Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение ингибиторов АПФ для коррекции сосудистого гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме

На правах рукописи

МЕЗЕНЦЕВА Наталья Игоревна

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АИФ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.00.06 — кардиология

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 И4Й ;007

Москва -2007

003063484

Работа выполнена во 2-м Центральном военном клиническом госпитале имени

П В Мандрыка

Научный руководитель-член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор

СИМОНЕНКО Владимир Борисович

доктор медицинских наук

МЕДВЕДЕВ Илья Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

БРЮХОВЕЦКИЙ Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор

ГОРБУНОВА Нигелла Анатольевна

Ведущая организация- Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко

Защита состоится 2007 г в 14 00 на заседании диссертационного

совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, у л Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан « » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Белков С А

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ

АА арахидоновая кислота

АААСС антиадгезивно-агрегационная активность стенки сосуда

АААТ адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов

АГ артериальная гипертония

АГП ацилгидроперекиси

АД артериальное давление

АДФ аденозиндифосфат

АО абдоминальное ожирение

АОА антиоксидантная активность

АПФ ангиотензинпревращагощий фермент

ACT антиоксидантное состояние тромбоцитов

AT агрегация тромбоцитов

AT III антитромбин III

АТП антитромботический потенциал

АТФ аденозинтрифосфат

ВАР1 стандартное отклонение от среднего значения АД

ВАТ внутрисосудистая активность тромбоцитов ДАД (24) среднее за 24 ч диастолическое АД

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИААСС индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки

ИАААСС индекс антиадгезнвно-агрегационной активности сосудистой

ИАКАСС индекс антпкоагуляционной активности сосудистой стенки

ИФАСС индекс фибринолитической активности сосудистой стенки

КАП коллаген-аспириновая проба

КИП коллаген-имидазольная проба

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МДА малоновый диальдегид

МС метаболический синдром

ОАП общий агрегационный потенциал

ОБ объем бедер

ОТ объем талии

ОХС общий холестерин

ПОЛ перекисное окисление липидов

САД (24) среднее за 24 ч систолическое АД

СНСАД степень ночного снижения АД

ТБК тиобарбитуровая кислота

ТГ триглицериды

ТП тромботнческий потенциал

ТС тромбоксансинтетаза

ЦО циклооксигеназа

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сосудистый гемостаз - важное звено поддержания гомеостаза в целом При этом важнейшую роль в нем играет эндотелий сосудистой стенки Он является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями Кроме регуляции со-судистого тонуса и гемостаза эндотелий принимает участие в иммунном ответе, обеспечивает миграцию клеток крови через сосуди-стую стенку, синтез факторов воспаления и ингибиторов осуществляет барь-ерную функцию От состояния эндотелия зависит равновесие противоположно направленных процессов тону-с сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), их анатомическое строение

(ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), состояние гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [Мамедов М Н , 2004]

Сосудистая стенка полифункциональна и связана с другими системами, органами, влияющими на агрегатное состояние крови Постоянное открытие новых факторов стенки сосудов углубляет представление о механизмах ее регуляции в физиологических и патологических условиях, открывает возможности прогнозирования нарушений у кардиальных больных При различной сердечно-сосудистой патологии особенно страдает синтез таких гемостатически активных субстанций эндотелиоцитами, как простациклин, антитромбин-Ш (АТ III), тканевые активаторы плазминогена, фактор Виллебранда

Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время рассматривается как одно из наиболее часто встречающихся заболеваний в цивилизованном мире, нередко сочетающихся с метаболическим синдромом (МС), включающим в себя тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемню гиперлипидемию и абдоминальное ожирение

Установлено, что АГ и МС обуславливают ускоренное развитие атеросклероза сосудов с развитием ИБС, повышая риск возникновения сердечнососудистых осложнений, по частоте которых Россия лидирует в мире [Алмазов В А идр,1999]

В проведенных клинических исследованиях найдено, что адекватный контроль АД эффективно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений Это подтверждает, что лечение АГ является одной из первоочередных задач здравоохранения В последние годы интенсивно развиваются фундаментальные и клинические исследования по изучению роли дисфункции сосудистой стенки в патогене-зе АГ и поиску способов эффективной ее коррекции Проблема эффективной коррекции АГ приобрела высокую актуальность в результате утяжеления большого количества заболеваний и его осложненного течения [Шепс1аЫ Н Н ,1998]

В качестве гипотензивных средств, назначаемых больным с МС, наибо-

лее предпочтительны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [Симоненко В Б , 2004] Это обусловлено их высоким органопротектив-ным действием при выраженном антигипертензивном эффекте при отсутствии негативного воздействия на обмен веществ [Карпов Ю А и др , 2003J Однако ранее не проводился сравнительный анализ воздействия на возникающие сосудистые дисфункции и тонкие механизмы их реализации у больных АГ при МС со стороны наиболее широко применяемых в России иАПФ - сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных

Не проводилась сравнительная оценка сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ в плане влияния на антиагрегационную активность стенки сосудов, ее противосвертывающую и фибрннолитическую способность у данного контингента больных Не осуществлялось сравнение данных групп и АПФ по влиянию на динамику протромботического и антитромботического потенциала у лиц с АГ при МС Не выявлена предпочтительная группа иАПФ в плане коррекции сосудистого гемостаза у больных, страдающих АГ при МС На основе этого были сформулированы цель и задачи проведенного исследования

Цель работы исследовать сосудистые дисфункции у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и оценить степень их коррекции при назначении трех групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Задачи исследования*

1 Выявить особенности нарушений антпагрегационпоп активности стенки сосудов с использованием ряда индукторов агрегации у лиц с АГ при МС до начала лечения и в результате терапии сульфгидрильными (каптоприл), карбоксильными (лизиноприл) и фосфатными (фозиноприл) ингибиторами АПФ

2 Определить влияние сосудистой стенки на внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови пациентов с АГ при МС в исходном состоянии и на фоне применения сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ

3 Оценить влияние стенки сосудов на противосвертывающую и фибрино-лштгческую активность крови у лиц АГ при МС в исходе и при назначении сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ

4 Вычислить протромботический, антитромботический и общий агрега-ционный потенциал плазмы, целостно характеризующие влияние стенки сосуда на агрегатное состояние крови у больных АГ при МС в исходе и в результате применения исследуемых групп ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

Научная новизна

1 Выявлена степень влияния исследуемых групп сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) иАПФ на антиагрегационную способность стенки сосудов m vivo и in vitio у лиц с АГ при МС

2 Оценена динамика протромботического, антитромботического и обще-

го агрегационного потенциала у больных АГ при МС, принимавших различные группы ингибиторов АПФ сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл)

3 Выявлены возможности коррекции оцениваемых параметров про-тромботического и антитромботического потенциалов больных АГ при МС со стороны сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ Найдено, что на фоне каптоприла нарушения сосудистого гемостаза у больных АГ при МС сохраняется, на фоне фозиноприла выраженность их уменьшается, а под действием лизиноприла сосудистые дисфункции нивелируются

Практическая значимость

Выявление наиболее нарушенных показателей сосудистого гемостаза у лиц с АГ при МС способствовало определению важных патогенетических механизмов их развития, коррекция которых способна нормализовать функции сосудистой стенки

Найдено, что из числа исследуемых иАПФ сульфгидрильные (каптоприл) не оказывали воздействия на сосудистый гемостаз у лиц с АГ при МС, что указывает на необходимость их сочетанного назначения с дезагреган-тами

Установлено, что при назначении больным АГ при МС фосфатных ингибиторов АПФ (фозиноприл), возможна оптимизация сосудистых функций, а при применении карбоксильных (лизиноприла) достигается их полная нормализация

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 Ослабление сосудистых функций у лиц с АГ при МС возникает вследствие снижения антиагрегационной активности сосудов, уменьшения их фиб-ринолитической и противосвертывающей способности во многом под влиянием активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы и снижения ее антиоксидантного потенциала

2 Применение у лиц с АГ при МС группы сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) не влияет на активность перекисного окисления плазмы, ее анти-оксидантную защиту и сосудистый гемостаз

3 Использование у больных АГ при МС фосфатных (фозиноприл) иАПФ в значительной мере улучшает, а карбоксильных (лизиноприл) нормализует ПОЛ и антиоксидантную активность плазмы, состояние сосудистого гемостаза, уменьшая тем самым риск тромбоза

Реализация результатов исследования

Полученные данные внедрены в работу отделений 2-го Центрального клинического госпиталя им П В Мандрыка, Областного центра гемостазиопа-тий Курской областной станции переливания крови, МУЗ Железногорской городской больницы и Фатежской ЦРБ Курской области

Апробация диссертации

Основные материалы и положения диссертации доложены на Международной научно-практической конференции «Экология, окружающая среда и

здоровье населения Центрального Черноземья»(2005), Международной научно-практической конференции «Лекарственные препараты традиции и новации» (2005), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения» (2005), X съезде биохимиков Украины (2006), Всероссийской научной конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния возможности оптимизации диагностики и терапии» (2006), Международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества (2007)

Апробация проведена на совместном заседании ученого совета 2-го Центрального клинического госпиталя им П В Мандрыка, кафедры терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии и кафедры военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ (26 января 2007г) Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в тч 1 монография и 1 статья в центральном резензируемом журнале, вошедшем в перечень ВАКа Структура и объем работы

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы их 323 источников (129 отечественных и 194 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 39 таблицами и 29 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных

В группу наблюдения вошли пациенты с АГ при развившимся на ее фоне метаболическом синдроме, подтвержденным клинико-инструментальными и лабораторными методами обследования при наличии у них абдоминального ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии

Под наблюдением находилось 99 больных мужчин 35 (35,4%) и 64 (64,6%) женщины Средний возраст пациентов составил 46,4±1,8лет

С АГ I степени в группе наблюдения было 11 (11,1%) пациентов, II степени -86 (86,9%) и III степени 2 (2,0%) Диагностика АГ проводилась по критериям ВОЗ/МОАГ (1999) Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных оценивался от 3 до 4 включительно

У больных не отмечалось ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма и проводимости Недостаточность кровообращения не превышала I степень При проведении стандартного теста толерантности к глюкозе у всех больных было выявлено нарушение толерантности к глюкозе В обследование не включались лица с сахарным диабетом 2 типа

У обследованных больных отмечалось АО индекс массы тела составил 33,0±0,03 кг/м2 I степень ожирения отмечалось у 15 (15,2%) больных, Па степень у 81 (81,8%) и Пб степень у 3 (3,0%) Из сопутствующих заболеваний у больных АГ с МС имелись остеоартроз крупных суставов, остеохондроз позвоночника, хронический холецистит в стадии ремиссии, хронический бронхит в стадии ремиссии, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии

Больные были подразделены на 3 равные группы, соответственно по 34 (34,4%), 32 (32,3%) и 33 (33,3%) человека в зависимости от способа коррекции АГ

Первой группе пациентов (34 человека) назначался каптоприл (капотен", производства «Акрихин», Россия) в начальной дозе по 25 мг 3 раза в день, в последующем через 1-2 нед для более полной коррекции АГ доза была увеличена до 100 мг 3 раза в день

Во второй группе (32 человека) назначался фозиноприл (моноприл", «Бристол-Майерс Сквибб», Италия) по 10 мг 1 раз в сутки

В третьей группе (33 человека) рекомендовался лизиноприл (диротон3, «Гедеон Рихтер», Венгрия) по 10 мг 1 раз в день

Контрольная группа представлена 26 практически здоровыми людьми Методы исследования

В исследовании оценивалось содержание общего холестерина (ОХС) и триглнцеридов (ТГ) с помощью энзиматического метода набором «Витал Ди-агностикум» Уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли набором «Ольвекс Диагностикум» энзиматическим методом

Содержание общих липидов (ОЛ) плазмы определяли набором «Лахема» Уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали с помощью формулы XV Рпес1\¥а1с1 и соавт (1972), а концентрацию ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) по формуле ХС ЛПОНП= содержание ТГ/2,2 Для оценки полученных показателей использовали рекомендации, предложенные Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейским обществом по изучению атеросклероза, Европейским обществом гипертонии и Европейским обществом кардиологов ДЛП определялась по критериям Европейского общества по изучению атеросклероза общий ХС выше 5,0 ммоль/л, ТГ выше 2,0 ммоль/л и ХС ЛПНП выше 3,0 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л Производился расчет коэффициента с помощью формулы ХС ЛПНП/ХС ЛПВП Нормой считались значения ниже 3 Выявление типа ДЛП производилось по классификации Б Ггес1пскБОп и соавт (1967) с учетом дополнений комитета экспертов ВОЗ

Углеводный обмен характеризовали по концентрации глюкозы в крови натощак ортотолуидиновым методом и при проведении теста толерантности к глюкозе и определением содержания ее в крови к концу 120-й минуты наблюдения

ПОЛ в плазме выявляли путем оценки уровня ТБК-активных продуктов набором ООО «Агат-Мед» и ацилгидроперекисей (АГП) по методу В Б Гаври-лова, М И Мишкорудной (1983) Антиоксидантный потенциал жидкой части

крови характеризовала ее антиокислительная активность, определяемая по И А Волчегорскому и соавт (2000)

У всех обследованных определяли активность AT III [Баркаган 3 С и др , 1999] до венозной окклюзии и в условиях искусственно созданной ишемии, вызывающей секрецию сосудистой стенкой в кровь дополнительной порции AT III [Балуда В П и др , 1983,1995] с вычислением индекса антикоагуляцион-ной активности стенки сосудов (ИАКАСС) путем деления активности AT III на фоне венозной окклюзии на активность AT III без нее

Для влияния сосудистой стенки на фибринолитическую активность крови использован метод определения стимулированного эуглобулинового лизиса, основанного на потенциальной способности стенки сосуда выбрасывать в кровь в условиях ишемии тканевой активатор плазминогена [Балуда В П и др , 1983,1995, Баркаган 3 С и др , 1999] с вычислением индекса фибринолитиче-ской активности сосудистой стенки путем деления времени эуглобулинового лизиса до окклюзии на время лизиса после нее

В капиллярной крови обследуеых в камере Горяева подсчитывали количество тромбоцитов с оценкой длительности кровотечения по методикам Шп-тиковой А С Шитиковой (1999) Уровень эндотелиоцитемии определяли по методу MC Зайнулиной (1999) Адгезивно-агрегационная способность кровяных пластинок определялась ретенционным тестом [Шитикова А С ,1999] до и после временной венозной окклюзии с расчетом индекса антиадгезивно-агрегационной активности стенки сосуда (АААСС) путем деления величины адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) до искусственной ишемии на значение АААТ после нее Агрегационная способность тромбоцитов определялась визуальным микрометодом по А С Шитиковой (1999) со следующими индукторами аденозиндифосфата (АДФ) (0,5x1o"4 М ), коллаген (разведение 1 2 основной суспензии), тромбин (0,125 ед/мл), ристомицин (0,8 мг/мл ) (НПО «Ренам»), адреналин (5,0><10"6 М (завод «Гедеон Рихтер А О ») и перекись водорода (7,3 х 10"J М), а также их сочетаний (АДФ+адреналин, АДФ+коллаген и коллаген+адреналин) в аналогичных концентрациях со стандартизированным количеством тромбоцитов в исследуемой плазме 200 109 тр [Шитикова А С ,1999] до и после временной венозной окклюзии с регистрацией времени агрегации тромбоцитов (AT) без нее и на ее фоне со всеми индукторами и их сочетаниями и вычислением индекса ангиагрегационнои активности стенки сосуда путем деления времени AT при венозном застое на время развития AT без него [Балуда В П и др , 1983,1995]

Непрямое определение уровня метаболизма эндогенной арахидоновой кислоты (АА) в кровяных пластинках, уровня активности в них циклооксигена-зы (ЦО) и тромбоксансинтетазы (ТС) и степени влияния на них дезагрегирующих субстанций сосудистой стенки осуществлялось при использовании трех проб переноса по методу ТА Ермолаевой и соавт (1992) с определением AT на фотоэлектроколориметре до и после временной венозной окклюзии

Проводилась морфологическая оценка внутрисосудистой активности (ВАТ) тромбоцитов по методу А С Шитиковой и соавт (1997) до и после временной венозной окклюзии Q

Диагностика АГ велась с учетом уровня САД (выше 140 мм рт ст) и ДАД (выше 90 мм рт ст)

При проведении гипотензивной терапии пациентам назначалось суточное мониторирование АД и ЭхоКГ перед началом и в конце приема препаратов

Проводилось антропометрическое обследование больных, ИМТ рассчитывался как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м) [Key A et al, 1972] При его превышении 26 кг/м2, масса тела считалась избыточной Тип ожирения признавался абдоминальным при отношении объема талии (ОТ) к бедрам более 1,0 у мужчин и более 0,85 - у женщин [Van Yaall, 1994]

Больные осматривались и обследовались с оценкой биохимических и гематологических показателей перед началом терапии, через 4 и 16 нед терапии, а также через 4 нед после ее отмены

Взятие крови для исследований проводили натощак из локтевой вены в утренние часы Контроль АД осуществляли в исходном состоянии и в последующем ежедневно в течение всего наблюдения Регистрация электрокардиографии проводилась в исходном состоянии и при последующих осмотрах

Результаты исследования обработаны с использованием критерия (t) Стьюдента, корреляционного и системного многофакторного анализа [Бредерфорд Хилл А ,1958, Углова М В и соавт ,1982]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У лиц с АГ при МС в исходном состоянии цифры АД были повышены систолическое в среднем - до 162,3±1,4 мм ртст, диастолическое - до 103,4±4,2 мм рт ст

Найдено увеличение САД (24) п ДАД (24) против общепринятой нормы Выявлен двухфазный ритм кривой АД с его недостаточным снижением в ночное время Отмечено увеличение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в высоким индексом времени и индексом площади

У находившихся под наблюдением больных АГ при МС, состоящим из абдоминального ожирения не ниже II степени, нарушения толерантности к глюкозе, гиперлипидемии II б типа, гиперхолестеринемии и гипертриглицери-демии У пациентов на фоне повышения содержания ОЛ, ТГ, общего холестерина и его атерогенных фракций - ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП - отмечено снижение ХС ЛПВП Высокий коэффициент атерогенности плазмы больных, снижение антиоксидантного потенциала плазмы и повышение первичных продуктов ПОЛ - АГП и вторичных ТБК-активных соединений также свидетельствовали о выраженном риске развития атеросклероза (табл 1)

Таблица 1

Биохимические показатели плазмы крови

Параметры Больные п -99, М ± т Контроль п = 26, М ± т

ОХС, ммоль/л 6 04±0,03 4,75±0,02 Р<0,01

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,21±0,04 1 62±0,003 Р<0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,78±0,02 2,45±0,02 Р<0,01

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,05±0,002 0,68±0,003 Р<0,01

ТГ, ммоль/л 2,32±0,03 1,51±0,03 РОДИ

ОЛ, г/л 8,56±0,01 5,42±0,02 Р<0,01

Коэффициент атерогенностп плазмы 3,12±0,04 1 51 ±0,04 Р<0 01

АГП плазмы, Д?13/1 мл 3,22±0,06 1,55±0,03 Р<0,01

ГБК продукты, мкмоль/л 5,36±0 04 3,24±0,06 Р<0,01

Антмокспдаптный потенциал плазмы % 20,5±0,3 34,2±0,07 Р<0 01

Примечание Р - достоверность разппчнп между группами больных и здоровых также и в последующих таблицах

Показатели уровня антикоагуляционной и фибринолитической активности сосудистой стенки у обследованных представлены в табл 2

Таблица 2

Антпкоагулпцпоннап и фнбрннолнтпческая активность сосудистой стенки у обследованных

Параметры Больные п = 99, М ± т Кот ро т. п = 26 М±т

Активность АТ-111 в плазме до компрессионной пробы, % 85,1±0,06 98,2±0,41 Р<0,01

Активность АТ-1П в плазме после компрессионной пробы % 97,3±0 9 125,3±0,71 Р<0 01

Индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки 1,14±0,06 1,27±0 04 Р<0,01

Время лизиса фибрпнового сгустка до компреспн мин 9,4±0,5 8,7±0,2 Р<0,01

Время лизиса фибринового сгустка после компреспн, мин 7,9±0,4 6,1 ±0,3 Р<0,01

Индекс фибрннолптнческой активности сосудистой стенки 1,18±0 3 1,42±0 5 Р<0,01

Установлено, что у лиц с АГ при MC активность AT III снижена по сравнению со здоровыми

Комплекс патологических изменений при АГ и МС ведет к нарушению функций эндотелиоцитов, обуславливая уменьшение продукции ими одного из основных антикоагулянтов — АТ III , что является фактором тромбогенного риска Найдено достоверное снижение уровня секреции АТ III в плазму крови сосудистой стенкой после временной ишемии

Установлено, что время лизиса фибринового сгустка, зависящее от сложных интегральных влияний веществ с активаторной и ингибиторной активностью, при АГ при МС удлиняется

Создание временной ишемии венозной стенки, активирующей продукцию тканевых активаторов плазминогена, приводило к достоверному сокращению времени лизиса сгустка фибрина после компрессии Однако было установлено, что при АГ с МС сосудистая стенка синтезирует меньше веществ с активаторным влиянием на фибринолиз Продукция активаторов плазминогена стенкой сосуда, очевидно, сочеталась с выработкой в ней у больных АГ при МС веществ с ингибиторной потенцией

Корреляционный анализ выявил статистически значимые обратные сильные и средние силы связи между содержанием ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, АГП, ТБК-продуктов в крови больных и индексами антикоагуляционной активности и фибринолитической активности сосудистой стенки

Корреляционный анализ между ХС ЛПВП и антиоксидантным потенциалом плазмы с одной стороны и ИАКАСС и ИФАСС, с другой, выявили прямую сильную и средней силы статистическую связь

Таким образом, у больных АГ с МС на фоне дислипидемии, снижения антиоксидантной защиты и усиления ПОЛ ослабевает противосвертывающая и фибринолитическая активность сосудистой стенки, что во многом способствует у них росту тромбогенной опасности

Исследование сосудистого гемостаза у больных выявило различные нарушения функции сосудистой стенки Падение ее протекторных свойств связано в первую очередь с десквамацией эндотелия в просвет сосуда с повышением уровня эндотелиоцитемии Снижение адгезивно-агрегационной активности кровяных пластинок после венозной окклюзии Это обусловило снижение у пациентов ИАААСС, что указывало на ослабление простациклинообразую-щего механизма, реализующего ограничение адгезии тромбоцитов к коллагену и агрегации их между собой

У больных на фоне венозной окклюзии отмечалось замедление АТ, особенно выраженное для адреналина ИААСС 1,32±0,07с Несколько меньший ИААСС зарегистрирован для Н202, ристомицина и АДФ ИААСС для тромбина и коллагеновая АТ были еще более снижены - 1,19±0,16 и 1,19±0,14 соответственно ИААСС при сочетании индукторов также были ниже, чем в контроле (табл 3)

Отмеченое значительное снижение ИААСС по сравнению со здоровыми, у больных АГ при МС может объясняться сокращением выработки в стен-

ках сосудов веществ с антиагрегационной активностью и в первую очередь простациклина

Для проверки данного утверждения у больных проведена оценка динамики обмена АА в тромбоцитах до и после временной венозной окклюзии В простой пробе переноса на фоне венозного застоя у пациентов косвенно зарегистрировано торможение синтеза в тромбоцитах проагрегантных метаболитов АА, в том числе тромбоксана значительно уступающее таковому у здоровых людей

Таблица 3

Антиагрегацнонная активность сосудистой стенки у обследованных

Параметры Больные п =99, М ± т Контроль п = 26, М ± т

АТ с АДФ на фоне венозной окклюзии, с 30,9+0,04 66,5+0,32 Р<0 01

ИААСС с АДФ 1 23+0 09 1,52+0,14 Р<0 01

АТ с коллагеном на фоне венозной окклюзии, с 26,4+0,15 49,7+0,07 Р<0 01

ИААСС с коллагеном 1,19+0 14 1 48+0,03 Р<0 01

АТ с тромбином на фоне венозной окклюзии, с 46 1+0 31 83 5+0,15 Р<0 01

ИААСС с тромбином 1,19+0,16 1,45+0 09 Р<0 01

АТ с ристомнцнном на фоне венозной окклюзии, с 30,8+0,23 71,6+0,05 Р<0 01

ИААСС с ристомицином 1 25+0,18 1,55+0,06 Р<0 01

АТ с Н202 на фоне венозной окклюзии, с 38,5+0 22 76,2+0,2 Р<0 01

ИААССсН:02 1,3+0 24 1,61+0 04 Р<0 01

АТ с адреналином на фоне венозной окклюзии, с 87,9+0,09 163,5+0,05 Р<0 01

ИААСС с адреналином 1,32+0,07 1 64+0,08 Р<0 01

АТ с АДФ+адреналнном на фоне венозной окклюзии, с 24,2+0,08 52 1+0 3 Р<0 01

ИААСС с АДФ+адреналином 1,27+0,06 1 48+0,02 Р<0 01

АТ с АДФ+коллагеном на фоне венозной окклюзии, с 21,3+0,12 37,4+0,16 Р<0 01

ИААСС с АДФ+коллагеном 1,26+0,02 1,5+0,02 Р<0 01

АТ с адреналином+коллагеном на фоне венозной окклюзии, с 14,6+0,13 43 2+0,19 Р<0 01

ИААСС с адреналином+коллагеном 1,18+0 15 1 51+0,13 Р<0 01

Усиление метаболизма АА в кровяных пластинках больных происходило по причине активации ЦО и ТС Активность ЦО в тромбоцитах в коллаген-аспириновой пробе при венозной окклюзии под действием антиагрегирующих субстанций стенки сосуда тормозилась всего в 1,22 раза (в контроле в 1,52 раза) ТС тромбоцитов у больных в коллаген-имидазольной пробе (КИП) на фоне окклюзии была ниже контроля в 1,23 раза

Корреляционный анализ показал статистически значимые обратные сильные и средней силы связи между содержанием ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, АГП, ТБК-продуктов в крови больных и ИААСС на фоне примененных индукторов и их сочетаний

Корреляционный анализ между ХС ЛПВП и антиоксидантным потенциалом плазмы, с одной стороны, и ИААСС со всеми используемыми индукторами и сочетаниями, с другой, выявили прямую сильную и средней силы статистическую связь Причем в случае ИААСС при сочетании индукторов статистическая связь его с содержанием липидов, ПОЛ и антиоксидантной защитой плазмы оказалась максимальной

Для выяснения степени снижения ВАТ антиагрегирующими веществами стенки сосуда проведена ее оценка на фоне временной венозной окклюзии (табл 4)

В крови больных до компрессии содержание дискоцитов было снижено Количество в крови диско-эхпноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также значительно превышало контрольные значения Сумма активных форм тромбоцитов у больных составила 48,8±0,09% Отмечалось увеличение малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов с повышением вовлеченности в них тромбоцитов

Количество дискоидных форм тромбоцитов в крови больных на фоне венозной окклюзии повышалось незначительно, а диско-эхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов уменьшалось в небольшой степени Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии содержалось 14,7±0,12 и 3,9±0,12 соответственно, с высокой вовлеченностью в них тромбоцитов

Таким образом, усиленная активность тромбоцитов у больных АГ при МС с повышением ВАТ во многом обуславливается у них слабостью дезагрегирующих влияний со стороны сосудистой стенки

В результате исследования получены разнонаправленные показатели тромбоцитарных и сосудистых функций, неоднозначно влияющие на первичный гемостаз в условиях АГ при МС Отдельно высчитаны протромботиче-ский и антитромботический общий агрегационный потенциал первичного гемостаза больных АГ при МС

Таблица 4 Внутрнсосуднстая активность тромбоцитов на фоне венозной окклюзии у обследованных

Параметры Больные п = 99, М ± т Контроль п = 26, М ± т

Дискоциты, % 51,2 ±0,03 82,5±0 12 Р<0,01

Дискоциты на фоне венозной окклюзии % 64,3±0,07 94,5±0,18 Р<0,01

Диско-эхиноциты, % 28,5±0,15 12,7±0,14 Р<0 01

Диско-эхиноциты на фоне венозной окклюзии, % 18,8±0,12 2,27±0,16 Р<0,01

Сфероциты, % 15,2±0,05 2,5 ±0,02 Р<0 01

Сфероцпты на фоне венозной окклюзии % 12,8±0,06 1,63±0,08 Р<0 01

Сферо-эхнноциты, % 3,8±0 03 1,7±0,02 Р<0,01

Сферо-эхнноциты на фоне венозной окклюзии, % 3,1±0 04 1,1±0,03 Р<0,01

Биполярные формы, % 1,3±0 02 0,6±0,03 Р<0 01

Бнпопярные формы на фойе венозной окклюзии % 1,0±0 3 0,5±0,06 Р<0 01

Сумма активных форм, % 48,8±0,09 17,5±0,10 Р<0 01

Сумма активных форм на фоне венозной окклюзии, % 35,7±0,06 5,5±0,7 Р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 14,6±0,12 7,0±0,Н Р<0,01

Число тромбоцшов в агрегатах на фоне венозной окклюзии % 1 1 7±05 4,52±0 17 Р<0 01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежищнх тромбоцитов 18,2±0 16 3,12±0 04 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежищнх тромбоцитов на фоне венозной окклюзии, % 14,7±0,12 2,0±0,8 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов, 4 и более тромбоцита на 100 свободнолежищнх тромбоцитов 5,02±0,03 0,15±0,04 Р<0 01

Число средних и больших агрегатов, 4 и более тромбоцита на 100 свободнолежищнх тромбоцитов на фоне венозной окклюзии, % 3,9±0 12 0,01±0,006 Р<0 01

В протромботическом потенциале первичного гемостаза у пациентов наиболее весомыми являлись короткая длительность кровотечения (Р1 = 417,21) и сокращение времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 319,0 до 99,72) Относительно высокие коэффициенты влияния в общем агре-гационном потенциале (ОАП) принадлежали активности ЦО (Р1=152,11) и ТС (Р1= 135,73), содержанию в плазме АГП (Р1= 174,88) и, уровню АААТ (Р1= 120,68) Взвешенная средняя протромботического потенциала, характери-

зующая состояние протромботических влияний в первичном гемостазе, у больных АГпри МС составила Хв.тп = 0,373

Статистически значимыми в общем антитромботическом потенциале у пациентов являлись ИАСС с сочетанием индукторов агрегации с АДФ и адреналином (Р1 = 735,29), с адреналином и коллагеном (Р1 = 738,10), с АДФ и коллагеном (Р1 = 769,23) Относительно высокие коэффициенты влияния в АТП принадлежали ИАСС с изолированными индукторами и ИАКАСС (Р1=303,03) и ИФАСС (Р1=344,33) Остальные оцениваемые параметры были менее весомы Значимость их существенно не различалась между собой, играя в антитромботическом потенциале (АТП) скромную роль

Взвешенная средняя АТП, характеризующая одним числом состояние сосудистой стенки у больных АГ при МС, составила Хв, тп = 0,220

Общий агрегационный потенциал у больных АГ при МС рассчитывался следующим образом

Хв1 оап= Хв, тп - Хв, атп =0,153

Коррекция состояния больных АГ при МС каптоприлом

У 34 больных, принимавших каптоприл, был достигнут стабильный гипотензивный эффект САД 136,4±0,4 мм ртст, ДАД 93,8±0,2 мм ртст

Доза каптоприла составляла 50 мг 3 раза в сутки, в 11 случаях потребовалось повышение ее до 100 мг 3 раза в сутки

Отмечалось снижение САД (24) лишь на 14%, а ДАД (24) на 6% Отмечено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного ритма АД Зарегистрировано ночное снижение АД, отразившееся в увеличении степени ночного снижения АД Так, СНСАД в данной группе больных увеличился на 13,3% для САД и на 9,4% - для ДАД Отмечено также уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении индекса времени и индекса площади В этой группе выявлено снижение индекса времени на 6,4% для САД и на 16,3% для ДАД, индекса площади - на 13,2% для САД и на 9,4% для ДАД Следует отметить, что в данной группе больных выявлено наименьшее влияние проводимой терапии на вариабельность АД Так, ВАР1 снизился лишь для САД (на 24,8%), а для ДАД отмечено даже некоторое увеличение ВАР1 (на 10,2%), однако это изменение не было достоверным

Достоверной динамики данных результатов ЭхоКГ выявлено не было, что, возможно, обусловлено небольшим сроком приема препарата

Применение у больных каптоприла в течение 16 нед не оказывало влияния на содержание в крови общих липидов плазмы, гиперхолестерине-мию, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП Атерогенная направленность ли-пидного спектра крови в сочетании с сохранением уровня пероксидации липидов в плазме и ослабленным ее антиоксидантным потенциалом у больных МС говорит о необходимости назначения им в сочетании с каптоприлом гиполи-пидемических и антиоксидантных средств

У лиц, находящихся на лечении каптоприлом, не выявлено достоверной динамики антикоагуляционной и фибринолитической активности стенки сосудов

В результате 16 недельного лечения каптоприлом у лиц с АГ при МС активность АТ III оставалась низкой, не претерпев достоверной динамики 85,6±0,04% Компрессионная проба у лиц с АГ при МС, 16 нед лечившихся каптоприлом, не приводила к повышению активности АТ III в плазме (98,3±0,1%) и изменению индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки (1,16±0,02)

Выявлено отсутствие динамики синтеза тканевых активаторов плазми-ногена, установленное по сохранению уровня фибринолитической активности крови до и после пробы с дозированной венозной окклюзией у больных АГ при МС на фоне 4 месячной терапии каптоприлом

В результате 16 нед лечения у больных отмечено сохранение замедленного фибринолиза (9,33±0,2 мин) Время лизиса фибрина после компрессии сосуда у больных, леченных 4 мес каптоприлом, составило 7,85±0,3 мин при индексе фибринолитической активности сосудистой стенки 1,18±0,4

Исходно повышенный уровень эндотелиоцитемии у пациентов на фоне лечения каптоприлом остался значительно повышенным, к 16 нед терапии, превышая контрольный уровень в 10 раз Сохраняющееся нарушение целостности эндотелпальной выстилки у пациентов обусловило ослабление функций сосудистой стенки На фоне терапии каптоприлом не отмечена динамика адге-зивно-агрегационной активности кровяных пластинок после венозной окклюзии Это обуславливало отсутствие достоверной динамики у пациентов на кап-топриле ИАААСС, составившего к 16 нед наблюдения 1,27±0,03, что свидетельствовало о сохранении низкой активности простациклинообразующего механизма в стенке сосуда, не способного ограничить адгезию тромбоцитов к коллагену и агрегацию их между собой

Исследование АТ под действием ряда индукторов и их сочетаний на фоне венозной окклюзии выявило сохранение высокой чувствительности тромбоцитов больных к внешним стимулам и активность их агрегационной способности на уровне близком к исходному

Отсутствие динамики ИААСС у больных АГ при МС на фоне терапии каптоприлом объясняется сохранением низкого уровня выработки в стенках сосудов антиагрегантов и в первую очередь простациклина, подтверждено результатами переносных проб

Степень снижения АТ в простой пробе у больных, принимавших капто-прил, после венозной окклюзии была незначительной, составив к 16 нед 2% Незначительное ослабление метаболизма АА в кровяных пластинках при венозной окклюзии у больных на фоне лечения происходило по причине слабой выработки простациклина в сосудистой стенке и недостаточности его влияния на активность двух ферментов ее превращения - циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы Восстановление АТ в коллаген-аспириновой пробе при венозной

окклюзии косвенно оценивающее влияние простациклина на активность ЦО в тромбоцитах в конце 16 нед применения каптоприла составляло 73,1±0,1% Восстановление АТ в коллаген-имидазольной пробе косвенно определяло слабое воздействие простациклина на ТС в кровяных пластинках больных при венозном застое, составляя к концу лечения каптоприлом 66,8±0,2%

Назначение каптоприла больным АГ при МС не позволило достичь достоверной динамики ВАТ без венозной окклюзии и на ее фоне

К 16 нед отмечена незначительная тенденция к ослаблению ВАТ на фоне венозной окклюзии

Уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных составил -64,9±0,06% (в контроле - 94,5±0,18%) Количество диско-эхиноцитов, сферо-цитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов значительно превышало контрольные значения Сумма активных форм тромбоцитов больных при венозном застое была равна 35,1±0,07%, (в контроле 5,5±0,7%) Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии содержалось 13,8±0,1 и 3,6±0,09, в контроле - 2,0±0,8 и 0,01±0,006, соответственно с повышением в 3 раза вовлеченностью в них тромбоцитов, что говорит о сохранении недостаточности влияния сосудистой стенки на ВАТ у больных АГ при МС к 16 нед лечения каптоприлом

Наиболее весомыми в протромботическом потенциале первичного гемостаза у пациентов на фоне каптоприла остались укороченная длительность кровотечения (Рг = 820,00) и сокращение времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 819,3 до 142,9) Высокие коэффициенты влияния в ОАП на фоне лечения принадлежали активности ЦО (Р1=547,8) и ТС (Р1=240,9), содержанию в плазме АГП (Р1=228,6), ТБК-продуктов (Р1=255,4) и сумме активных форм тромбоцитов в крови на фоне лечения (Р1 = 247,0)

Взвешенная средняя протромботического потенциала у больных на фоне лечения составила Хв, тп= 0,370, существенно не отличаясь от исхода

Наиболее весомыми в общем антитромботическом потенциале у пациентов на фоне каптоприла являлись ИААСС с сочетаниями индукторов (с АДФ и адреналином Р1=777,2, с АДФ и коллагеном Р1=781,3, с адреналином и коллагеном Р1=781,3) и ИАААСС (Р1=776,1) Относительно высокие коэффициенты влияния в АТП принадлежали ИААСС с изолированными индукторами, ИАКАСС (Р1=569,9) и ИФАСС (Р1=484,2)

Взвешенная средняя антитромботического потенциала у больных, принимавших каптоприл, составила Х^^хЬ каптоприл = 0,225

Общий агрегационный потенциал у больных АГ при МС на фоне каптоприла рассчитывался следующим обозом

Хв, ОАП каптоприл= Хв, ТП каптоприл ~ Хв, АТП каптоприл —145

Невозможность получения динамики общего агрегационного потенциала (Хв, исход =0,153, Хв, ОАП каптоприл = 0,146) у больных на фоне применения каптоприла говорит о невозможности коррекции первичного гемостаза с его

помощью и сохранении общей протромботической направленности первичного гемостаза у лиц, принимавших каптоприл

Коррекция состояния больных АГ при МС фозинопрнлом

Назначение фозиноприла 32 больным обусловило достижение стабильного гипотензивного эффекта При применении фозиноприла для стабилизации АД потребовалось во всех случаях доза 10 мг 1 раз в сутки АД стабилизировалось на уровне систолическое - 133,2±0,1 мм ртст, диастолическое - 92,4±0,4 мм рт ст

Отмечалось снижение САД (24) лишь на 14%, а ДАД (24) на 6% Отмечено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии на показатели суточного ритма АД Зарегистрировано ночное снижение АД, отразившееся в увеличении СНСАД Так, СНСАД в данной группе больных увеличился на 13,3% для САД и на 9,4% - для ДАД Отмечено также уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении индекса времени и индекса площади На фоне лечения не было получено достоверной динамики показателей ЭхоКГ

Коррекция ПОЛ и антиоксидантного потенциала плазмы крови больных, принимавших фозиноприл, была максимально выражена к концу 4-го месяца наблюдения

Очевидно, что ослабление ПОЛ крови у больных под влиянием фозиноприла способствует сннжению перекисноп модификации липидов и атероген-ной опасности Одним из возможных механизмов подавления ПОЛ можно считать снижение концентрации ангиотензина II в крови и ингибирование стимуляции им НАДФН/НАДН оксидаз, что уменьшает выработку супероксиданио-на

Однако достичь уровня ПОЛ и антиоксидантного потенциала плазмы, характерного для контрольной группы, у больных на фоне приема фозиноприла не удалось

У больных, принимавших фозиноприл была выявлена достоверная динамика антикоагуляционной и фибринолитической активности стенки сосудов

В результате 16 нед лечения фозинопрнлом у лиц с АГ при МС активность АТ III дополнительно возросла (95,2±0,06%), не достигнув, однако, уровня контроля

Компрессионная проба у лиц с АГ при МС, 16 нед лечившихся фозинопрнлом, выявила повышение активности АТ-Ш в плазме (117,8±0,03%) Это обуславливало повышение уровня индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки (1,24±0,03), свидетельствующего о значительном снижении тромбогенной опасности у больных в результате терапии

На фоне 16 нед лечения у больных установлено ускорение замедленного фибринолиза до 9,00±0,1 мин, не достигшего, однако, уровня контроля

В результате 16нед лечения фозинопрнлом у лиц с АГ при МС отмечено дополнительное усиление синтеза сосудистой стенкой веществ с активатор-ным влиянием на фнбринолиз Так, время лизиса фибринового сгустка после

компрессии сосуда у больных, принимавших 16 нед фозиноприл, составляло б,95±0,02 мин, а индекс фибринолитической активности сосудистой стенки -1,29±0,5

Исследование сосудистого гемостаза у больных достоверную положительную динамику нарушений функций сосудистой стенки на фоне лечения Исходно повышенный уровень эндотелиоцитемии у пациентов на фоне лечения фозиноприлом достоверно снизился к 16 нед лечения в 2,16 раз, однако, превышая контрольный уровень к концу лечения в 5 раз Восстановление у пациентов нарушенной целостности эндотелиальной выстилки сосудов обуславливало оптимизацию функций сосудистой стенки Состояние адгезивно-агрегационной активности кровяных пластинок после венозной окклюзии на фоне терапии фозиноприлом приближалось к контрольному уровню - ИАА-АСС у пациентов к 16 нед лечения 1,41±0,04, что указывало на усиление активности простациклинообразующего механизма в стенке сосуда, ограничивающего адгезию тромбоцитов к коллагену и агрегацию их между собой

У больных, принимавших фозиноприл, при венозной окклюзии к 4 нед отмечено замедление АТ, усилившееся к 16 нед лечения Так, при 16 нед терапии самая ранняя АТ на фоне ишемии стенки сосуда найдена для коллагена - 42,3±0,05 с Несколько медленнее АТ при венозной окклюзии развивалась у больных под влиянием АДФ, ристомицина и Н202 При этом, на фоне искусственного венозного застоя тромбиновая и адреналиновая АТ также развивались быстрее, чем в контроле и были равны 76,0±0,02с и 130,5±0,03с, соответственно Также была найдена значительная достоверная динамика времени развития АТ при венозном застое у больных на фоне 4 мес лечения фозиноприлом при сочетании индукторов

Выраженная позитивная динамика ИААСС у больных АГ при МС на фоне терапии фозиноприлом указывает значительное достоверное усиление выработки в стенках сосудов антиагрегантов, одним из которых является про-стациклин

Фозиноприл оказывал достоверное выраженное позитивное влияние на арахидоновый обмен в тромбоцитах, о чем говорят результаты проведенных переносных проб до и после временной венозной окклюзии

Ослабление АТ у больных, принимавших фозиноприл, в простой пробе после венозной окклюзии составляло к 16 нед 28,0±0,09% У больных на фоне лечения развивалась позитивная динамика метаболизма АК в кровяных пластинках при венозной окклюзии в результате усиления ингибирующего влияния простациклина на активность циклооксигеназы и тромбоксансинте-тазы

Назначение фозиноприла больным АГ при МС позволило достичь достоверного снижения ВАТ на фоне венозной окклюзии, что во многом обуславливалось у них усилением дезагрегирующих влияний со стороны сосудистой стенки

На фоне временной венозной окклюзии у лиц, принимавших 4 мес фозиноприл, уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных составил

- 89,9±0,02% (в контроле 94,5±0,18%) Количество диско-эхиноцитов достоверно уменьшалось до 4,3±0,1% Содержание сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также достоверно сократилось, однако превышая к концу лечения контрольные значения Сумма активных форм тромбоцитов больных при венозном застое была равна 10,1±0,08% (в контроле 5,5±0,7%) Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии содержалось - 4,1±0,01 и 0,5±0,07, в контроле - 2,0±0,8 и 0,01±0,06, соответственно Количество тромбоцитов в агрегатах у больных в конце лечения на фоне временной ишемии стенки сосуда достигало 6,2±0,07% против 4,52±0,17% в контроле Это говорит о значительном позитивном влиянии сосудистой стенки на ВАТ у больных АГ при МС в результате лечении фозиноприлом

Наиболее весомыми в протромботическом потенциале первичного гемостаза у пациентов являлись увеличение длительности кровотечения (Р1 = 1126,1) и замедление времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 807,6 до 136,4) Относительно высокие коэффициенты влияния в ОАП принадлежали ослаблению активности ЦО (Р1=536,3) и ТС (Р1=328,9) и уменьшению АААТ (Р1=302,3)

Взвешенная средняя протромботического потенциала у больных АГ при МС составила Хв,тпфозинолрил= 0,168

Наиболее весомыми в общем антитромботическом потенциале у пациентов являлись увеличение времени АТ на фоне венозной окклюзии и повышение ИААСС при изолированном и сочетанном применении индукторов (Р| от 296,9 до 109,0) и повышением ИАААТ (Р1=199,4) Высокие коэффициенты влияния в АТП принадлежали возрастающей активности ИФАСС (Р1=282,9) и ИАКАСС (Р1=274,2)

Взвешенная средняя антнтромботического потенциала у больных на фоне фозиноприла составила Хв, атп фозиноприл= 0,083

Общий агрегационный потенциал у больных рассчитывался следующим образом

Хв, оап фозиноприл = Хв, тп фозмноприл ~ ХВ| атп фозиноприл" =0,085

Коррекция состояния больных АГ при МС лизнноприлом

В ходе применения лизиноприла у 33 больных во всех случаях получен стабильный гипотензивный эффект В результате лечения лизнноприлом в дозе 10 мг в сутки АД стабилизировалось на уровне систолическое - 129,3±0,6 мм ртст, диастолическое - 87,3±0,4 мм ртст

При суточном мониторинге АД зарегистрировано снижение САД (24) на 22%, ДАД 24) - на 16,5% Отмечено положительное влияние проводимой анти-гипертензивнон терапии на показатели суточного ритма АД Найдено ночное снижение АД, отразившееся в увеличении СНСАД Так, СНСАД в данной группе больных увеличился на 13,9% для САД и на 22,1% - для ДАД Отмечено также уменьшение нагрузки на органы-мишени, что выразилось в уменьшении индекса времени и индекса площади Достоверной динамики показате-

лей ЭхоКГ выявлено не было, что, очевидно, обусловлено небольшим сроком приема препарата

Липидный профиль плазмы на фоне лизиноприла не изменился Уровни ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП остались без динамики, коэффициент атероген-ности плазмы сохранялся на прежнем уровне

Подавление ПОЛ липидов в плазме крови больных, принимавших ли-зиноприл, максимально проявилось к концу 4-го месяца лечения, превышая подобный эффект фозиноприла Это было обусловлено более выраженным подавлением НАДФН/НАДН оксидаз на фоне приема препарата

У лиц с АГ при МС, принимавших лизиноприл выявлена достоверная положительная динамика антикоагуляционной и фибринолитической активности стенки сосудов (табл 5)

Таблица 5

Антикоагулянтная и фибринолнтическая активность сосудистой стенки на фоне лечения лнзиноприлом

Параметры Лизиноприл, n=33, М±ш Контроль, п=26, М±ш

Исходные значения 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

Активность АТ-1П в плазме после компрессионном пробы % 96,3±0,05 111,0±0,02 Р,<0 01 124,8±0 02 Р,<0,01 97,3±0 2 * 125,3±0 71 Р<0 01

Индекс антикоагулянтноп активности сосудистой стенки 1,13±0,03 1,23±0,03 Р,<0,01 1,27±0,06 Pi<0,01 1,13±0,01 * 1,27±0,04 Р<0,01

Время лизиса фибринового сг>стка после компреспи, мин 7,95±0,02 7,36±0,01 Р,<0,01 6,15±0,03 Pi<0,01 7,90±0,02 * 6,10±0,3 Р<0,01

Индекс фибринолитической активности сосудистой стенки 1,18±0,02 1,24±0,01 Р,<0,01 1,42±0,5 Р,<0 01 1,18±0 02 * 1,42±0,5 Р<0,01

Условные обозначения Р, — достоверность различий результатов лечения с исходом

В результате 16 нед лечения лнзиноприлом у лиц с АГ при МС активность AT III дополнительно возросла, достигнув уровня контроля 97,8±0,02% Компрессионная проба у лиц с АГ при МС, 16 нед лечившихся лнзиноприлом, приводила к повышению до контрольных значений активности АТШ в плазме (124,8±0,02%) Это обуславливало нормализацию индекса антикоагу-лянтной активности сосудистой стенки (1,27±0,06), свидетельствующего о сведении к минимуму тромбогенной опасности у больных в результате терапии

В результате 16нед лечения лнзиноприлом у лиц с АГ при МС отмечено дополнительное усиление синтеза сосудистой стенкой веществ с активатор-ным влиянием на фибринолиз Так, время лизиса фибринового сгустка после компрессии сосуда у больных, принимавших 16 нед лизиноприл, составляло 6,15±0,03 мин, а индекс фибринолитической активности сосудистой стенки -1,42±0,5, сравнявшись с контролем

Исходно повышенный уровень эндотелиоцитемни у пациентов в результате терапии лизиноприлом достоверно снизился и к 16 нед лечения сравнялся с контролем Восстановление у пациентов нарушенной целостности эндотели-альной выстилки сосудов обуславливало нормализацию функций сосудистой стенки Адгезивно-агрегационная активность кровяных пластинок после венозной окклюзии на фоне терапии лизиноприлом соответствовала контрольному уровню Это обуславливало достоверную динамику ИАААСС у пациентов на лизиноприле, составившего к 16 нед наблюдения 1,5±0,07, указывая на нормализацию активности простациклинообразующего механизма в стенке сосуда, оптимизирующего адгезию тромбоцитов к коллагену и агрегацию их между собой

Исследование АТ под действием ряда индукторов и их сочетаний выявило нормализацию чувствительности тромбоцитов больных к внешним стимулам с достоверным улучшением активности их агрегационной способности (табл 6)

У больных, принимавших лизиноприл, при венозной окклюзии к 4 нед отмечено значительное улучшение, а к 16 нед полная нормализация АТ Так при 16 нед терапии на фоне ишемии стенки сосуда быстрее всего АТ развивалась на коллаген — 49,3±0,01 с Несколько медленнее АТ возникала под влиянием АДФ, ристомицина и Н202 При этом, на фоне искусственного венозного застоя тромбиновая и адреналиновая АТ развивались в тоже время, что и в контроле, составляя 83,6±0,01 с и 162,7±0,02 с , соответственно Найдена нормализация времени развития АТ при венозном застое у больных на фоне 4 мес лечения лизиноприлом при использованных сочетаниях индукторов

Таблица б

Динамика агрегационной активности тромбоцитов и антнагрегационноП способности стенки сосудов у больных на фоне лечения лпзиноприлом

Параметры Лизннопрпл, п=33, М±т Контроль, п=26, М±ш

Исходные значения 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

АТ с АДФ при венозной окклюзии с 31,7±0,02 45,2±0,01 Р|<0,01 66,1±0,03 Р,<0,01 31,2±0,03 * 66,5±0,32 Р<0,01

ИААССс АДФ !,26±0 02 1,35±0,02 Р,<0,01 1,55±0,06 Р,<0,01 1,24±0,03 * 1,52±0,14 Р<0,01

АТ с коллаген ом при венозной окклюзии, с 26,2±0,07 36,8±0,02 Р,<0,01 49,3±0,01 Р,<0,01 25,2±0,03 * 49,7±0 07 Р<0,01

ИААСС с коллагеном 1,18±0,07 1,46±0,03 Р,<0,01 1,49±0,06 Р,<0,01 1,14±0,02 * 1,48±0,03 Р<0,01

АТ с тромбином при венозной окклюзии, с 46 2±0,03 63,4±0,04 Р,<0,01 83,6±0,01 Р,<0,01 47,1±0,03 * 83,5±0,15 Р<0,01

ИААСС с тромбином 1,21±0,02 1,31 ±0,07 Р,<0,01 1,46±0,04 Р,<0,01 1,27±0,04 * 1,45±0,09 Р<0,01

АТс рнстомпцмном при венозной окклюзии, с 31,1±0,12 52,1±0,01 Р,<0 01 72,0±0,02 Р,<0 01 32,7±0,07 * 71,6±0,05 Р<0,01

ИААСС с ристомнцнном 1,27±0 02 1,50±0,02 Р,<001 1,56±0,03 Р|<0,01 1,35±0,02 * 1,55±0,06 Р<0 01

АТ с Н2О2 при венозной окклюзии с 38,1+0,06 53,1+0,04 Р,<0,01 75,8+0,02 Р,<0,01 39,4+0,01 * 76 2+0,2 Р<0,01

ИААСС с Н20, 1,30+0,02 1,42+0,01 Р|<0,01 1,61+0,02 Р,<0,01 1,34+0,04 * 1,61+0,04 Р<0 01

АТ с адреналином при венозной окклюзии с 87,4+0,02 115,4+0,07 Р,<0,01 162,7+0,02 Р,<0,01 87,4+0,01 163,5+0 05 Р<0,01

ИААСС с адреналином 1,32±0,06 1,45+0,03 Р,<0 01 1,64+0,02 Р,<0,01 1,32+0,01 * 1,64+0,08 Р<0,01

АТ с ЛДФ+адреналииом при венозной окклюзии, с 24,1+0,01 42,6+0,01 Р,<0,01 52,0+0,03 Р,<0,01 24,3+0,04 * 52,1+0,3 Р<0,01

ИААСС с АДФ+адреналином 1,30+0,01 1,45+0,15 Р,<0,01 1,49+0,03 Р,<0,01 1,33+0,03 * 1,48+0,02 Р<0,01

АТ с АДФ+коллагеном при венозной окклюзии с 22,2+0,06 28,3+0,10 Р,<0,01 37,5+0,06 Р|<0,01 21,2 +0,01 * 37,4+0,16 Р<0,01

ИААСС с АДФ+коллагеном 1,21+0,03 1,33+0,04 Р|<0 01 1,48+0,02 Р,<0 01 1,23+0,06 * 1,5+0,02 Р<0,01

АТ с адреналпном+коллагеном при венозной окклюзии с 14,1+0,06 29,4+0,02 Р,<0 01 43,1+0,01 Р,<0,01 16,2+0,16 * 43,2+0,19 Р<0,01

ИААСС с адреналпном+коллагеном 1,15+0,06 1,33+0,06 Р,<0,01 1,50+0,02 Р,<0,01 1,21+0,02 * 1,51+0,13 Р<0 01

Соответствие контролю ИААСС у больных АГ при МС на фоне терапии лизиноприлом подтверждало достоверную нормализацию уровня выработки в стенках сосудов антиагрегантов, и в первую очередь простациклина

Для подтверждения данного утверждения у больных проведена оценка динамики обмена АА в тромбоцитах в конце 16 нед лечения лизиноприлом до и после временной венозной окклюзии

Лечение больных лизиноприлом сопровождалось к 4 нед терапии достоверным ослаблением, а к концу 16 нед нормализацией тромбоксанообразо-вания в результате одновременного снижения активности ферментов обмена АА в тромбоцитах — ЦО и ТС после венозной окклюзии

Назначение лпзпноприла больным АГ при МС позволило достичь достоверного снижения ВАТ на фоне венозной окклюзии (табл 7)

Таблица 7

Внутрисосудистап активность тромбоцитов до и после временной венозной окклюзии у больных на фоне лечения лнзиноирилом

Параметры Лизниопрнл, п=33, М+ш Контроль, п=26, М+гп

Исходные значения 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

Дискоцпты, % 51,4 +0,02 69,0+0,01 Р,<0,01 83,0+0,02 Р,<0,01 52,4+0,02 * 82,5+0,12 Р<0,01

Дпскоцнты на фоне венозной окклюзии, °/о 64,3+0,02 76 9+0,02 Р,<0 01 95,0+0,01 Р,<0,01 64,2+0,02 * 94,5+0,18 Р<0 01

Днско-эхиноциты, % 28,3+0,07 17,6+0,02 Р,<0,01 12,0+0,01 Р,<0,01 27,6+0,02 * 12,7+0,14 Р<0 01

Днско-эмшоциты на фоне венозной окклюзии % 18,9+0,07 11,7+0,05 Р,<0 01 1,6+0,05 Р,<0,01 18,9+0,01 * 2,27+0,16 Р<0 01

Сфероцпты, % 15,2+0,06 9,6±0 03 Р,<0 01 2,6+0,06 Р,<0,01 14,9+0,03 * 2,5 +0,02 Р<0 01

Сфероцмты на фоне венозной окклюзии, % 12,5±0,03 8,0±0,03 Р,<0,01 1,6±0,03 Р,<0,01 12,4±0,09 * 1,63±0,08 Р<0,01

Сферо-эхиноцпты, % 3,9±0,02 2,7±0,03 Р,<0,01 1,8±0,4 Р,<0,01 3,8±0,02 * 1,7±0,02 Р<0,01

Сферо-охнноциты на фоне венозной окклюзии, % 3,2±0,06 2,4±0,02 Р,<0,01 1,2±0,04 Р,<0,01 3,3±0,01 1,1 ±0,03 Р<0,01

Биполярные формы, % 1,2±0,06 1,1 ±0,02 Р,<0,01 0,б±0,03 Р,<0,01 1,3±0,01 * 0,6±0,03 Р<0,01

Биполярные формы на фоне венозной окклюзии, % 1,1±0,04 1,0±0,02 Р,<0,01 0,6±0,07 Р,<0,01 1,2±0,03 * 0,5±0,06 Р<0,0!

Сумма активных форм, % 48,6±0,02 31,0±0,04 Р,<0,01 17,0±0,02 Р,<0,01 47 6±0,03 * 17,5±0,10 Р<0,01

Сумма активных форм на фоне венозной окклюзии, % 35,7±0,02 23,1±0,03 Р,<0,01 5,0±0,02 Р,<0,01 35,8±0,02 * 5,5±0,7 Р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 14,7±0,02 9,6±0,04 Р|<0,01 7,1±0,05 Р,<0,01 14,3±0,08 * 7,0±0,11 Р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах на фоне венозной окклюзии % 11,7±0,06 7,3±0,02 Р,<0,01 4,50±0,03 Р,<0,01 11,2±0,04 * 4,52±0,17 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежнщнх тромбоцитов 18,3±0,04 10,0±0,07 Р,<0,01 3,2±0,04 Р,<0,01 17,3±0,02 * 3,12±0,04 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежищмх тромбоцитов на фоне венозной окклюзии, % 14,5±0,02 8,6±0,03 Р,<0,01 2,1 ±0,03 Р,<0,01 13,8±0,02 * 2,0±0,8 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов 4 и более тромбоцита на 100 свободнолежищих тромбоцитов 5,4±0,02 2,9±0,05 Р,<0,01 0,2±0,01 Р,<0,01 5,2±0,03 * 0,15±0,04 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов, 4 и более фомбоцита на 100 свободнолежпшич тромбоцитов на фоне венозной окклюзии, % 3,9±0,03 2,0±0 01 Р,<0,01 0,02±0 003 Р,<0,01 3 6±0,04 * 0,01±0 006 Р<0,01

Содержание дискоцитов в кровяном русле больных к 16 нед лечения увеличилось до 83,0±0,02%, а сумма активных форм тромбоцитов составляла 17,0±0,02% В крови пациентов было отмечено дополнительное снижение всех разновидностей активированных кровяных пластинок На фоне 16 нед курса лечения лизиноприлом у больных нормализовалось содержание свободноцир-кулирующих малых (3,2±0,04), средних и больших агрегатов (0,2±0,01) и уровнь вовлечения в них тромбоцитов (7,1±0,05%) На фоне временной венозной окклюзии у лиц, принимавших 4 мес лизиноприл, уровень дискоидных форм тромбоцитов в крови больных составил - 95,0±0,01% Количество диско-эхиноцитов достоверно уменьшалось до 1,6±0,05% Содержание сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также достоверно сократилось к концу лечения до контрольных значений Сумма активных форм тромбоцитов больных при венозном застое сравнялась с контролем Уровень малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов и количество тромбоцитов в агрегатах у больных в конце лечения на фоне временной ишемии стенки сосуда соответствовали контролю Это говорит о полной нормализации влияния сосудистой стенки на ВАТ у больных АГ при МС в результате лечения лизиноприлом

У лиц АГ при МС через 4 иед после отмены приема препарата все оцениваемые параметры первичного гемостаза возвращались к исходному состоянию

Наиболее весомыми в протромботическом потенциале первичного гемостаза у пациентов являлись увеличение длительности кровотечения (Р1 = 1285,1) и замедление времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 708,3 до 161,6) Относительно высокие коэффициенты влияния в ОАП принадлежали ослаблению активности ЦО (Р1=531,7) и ТС (Р1=249,3) и уменьшению АААТ (Р1=202,3) Взвешенная средняя протромботического потенциала, характеризующая одним числом состояние протромботическдх влияний в первичном гемостазе у больных АГ при МС составила Хв,тп

лизиноприл 0,0о2

Наиболее весомыми в общем антитромботическом потенциале у пациентов являлись увеличение до контрольного уровня времени АТ на фоне венозной окклюзии и повышение ИААСС при изолированном и сочетанном применении индукторов (Р1 от 372,8 до 141,9) и нормализация АААТ (Р1=280,8) Высокие коэффициенты влияния в АТП принадлежали возрастающей активности ИФАСС (Р1=212,6) и ИАКАСС (Р1=205,8) Взвешенная средняя антитррм-ботпческого потенциала у больных на фоне лизиноприла составила Хв,атп

лннтоприл 0,028

Общий агрегационный потенциал у больных АГ при МС рассчитывался следующим образом уч /ч

Хв1 ОАП лизиноприл = ХВ1 ТП лизиноприл " Хв1 АТП лизиноприл 0,004

Найдена выраженная динамика общего агрегационного потенциала (Хв, „С\од=0,153, Хв, ОАП лизиноприл = 0,004) у больных АГ при МС на фоне применения лизиноприла Приближение его значения к «0» указывает на уравновешивание про- и антитромботических влияний в их первичном гемостазе Это говорит о полной коррекции лпзиноприлом первичного гемостаза при АГ с МС с исключением развития тромбозов Положительное значение ОАП свидетельствует о сохранении ничтожной общей проагрегантной направленности первичного гемостаза у лиц, принимавших лизиноприл, не позволяющей развиться явлениям кровоточивости

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что ослабление антиагрегационной активности сосудов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме in vivo и in vitio, способствует увеличению содержания в кровотоке активных форм кровяных пластинок и повышению риска внутрисосудистого тромбообразования, что подтверждается превалированием протромботического потенциала крови над антитромботическим (Хв, оап=0,153)

2 У больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме снижается продукция антитромбина III и активаторов плазминогена эндотели-

ем сосудов, что ослабляет позитивное влияние сосудистой стенки на коагуляци-онный гемостаз, вызывая дополнительное увеличение тромбогенного риска

3 Назначение больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом в течение 16 нед сульфгидрильных иАПФ (каптоприла) не оказывает влияния на нарушения антиагрегационной, щютивосвертывающей и фибрино-литической активности сосудистой стенки (Хв.оап =0,145)

4 Применение в течение 16 нед у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдром^фосфатного иАПФ (фозиноприла) в значительной мере корректирует (Хв, оап =0,145), а терапия карбоксильным иАПФ (лизиноприлом) в течение 16 нед нормализует антиагрегационную, противо-свертываюшадо и фибринолитическую активность стенки сосудов

(Хв.оап =0,004)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для коррекции сосудистых нарушений у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и адекватного контроля АД рекомендуется длительное применение карбоксильных иАПФ (лизиноприл)

2 У пациентов с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, коррекция АД у которых осуществляется сульфгидрильными иАПФ (каптопрнл), необходимо дополнительное назначение дезагрегантов и непрямых антикоагулянтов, ослабляющих проявления сосудистой дисфункции

3 Для снижения степени ожирения и коррекции липидных нарушений у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих иАПФ, в комплекс лечебных мероприятий необходимо включать гипока-лорийную диету и физические нагрузки

4 У больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме рекомендуется осуществлять постоянный контроль адекватности проводимой терапии по величине протромботического п антитромботического потенциалов с оценкой восстановления отдельных нарушенных параметров сосудистого гемостаза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Медведев, И Н Применение ингибиторов АПФ для коррекции сосудистого гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Н И Мезенцева // М 2006 - 244с

2 Толмачев, В В Агрегационная активность тромбоцитов и антиагрега-ционная способность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / В В Толмачев, И Н Медведев, Н И Мезенцева // Кардиолог 2006 -№11 -с 23-25

3 Мезенцева, Н И Воздействие сульфгидрильных и фосфатных ингиби-

торов АПФ на первичный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом /НИ Мезенцева, И Н Медведев, В В Толмачев // Кардиолог 2006 -№12 -с 19-23

4 Медведев, И Н Воздействие сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на антикоагуляционную и фиб-рпнолитическую системы / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии 2007 - с 33

5 Медведев, И Н Антиагрегационная активность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии 2007 - с 33-34

6 Медведев, И Н Возможности ингибиторов АПФ в коррекции антиаг-регационной активности сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом /И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Российский кардиологический журнал 2007 -№ I - с 48-52

7 Медведев, И Н Возможности фозиноприла в коррекции антиагрегаци-онной активности сосудов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2006г Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 -с 83-84

8 Медведев, И Н Воздействие лизиноприла на антиагрегационную активность стенки сосудов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2006г Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 - с 84

9 Медведев, И Н Возможности каптоприла во влиянии на антитромбо-тпческую активность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев // Материалы международной научной конференции «Научные исследования высшей школы», Испания, Марокко, Тенерифе, Мадера, 2 декабря 2006г Опубликовано в журнале «Фундаментальные исследования» 2007 -№1 -с 8485

10 Медведев, ИН Возможности сульфгидрильных и фосфатных ингибиторов АПФ в коррекции первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, В В Толмачев, Н И Мезенцева // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» г Курск, 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 - с 299-304

11 Медведев, И Н Ограничение возможности сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме по влиянию на антикоагуляционную и фибринолитическую активность крови / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» г Курск, 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 - с 313-314

12 Медведев, И Н Дисфункция первичного гемостаза при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» г Курск, 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 - с 317-322

13 Медведев, И Н Нарушения сосудистого и тромбоцитарного компонента первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, В В Толмачев, Н И Мезенцева, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» г Курск, 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 - с 322-325

14 Медведев, И Н Антиагрегационные возможности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» г Курск, 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 - с 326-330

МЕЗЕНЦЕВА Наталья Игоревна

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АИФ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сосудистый гемостаз - важное звено поддержания гомеостаза в целом. При этом важнейшую роль в нем играет эндотелий сосудистой стенки. Он является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Кроме регуляции сосудистого тонуса и гемостаза эндотелий принимает участие в иммунном ответе, обеспечивает миграцию клеток крови через сосудистую стенку, синтез факторов воспаления и ингибиторов, осуществляет барьерную функцию [74]. От состояния эндотелия зависит равновесие противоположно направленных процессов: тонус сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), их анатомическое строение (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), состояние гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [314].

Сосудистая стенка полифункциональна и связана с другими системами, органами, влияющими на агрегатное состояние крови. Постоянное открытие новых факторов стенки сосудов углубляет представление о механизмах ее регуляции в физиологических и патологических условиях, открывает возможности прогнозирования нарушений у кардиальных больных. При различной сердечно-сосудистой патологии особенно страдает синтез различных гемостатически активных субстанций эндотелиоцитами, таких как простациклин, антитромбин - III, тканевые активаторы плазминогена, фактор Виллебранда.

Артериальная гипертония в настоящее время рассматривается как одно из наиболее часто встречающихся заболеваний в цивилизованном мире, нередко сочетающимся с метаболическим синдромом, включающим в себя тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и гиперлипидемию и абдоминальное ожирение.

Установлено, что АГ и МС обуславливает ускоренное развитие атеросклероза сосудов с развитием ИБС, повышая риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда и ОНМК), по частоте которых РФ лидирует в мире [3,312].

В проведенных клинических исследованиях найдено, что адекватный контроль АД эффективно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Это подтверждает, что лечение АГ является одной из первоочередных задач здравоохранения. В последние годы интенсивно развиваются фундаментальные и клинические исследования по изучению роли дисфункции сосудистой стенки в патогенезе АГ и поиску способов эффективной ее коррекции. Проблема эффективной коррекции АГ приобрела высокую актуальность в результате утяжеления большого количества заболевания и его осложненного течения [309].

В качестве гипотензивных средств, назначаемых больным с МС, наиболее предпочтительны ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [3,90]. Это обусловлено их высоким органопротективным действием при выраженном антигипертензивном эффекте при отсутствии негативного воздействия на обмен веществ [54]. Однако, ранее не проводился сравнительный анализ воздействия на возникающие сосудистые дисфункции и тонкие механизмы их реализации у больных АГ при МС со стороны наиболее широко применяемых в России иАПФ - сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных.

Не проводилась сравнительная оценка сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных иАПФ в плане влияния на антиагрегационную активность стенки сосудов, ее противосвертывающую и фибринолитическую способности у данного контингента больных. Не осуществлялось сравнение данных групп и АПФ по влиянию на динамику протромботического и антитромботического потенциала у лиц с АГ при МС. Не выявлена предпочтительная группа иАПФ в плане коррекции сосудистого гемостаза у больных, страдающих АГ при МС. На основе этого были сформулированы цель и задачи проведенного исследования.

Цель работы

Исследовать сосудистые дисфункции у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и оценить степень их коррекции при назначении трех групп ингибиторов АПФ - сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

Задачи исследования

1. Выявить особенности нарушений антиагрегационной активности стенки сосудов с использованием ряда индукторов агрегации у лиц с АГ при МС до начала лечения и в результате терапии сульфгидрильными (каптоприл), карбоксильными (лизиноприл) и фосфатными (фозиноприл) ингибиторами АПФ.

2. Определить влияние сосудистой стенки на внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови пациентов с АГ при МС в исходном состоянии и на фоне применения сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ.

3. Оценить влияние стенки сосудов на противосвертывающую и фибринолитическую активность крови у лиц АГ при МС в исходе и при назначении сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ.

4. Вычислить протромботический, антитромботический и общий агрегационный потенциал плазмы, целостно характеризующие влияние стенки сосуда на агрегатное состояние крови у больных АГ при МС в исходе и в результате применения исследуемых групп ингибиторов АПФ -сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

Научная новизна

1. Выявлена степень влияния исследуемых групп сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) иАПФ на антиагрегационную способность стенки сосудов in vivo и in vitro у лиц с АГ при МС.

2. Оценена динамика протромботического, антитромботического и общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС, принимавших различные группы ингибиторов АПФ: сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл).

3. Выявлены возможности коррекции оцениваемых параметров протромботического и антитромботического потенциалов больных АГ при МС со стороны сульфгидрильных (каптоприл), карбоксильных (лизиноприл) и фосфатных (фозиноприл) ингибиторов АПФ. Найдено, что на фоне каптоприла нарушения сосудистого гемостаза у больных АГ при МС сохраняется, на фоне фозиноприла выраженность их уменьшается, а под действием лизиноприла сосудистые дисфункции нивелируются.

Практическая значимость работы

1. Выявление наиболее нарушенных показателей сосудистого гемостаза у лиц с АГ при МС способствовало определению важных патогенетических механизмов из развития, коррекция которых способна нормализовать функции сосудистой стенки.

2. Найдено, что из числа исследуемых иАПФ сульфгидрильные (каптоприл) не оказывали воздействия на сосудистый гемостаз у лиц с АГ при МС, что указывает на необходимость их сочетанного назначения с дезагрегантами.

3. Установлено, что при назначении больным АГ при МС фосфатных ингибиторов АПФ - фозиноприла, возможна оптимизация сосудистых функций, а при применении карбоксильных (лизиноприла) достигается их полная нормализация.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ослабление сосудистых функций у лиц с АГ при МС возникает вследствие снижения антиагрегационной активности сосудов, уменьшения их фибринолитической и противосвертывающей способности во многом под влиянием активации перекисного окисления липидов плазмы и снижения ее антиоксидантного потенциала.

2. Применение у лиц с АГ при МС группы сульфгидрильных иАПФ (каптоприл) не влияет на активность перекисного окисления плазмы, ее антиоксидантную защиту и сосудистый гемостаз.

3. Использование у больных АГ при МС фосфатных (фозиноприл) иАПФ в значительной мере улучшает, а карбоксильных (лизиноприл) нормализует ПОЛ и антиоксидантную активность плазмы, состояние сосудистого гемостаза, уменьшая тем самым риск тромбоза.

176 Выводы

1. Установлено, что ослабление антиагрегационной активности сосудов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме in vivo и in vitro, способствует увеличению содержания в кровотоке активных форм кровяных пластинок и повышению риска внутрисосудистого тромбообразования, что подтверждается превалированием протромботи-ческого потенциала крови над антитромботическим (XB¡ Оап-0,153.

2. У больных АГ при МС снижается продукция антитромбина-III и активаторов плазминогена эндотелием сосудов, что ослабляет позитивное влияние сосудистой стенки на коагуляционный гемостаз, вызывая дополнительное увеличение тромбогенного риска.

3. Назначение больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом в течение 16 нед. сульфгидрильных иАПФ - каптоприла - не оказывает влияния на нарушения антиагрегационной, противосвертывающей и фибринолитической активности сосудистой стенки (Хвшап=0Л45).

4. Применение в течение 16 нед. у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме фосфатного иАПФ — фозиноприла - в значительной мере корректирует (XB¡ оап =0,145), а терапия карбоксильным иАПФ - лизиноприлом - в течение 16 нед. нормализует антиагрегационную, противосвертывающую и фибринолитическую активность стенки сосудов оап =0,004).

Практические рекомендации

1. Для коррекции сосудистых нарушений у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме и адекватного контроля АД рекомендуется длительное применение карбоксильных иАПФ (лизиноприл).

2. У пациентов с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме коррекция АД у которых осуществляется сульфгидрильными иАПФ (каптоприл), необходимо дополнительное назначение дезагрегантов и непрямых антикоагулянтов, ослабляющих проявления сосудистой дисфункции.

3. Для снижения степени ожирения и коррекции липидных нарушений у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих иАПФ, в комплекс лечебных мероприятий необходимо включать гипокалорийную диету и физические нагрузки.

4. У больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме рекомендуется осуществлять постоянный контроль адекватности проводимой терапии по величине протромботического и антитромботического потенциалов с оценкой восстановления отдельных нарушенных параметров сосудистого гемостаза.