 1,3 ±0,01 р,<0,01 0,9 ±0,03 р<0,01

Биполярные формы на фоне венозной окклюзии, % 1,1 ±0,02 0,8 ± 0,02 Р.<0,01 0,6 ±0,02 Р!<0,01 0,5 ± 0,06 р<0,01

Сумма активных форм на фоне венозной окклюзии, % 35,1 ±0,02 25,4 ± 0,01 Pi<0,01 7,7 ±0,07 р,<0,01 5,2 ± 0,06 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах на фоне венозной окклюзии, % 10,8 ±0,02 7,4 ± 0,03 pi<0,01 4,6 ±0,03 Pi<0,01 4,5 ±0,14 р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежащих тромбоцитов на фоне венозной окклюзии 13,6 ±0,13 8,2 ± 0,04 Р!<0,01 2,0 ±0,01 Pi<0,01 1,9 ±0,03 р<0,01

Число средних и больших агрегатов, 4 и более тромбоцита на 100 свободнолежащих тромбоцитов на фоне венозной окклюзии 3,5 ± 0,04 1,7 ± 0,02 Pi<0,01 0,02 ± 0,04 Pi<0,01 0,01 ±0,05 р<0,01

На фоне временной венозной окклюзии у лиц, принимавших 3 мес. лизиноприл, уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных сравнялся с контролем. Содержание активных форм тромбоцитов у больных при венозном застое достоверно не отличалось от контроля. Значения малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов и количество тромбоцитов в агрегатах в конце лечения на фоне временной ишемии стенки сосуда нормализовалось. Это говорит о полном контроле сосудистой стенки над ВАТ у больных АГ с НТГ в результате лечения лизиноприлом.

По окончанию терапии лизиноприлом у больных АГ с НТГ установлена нормализация активности тромбопластина с компенсаторным замедлением до

уровня контроля его синтеза, что, вероятно, было следствием активности тромбоцитов, обусловливающее уровень тромбопластинообразования, являющегося одним из главных стимулов плазменного гемостаза.

В результате лечения у больных достигнута достоверная нормализация показателей плазменного гемостаза (табл.8).-

Таблица 8. Коагуляционная и антикоагуляционная активность плазмы у

больных АГ с НТГна фоне лизиноприла

Показатели гемостаза Лизиноприл n=35, М±т Контроль n=27, M±m

Исходное состояние 4 нед. терапии 12 нед. терапии

Тромбопласп и Время образования, мин. 2,96 ± 0,02 2,97 ± 0,02 Pi<0,05 2,98 ± 0,04 Pi<0,05 2,98 ± 0,03 p<0,01

Активность, с. 9,5 ±0,05 9,6 ±0,06 Р.<0,01 9,9 ±0,06 Pi<0,01 10,0 ± 0,02 p<0,01

АПТВ,с 29,4 ±1,5 31,0 ±1,2 Pi<0,05 31,2 ±1,2 Pi<0,05 31,4± 1,3 p<0,01

Протромбино-вый тест, % 129,8 ± 2,4 125,8 ± 2,6 Pi<0,05 119,6 ± 2,8 Pi<0,05 118,7 ±2,4 p<0,01

Тромбиновый тест, с 15,7 ±0,09 15,4 ±0,09 Р.<0,05 15,2 ±0,09 Pi<0,05 15,1 ±0,07 p<0,01

Фибриноген, г/л 6,1 ±0,04 5,3 ±0,15 Pi<0,05 4,0 ±0,15 Pi<0,05 4,0 ± 0,09 p<0,01

Антитромбин III, % 83,8 ± 0,23 94,8 ±0,15 Pi<0,05 95,4 ±0,15 Pi<0,05 95,6 ± 0,20 p<0,01

Протеин С, % 86,2 ± 0,08 89,2 ±0,12 Pi<0,05 94,1 ±0,12 Pi<0,05 94,3 ± 0,07 p<0,01

Внешний механизм гемокоагуляции по ПТ и уровня фибриногенеми на фоне терапии нормализавались к концу 12 нед. применения лизиноприла.

В результате терапии получено приближение к контрольным значениям уровня физиологических антикоагулянтов и фибринолитиков. Так, активность АТ III, протеина С и плазминогена достоверно увеличились, достигнув значений, сравнимых с контролем к концу терапии.

При этом, проведенная терапия позволила понизить уровень аг-антиплазмина до уровня, статистически не отличающегося от контроля. Таким образом, з месячное применение лизиноприла у больных АГ с НТ способствовало приближению к уровню здоровых людей всей системы гемостаза, лимитируя у них риск тромбоза.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности глюкозе отмечается изменение суточного ритма артериального давления по типу нон-дипперов, усиление агрегационной функции тромбоцитов,

ослабление антитромботических свойств сосудистой стенки, повышение коагуляционной способности плазмы со снижением активности фибринолиза и антикоагуляции.

2. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе применение рамиприла и трандолаприла способно в большинстве случаев оптимизировать циркадный ритм артериального давления, понижать в крови количество свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, содержание в ней активных форм кровяных пластинок в агрегатах и способность тромбоцитов отвечать на индуктор агрегации, но не достигая, ни по одному показателю, уровня контроля. На фоне 12 недельного применения лизиноприла у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе отмечается более выраженная тенденция к снижению, вплоть до нормализации показателей циркадного ритма артериального давления при нормализации тромбоцитарной активности.

3. Назначение в течение 12 нед. больным с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе рамиприла и трандолприла в значительной мере корректирует, а терапия лизиноприлом нормализует антиагрегационую, противосвертывающую и фибринолитическую активность стенки сосудов.

4. Применение у больных артериальной гипертонией при нарушении толерантности к глюкозе в течение 12 нед. рамиприла и трандолприла оказывает недостаточное влияние на показатели коагуляционного гемостаза, фибринолиза и противосвертывающей системы, тогда как использование у данного контингента больных в течение 12 нед. карбоксильного иАПФ - лизиноприла в полной мере нормализует показатели плазменного гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции гемостатических нарушений, циркадного ритма и уровня артериального давления у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе из карбоксильных иАПФ придпочтительно длительное назначение лизиноприла.

2. У больных с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе, принимавших рамиприл и трандолаприл, рекомендуется дополнительное назначение средств для коррекции нарушений гемостаза.

3. В комплекс лечебных мероприятий у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе, принимавших карбоксильные ингибиторы АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл), для нивелирования нарушений углеводного обмена необходимо включать рациональную диету.

4. Оценку тяжести гемостатических нарушений и степень их динамики у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе необходимо проводить, исследуя агрегацию тромбоцитов с

23

сочетаниями индукторов, внутрисосудистую активность тромбоцитов антиагрегационную активность сосудистой стенки, активность и врем! образования тромбопластина, активность антитромбина III j фибринолиза без манжеточной пробы и на ее фоне.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Медведев, И.Н. Динамика тромбоцитарной активности у больны; артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе на фон( лизиноприла / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Российский кардиологически} журнал. - 2008. - №3. - С. 45-48.

2. Медведев, И.Н. Антиагрегационная активность сосудистой стенки у больны: артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе / И.Н Медведев, О.В. Гамолина//Вестник РУДН «Серия Медицина». - 2008.- №7. С. 432-436.

3. Медведев, И.Н. Динамика биохимических нарушений тромбоцитов ; больных АГ с НТГ в результате применения лизиноприла / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Научные труды IX Международного конгресса «Здоровье 1 образование в XXI веке». - 2008 г. - С. 357-358.

4. Медведев, И.Н. Оптимизация тромбоцитарной активности лизиноприла ; больных АГ с НТГ / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Научные труды I? Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». - 2008 г. - С. 356.

5. Медведев, И.Н. Активность плазменного гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе на фоне лизиноприла / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности», Иваново. - 2008. - С. 139140.

6. Медведев, И.Н. Уровень антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы научной Международной конференции «Современные наукоемкие технологии», о. Тенерифе (Испания). Опубликовано в журнале «Современные наукоемкие технологии». - 2008 г. - №9. - С. 62.

7. Медведев, И.Н. Динамика жирового обмена и перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы научной Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Бангкок, Паттайа (Таиланд). Опубликовано в журнале «Успехи современного естествознания». - 2008 г. - №12. - С. 53.

8. Медведев, И.Н. Воздействие лизиноприла на агрегационную функцию и перекисное окисление липидов тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с нарушенной толерантностью к глюкозе 1 И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы научной Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Бангкок, Паттайа (Тайланд). Опубликовано в журнале «Успехи современного естествознания». -2008 г.-№12.-С. 52-53.

9. Медведев, И.Н. Коагуляционное звено гемостаза у больных АГ с НТГ / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы Х1У-го симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации», Москва, РУДН. - 2009. - С. 294-295.

10. Медведев, И. Н. Особенности функционирования плазменного гемостаза у больных АГ с НТГ / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Материалы V Общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования». Опубликовано в журнале «Успехи современного естествознания». - 2009. - №7. - С. 75 -76.

11. Медведев, И.Н. Гемостаз и его коррекция гипотензивными средствами у больных АГ с НТГ / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Москва, 2009.

В экономически развитых странах артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и важным фактором кардио-васкулярной смертности. Известно, что в мире АГ страдают более 690 млн. человек [115,134]. В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин [218].

АГ все чаще развивается у лиц трудоспособного возраста, нередко сочетаясь с обменными нарушениями, одним из которых является тканевая инсули-норезистентность (ИР), и, как следствие ее, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [110].

Сочетание артериальной гипертонии с нарушением толерантности к глюкозе повышает риск вовлечения в патологический процесс органов-мишеней, в первую очередь сердца, головного мозга и почек [38,109].

Сочетание АГ с НТГ способствует нарастанию риска тромботических проявлений различных сосудистых регионов и, прежде всего, манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как острый инфаркт миокарда и инсульт [5,8,111], по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [6,83].

Доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение АГ относится к числу главнейших задач современной медицины, т.к. АГ имеет тенденцию к утяжелению течения с формированием большого количества осложнений [71].

Несмотря на всю серьезность проблемы, результаты лечения АГ в медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России в 2000 г. частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм. рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла всего 1,3%. Отсутствие терапии или неадекватный выбор гипотензивных средств у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта [99].

Установлено, что у пациентов с АГ частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции. Развитие их связывают с активацией у них системы гемостаза. Однако, состояние различных звеньев гемостаза и возможность их коррекции с помощью гипотензивных средств, которые лица с АГ и НТГ принимают годами, изучены слабо.

Признано, что одними из наиболее предпочтительных антигипертензивных препаратов, применяемых у пациентов с АГ и НТГ, являются ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента [3,90]. Они эффективны в качестве гипотензивных средств с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией органных нарушений у больных при отсутствии отрицательного влияния на метаболические показатели [51]. В то лее время, не проводилась оценка воздействия на возникающие сдвиги в системе гемостаза и тонких механизмов реализации его нарушений со стороны наиболее распространенных карбоксильных иАПФ у больных АГ с НТГ.

Не оценивались возможности отдельных карбоксильных иАПФ влиять на активность кровяных пластинок, состояние гемостатической способности стенки сосудов, коагуляционного гемостаза, противосвертывающей и фибриноли-тической системы у больных АГ с НТГ. Не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных карбоксильных иАПФ по особенности воздействия на динамику основных механизмов реализующих гемостаз у лиц с АГ и НТГ. Не найден наиболее предпочтительный из них в плане коррекции гемостаза у данной категории пациентов. В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Оценить характер нарушений в системе гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе и определить возможность фармакологической его коррекции у данной категории больных при лечении различными карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандола-прил, лизиноприл).

Задачи исследования

1. Выявить особенности суточного ритма артериального давления и акти biioctl показателей гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе.

2. Выяснить динамику суточного ритма артериального давления, функциональную активность тромбоцитов in vivo и in vitro у пациентов с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе в результате терапии отдельными карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандола-прил, лизиноприл).

3. Оценить особенности динамики нарушений антиагрегационной активности стенки сосудов с использованием ряда индукторов и ее влияния на протисс-свертывающую и фибринолитическую активность крови у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе в результате терапии карбоксильными ингибиторами АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

4. Установить состояние коагуляционной активности плазмы, противосверты-вающей и фибринолитической систем у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе под влиянием некоторых карбоксильных ингибиторов АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл).

Научная новизна

1. Выявлены особенности влияния различных карбоксильных (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) иАПФ на суточный ритм артериального давления, агрегацию тромбоцитов и их внутрисосудистую активность в крови у больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе.

2. Выявлена степень влияния исследуемых карбоксильных (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) иАПФ на антиагрегационную и фибринолитическую способность стенки сосудов у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе.

3. Определены особенности воздействия различных карбоксильных ингибиторов АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл) на оцениваемые показатели коагуляционного гемостаза системы противосвертывания и фибринолиза у больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе. Установлено, что рамиприл и трандолаприл в недостаточной степени влияют на оцениваемые показатели гемостаза больных артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе, тогда как лизиноприл полностью корректирует тромбофилическую гемостазиопатию.

Практическая значимость работы

1. Оценка параметров гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе позволила определить степень их нарушения и выявить наиболее значимые механизмы формирования гемостатиче-ских дисфункций.

2. Установлено, что рамиприл и трандолаприл не в полной мере оптимизируют показатели суточного ритма артериального давления, активность перекис-ного окисления липидов и гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе.

3. Выявлена возможность полной коррекции циркадного ритма артериального давления, перекисного окисления липидов и активности гемостаза у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе с помощью карбоксильного ингибитора АПФ — лизиноприла, что делает длительное назначение данного препарата предпочтительным у этой категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе в системе гемостаза возникает активация протромботических явлений с ослаблением антиагрегационных, противосвертывающих и фибринолитиче-ских механизмов.

2. Назначение больным артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе рамиприла и трандолаприла не в полной мере оптимизирует циркадный ритм артериального давления, активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели гемостаза.

3. Применение у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе лизиноприла нормализует циркадный ритм АД, активность ПОЛ, корректируя показатели гемостаза и снижая риск тромботических проявлений.

Выводы

1. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе отмечается изменение суточного ритма артериального давления по типу нон-дипперов, усиление агрегационной функции тромбоцитов, ослабление антитромботических свойств сосудистой стенки, повышение коагуляцион-ной способности плазмы со снижением активности фибринолиза и антикоагуляции.

2. У больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе применение рамиприла и трандолаприла способно в большинстве случаев оптимизировать циркадный ритм артериального давления, понижать в крови количество свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, содержание в ней активных форм кровяных пластинок в агрегатах и способность тромбоцитов отвечать на индуктор агрегации, но не достигая, ни по одному показателю, уровня контроля. На фоне 12 недельного применения лизиноприла у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе отмечается более выраженная тенденция к снижению, вплоть до нормализации показателей циркадного ритма артериального давления при нормализации тромбоцитарной активности.

3. Назначение в течение 12 нед. больным с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе рамиприла и трандолприла в значительной мере корректирует, а терапия лизиноприлом нормализует антиагрегацио-ную, противосвертывающую и фибринолитическую активность стенки сосудов.

4. Применение у больных артериальной гипертонией при нарушении толерантности к глюкозе в течение 12 нед. рамиприла и трандолприла оказывает недостаточное влияние на показатели коагуляционного гемостаза, фибринолиза и противосвертывающей системы, тогда как использование у данного контингента больных в течение 12 нед. карбоксильного и АПФ - лизиноприла в полной мере нормализует показатели плазменного гемостаза.

Практические рекомендации

1. Для коррекции гемостатических нарушений, циркадного ритма и уровня артериального давления у лиц с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе из карбоксильных иАПФ придпочтительно длительное назначение лизиноприла.

2. У больных с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе, принимавших рамиприл и трандолаприл, рекомендуется дополнительное назначение средств для коррекции нарушений гемостаза.

3. В комплекс лечебных мероприятий у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе, принимавших карбоксильные ингибиторы АПФ (рамиприл, трандолаприл, лизиноприл), для нивелирования нарушений углеводного обмена необходимо включать рациональную диету.

4. Оценку тяжести гемостатических нарушений и степень их динамики у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе необходимо проводить, исследуя агрегацию тромбоцитов с сочетаниями индукторов, внутрисосудистую активность тромбоцитов, антиаг-регационную активность сосудистой стенки, активность и время образования тромбопластина, активность антитромбина III и фибринолиза без манжеточной пробы и на ее фоне.