Влияние верапамила и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом на метаболические процессы и гемостаз у больных артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

Краснова, Наталия Михайловна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние верапамила и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом на метаболические процессы и гемостаз у больных артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

ДИССЕРТАЦИЯ

Влияние верапамила и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом на метаболические процессы и гемостаз у больных артериальной гипертензии при метаболическом синдроме - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Краснова, Наталия Михайловна Томск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние верапамила и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом на метаболические процессы и гемостаз у больных артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

На правах рукописи

□□3453273 КРАСНОВА НАТАЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ВЛИЯНИЕ ВЕРАПАМИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИЙ С ЭНАЛАПРИЛОМ И ИНДАПАМИДОМ НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИНЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

И Р г

I •

ТОМСК-2008

003453273

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

доктор медицинских наук, профессор

Венгеровский Александр Исаакович

Идрисова Елена Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Бородулина Елена Валентиновна

Ворожцова Ирина Николаевна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «¿Л? 2008 года в «.-фъ часов на заседании диссертационного совета Д 0СГ1.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, проспект Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан « У 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) является одной из широко обсуждаемых проблем в современной медицине. Интерес к изучению МС в последние десятилетия связан с его значимостью как предшественника сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных процессами атеротромбогенеза: ишемической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий, а также большой распространенностью среди взрослого населения (25-30%) (Оганов Р.Г. и соавт., 2007, Нестеров Ю.И. и соавт., 2008).

МС - это сложный симптомокомплекс, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, нарушений углеводного (гиперинсулинемия, снижение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность), липидного (повышение уровня триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) и пуринового обменов (Standi Е., 2005; Звенигородская JI.A., 2007; Шевченко О.П. и соавт., 2008).

Артериальная гипертензия регистрируется более чем у 50% больных МС. При артериальной гипертензии в сочетании с МС риск развития СД типа 2 и сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 2-3 раза, причем летальность от них в 6 раз выше, чем у лиц без МС (Маколкин В.И., 2007, Баранова Е.И. и соавт., 2008).

При МС нередко возникают тромботические осложнения в результате воздействия комплекса обменных нарушений и гемодинамических факторов, которые интенсифицируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), нарушают функции эндотелия и активируют плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Главенствующую роль в развитии данных нарушений при МС отводят артериальной гипертензии (Ansel! B.J., 2002).

Проблема эффективного лечения артериальной гипертензии продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных средств и современных подходов к лечению, прежпе всего кошбипприваннои терапии. В России эффективно лечатся только 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Это связано не только с организационными проблемами, но и

с трудностями подбора адекватной антигипертензивной терапии (В.И. Маколкин, 2008).

В соответствии с «Российскими рекомендациями по диагностике и лечению метаболического синдрома» (2007) комбинированную антигипертензивную терапию у больных MC целесообразно назначать на старте лечения (Мычка Б.В. и соавт., 2007). При выборе антигипертензивной терапии при MC предпочтение следует отдавать препаратам, которые не только обеспечивают достижение целевого артериального давления (АД), но и обладают органопротективными свойствами, способствуют коррекции плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, ослабляют липопероксидацию, улучшают функции эндотелия, устраняют нарушения углеводного, липидного и пуринового обменов (Чазова И.Е., 2005; Мамедов М.Н., 2006; Ткачева О.Н. и соавт., 2007). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидоподобные диуретики в разной степени удовлетворяют перечисленным требованиям (Anderson T.J. et al., 2000; Grossman E., 2004; Чазова И.Е., 2007; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2007). В настоящее время нет данных литературы о влиянии на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, метаболические процессы, функции эндотелия и переносимость недигидропиридинового БКК верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при MC. Все это определило актуальность нашего исследования.

Цель работы. Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивную эффективность, переносимость, влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, функции эндотелия, метаболические и антропометрические показатели терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при MC.

Задачи исследования 1. Изучить антигипертензивное действие и частоту побочных эффектов терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных

артериальной гипертензией при МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Изучить состояние плазменного, сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертензией при МС и оценить влияние на гемостаз антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения.

3. Сравнить эффективность воздействия терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на функции эндотелия, метаболические и антропометрические показатели у больных артериальной гипертензией при МС.

4. Установить фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при МС и сопоставить концентрацию препарата в крови с его антигипертензивным эффектом.

Научная новизна исследования. Впервые изучены анткгипертензивное действие и побочные эффекты комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом и верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что терапия верапамилом пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения обладает сопоставимым антигипертензивным действием, одинаково эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов, ПОЛ, восстанавливает функции эндотелия, оказывает нефропротективный и антиатерогенный эффекты.

индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС повышается содержание глюкозы в крови натощак, нарушается толерантность к глюкозе, снижается уровень ионов калия. Переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом лучше, чем переносимость верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения.

Впервые изучена фармакокинетика верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от его концентрации в крови. У больных МС с ожирением средняя и эффективная концентрации верапамила пролонгированного действия снижаются, широта терапевтического действия увеличивается по сравнению с данными показателями при избыточной массе тела. Эффективная концентрация верапамила отрицательно коррелирует с массой тела, окружностями талии и бедер больных артериальной гипертензией при МС.

Практическая значимость. Полученные результаты о терапевтической эффективности и переносимости комбинаций верапамила пролонгированного действия с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения свидетельствуют, что данные комбинации одинаково эффективно оказывают антигипертензивное, нефропротективное, антиатерогенное (повышают содержание в крови липопротеинов высокой плотности) и антиоксидантное действие у больных артериальной гипертензией при МС.

Результаты исследования расширяют современные представления о нарушениях плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертензией при МС и возможностях их коррекции с помощью комбинированной терапии верапамилом в сочетании с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения. Данные комбинации в равной степени ослабляют повышенную агрегацию тромбоцитов и улучшают нарушенные функции эндотелия.

Доказана нецелесообразность комбинированного применения верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения в качестве средств первой линии для лечения артериальной гипертензии при МС

в связи с риском повышения содержания глюкозы натощак и снижения уровня ионов калия в крови.

Фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия, установленные в работе, могут быть использованы при подборе режима дозирования препарата больным артериальной гипертензией при МС с целью повышения эффективности и безопасности антигипср гензивной тсрзлии. Основные положения, выносимые на защиту

1. Монотерапия верапамилом пролонгированного действия обладает умеренной антигипертензивной эффективностью, уменьшает агрегацию тромбоцитов, восстанавливает нарушенные функции эндотелия, подавляет ПОЛ.

2. Комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом и верапамила с индапамидом замедленного высвобождения оказывают сопоставимое антигипертензивное, антиагрегантное, нефропротективное, антиатерогенное и антиоксидантное действие, улучшают функции эндотелия у больных артериальной гипертензией при МС.

3. Верапамил в сочетании с эналаприлом удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время, уменьшает содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, увеличивает активность плазминогена, снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность, ослабляет гиперурикемию у больных артериальной гипертензией при МС.

4. Комбинированная терапия верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения в течение 24 недель повышает содержание глюкозы натощак и снижает уровень ионов калия в крови больных артериальной гипертензией при МС.

покллл1 елями у больных с избыточной массой тела. Эффективная концентрация верапамила обратно взаимосвязана с массой тела, окружностями талии и бедер больных артериальной гипертензией при МС.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007); 2-м Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 9-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 29 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 297 источников, из них 196 отечественных и 101 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерием включения в исследование являлся МС, который устанавливали согласно Рекомендациям Всероссийского национального общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2007): наличие у пациентов абдоминального ожирения (окружность талии >94 см у мужчин и >80 см у женщин) и не менее двух из дополнительных признаков - уровень АД >140/90 мм рт. ст. (обязательный критерий включения в исследование), повышение содержания триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л, снижение содержания холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, повышение содержания ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе [концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л].

После скринингового обследования 268 респондентов с артериальной гипертензией и избытком массы тела (ожирением) в возрасте 30-60 лет 83-м больным MC отменяли на 10-14 дней все лекарственные средства (wash-out period), проводили клинико-инструментальное и лабораторное обследование, подбирали дозу верапамила пролонгированного действия (изоптин CP, «Abbott», США). Препарат назначали внутрь в стартовой дозе 120 мг/сут в 1 прием, коррекцию дозы верапамила проводили 1 раз в неделю по показателям клинического статуса больных и офисного измерения АД. Средняя суточная доза верапамила составляла 240 мг/сут. Для оценки эффективности антигипертензивной терапии верапамилом через 2-4 нед. проводили суточное мониторирование АД. При достижении целевого АД больные продолжали прием препарата в виде монотерапии в подобранной дозе (1-я группа, п=12). В случае недостаточного антигипертензивного эффекта верапамила больных методом рандомизации разделяли на две группы. Каждому четному больному к терапии верапамилом пролонгированного действия дополнительно назначали эналаприл (энап, «KRKA», Словения) внутрь методом титрования доз от 5 до 20 мг/сут (2-я группа, п=33); каждому нечетному больному назначали индапамид замедленного высвобождения (арифон ретард, «Servier», Франция) в фиксированной дозе 1,5 мг/сут внутрь в 1 прием (3-я группа, п=32). Дозы препаратов титровали до максимально хорошо переносимой. Средняя суточная доза эналаприла составляла 12,2±1,6 мг/сут. Через 24 нед. больным MC повторно проводили клинико-инструментальные и лабораторные диагностические процедуры. На всех этапах исследования регистрировали побочные эффекты фармакотерапии. Исследование полностью завершили 72 пациента: в 1-й группе - 12, во 2-й - 31, в 3-й - 29. Больные, выбывшие из исследования, были исключены из статистического анализа.

Больные, получавшие фармакотерапию, были сопоставимы по возрасту, полу, длительности артериальной гипертензии и критериям включения. На старте лечения 1-я группа больных, получавших монотерапию верапамилом, по величине систолического и диастолического АД достоверно отличалась от 2-й 3 й групп Сильных, получавших комбинированную терапию.

Контрольную группу составили 15 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с больными МС. Исследование было выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации.

Для решения поставленных задач использовали следующие методы исследования - офисное измерение АД методом Н.С. Короткова; суточное мониторирование АД на аппарате «SpaceLabs Medical 90702» (США); определение антропометрических показателей; общеклинический анализ периферической крови; регистрацию в крови концентрации глюкозы, гликированного гемоглобина (ионообменный метод), инсулина и С-пептида натощак и через 2 ч после ТТГ (иммуноферментный метод), содержания общего ХС, ТГ, фракций липопротеинов, мочевой кислоты, К\ Na+, креатинина, продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты, основания Шиффа), стабильных метаболитов оксида азота (нитрит-редуктазный метод), фактора Виллебранда (иммуноферментный метод); измерение в моче микроколичеств альбумина. У больных исследовали плазменный гемостаз с определением в крови содержания фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), активности плазминогена и антитромбина III, измерением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени (в виде международного нормализованного отношения - MHO). Регистрировали спонтанную и индуцированную АДФ (1,25; 2,5; 5 мкг/мл), адреналином (2,5; 5 мкг/мл) и коллагеном (1 мг/мл) агрегационную активность тромбоцитов. Изучали фармакокинетику верапамила пролонгированного действия методом инверсионной вольтамперометрии.

Рассчитывали: а) индекс инсулинорезистентности = инсулин натощак (мкЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 25 (Sosenko J.M. et al., 1988); б) индекс НОМА-IR = инсулин натощак х глюкоза натощак (Wallace Т.М. et al., 2004); в) коэффициенты атерогенности - общий ХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП; общий ХС / ХС ЛПВП; ХС ЛПНП / ХС ЛПВП. Определяли фенотип гиперлипидемии по классификации D.S. Fredrickson (1965).

Полученные результаты обрабатывали с помощью стандартных методов статистики с использованием программы «STATISTICA for Windows», версия 6.0 (StatSoft Inc., США) на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Монотерапия верапамилом пролонгированного действия была эффективна у 21,7% больных МС, включенных в исследование. В 75% случаев диагностировалась артериальная гипертензия I степени, в 25% - артериальная гипертензия И степени. Комбинированная терапия потребовалась 78,3% больным артериальной гипертензией I-III степени. При этом артериальная гипертензия I степени диагностировалась у 21,5% больных, артериальная гипертензия II и III степени - у 60% и 18,5% больных соответственно. При терапии верапамилом целевое офисное АД достигалось у всех больных артериальной гипертензией I—11 степени. Частота достижения целевого офисного АД у больных артериальной гипертензией I-III степени при терапии верапамилом в сочетании с эналаприлом и индапамидом достоверно не различалась (77,4% и 75,9% соответственно). Комбинированная антигипертензивная терапия одинаково эффективно снижала АД.

АД, регистрируемое при суточном мониторировании, коррелирует с органными поражениями и определяет прогноз у больных артериальной гипертензией (Олейников В.Э.и соавт., 2007). К концу 24-недельного курса антигипертензивная терапия по данным суточного мониторирования АД у больных МС значимо снижала систолическое и диастолическое АД в течение суток, дня и ночи; уменьшала ЧСС в течение суток и дня. При терапии верапамилом пролонгированного действия целевое АД в дневные и ночные часы достигалось в 91,7% случаев, у больных, получавших комбинированную терапию верапамилом с эналаприлом, - в 74,2% и 64,5%, верапамилом с индапамидом - в 82,8% и 69% случаев соответственно. После курса терапии риск летальности в ближайшие 10 лет от сердечно-сосудистых заболеваний у больных МС, оцениваемый по шкале SCORE (2003), достоверно снижался вне зависимости от схемы лечения. Переносимость терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения оказалась значительно хуже, чем переносимость комбинации верапамила с эналаприлом.

На стгрте терапии только содержание РФМК у больных МС превышало нормальные величины и было в два раза выше (р<0,05), чем у здоровых добровольцев (табл. 1). Терапия верапамилом с эналаприлом достоверно

Таблица 1

Влияние терапии верапамилом пролонгированного действия (1-я группа) и его комбинациями с эналаприлом (2-я группа) и индапамидом замедленного высвобождения (3-я группа) на плазменно-тромбоцитарный гомеостаз у больны! артериальной гипертензией при метаболическом синдроме (М±т)__

Показатели Здоровые 1-я группа больных 2-я фуппа больных 3-я группа больных

добровольцы (п=12) (п=31) (п=29)

(п=15)

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

MHO 1,0±0,01 1,0±0,02 1,0±0,01 1,0±0,02 1,0±0,02 1,0±0,01 1,0±0,02

Фибриноген, г/л 3,2±2,0 3,6±0,3 3,4±0,2 3,5±0,3 3,4 ±0,5 3,5±0,1 4,0±0,2'

РФМК, мг% 2,7±0,2 5,4^:0,7' 4,1 ±0,3' 5,7±0,4' 3,6±0,21,2 5,9±0,4' 6,2±0,41,3

АЧТВ, с 36,8±0,8 29,4±0,6' 31,2±0,9' 30,3±0,61 35,2±01,92 31,2±0,8' 33,3±1,0'

Плазминоген, % 12б,0±2,5 98,2±3,4 1 118,8±4,22 94,6±3,5' 122,2±5,12 100,9±3,3 1 96,5±4,5'-3

Антитромбин III, % 101,2±4,7 99,6±2,7 104,0±4,6 100,9±2,9 102,5±3,1 101,5±2,6 98,7±1,6

Агрегация тромбоцитов по кривой светопропускания при добавлении индукторов, %

АДФ (1,25 мкг/мл) 37,5±1,4 59,8±6,81 34,2±4,32 60,3±6,2 1 37,3±4,72 62,7±7,11 46,0±5,0

АДФ (2,5 мкг/мл) 52,1±4,2 70,2±5,2 1 43,7±4,12 73,0±4,8 1 44,9±5,12 71,4±4,61 46,5±3,92

АДФ (5 мкг/мл) 56,3±4,9 78,7±6,4 1 56,1±4,92 76,9±5,0 1 50,9±5,92 75,0±4,11 59,4±4,32

Адреналин (2,5 мкг/мл) 47,3±5,3 70,4 ±6,4' 58,7±6,9 73,0±5,4' 53,1±4,22 72,1±5,б' 60,8±5,7

Адреналин (5 мкг/мл) 55,9±6,6 81,9±6,4' 70,6±5,6 80,0±5,4' 69,6±4,7 83,9±4,8' 74,9±5,3

Коллаген (1 мг/мл) 50,1±4,2 90,5±3,8 1 72,1±4,71,2 8 7,3 ±3,61 71,5±4,3 1,2 86,0±3,71 70,1 ±4,91,2

Примечание к табл. 1. Достоверность различий (р<0,05): - по сравнению с показателями здоровых добровольцев, - по сравнению с показателями до терапии,3 - показателей 3-й группы больных по сравнению с показателями 1-й и 2-й групп после терапии.

удлиняла АЧТВ, уменьшала содержание РФМК, увеличивала активность плазминогена в крови больных МС. Верапамил и его комбинация с индапамидом замедленного высвобождения не влияли на плазменное звено гемостаза (табл. 1).

Важная роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при МС принадлежит активации тромбоцитов с образованием внутрисосудистых агрегатов (Баркаган З.С., 2001; Мартынов А.И. и соавт., 2004; Момот А.П., 2006). Агрегация тромбоцитов, измеряемая по кривой светопропускания, усиливалась в ответ на все использованные в работе индукторы (АДФ, адреналин, коллаген), что свидетельствует о генерализованном увеличении реактивности тромбоцитов при МС (табл. 1). Гиперагрегация тромбоцитов, диагностируемая у больных МС, диктует необходимость выделения их в группу риска тромбогенных осложнений.

При монотерапии верапамилом и комбинированном применении верапамила и индапамида значимо уменьшалась агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и коллагеном. Терапия верапамилом с эналаприлом достоверно ослабляла агрегационную активность тромбоцитов при добавлении АДФ, адреналина (2,5 мкг/мл) и коллагена. Судя по кривой среднего размера агрегатов, агрегация тромбоцитов до и после терапии не отличалась от агрегации, регистрируемой у здоровых добровольцев (табл. 1). Положительная динамика параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне лечения, вероятно, обусловлена эффектами БКК (Pepine C.J., 2003; Медведев И.Н, 2005).

По данным ТТГ на старте терапии у больных МС диагностировались нарушения углеводного обмена: гипергликемия натощак - у 4,1%, нарушение толерантности к глюкозе - у 6,9%, гипергликемия натощак в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе - у 2,7%. Инсулинорезистентность выявлялась в 55,2-91,7%, гиперинсулинемия натощак - в 6,9-12,9%, гиперинсулинемия через 2 ч после ТТГ - в 51,7-83,3%, высокое содержание С-пептида натощак и через 2 ч после ТТГ - в 3,4-16,1% и 69-91,7% случаев соответственно.

Кс;«5инприв<1нная терапия верапамилом с эналаприлом статистически достоверно снижала уровень глюкозы натощак (на 12,5%), базального инсулина (на 35,3%) и инсулинорезистентность (уменьшались индексы

инсулинорезистентности, доля больных с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией). При терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения значимо (на 14%) повышалось содержание глюкозы в крови натощак в пределах нормальных значений, у 1 больного впервые выявлялась гипергликемия натощак, у 2 больных нарушалась толерантность к глюкозе (табл. 2). Это обусловлено калийуретическим влиянием индапамида (в данном исследовании уровень К+ в крови снижался). Предупреждение гипокалиемии посредством восполнения потерь К7 с помощью заместительной терапии позволит уменьшать нарушения углеводного обмена.

Рисунок 1

Динамика коэффициентов атерогенности у больных МС после антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения

-28,3

-¿.2- I у:/:.:-:

-26.3* (j

Верапамил+ Индапамид

Верапамил+ Эналаприл

Верапамил

' 0 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0

В Общий ХС-ХСЛЛВП/ХС ЛПВП □ Общий ХС/ХС ЛПВП □ ХС ЛПНП/ХС ЛПВП

Примечание к рис. I. - достоверность различий (р<0,05) по сравнению с показателями до терапии; Д, % - изменение показателей до и после лечения в %.

Оба варианта комбинированной терапии на 36,4-50% (р<0,05) увеличивали содержание антиатерогенных ЛПВП (табл. 2), на 15,6-28% (р<0,05) уменьшали коэффициенты атерогенности (рис. 1). Терапия верапамилом с эналаприлом достоверно уменьшала количество больных с гиперлипидемией IIb типа (с 62% до 32,4%) и увеличивала долю больных с менее атерогенной гиперлипидемией Па типа (с 38% до 58,6%).

В нашем исследовании у больных MC с гиперурикемией,

диагностированной при начальном обследовании, в результате лечения верапамилом с эналаприлом на 16,9% (р<0,05) снижалось содержание мочевой кислоты в крови.

В настоящее время активацию ПОЛ рассматривают в качестве фактора, способствующего развитию атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний (Ьапкш V .2,. ег а!., 2003). До начала 24-недельной антигипертензивной терапии у больных МС содержание диеновых конъюгатов, оснований Шиффа и малонового диальдегида (МДА) в плазме крови в 1,6-1,8 раза было выше (р<0,05), чем у здоровых добровольцев. Длительная антигипертензивная терапия сопровождалась ингибированием процессов ПОЛ (рис. 2).

Рисунок 2

Динамика показателей перекисного окисления липидов у больных МС после антигипертензивной терапии верапамилом и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом

□ Диеновые конъюгаты, ммоль/л 3 Основания Шиффа, у.е. флуоресценции

® МДА, мкмоль/л

Примечание к рис. 2. - достоверность различий (р<0,05) по сравнению с показателями до терапии; А,%- изменение показателей до и после лечения в %.

На старте лечения суммарное содержание нитритов и нитратов в плазме крови больных МС было на 21,2% ниже (р<0,05), чем у здоровых добровольцев. При антигипертензивной терапии суммарное содержание нитритов и нитпятоп увеличивалось на 15,5-33,2% (р<0,05). Применение верапамила с эналаприлом достоверно (на 28,6%) повышало в крови содержание нитритов (табл. 2).

Таблица 2

Влияние терапии верапамилом пролонгированного действия (1-я группа) и его комбинациями с эналапрнлом (2-я группа) и индапамидом замедленного высвобождения (3-я группа) на клинико-лабораторные показатели у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме (М±ш)__

Показатели Здоровые доброволь цы (п=15) 1-я группа больных (п=12) 2-я группа больных (п=31) 3-я группа больных (п=29)

До лечения После лечения А, % До лечения После лечения Д,% До лечения После лечения А, %

Общий ХС, ммоль/л 4,4±0,1 6,2±0,3' 6,2±0,2' 0 6,4±0,2' 6,4±0,2' 0 6,2±0,2' 6,2±0,2' 0

ТГ, ммоль/л 1,0±0,1 2,0±0,1' 1,7±0,11 -15 2Д±0,1' 1,9±0,11 -9,5 2,0±0,2' 1,9±0,11 -5

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,1±0,1 3,9±0,2' 4,0±0,2' 2,6 4,2±0,2' 4,2±0,2' 0 3,9±0,2' 3,8±0,2' -2,6

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,5±0,1 1,2±0,11 1,4±0,1 16,7 1,0±0,1' 1,5±0,12 50 1,1±0,1' 1,5±0Д2 36,4

Глюкоза натощак, 3,9±0,1 4,5±0,1' 4,4±0,2' -2,2 4,8±0,21 4,2±0,12 -12,5 4,3±0,1' 4,9±0,2'-2'4 14

ммоль/л

Глюкоза через 2 ч 4,4±0,2 6,3±0,2' 6,0±0,2' -4,8 6,0±0,4' 5,6±0,41 -6,7 5,7±0,3' 5,9±0,3' 3,5

после ТТГ, ммоль/л

Гликированный 6,3±0,1 7,6±0,1' 7,5±0,2' -1,3 7,7±0,1' 7,4±0,11 -3,9 7,7±0,2' 7,9±0,11 2,6

гемоглобин, %

Мочевая кислота, 315,2±18,0 341,9±22,6 349,3±25,8 2,2 366,5±12,3 352,3±13,2 -3,9 337,8±14,3 350,4±8,7 3,7

мкмоль/л

Альбумин в моче, 5,1±1,0 45,2±6,8' 40,8±7,1' -9,7 49,9±6,l' 30,4±3,71,2 -39,1 54,1±5,7' 34,6±3,6'-2 -36

мг/л

Индекс массы тела, 23,6±0,2 32,2±1,1' 31,9±1,0' -0,9 32,3±0,8' 32,1±0,8' -0,6 33,2±0,7' 32,8±0,7' -1,2

кг/м2

Окружность талии, см 77,5±2,3 102,4±2,0' 102,3±2,1' -0,1 105,7±1,9' 104,9±2,0' -0,7 104,6±1,9' 102,8± 1,6' -1,7

Примечание к табл. 2. Достоверность различий (р<0,05): 1 - по сравнению с показателями здоровых добровольцев, 2 - по сравнению с показателями до терапии, 3 - показателей 2-й и 3-й групп больных по сравнению с показателями 1-й группы до терапии, 4 - показателей 3-й группы больных по сравнению с показателями 2-й группы после терапии; Д, % - изменение показателей до и после лечения.

До начала терапии у больных МС содержание альбуминов в моче в 8,9— 10,6 раза превышало количество этих белков в моче здоровых добровольцев. Микроальбуминурия у больных МС диагностировалась в 25-34,5% случаев. Терапия верапамилом в комбинации с эналаприлом и индапамидом сопоставимо уменьшала уровень альбуминов в моче на 39,1% и 36% (р<0,05) соответственно, а также количество больных с микроальбуминурией (табл. 2). Представленные данные подтверждают нефропротективную эффективность комбинированной терапии БКК+ИАПФ и БКК+тиазидоподобным диуретиком.

Абдоминальное ожирение является ведущим клиническим признаком МС, снижает чувствительность периферических тканей к инсулину, вызывает артериальную гипертензию и обменные нарушения (Звенигородская Л.А., 2007). На старте антигипертензивной терапии у всех пациентов диагностировалось ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. После антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения индекс массы тела, окружности талии и бедер, отношение окружности талии к окружности бедер статистически значимо не изменялись (табл. 2).

Таким образом, комбинацию верапамила пролонгированного действия с эналаприлом можно рекомендовать в качестве оптимальной стратегии антигипертензивной терапии у больных МС в течение длительного периода. Сочетание верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения нецелесообразно использовать в качестве препаратов первой линии в связи с возможностью повышения содержания глюкозы натощак и снижения уровня ионов калия в крови больных артериальной гипертензией при МС.

У 10 женщин в возрасте 48-59 лет с массой тела 65-105 кг, страдающих артериальной гипертензией 1-П степени и МС, изучали фармакокинетику верапамила пролонгированного действия в дозе 240 мг после первого однократного приема внутрь. На основании концентрации рергпа:.:::ла, определенной в крови больных МС через интервалы времени, для каждого пациента графически регистрировали зависимость «концентрация - время» (фармакокинетический профиль). Параллельно с определением концентрации

верапамила в крови больных МС проводили суточное мониторирование АД для оценки зависимости между концентрацией этого препарата, АД и ЧСС в течение суток, дня и ночи. Усредненный фармакокинетический профиль верапамила пролонгированного действия и динамика показателей суточного мониторирования АД у больных артериальной гипертензией при МС представлены на рис. 3.

Рисунок 3

Средний фармакокинетический профиль верапамила пролонгированного действия в крови при однократном приеме внутрь в дозе 240 мг и динамика показателей суточного мониторирования АД у больных артериальной гипертензией при МС

Согласно алгоритму одночастевой математической модели рассчитывали фармакокинетические параметры, представленные в табл. 3.

У больных МС антигипертензивный эффект верапамила пролонгированного действия не зависел от его концентрации в крови. Верапамил снижал АД за реферируемые периоды времени. Равномерное снижение АД в течение суток регистрировалось у 60% больных. У больных МС с ожирением статистически достоверно снижались средняя и эффективная концентрации верапамила (на 55,8% и 49% соответственно), увеличивалась широта терапевтического действия (на 88,9%) по сравнению с показателями больных с избыточной массой тела. Выявлялась обратная зависимость между

эффективной концентрацией верапамила и массой тела, окружностью талии и бедер.

Таблица 3

Средние значения фармакокинетических параметров верапамила пролонгированного действия__

Фармакокинетические параметры Значения

Период полуабсорбции 01ла), ч 4,1 ±0,2

Время достижения максимальной концентрации (!„,„), ч 5,5±0,2

Константа скорости абсорбции (коО, ч"' 0,174±0,007

Объем распределения (УД л 3,6±0,5

Средняя концентрация верапамила (Сср), мкг/мл 13,1±2,7

Эффективная концентрация верапамила (С^), мкг/мл 7,5±1,2

Максимальная концентрация верапамила (Стах), мкг/мл 25,5±2,9

Токсическая концентрация верапамила (С5), ч"1 24,7±2,5

Кажущаяся начальная концентрация (С0), мкг/мл 17,2±2,3

Период полуэлиминации (^я), ч 7,4±0,5

Константа скорости элиминации (к^), ч"1 0,098±0,007

Общий клиренс (С1,), л/ч 0,35±0,04

Начальная расчетная доза верапамила (Он), мг 240,2±25,3

Поддерживающая расчетная доза верапамила (Опод), мг 130,8±18,6

Показатель времени дозирования препарата (т), ч 17,3±2,3

Широта терапевтического действия (Б) 3,9±0,6

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия верапамилом пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения оказывает сопоставимый антигипертензивный эффект. Монотерапия верапамилом пролонгированного действия эффективна у 21,7% больных метаболическим синдромом, преимущественно с артериальной гипертензией I степени. Переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом лучше, чем переносимость верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения.

2. Верапамил пролонгированного действия и его комбинации с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной

гипертензией при метаболическом синдроме в равной степени ослабляют агрегацию тромбоцитов, увеличивают в крови суммарное содержание нитритов и нитратов, подавляют липопероксидацию.

3. При терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме удлиняется активированное частичное тромбопластиновое время, становится меньше содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, активируется плазминоген, уменьшается гиперурикемия.

4. Комбинированная терапия больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом и верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения вызывает сопоставимое повышение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, снижает коэффициенты атерогенности, оказывает нефропротективное действие.

5. Верапамил пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом при метаболическом синдроме снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность; комбинация верапамила с чндапамидом замедленного высвобождения повышает содержание глюкозы натощак и снижает уровень ионов калия в крови.

6. Антигипертензивный эффект верапамила пролонгированного действия не зависит от его концентрации в крови. У больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме средняя, эффективная концентрации и широта терапевтического действия верапамила изменяются в зависимости от индекса массы тела, его эффективная концентрация отрицательно коррелирует с массой тела, окружностями талии и бедер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным артериальной гипертензией 1-Ш степени при метаболическом синдроме применение верапамила пролонгированного действия с эналаприлом или верапамила с индапамидом замедленного высвобождения в равной степени рекомендуется при повышенной агрегационной активности тромбоцитов, низком уровне антиатерогенных липопротеинов высокой плотности, микроальбуминурии.

2. Комбинация верапамила пролонгированного действия с эналаприлом отличается лучшей переносимостью и показана больным артериальной гипертензией при метаболическом синдроме с нарушениями плазменного звена гемостаза (укорочении активированного частичного тромбопластинового времени, повышении содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов, снижении активности плазминогена), углеводного и пуринового обменов.

3. Комбинированную терапию верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения нецелесообразно использовать в качестве препаратов первой линии больным метаболическим синдромом с нарушениями плазменного звена гемостаза, углеводного обмена и при низком уровне ионов калия в крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь показателей углеводного обмена с другими компонентами метаболического синдрома II Тезисы докладов XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. - Тюмень, 2007. - С. 113-115 (соавт. Бушкова Э.А., Мананко Е.И., Калашникова Т.П.).

2. Циркадный индекс у больных метаболическим синдромом / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2007. -Приложение 2 (18). - С. 148-149 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова Э.А.).

3. Связь индекса массы миокарда левого желудочка и инсулинемии при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб. Упт, _ Приложение 2 (18). - С. 149 (соавт. Бушкова Э.А., Мананко Е.И.).

4. Система гемостаза и перекисное окисление липидов у больных метаболическим синдромом / Материалы Российской научно-практической

конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» II Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2007. - Приложение 2 (18). - С, 149-150 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова ЭЛ., Калашникова Т.П. Суслова Т.Е., Идрисова Е.М.).

5. Взаимосвязь показателей артериального давления при суточном мониторировании и степени альбуминурии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 51-52 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова Э.А., Хамедова М.Ш.).

6. Гипертоническое сердце у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечнососудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 53-54 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова Э.А., Калашникова Т.П.).

7. Ожирение и обменные нарушения при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 55-56 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова ЭЛ., Хамедова М.Ш.).

8. Суточный ритм артериального давления и гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 56-57 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова ЭЛ).

9. Состояние углеводного обмена у больных метаболическим синдромом // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2007. - С. 143 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова ЭЛ., Калашникова Т.П., Идрисова Е.М.).

10. Оценка эффективности и безопасности комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом пролонгированного действия у больных метаболическим синдромом // Девятый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической

и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). - Томск, 2008. - С. 20-23 (соавт. Калашникова Т.П., Черных Ю.Н., Идрисова Е.М.).

11. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом пролонгированного действия у больных метаболическим синдромом // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008. - С. 87-88 (соавт. Калашникова Т.П., Черных Ю.Н.).

12. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом на динамику артериального давления, показатели углеводного и липидного обменов у больных метаболическим синдромом // V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс в клинической медицине». - Москва, 2008. - С. 178-179 (соавт. Калашникова Т.П., Бушкова Э.А., Воробьева Е.В.).

13. Влияние антигипертензивных средств на агрегационную активность тромбоцитов при метаболическом синдроме / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 2. - С. 106 (соавт. Бушкова Э.А., Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Кулагина И.В.).

14. Оценка эффективности и переносимости терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 2. - С. 113 (соавт. Калашникова Т.П., Бушкова Э.А., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е., Кулагина И.В.).

15. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на биохимические маркеры функции эндотелия у больных метаболическим синдромом / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский МЕДИЦИН С К"«» îICypHôji. — 2008. - Т. 23, № 2. - С. 116 (соавт. Бушкова Э.А., Мананко Е.И., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е.).

16. Показатели системы гемостаза и их взаимосвязи с основными компонентами метаболического синдрома // Сибирский медицинский журнал. -2007. - Т. 22, № 4. - С. 106-112 (соавт. Идрисова Е.М, Бушкова Э.А., Суслова Т.Е., Кулагина И.В.).

17. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и перекисное окисление липидов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 58-63 (соавт. Бушкова Э.А.).

18. Влияние комбинаций верапамила с эналаприлом и индапамидом на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. - 2008. -№ 3. - С. 49-54 (соавт. Калашникова Т.П., Венгеровский А.И., Идрисова Е.М., Кулагина И.В., Суслова Т.Е., Груздева О.В., Кремено C.B., Желтоногова Н.М.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МНО - международное нормализованное отношение

MC - метаболический синдром

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

Тираж 120. Заказ № 1012. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Краснова, Наталия Михайловна :: 2008 :: Томск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ - СИСТЕМНАЯ

ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез и клиническое течение метаболического синдрома

1.1.1. Нарушения углеводного обмена при метаболическом синдроме

1.1.2. Ожирение и инсулинорезистентность

1.1.3. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме

1.1.4. Дисфункция эндотелия и метаболический синдром

1.1.5. Дислипидемия и метаболический синдром

1.1.6. Перекисное окисление липидов при метаболическом синдроме

1.1.7. Гемореологические нарушения при метаболическом синдроме

1.1.8. Микроальбуминурия и гиперурикемия как компоненты метаболического синдрома

1.2. Антигипертензивная терапия при метаболическом синдроме

1.2.1. Классификация и фармакологические эффекты блокаторов кальциевых каналов

1.2.2. Особенности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме

1.2.3. Комбинированная антигипертензивная терапия

1.2.4. Комбинация блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

1.2.5. Применение диуретика - индапамида замедленного высвобождения при метаболическом синдроме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных лиц

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-инструментальные методы исследования

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Исследование фармакокинетики верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

2.3.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Антигипертензивная эффективность верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.2. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.3. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на метаболические показатели у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.3.1. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на показатели углеводного обмена и функции инсулина

3.3.2. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на показатели липидного и пуринового обмена

3.4. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на перекисное окисление липидов и биохимические маркеры функции эндотелия у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.5. Влияние верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения на антропометрические показатели у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.6. Переносимость антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.7. Фармакокинетика верапамила пролонгированного действия у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Краснова, Наталия Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

Метаболический синдром (МС) является одной из широко обсуждаемых проблем в современной медицине. Интерес к изучению МС в последние десятилетия связан с его значимостью как предшественника сахарного диабета (СД) типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных процессами атеротромбогенеза: ишемической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий, а также большой распространенностью среди взрослого населения (25-30%) [101, 130].

Проблема эффективного лечения артериальной гипертензии продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных средств и современных подходов к лечению, прежде всего комбинированной терапии. В России эффективно лечатся только 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Это связано не только с организационными проблемами, но и с трудностями подбора адекватной антигипертензивной терапии [78].

В соответствии с «Российскими рекомендациями по диагностике и лечению метаболического синдрома» (2007) комбинированную антигипертензивную терапию у больных МС целесообразно назначать на старте лечения [115]. При выборе антигипертензивной терапии при МС предпочтение следует отдавать препаратам, которые не только обеспечивают достижение целевого артериального давления (АД), но и обладают органопротективными свойствами, способствуют коррекции плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, ослабляют липопероксидацию, улучшают функции эндотелия, устраняют нарушения углеводного, липидного и пуринового обменов [86, 97, 177]. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидоподобные диуретики в разной степени удовлетворяют перечисленным требованиям [148, 181, 212, 235]. В настоящее время нет данных литературы о влиянии на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, метаболические процессы, функции эндотелия и переносимость недигидропиридинового БКК верапамила пролонгированного действия и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС. Все это определило актуальность нашего исследования.

Цель работы.

Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивную эффективность, переносимость, влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, функции эндотелия, метаболические и антропометрические показатели терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС.

Задачи исследования

1. Изучить антигипертензивное действие и частоту побочных эффектов терапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

Научная новизна исследования.

Впервые изучены антигипертензивное действие и побочные эффекты комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом и верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что терапия верапамилом пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения обладает сопоставимым антигипертензивным действием, одинаково эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов, ПОЛ, восстанавливает функции эндотелия, оказывает нефропротективный и антиатерогенный эффекты.

Впервые доказано, что верапамил пролонгированного действия в комбинации с эналаприлом положительно влияет на плазменное звено гемостаза (удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время, уменьшает содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, активирует плазминоген), улучшает углеводный (снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность) и пуриновый обмены у больных артериальной гипертензией при МС. В результате комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при МС повышается содержание глюкозы в крови натощак, нарушается толерантность к глюкозе, снижается уровень ионов калия. Переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом лучше, чем переносимость верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения.

Практическая значимость.

Полученные результаты о терапевтической эффективности и переносимости комбинаций верапамила пролонгированного действия с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения свидетельствуют, что данные комбинации одинаково эффективно оказывают антигипертензивное, нефропротективное, антиатерогенное (повышают содержание в крови липопротеинов высокой плотности) и антиоксидантное действие у больных артериальной гипертензией при МС.

Основные положения, выносимые на защиту

5. Антигипертензивный эффект верапамила пролонгированного действия не зависит от его концентрации в крови больных артериальной гипертензией при МС. У пациентов с ожирением средняя и эффективная концентрации верапамила в крови меньше, широта терапевтического действия больше по сравнению с данными показателями у больных с избыточной массой тела. Эффективная концентрация верапамила обратно взаимосвязана с массой тела, окружностями талии и бедер больных артериальной гипертензией при МС.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007); 2-м Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 9-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 29 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 297 источников, из них 196 отечественных и 101 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние верапамила и его комбинаций с эналаприлом и индапамидом на метаболические процессы и гемостаз у больных артериальной гипертензии при метаболическом синдроме"

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия верапамилом пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения оказывает сопоставимый антигипертензивный эффект. Монотерапия верапамилом пролонгированного действия эффективна у 21,7% больных метаболическим синдромом, преимущественно с артериальной гипертензией I степени. Переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с эналаприлом лучше, чем переносимость комбинации верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения.

2. Верапамил пролонгированного действия и его комбинации с эналаприлом и индапамидом замедленного высвобождения у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме в равной степени ослабляют агрегацию тромбоцитов, увеличивают в крови суммарное содержание нитритов и нитратов, подавляют липопероксидацию.

5. Верапамил пролонгированного действия в сочетании с эналаприлом при метаболическом синдроме снижает уровень глюкозы натощак, базального инсулина в крови и инсулинорезистентность; комбинация верапамила с индапамидом замедленного высвобождения повышает содержание глюкозы натощак и снижает уровень ионов калия в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным артериальной гипертензией I-III степени при метаболическом синдроме применение верапамила пролонгированного действия с эналаприлом или верапамила с индапамидом замедленного высвобождения в равной степени рекомендуется при повышенной агрегационной активности тромбоцитов, низком уровне антиатерогенных липопротеинов высокой плотности, микроальбуминурии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Краснова, Наталия Михайловна

1. Александров А.А. Комментарии кардиолога к рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007 / А.А. Александров // Сахарный диабет. 2008. - № 1. -С. 93-96.

2. Андреева Г.Ф. Качество жизни у пациентов, страдающих артериальной гипертонией / Г.Ф. Андреева, Р.Г. Оганов // Терапевтический архив. — 2002.-Т. 74,№ 1.-С. 8-16.

3. Антиагрегационная активность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, Н.И. Мезенцева, В.В. Толмачев // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 7. - С. 28-30.

4. Артериальная гипертензия и эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек / И.Ю. Панина, Н.Н. Петрищев, А.В. Смирнов и др. // Артериальная гипертензия. 2006. - Т. 12, № 4. - С. 352-357.

5. Артериальная гипертония и масса тела. Решенные и нерешенные проблемы / А.Г. Мартынова, А.И. Кодочигова, В.Ф. Киричук, А.А. Ермолаев // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 8. - С. 32—36.

6. Артериальная гипертония и метаболический синдром: к вопросу о возможностях метформина и Р-блокаторов / О.Д. Остроумова, А.А. Зыкова, С.А. Жижина и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. -С. 73-79.

7. Балаболкин М.И. Возможности строго контроля углеводного обмена у больных сахарным диабетом на протяжении длительного времени? / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, А.В. Ильин // Лечащий врач. — 2008. -№ 3. С. 6-8.

8. Баранова Е.И. Антигипертензивная терапия и риск развития сахарного диабета / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Сахарный диабет. — 2008. -№ 1. С. 55-60.

9. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед-АО, 2001. - 296 с.

10. Баркаган З.С. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Клиническая геронтология. 2000. - Т. 6, № 3-4. - С. 47—53.

11. Барышникова Г.А. Сердечно-сосудистые заболевания и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: фокус на эналаприл / Г.А. Барышникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. -Т.6, № 6. С. 69-74.

12. Белоусов Ю.Б. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. 528-534.

13. Беляков Н.А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение / Н.А. Беляков, С.Г. Семесько // Эфферентная терапия. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 5-17.

14. Беляков Н.А. Метаболический синдром и атеросклероз / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева // Медицинский академический журнал. 2007. — Т. 7, № 1. - С.45-60.

15. Беляков Н.А. Сахарный диабет как основной компонент патогенеза метаболического синдрома / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева // Медицинский академический журнал. 2008. - Т. 8, № 1. - С. 116-127.

16. Биохимические методы исследования в клинико-диагностических лабораториях / О.А. Тимин, Т.К. Климентьева, В.Ю. Серебров и др. -Томск: STT, 2000. 257 с.

17. Бондарь Т.П. Лабораторно-клнническая диагностика сахарного диабета и его осложнений / Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 88 с.

18. Бритов А.Н. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии / А.Н. Бритов, М.А. Уметов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 26. - С. 1713-1720.

19. Вартанова О.А. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца и возможности коррекции периндоприлом / О.А. Вартанова, Н.В. Михайлова, Т.Е. Морозова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 3. — С. 40^15.

20. Влияние гипотензивной терапии на качество жизни / О.Д. Остроумова,

21. B.И. Мамаев, Ю.Е. Абакумов и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 3. —1. C. 99-102.

22. Влияние ожирения на сердечно—сосудистую систему / И.Г. Фомина, З.О. Георгадзе, А.Е. Покровская, Е.В. Шепелева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 91-97.

23. Влияние тромболитической терапии на показатели функции эндотелия у больных инфарктом миокарда / О.Л. Барбараш, В.В. Кашталап, Н.Л. Воронцова и др. // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 10. - С. 54-58.

24. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирения / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, У.А. Брель и др. // Лечащий врач. 2008. - № 4. - С. 91-92.

25. Возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков по результатам Российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В.

26. Котовская, С.В. Виллевальде и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - Т. 6, № 3. - С. 61-67.

27. Возможность коррекции Равесилом CP факторов риска при артериальной гипертензии на фоне ожирения / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, У.А. Брель, Т.А. Челяби // Системные гипертензии. — 2007. — № 1.-С. 17-21.

28. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуратовой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопросы медицинской химии. — 1987. — Т. 33, № 1.-С. 118-122.

29. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лабораторное дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.

30. Гаранина Е.Н. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени / Е.Н. Гаранина, Н.А. Авдеева // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 6. - С. 23-25.

31. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическими инсультами на фоне метаболического синдрома / С.В. Орлов, М.А. Домашенко, М.В. Костырева и др. // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 1. — С. 40— 44.

32. Готто A.M. Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний / A.M. Готто // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 15. - С. 1259-1263.

33. Гурылева М.Э. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии / М.Э. Гурылева, М.В. Журавлева, Г.Н. Алеева // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 10. - С. 761-763.

34. Дедов И.И. Ожирение: кардиальные проблемы / И.И. Дедов, А.А. Александров, С.С. Кухаренко // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, № 13.-С. 930-935.

35. Демидова Т.Ю. Новые возможности коррекции дисфункции эндотелия у больных инсулинрезистентным сахарным диабетом 2 типа / Т.Ю. Демидова, О.И. Титова, А.С. Аметова // Сахарный диабет. 2006. — № 3. -С. 15-19.

36. Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции / М.И. Дзидзария // Русский медицинский журнал. 2007. — Т. 15, № 11. — С. 948-951.

37. Диагностика в амбулаторной практике оксидативного стресса у больных с нарушениями углеводного обмена в рамках метаболического синдрома / И.А. Романенко, Т.С. Полятыкина, Н.В. Будникова и др. // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 6. - С. 68-72.

38. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В Осипова и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2006. Т. 21, № 3. - С. 78-84.

39. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.: Триада, 2005. - 227 с.

40. Доронина A.M. Фибриногены и их роль в атеросклерозе при сахарном диабете / A.M. Доронина, Б.В. Липинский, И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 7. - С. 52-55.

41. Егоров В.А. Комплексная терапия артериальной гипертензии / В.А. Егоров, Ю.В. Семенова, Ю.В. Лукина // Лечащий врач. 2006. — № 2. — С. 33-36.

42. Егорова Е.Г. Инсулинорезистентность — основа метаболического синдрома / Е.Г. Егорова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. - № 1. - С. 8-13.

43. Желнов В.В. Ингибиторы АПФ в клинической практике / В.В. Желнов, Н.В. Петровская, И.С. Комарова // Русский медицинский журнал. — 2007. -Т. 15,№ 15. С. 1135-1141.

44. Захарова Э.А. Инверсионная вольтамперометрия / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова. Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 1999. - 56 с.

45. Звенигородская JI.A. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем / JI.A. Звенигородская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. - № 1. - С. 5-7.

46. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: МАИК Наука/Интерпериодика, 2001. - 343 с.

47. Значение метаболического синдрома при ревматических заболеваниях / М.С. Елисеева, В.Г. Барсукова, С.А. Владимиров и др. // Лечащий врач. -2008. № 4. - С. 34-37.

48. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом / A.M. Шилов, А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина и др. // Русский медицинский журнал. 2008. — Т. 16, № 4. - С. 200-204.

49. Изучение продукции оксида азота тромбоцитами больных с метаболическим синдромом / О.Н. Огуркова, А.В. Ситожевский, О.А. Кошельская, Т.С. Федорова // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — Т. 22, №2.-С. 15-18.

50. Индап. М.: Рекламно-издательская группа МегаПро, 2007. - 96 с.

51. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показатели инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью / Ю.В. Зимин, Т.В. Родоманченко, Т.А. Бойко и др. // Клинический вестник. 1997. - № 4. - С. 20-23.

52. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11, №21.-С. 1185-1188.

53. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, №20.-С. 1484-1488.

54. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: Новые исследования и перспективы клинического применения антагонистов кальция / Ю.А. Карпов // Фарматека. 2003. - № 12. - С. 71-74.

55. Кисляк О.А. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск развития сердечно-сосудистых осложнений / О.А. Кисляк, Т.О. Мышляева, Н.В. Малышева // Сахарный диабет 2008. - № 1. — С. 45— 49.

56. Климов А.Н. Холестерин в патогенезе атеросклероза: роль «плохого» и «хорошего» холестерина / А.Н. Климов // Медицинский академический журнал. 2007. -Т. 7, № 1. - С. 4-11.

57. Кобалава Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. — М.: Медицина, 1999.-234 с.

58. Кобалава Ж.Д. Мочевая кислота — ключевое связующее звено кардиоренального континуума? / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. Т. 12, № 3. — С. 15—19.

59. Кобалава Ж.Д. Органопротективные свойства фиксированной комбинации верапамила CP и трандолаприла / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, А.А. Рубанова // Артериальная гипертензия. — 2007. — Т. 13, № 4. С. 266-274.

60. Кобалава Ж.Д. Рекомендации по артериальной гипертонии 2007: текст, контекст и размышления / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде // Кардиология. 2008. - Т. 48, № 2. - С. 72-87.

61. Колесников Д.Б. Метаболический синдром психосоматические соотношения / Д.Б. Колесников, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. -2008.-Т. 86, №2.-С. 14-18.

62. Комбинированная антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Н.В. Флегонтова, К.П. Иванов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 3. -С. 24-30.

63. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? / С.А. Жижина, О.Д. Остроумова, С.В. Пауков и др. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, №20.-С. 1432-1438.

64. Комбинированная терапия при артериальной гипертензии: в фокусе верапамил, трандолаприл и препарат тарка / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, А.В. Соплевенко и др. // Фарматека. 2003. - № 12. - С. 5970.

65. Корнеева О.В. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности / О.В. Корнеева, О.М. Драпкина // Российский кардиологический журнал. — 2006. № 5. - С. 100—103.

66. Коррекция тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, И.В. Волобуев и др. // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, № 1. - С. 46-49.

67. Красницкий В.Б. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии / В.Б. Красницкий // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 2. - С. 79-84.

68. Кулешов Э.В. Антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: результаты научных исследований и практическое применение / Э.В. Кулешов. — СПб.: Невский Диалект, 2006. — 93 с.

69. Куприна А.А. Современные аспекты комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом / А.А. Куприна, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2007. - № 3. - С. 40-46.

70. Панкин В.З. Особенности модификации липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2 / В.З. Панкин, А.К. Тихазе, Е.М. Кумскова // Кардиологический вестник. — 2008. Т. 3 (15), № 1. - С. 60-67.

71. Лупанов В.П. Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца / В.П. Лупанов // Лечащий врач. 2006. -№ 6. - С. 76-82.

72. Маколкин В.И. Антагонисты кальция препараты выбора при лечении артериальной гипертонии / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, №22.-С. 1599-1601.

73. Маколкин В.И. Возможности применения ингибиторов АПФ у больных метаболическим синдромом / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 4. - С. 272-274.

74. Маколкин В.И. Изоптин CP 240 эффективный антигипертензивный и антиишемический препарат / В.И. Маколкин // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 232-236.

75. Маколкин В.И. Комбинированная терапия не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациента / В.И. Маколкин // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 72-74.

76. Маколкин В.И. Трандолаприл — эффективный препарат для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы / В.И. Маколкин // Фарматека. 2004. - № 11. - С. 31-34.

77. Максимов M.J1. Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии / M.JI. Максимов, А.К. Стародубцев, Л.И. Светлый // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14,№2.-С. 132-1436.

78. Мамаев С.Н. Некоторые аспекты нейроэндокринных и иммунных нарушений при абдоминальном ожирении / С.Н. Мамаев, A.M. Каримова, А.Ш. Хасаев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. - № 1. - С. 29-34.

79. Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторных условиях / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 5. - С. 92-100.

80. Мамедов М.Н. Возможно ли длительное применение диуретиков у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями? / М.Н. Мамедов // Лечащий врач. 2007. - № 6. — С. 44— 47.

81. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М.Н. Мамедов // Лечащий врач. — 2006. № 6. - С. 34-39.

82. Мамедов М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике? / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 4. - С. 92-96.

83. Мамедов М.Н. Опыт комбинированной антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом / М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 69-73.

84. Мамедов М.Н. Применение липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: реалии и возможности / М.Н. Мамедов // Лечащий врач. -2008. № 2. - С. 18-21.

85. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция принципы терапии в свете данных доказательных исследований / С.Ю. Марцевич // Русский медицинский журнал. — 2003. - Т. 11, № 27. - С. 1542-1545.

86. Медведев И.Н. Влияние амлодипина на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий // Клиническая медицина. — 2005. Т. 83, № 2. - С. 37-40.

87. Медведев И.Н. Коррекция первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 3. - С. 29—33.

88. Медведев И.Н. Коррекция тромбоцитарного гемостаза и снижение биологического возраста при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н. И. Громнацкий // Клиническая медицина. 2005. — Т. 83, № 8.-С. 54-57.

89. Место метаболического синдрома в сердечно-сосудистом континууме / A.JI. Верткин, О.В. Зайратьянц, Е.И. Звягинцева и др. // Лечащий врач. — 2008.-№3.-С. 70-74.

90. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии / О.Н. Ткачева,

91. A.Ю. Шумбутова, Н.К. Рунихина, И.М. Новикова // Кардиология. 2007. -Т. 47, №6.-С. 58-61.

92. Метаболические эффекты и органопротективное действие периндоприла у больных с метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, В.П. Масенко,

93. B.П. Флегонтова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. Т. 6, № 2. - С. 34-41.

94. Метаболический синдром / О.В. Александров, P.M. Алехина, С.П. Григорьев и др. // Российский медицинский журнал. 2006. - № 6. — С. 50-55.

95. Метаболический синдром: распространенность среди амбулаторных больных артериальной гипертонией, эффективность лечения / Ю.И. Нестеров, О.В. Полтавцева, О.А. Лазарева, А.Т. Тепляков // Клиническая медицина. 2008. -Т. 86, № 2. - С. 67-70.

96. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 1528 с.

97. Метод определения плазминогена и его диагностическое значение / А.П. Момот, А.Н. Мамаев, З.С. Баркаган и др. // Проблемы гематологии. — 1999. -№ 1.-С. 17-20.

98. Метод определения плазминогена с отечественным хромогенным субстратом и его диагностическое значение / А.П. Момот, А.Н. Мамаев, З.С. Баркаган и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000. — №3.-С. 21-24.

99. Микроальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии / Н.А. Мухин, В.В. Фомин, С.В. Моисеев, Е.А. Сагинова // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, №5.-С. 13-19.

100. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 92 с.

101. Мкртумян A.M. Основной подход к фармакотерапии метаболического I синдрома / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Consilium medicum. 2006.-Т. 8, №5.-С. 54-58.

102. Моисеев B.C. Антагонисты кальция и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС / B.C. Моисеев, В.В. Фомин, М.В. Таранова // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. Т. 14, № 4. - С. 52-55.

103. Моисеев B.C. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: практические аспекты /B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, № 3. - С. 32-36.

104. Ю.Моисеев B.C. Артериальная гипертония у пожилых людей / B.C. Моисеев // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, № 4. - С. 20-23.

105. Ш.Моисеев С.В. Нифедипин пролонгированного действия при артериальной гипертонии / С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Т. 16, № 3. - С. 74-78.

106. Момот А.П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии / А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. — № 10. С. 46-47.

107. ПЗ.Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. -№ 4. - С. 17—20.

108. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб.: ФормаТ, 2006. — 208 с.

109. Мычка В.Б. Артериальная гипертония. Метаболический синдром: современные подходы к лечению / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 9. - С. 66-70.

110. Мычка В.Б. Российская доказательная медицина — программа МИНОТАВР: преимущества ретардной формы индапамида при лечении метаболического синдрома / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 5. - С. 46-50.

111. Нагорнев В.А. Современные взгляды на патогенез атеросклероза / В.А. Нагорнев // Медицинский академический журнал. 2007. - Т. 7, № 1. -С. 12-22.

112. Напалков Д. А. Антигипертензивная эффективность современного метаболически нейтрального диуретика индапамида / Д.А. Напалков // Лечащий врач. 2007. - № 8. - С. 69-70.

113. Напалков Д.А. Тиазидные диуретики в лечении артериальной гипертензии / Д.А. Напалков // Лечащий врач. 2008. - № 2. - С. 89-90.

114. Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в клинической практике: современный взгляд на проблему / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 82-84.

115. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекции при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 2. - С. 3-7.

116. Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов. — М.: Универсум Паблишинг, 2005. 104 с.

117. Недогода С.В. Возможности антигипертензивной терапии в предотвращении кардиоренального континуума / С.В. Недогода // Артериальная гипертензия. — 2006. Т. 12, № 4. — С. 336-342.

118. Недогода С.В. Диуретики при артериальной гипертензии: спорное и бесспорное / С.В. Недогода // Сердце. 2006. - Т. 4, № 6. - С. 1-5.

119. Недогода С.В. Комбинированная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? / С.В. Недогода // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 2. — С. 5764.

120. Нестеров Ю.И. Возможности коррекции перекисного окисления липидов комбинированной антигипертензивной терапией у больных артериальной гипертензией / Ю.И. Нестеров, А.Т. Тепляков // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, № 1. - С. 36-38.

121. Новикова ИМ. Гиперурикемия и антигипертензивная терапия / И.М. Новикова, А.А. Кириченко // Фарматека. 2008. - №. 7. - С. 70-72.

122. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело— 1989. -№ 10.-С. 15-18.

123. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1989. — № 10. — С. 437-439.

124. Оганов Р.Г. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза / Р.Г.Оганов, М.Н. Мамедов, И. Колтунов // Врач. 2007. - № 3. - С. 3-7.

125. Ожирение и артериальная гипертония / A.M. Шилов, А.С. Авшалумов, А.С. Галанова и др. // Лечащий врач. 2008. - № 2. - С. 8-12.

126. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 456 с.

127. Ольбинская Л.И. Артериальная гипертензия у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: приоритеты в выборе фармакотерапии /

128. Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозов // Лечащий врач. 2007. - № 3. - С. 1218.

129. Ольбинская Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев. — М.: Русский врач, 1998. 99 с.

130. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия гипертонической болезни / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова. -М.: Русский врач, 2002. 128 с.

131. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей / Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002. - 368 с.

132. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг) /З.С. Баркаган, А.П. Момот, И.А. Тараненко, Я.Н. Шойхет. М.: Ньюдиамед, 2003. - 48 с.

133. Особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Г.Н. Гороховская и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. Т. 3, № 4. — С. 20— 27.

134. Панков Ю.А. «Переплетение» молекулярных механизмов действия различных гормонов и их роль в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета / Ю.А. Панков, М.К. Чехранова, С.К. Карпова // Вестник Российской АМН. 2008. — № 3. - С. 28-36.

135. ИО.Папаян Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови / Л.П.

136. Подзолков В.И. Значение антагонистов кальция в клинической медицине / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Русский медицинский журнал. — 2005. -Т. 13,№ 10.-С. 644-647.

137. Подходы к лечению артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Н.Е. Зюзина, Н.В. Флегонтова и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. - С. 69-73.

138. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты / Е. Краснова, Е. Федорова, И. Кутырина, В. Фомин // Врач.- 2005. № 6. - С. 6-9.

139. Постникова C.JI. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла в лечении больных с артериальной гипертензией / C.JI. Постникова // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 10. - С. 783-785.

140. Пути улучшения контроля артериальной гипертонии. Основные результаты российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Г. Старостина и др. // Клиническая фармакология и терапия. — 2007. — Т. 16, № 2. — С. 40-46.

141. Разработка оригинальных диагностических субстратов на основе применения отечественных хромогенных субстратов / В.А. Макаров,

142. А.П. Момот, Т.Д. Воюшина и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1.- С. 54-59.

143. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. -М.: Литтерра, 2005. 972 с.

144. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006.-305 с.

145. Резник А.В. Ионные каналы и токи в кардиомиоцитах / А.В. Резник, В.В. Федоров, JI.B. Розенштраух // Кардиология. 2006. - Т. 46, № 2. — С. 4— 18.

146. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — Т 6, № 6, приложение 2. С. 4-26.

147. Рецепторная регуляция активности тромбоцитов / А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов, Е.Н. Ющук и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67, № 1. - С. 61-68.

148. Рипп Т.М. Гипотензивная эффективность и влияние на функцию эндотелия индапамида ретард и эналаприла у больных артериальной гипертонией / Т.М. Рипп, В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 4. - С. 45-50.

149. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии / С.Н. Иванов, Е.А. Старовойтова, J1.M. Огородова, Т.Г. Волкова // Сибирский медицинский журнал. 2007. - Т. 22, № 1. - С. 99-104.

150. Российские рекомендации III пересмотра «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — Т. 6, № 6, приложение 3. С. 4-25.

151. Садовникова И.И. Метаболический синдром и антагонисты кальция: нейтралитет или сотрудничество / И.И. Садовникова // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 15. - С. 1142-1144.

152. Свободнорадикальное окисление и старение / В.Х. Хависон, В.А. Баринов, А.В. Арутюнян, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2003. — 327с.

153. Сизова Ж.М. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии / Ж.М. Сизова, Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина // Лечащий врач. 2007. — № 6.-С. 34-38.

154. Современные аспекты лечения стенокардии у больных артериальной гипертонией: акцент на функцию эндотелия / Л.Л. Кириченко, А.Н. Голосова, С.В. Гацура и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 2. - С. 109-116.

155. Состояние сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией при различных вариантах лечения / Н.В. Кучеренко, О.В. Настрадин, Е.В. Елисеева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. Т. 7, № 1. - С. 29-32.

156. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / Л.Л. Кириченко, А.П. Шарандак, О.С. Цека и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика — 2005. — Т. 4, №4.-С. 21-28.

157. Сыркин A.JI. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца / A.JI. Сыркин,

158. A.В. Добровольский // Consilium medicum. — 2003. — Т. 5, № 5. — С. 272— 276.

159. Теплова Н.В. Возможности применения ингибитора АПФ лизиноприла в эндокринологии / Н.В. Теплова // Русский медицинский журнал. — 2006. -Т. 14, № 13.-С. 982-984.

160. Терапия акарбозой как профилактика множественных сердечнососудистых факторов риска метаболического синдрома / В.Б. Мычка, P.M. Богиева, К.М. Мамырбаева, И.Е. Чазова // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, № 2. - С. 51-54.

161. Титов В.Н. Микроальбуминурия тест экскреции малых эндогенных патогенов. Возможное участие артериальной гипертонии в воспалении /

162. B.Н. Титов, В.Н. Дмитриев, Е.В. Ощепкова // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 5. - С. 3-8.

163. Титов В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этап воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. — № 6. — С. 3-12.

164. Ткачева О.Н. Комбинированная терапия атерогенных дислипидемий у женщин / О.Н. Ткачева, А.Ю. Галяутдинова // Кардиология. — 2008. — Т. 48, № 4. С. 66-70.

165. Толпыгина С.Н. Эналаприл в лечении артериальной гипертонии / С.Н. Толпыгина // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 16, № 4. — С. 222-226.

166. Тотолян А.А. Диагностика микроальбуминурии как критерий риска развития диабетической нефропатии / А.А. Тотолян, Т.В. Гупалова, В.Г. Палагнюк // Медицинский академический журнал. 2008. - Т. 8, № 1.1. C. 101-107.

167. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

168. Фирсов А.Н. Артериальная гипертония: современная стратегия лечения / А.Н. Фирсов, С.А. Чернов // Клиническая медицина. 2006. — Т. 84, № 8. -С. 66-68.

169. Чазова И.Е. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА) / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Consilium medicum . — 2005. Приложение 1. — С. 25—28.

170. Чазова И.Е. Артериальная гипертония у пациентов с метаболическим синдромом. Актуальные вопросы артериальной гипертонии / И.Е. Чазова. М.: Издание Сервье, 2005. - С. 6-9.

171. Чазова И.Е. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Consilium medicum. — 2008. — Т. 10, №5.-С. 79-86.

172. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: просто о сложном / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Consilium medicum. 2006. — Т. 8, №5.-С. 5-11.

173. Чазова И.Е. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, О.Д. Остроумова. М., 2004. — 47 с.

174. Чазова И.Е. Необходимость применения диуретиков у больных с метаболическими нарушениями / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. Т. 6, № 2. — С. 28— 33.

175. Чазова И.Е. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ) / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Системные гипертензии. 2007. - № 2. - С. 14-18.

176. Чазова И.Е. Открытая, многоцентровая, рандомизированная, научно-практическая программа МИНОТАВР: промежуточный анализ результатов / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - Т. 5, № 4. - С. 12-18.

177. Чазова И.Е. Эффективность и безопасность современных мочегонных препаратов у пациентов с артериальной гипертонией осложненного течения / И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2005. - Приложение 1. — С. 39-42.

178. Чепетова Т.В. Гипертриглицеридемия: этиология, патогенез, диагностика / Т.В. Чепетова, А.Н. Мешков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - Т. 5, № 5. - С. 94-100.

179. Швецов М. Современные возможности и тактика комбинированной антигипертензивной терапии / М. Швецов // Врач. — 2007. — № 12. — С. 8— 14.

180. Шевченко О.П. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином и лизиноприлом при метаболическом синдроме / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, С.А. Савельева // Терапевтический архив. 2008. - Т. 80, № 4. - С. 54-60.

181. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2 / М.В. Шестакова // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 9. с. 743-746.

182. Шестакова М.В. Комментарии эндокринолога к Рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007 / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2008. - № 1. -С. 97-99.

183. Шестакова М.В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний / М.В. Шестакова, С.А. Бутрова, О.Ю. Сухарева // Терапевтический архив. — 2007. Т. 79, № 10. - С. 5-8.

184. Эммануэль B.JI. Клиническая интерпретация микроальбуминурии / B.JI. Эммануэль // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 3. — С. 61-67.

185. Эффективность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция у больных умеренной артериальной гипертонией / Б.Г. Искендеров, Л.Ф. Бурмистрова, Т.Н. Вакина и др. // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 7. - С. 37-40.

186. Эффективность небиволола у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Ю.В. Жернакова, Н.Е. Зюзина и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. - С. 86-90.

187. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in elderly / L.M. Wing, C.M. Reid, P. Ryan et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, N 4. - P. 583-592.

188. Adverse prognostic significance of new diabetes on treated hypertensive subjects / P. Verdecchia, G. Reboldi, F. Angeli et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43, N 8. - P. 963-969.

189. Ansell B.J. High-density lipoprotein function / В J. Ansell, K.E. Watson // JASS.-2005.-Vol. 46, N 15.-P. 1792-1798.

190. Ansell B.J. The metabolic syndrome: an interplay of multiple subtle cardiovascular risk factors / B.J. Ansell // J. Clin. Outcomes Manage. 2002. -Vol. 9, N 1.- P. 41-50.

191. Antioxidants decreases the intensification of low density lipoprotein free radical peroxidation during therapy with statins / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, V.V. Kukharchuk et al. // Mol. Cell. Biochem. 2003. - Vol. 249, N 1. - P. 129-140.

192. Ashen M.D. Low HDL cholesterol levels / M.D. Ashen, R.S. Blumenthal // N. Engl. J. Med.-2005.-Vol. 353, N 10.-P. 1252-1260.

193. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial / M.A. Weber, S. Julius, S.E. Kj eld sen et al. // Lancet. 2004. - Vol. 363, N 9426. - P. 2049-2051.

194. Bloomgarden Z. Obesity, hypertension and insulin resistance / Z. Bloomgarden // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, N 20. - P. 2342-2349.

195. Caballero A. E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease / A.E. Caballero // Obes. Res. 2003. -Vol. 11, N 11.-P. 1278-1289.

196. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgten, T. Tuomi et al. // Diabetes Care. 2001. -Vol. 24, N4.-P. 683-689.

197. Chan J.C. The insulin resistance syndrome: mechanisms of clustering of cardiovascular risk / J.C. Chan, P.C. Tong, J.A. Critchley // Semin. Vase. Med. 2002. - Vol. 2, N 1. - P. 45-57.

198. Corrado E. Association of elevated fibrinogen and CRP levels with carotid lesions in patients with newly diagnosed hypertension or type 2 diabetes / E. Corrado, M. Rizzo, I. Muratori // Arch. Med. Res. 2006. - Vol. 34, N 98. -P. 1004-1009.

199. Cziraky M.J. Management of dyslipidemia in patients with metabolic syndrome / M.J. Cziraky // J. Am. Pharm. Assoc. 2004. - Vol. 14, N 4. - P. 478-488.

200. Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109, N 1. - P. 27-32.

201. Deanfield J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J.E. Deanfield, J.P. Halcox, T.J. Rabelink // Circulation. 2007. -Vol. 115,N 10.-P. 1285-1295.

202. Definition diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of WHO // Consultation. 1999. - Part 1. - P. 32-52.

203. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome / G. Bakris, M. Molitch, A. Weber et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29, N 21. - P. 2592-2597.

204. Differential effects of nifedirine and amilorid on the progression of early carotid wall changes / A. Simon, J. Gariepy, D. Moyse, J. Levenson // Circulation. 2001. - Vol. 103, N 24. - P. 2949-2953.

205. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82, N 1. - P. 45-47.

206. Durrington P. Dyslipidaemia / P. Durrington // Lancet. 2003. - Vol. 362, N 5.-P. 717-731.

207. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events / B. Pitt, R. Byington, C. Furberg et al. // Circulation. -2000.-Vol. 102, N 12.-P. 1503-1510.

208. Effects of antihypertensive drugs on cardiovascular events in patients with coronary heart disease and normal pressure. Randomized controlled CAMELOT study / S.E. Nissen, E. Tozcu, P. Libby et al. // JAMA. 2004. -Vol. 292, N 18. - P. 2217-2226.

209. Elliott W.J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W.J. Elliott, P.M. Meyer // Lancet. 2007. - Vol. 369, N2.-P. 201-207.

210. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study / M. Marre, J. Garcia-Puig, F. Kokot et al. // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22, N 8. - P. 1613-1622.

211. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint force of European and other societies in cardiovascular disease prevention in clinical practice / Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24, N 14. — P. 1601-1610.

212. European society of hypertention European society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertention / J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21, N 10.-P. 1011-1053.

213. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J.M. Fernandez-Real, T.W. Ricard // Endocrine Reviews. 2003. - Vol. 24, N 3. - P. 278-301.

214. Fridwald W.T. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Fridwald, R.J. Levy, D.S. Fredrickson // J. Clin. Chem. 1972. - Vol. 18, N 5.-P. 499-502.

215. Ginsberg H.N. Insulin resistance and cardiovascular disease / H.N. Ginsberg // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106, N 4. - P. 453-458.

216. Govindarajan G. Hypertension and diabetes mellitus / G. Govindarajan, J. Sowers // Business Briefing US Cardiology. 2006. - Vol. 25 , N. 3- P. 4750.

217. Groop L. The dysmetabolic syndrome / L. Groop, M. Orho-Melander // J. Intern. Med.-2001.-Vol. 250, N 1.- P. 105-120.

218. Grossman E. Calcium antagonists / E. Grossman, F.H. Messerli // Progress in Cardiovasc. Dis. 2004. - Vol. 47, N 1. - P. 34-57.

219. Grundy S. Diagnosis and management of the metabolic syndrome / S. Grundy, J. Cleeman // Circulation. 2005. - Vol. 112, N 26. - P. 2735-2752.

220. Grundy S.M. Definition of metabolic syndrome / S.M. Grundy, H.B. Brewer // Circulation. 2004. - Vol. 109, N 3. - P. 433-438.

221. Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension//J. Hypertension. 2007. - Vol. 25, N 12.-P. 1105-1187.

222. Hanefeld M. Control of post-prandial hyperglycemia an essential part of good diabetes treatment and prevention of cardiovascular complication / M. Hanefeld, T. Temelkova-Kurktschiev // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2002. -Vol. 12, N2.-P. 98-107.

223. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage / G. Mule, E. Nardi, S. Cottone et al. // J. Intern. Med. 2005. - Vol. 257, N 5.-P. 503-513.

224. Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity / J. Westerbacka. H. Yki-Jarvinen, A. Turpeinen et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22, N l.-P. 167-172.

225. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease / C. Pepine, P. Kowey, S. Kupfer et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47, N 3. - P. 547-551.

226. Kageyama N. A direct colorimetric determination of uric acid in serum and urine with uricase-catalase system / N. Kageyama // Clin. Chim. Acta. 1971. -Vol. 31, N4.-P. 421-426.

227. Kaplan N.M. Lifestyle modifications for prevention and treatment of hypertension / N.M. Kaplan // J. Clin. Hypertens. 2004. - Vol. 6, N 12. - P. 716-719.

228. Lakka T.A. Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome / T.A. Lakka, D.E. Laaksonen // Appl. Physiol. Nutr. Metab. — 2007. Vol. 32, N 1. - P. 76-88.

229. Magliano D.J. How to best define the metabolic syndrome / D.J. Magliano, J.E. Shaw, P.Z. Zimmet // Ann. Med. 2006. - Vol. 38, N 1. - P. 34-41.

230. Mehta D. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability / D. Mehta, A.B. Malik // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86, N 1. - P. 279-367.

231. Messerli F.H. Essential hypertension / F.H. Messerli, B. Williams, E. Ritz // Lancet.-2007.-Vol. 18,N370.-P. 591-603.

232. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis / R. Kowamoto, H. Tomita, Y. Oka et al. // J. Intern. Med.-2005.-Vol. 44, N 10.-P. 1232-1238.

233. Metabolic syndrome and cardiovascular risk in primary hypertension / E. Ratto, G. Leoncini, A. Viazzi et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17, N l.-P. 120-122.

234. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives / C. Cuspidi, S. Meani, V. Fusi et al. // J. Hypertens. 2004. — Vol. 22, N 18.-P. 1991-1998.

235. Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients / G. Leoncini, E. Ratto, F. Viazzi et al. // J. Intern. Med. 2005. - Vol. 257, N 5. - P. 454-460.

236. Motro M. Calcium channel blocker slows the progression of early coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics / M. Motro, J. Shemesh // Hypertension. 2001. - Vol. 103, N 25. - P. 2949-2954.

237. Mule G. The metabolic syndrome and its relation ship to hypertensive target organ damage / G. Mule, G. Cerasola // J. Clin. Hypertens. 2006. - Vol. 8, N 3.-P. 195-201.

238. Nakag-Icindic E. Metabolic syndrome and plasma fibrinogen in type 2 diabetic patients / E. Nakag-Icindic, A. Valjevac, O. Lepara // Arch. Med. Res.-2007.-Vol. 61, N l.-P. 7-10.

239. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome / J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, M. Overbaus et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289, N3.-P. 228-236.

240. Nitric oxide stimulates glucose transport through insulin-independent GLUT 4 translocation in 3T3-L1 adipocytes / Т. Tanaka, K. Nakatani, K. Morioka et al. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 149, N 1. - P. 61-67.

241. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage, В. Kok, J.R. Huizenga et al. // Clin. Chem. 1995. - Vol. 41, N 3. - P. 892-896.

242. Obesity-associated hypertension. New insights into mechanisms / K. Rabmouni, M.L. Correia, W.G. Haynes et al. // Hypertension. 2005. — Vol. 45, N 1. - P. 9-14.

243. Opie L. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension / L. Opie, R. Scball // J. Hypertension. 2003. - Vol. 21, N 12. -P. 1011-1053.

244. Outcomes in hypertensive patients as high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE. A randomized trial / S. Julius, S.E. Kieldsen, M. Weber et al. // Lancet. 2004. - Vol. 363, N 22. - P. 2022-2031.

245. Oxidative stress is mediator of glucose toxicity in insulin-secreting pancreatic islet cell lines / Z. Wu, W.Nicholson, S.M. Khobel et al. // J. Biol. Chem. -2004. Vol. 279, N 20. - P. 2126-2134.

246. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuation to study microaggregate formation in platelet suspension / Z.A. Gabbasov, E.G. Popov, I. Yu. Gavrilov, E.Ya. Posin // Thromb. Res. 1989. - Vol. 54, N 3. -P. 215-223.

247. Pulse pressure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The CUBBIO Study Collaborative Research Group / M. Cirillo, D. Stellato, M. Laurenzi et al. // Kidney Int. 2000. - Vol. 58, N 3. -P. 1211-1218.

248. Reaven G. M. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease / G.M. Reaven // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2399-2403.

249. Redon J. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold / J. Redon, B. Wiiliams // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 353-355.

250. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study / P. Gosse, D.J. Sheridan, F. Zannad et al. // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18, N 12. -P. 1465-1475.

251. Sacks D.B. Carbohydrates / D.B. Sacks // Textbook of Clinical Chemistry. -3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999. - P. 790-796.

252. Salvetti A. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension / A. Salvetti, L. Ghiadoni // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17, N 1. - P. 25-29.

253. Schoelkens B.A. ACE inhibition and atherosclerosis / B.A. Schoelkens, W. Landgraft // Can. J. Physiol. Pharm. 2002. - Vol. 80, N 4. - P. 354-359.

254. Schwab S.J. Screening for microalbuminuria. A comparison of single sample methods of collection and techniques of albumin analysis / S.J. Schwab, F.L. Dunn, M.N. Feinglos // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15, N 6. - P. 13811384.

255. Siegel-Axel D.I. Platelets and endothelial cell / D.I. Siegel-Axel, M. Gawaz // Semin. Throm. Hemost. 2007. - Vol. 33, N 1. - P. 128-135.

256. Simon A. Effects of calcium channel blockers on atherosclerosis: new insights / A. Simon, J. Levenson // Act. Cardiol. 2002. - Vol. 57, N 3. - P. 249-255.

257. Specific assessments of warm sensitivity in adult diabetic patients / J. M. Sosenko, M. Kato, R. Soto et al. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11, N 4. - P. 481-483.

258. Standi E. Etiology and consequences of the metabolic syndrome / E. Standi // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 7, N 8. - P. 901-907.

259. Tappel A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging. Process. 1978. - Vol. 97, N 1. - P. 111113.

260. The effects of dihydropyridine and phenyalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study /J.D. Lefrandt, J. Heitmann, K. Sevre et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14, N 10.-P. 1083-1089.

261. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients / L. Liu, G. Zhang, G. Liu et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23, N 21. - P. 2157-2172.п

262. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289, N 26. - P. 2560-2572.

263. Unger R.H. Lipotoxic Diseases / R.H. Unger // Ann. Rev. Med. 2002. - Vol. 53, N5.-P. 319-336.

264. Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-diabetic subjects: the DESIR Study / F. Bonnet, M. Marre, J.M. Halimi et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, N 6. - P. 1157-1163.

265. Wallace T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy, D.R. Matthews // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27, N 6. - P. 1487-1495.

266. Wenzel R. Renal protection in hypertensive patients: selection of antihypertensive therapy / R. Wenzel // Drugs. 2005. - Vol. 65, N 2. - P. 29-39.

267. Wilkes J.J. Chronic endothelin-1 treatment leads to insulin resistance in vivo / J.J. Wilkes, A. Hevener, J. Olefsky // Diabetes.- 2003. Vol. 52, N 20. - P. 1904-1909.

268. Wong J. The clinical use angiotensin-converting enzyme inhibitors / J. Wong, R.A. Patel, P.R. Kowey // Progress in Cardiovasc. Dis. 2004. - Vol. 47, N 2. -P. 116-130.

269. Zeeuw D. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease / D. Zeeuw, H.H. Parving, R.H. Henning // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17, N8.-P. 2100-2105.

Оглавление диссертации Краснова, Наталия Михайловна :: 2008 :: Томск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Краснова, Наталия Михайловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Краснова, Наталия Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций