Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние статинов на тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с дислипидемией

шеи

СКОРЯТИНА Ирина Александровна

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

14.01.05 - кардиология

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ЛЕК 2010

Москва - 2010

004617209

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка Минобороны России»

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор СИМОНЕНКО

Владимир Борисович доктор медицинских наук, профессор МЕДВЕДЕВ

Илья Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ

Анатолий Георгиевич доктор медицинских наук, профессор ОНИЩЕНКО

Нина Андреевна

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского Минобороны России».

Защита диссертации состоится «_»_2010 г. в 14.00

на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Федеральном государственном образовательном учреждении послевузовского профессионального и дополнительного профессионального образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ПП ДПО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА

АГ

АГП

АДФ

АТ

ВАТ

ИБС

ЛПВП

ЛПНП

ЛПОНП

МДА

ОФЛ

охс пол сод

ТБК

тг хс

ЭКГ ЭхоКГ

н202

ТхА2

арахидоновая кислота

артериальная гипертония

ацилгидроперекиси

аденозиндифосфат

агрегация тромбоцитов

внутрисосудистая активность тромбоцитов

ишемическая болезнь сердца

липопротеиды высокой плотности

липопротеиды низкой плотности

липопротеиды очень низкой плотности

малоновый диальдегид

общие фосфолипиды

общий холестерин

перекисное окисление липидов

супероксиддисмутаза

тиобарбитуровая кислота

триглицериды

холестерин

электрокардиография

эхокардиография

перекись водорода

тромбоксан А2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн. человек, что в 6 раз больше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимает артериальная гипертония (АГ), нередко сочетающаяся с серьезными обменными нарушениями [Мазур H.A., 2004; Готто A.M., 2006].

Поражая население трудоспособного возраста, АГ все чаще сочетается с дислипидемией [Чазова И.Е., 2007], проявляющейся увеличением количества липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) при снижении уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При этом гиперхолестеринемия и дислипидемия, непосредственно отрицательно влияя на тонус периферических сосудов, способствуют дополнительному росту уровня артериального давления. Кроме того, сочетание АГ с дислипидемией способствует ускоренному развитию атеросклероза различных сосудистых регионов и прежде всего манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [Липовецкий Б.М., 2000]. До сих пор результаты лечения дислипидемии при АГ в широкой медицинской практике в России остаются весьма неудовлетворительными. Отсутствие учета динамики активности гемостаза при гиполипидемической терапии у подавляющего большинства больных АГ с дислипидемией во многом обусловливает значительный рост смертности от сосудистых катастроф.

Известно, что АГ и дислипидемия по отдельности и особенно в сочетании могут нарушать функции тромбоцитов [Панченко Е.П., 2000]. Также известно, что у пациентов, страдающих АГ с дислипидемией, частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции [Кулев Б.Д., 2009]. Развитие их связывают во многом с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышением склонности кровяных пластинок к агрегации. Однако выраженность тромбоцитарных дисфункций и механизмы их формирования, во многом обусловливающие тромботические осложнения при АГ с дислипидемией, изучены недостаточно.

При сочетании АГ с дислипидемией показаны высокоэффективные гиполипидемические средства - ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины), применение которых способно снижать смертность от сердечно-сосудистых причин, повышая качество жизни и улучшая общий прогноз [Armitage J., 2007]. Доказано, что кроме выраженного гиполипидемического действия статины могут стабилизировать атеросклероз, способствуя регрессу

гипертрофии левого желудочка и предупреждая кальциноз аортального кольца [Аронов Д.М., 2001]. В то же время не проводился сравнительный анализ воздействия наиболее широко применяемых из них (симвастатин, ловастатин, флувастатин) на возникающие сдвиги в тромбоцитарном гемостазе и не были определены механизмы коррекции его нарушений у больных АГ и дислипидемией. Не проводилась оценка возможностей симвастатина, ловастатина и флувастатина в плане влияния на адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями in vitro и в условиях кровотока. Не производилось сравнение степени коррекции нарушений общего агрегационного потенциала у лиц с АГ с дислипидемией этих ингибиторов ГМГ-КоА. Не определен наиболее предпочтительный из них в плане оптимизации тромбоцитарных дисфункций у данной категории пациентов. В этой связи были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оценить характер нарушений тромбоцитарных функций у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и выяснить возможность коррекции у них тромбоцитопатии с помощью ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

Задачи исследования:

1. Оценить агрегационную активность тромбоцитов под действием отдельных индукторов агрегации у больных АГ с дислипидемией в исходе и на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

2. Исследовать интаваскулярную активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови лиц с АГ и дислипидемией до лечения и в результате терапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы: симвастатином, ловастатином и флувастатином.

3. Выяснить уровень антиоксидантной защиты и интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы и кровяных пластинок у лиц с АГ и дислипидемией в исходе и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

4. Вычислить общий агрегационный потенциал, в целом характеризующий активность тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с дислипидемией до лечения и на фоне приема исследуемых статинов: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

5. Установить выраженность динамики удельного веса отдельных оцениваемых параметров в общем агрегационном процессе у пациентов, принимающих симвастатин, ловастатин или флувастатин.

Научная новизна

1. Изучены особенности терапевтического воздействия симвастатина, ловастатина и флувастатина на агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови больных АГ с дислипидемией.

2. Выяснена степень коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ с дислипидемией на фоне симвастатина, ловастатина и флувастатина.

3. Оценено воздействие симвастатина, ловастатина и флувастатина на выраженность нарушений отдельных учитываемых показателей в общем агрегационном потенциале больных АГ с дислипидемией.

Практическая значимость

Определение отдельных показателей тромбоцитарных функций in vitro и in vivo у больных АГ с дислипидемией позволило оценить выраженность нарушений тромбоцитарного гемостаза и выявить наиболее значимые механизмы их формирования.

Установлено, что симвастатин, ловастатин и флувастатин в исследованных дозах в сходной степени корректируют дислипопротеидемию и синдром пероксидации.

Ловастатин и флувастатин оптимизируют, а симвастатин нормализует внутритромбоцитарные механизмы регуляции и активность функций тромбоцитов у больных АГ с дислипидемией.

Реализация результатов исследования

Полученные данные используются в работе лечебно-диагностических отделений 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка (г. Москва), в Железногорской городской больнице, Курской областной станции переливания крови, МУЗ ГБ №6 (г.Курск), государственном учреждении социального обслуживания населения «Областной медико-социальный реабилитационный центр имена Преподобного Феодосия Печерского».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Нарастание активности тромбоцитов in vitro и in vivo у больных АГ с дислипидемией возникает вследствие липидных и рецепторных перестроек тромбоцитов на фоне активации ПОЛ плазмы и кровяных пластинок.

2. Применение у больных АГ с дислипидемией ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина, ловастатина и флувастатина, корректирует не только дислипидемию, но и липидные нарушения в мембранах тромбоцитов,

активность в них ПОЛ, позитивно влияя на внутритромбоцитарный механизм синтеза тромбоксана.

3. Четырехмесячная терапия ловастатином и флувастатином больных АГ с дислипидемией в значительной мере понижает выраженность тром-боцитопатии, тогда как применение симвастатина способно нормализовать активность кровяных пластинок.

Апробация диссертации

Апробация проведена на расширенном заседании совета 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка и кафедр кардиологии, терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии ГИУВ МО РФ 28 мая 2010 г.

Материалы диссертации доложены на: международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества» (Курск, 2007-2009); X Международном конгрессе «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009); российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009); VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» (Ярославль, 2009); международной конференции «Медико-социальная и биологическая адаптация (Сухум (Абхазия), 2009); всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностики и лечению» (Москва, 2009); международной научно-практической конференции «Физиологические механизмы становления и поддержания функций организма» (Сухум (Абхазия), 2010); международной научно-практической конференции «Вопросы физиологии и адаптации живых систем» (Сухум (Абхазия), 2010); юбилейной всеармейской научно-практической конференции, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне и 65-летию лечебно-диагностического центра 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 3 - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 1 монография.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов

исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 203 источников (73 отечественных и 130 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 95 больных, страдающих АГ на протяжении не менее 3 лет с присоединившийся к ней гиперлипидемией и существующей у пациентов до взятия их в исследование не менее 1 года. Из обследованных было 37 (38,95%) мужчин и 58 (61,05%) женщин. Возраст больных составил в среднем 52,4±2,6 года.

АГ I степени наблюдалась у 54 (56,84%) человек, И степени - у 41 (43,16%). АГ диагносцирована согласно третьему пересмотру рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (2008). Дислипидемия Иб типа выявлялась согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2007).

Критериями исключения из исследования явилось наличие ИБС, хронической сердечной недостаточности IIA стадии и выше, симптоматической АГ, геморрагических синдромов, системных заболеваний соединительной ткани, сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе, заболеваний щитовидной железы, хронических обструктивных заболеваний легких, болезней крови, заболеваний печени и поджелудочной железы, онкологических процессов, наличие в анамнезе порока сердца, инсульта, нарушений ритма и проводимости сердца, атеросклероза артерий нижних конечностей.

В число сопутствующих заболеваний у наблюдавшихся больных АГ с дислипидемией входили: остеоартроз крупных суставов, остеохондроз позвоночника, хр. бронхит, ст. ремиссии, хр. холецистит ст. ремиссии, хр. пиелонефрит ст. ремиссии.

Все больные в качестве гипотензивной терапии получали эналаприл в общепринятых дозах.

Больные случайным образом были разделены на 3 сравнимые однородные группы с назначением в каждой группе одного гиполипидемического препарата.

В первой группе больных (32 человека) коррекция гиперлипидемии производилось с помощью флувастатина (Лескол, Novartisparmaccitica, Испания) в дозе 40 мг на ночь в течение 4 мес.

Вторую группу (29 человек) составили лица, которым назначался ловастатин (Холетар, КРКА, Словения) в дозе 20 мг на ночь в течение 4 мес.

В третьей группе пациентов (34 человека) коррекция гиперлипидемии осуществлялась симвастатином (Симвастол, Гедеон Рихтер, Венгрия ) в дозе 10 мг на ночь в течение 4 мес.

Группа контроля представлена 26 здоровыми людьми, средний возраст 51,1±1,6 года, не имевшими сердечно-сосудистых и обменных заболеваний, при стойкой клинической ремиссии ранее имевшихся у них других хронических заболеваний в течение не менее 1 года.

Содержание общего ХС и ТГ оценивали энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум». Холестерин ЛПВП определяли набором фирмы «Ольвекс Диагностикум» энзиматическим колориметрическим методом.

Общие липиды оценивали набором фирмы «Лахема», Чешской Республики. Нормой считалась концентрация их от 4,0 до 8,0 г/л. Общие фосфолипиды сыворотки крови оценивали по содержанию в них фосфора [Колб В.Г., Камышников B.C., 1982], с последующим установлением соотношения в плазме ОХС/ОФЛ. Уровни ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald и соавт. (1972). Содержание ХС ЛПОНП устанавливали по формуле (содержание ТГ/2,2). Для выявления дислипидемии были использованы следующие критерии: ОХС выше 5,0 ммоль/л, ТГ выше 1,7 ммоль/л и ХС ЛПНП выше 3,0 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л. Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. За норму принимались значения ниже 3. Типирование дислипидемии производилось по классификации D. Fredrickson и соавт. (1967) с дополнениями комитета экспертов ВОЗ.

Уровень ПОЛ в плазме оценивался по содержанию ТБК-активных продуктов набором фирмы «Агат-Мед» и ацилгидроперекисей (АГП) [Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983]. Для оценки антиокислительного потенциала жидкой части крови определялась ее антиокислительная активность по И. А. Волчегорскому и соавт. (2000).

Внутритромбоцитарное ПОЛ определяли по концентрации базального и стимулированного тромбином уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой (ТБК) в отмытых и ресуспендированных тромбоцитах на основе принципа метода J.B. Shmith и соавт. (1976) в модификации A.A. Кубатиева, С.В. Андреева (1979) и содержанию ацилгидроперекисей [Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах количественно оценены уровни ОХС энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум» и общих фосфолипидов по содержанию в них фосфора [КолбВ.Г., Камышников B.C., 1982] с последующим расчетом отношения ОХС/ОФЛ в тромбоцитах. Активность внутритромбоцитарных

антиоксидантных ферментов устанавливали для каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) [Чевари С. и др., 1991].

Подсчитывали количество тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и определяли длительность кровотечения по методикам A.C. Шитиковой, (1999). Исследование адгезивно-агрегационной способности кровяных пластинок при контакте с поверхностью кожной ранки проводили ретенционным тестом [Шитикова A.C., 1999]. Агрегационная активность тромбоцитов исследовалась визуальным микрометодом по A.C. Шитиковой (1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5 х Ю-4 М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл), ристомицина (0,8 мг/мл) (НПО «Ренам»), адреналина (5,0*10"6 М Завод Гедеон Рихтер А.О.) и перекиси водорода (7,3><10"3 М) со стандартизированным количеством тромбоцитов в исследуемой плазме 200хЮ9 тр. (A.C. Шитикова, 1999).

Продукты лабилизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания (Ф3-тромбоцитов) оценивали по методу З.С. Баркагана и соавт. (1974), В.П. Балуда и соавт. (1980) с вычислением индекса тромбоцитарной активности. Активность и время образования тромбоцитарного тромбопластина выявляли по методу R. Biggs, A.S. Douglas, R.G. Macfarlane (1953).

Обмен эндогенной арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах и активность в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы - ферментов, непосредственно осуществляющих образование тромбоксана в кровяных пластинках, оценивались использованием трех проб переноса по методу Т.А. Ермолаевой и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на фотоэлектроколориметре.

Степень морфологической внутрисосудистой активности тромбоцитов определялась с использованием фазово-контрастного микроскопа по методу A.C. Шитиковой и соавт. (1997).

АГ диагносцировали при уровне систолического АД выше 140 мм рт. ст. и диастолического АД выше 90 мм рт. ст.

Всем больным с помощью автоматической системы мониторирования АД «АВРМ-02» фирмы «Meditech» (Венгрия) проводилось суточное мониторирование АД и ЭхоКГ до начала и после окончания приема препаратов.

ЭКГ регистрировали в исходном состоянии и при последующих осмотрах на протяжении курса исследований. Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия (t) Стьюдента, системного многофакторного анализа (А. Бредерфорд Хилл, 1958; М.В. Углова и соавт., 1982).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходное состояние больных

У больных АГ с дислипидемией в исходном состоянии цифры АД были повышены: систолическое составляло в среднем 166,0±1,3 мм рт. ст., диастолическое - 106,4±1,0 мм рт. ст. У 42% пациентов выявлен монофазный ритм кривой АД с отсутствием его снижения в ночные часы, что позволяет отнести обследованных больных к группе нон-дипперов, являющихся в значительной мере угрожаемыми по развитию сосудистых катастроф.

У всех пациентов была выявлена гиперлипидемия Иб типа. У наблюдаемых больных уровни общих липидов и ОХС были повышены, составляя 9,27±0,15 г/л и 6,23±0,04 ммоль/л соответственно, при снижении ОФЛ плазмы до 1,52±0,03 ммоль/л, что обусловило рост отношения ОХС/ОФЛ до 4,1±0,08 (в контроле 1,36±0,06). У пациентов в исходном состоянии атерогенные фракции холестерина - ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП были достоверно повышены (3,86±0,05 и 1,31±0,05 ммоль/л соответственно) по сравнению с лицами из контрольной группы. При этом ХС ЛПВП, обладающий антиатерогенными свойствами, оказался снижен на 33,8%. В результате липидного дисбаланса коэффициент атерогенности плазмы у пациентов возрос на 58,2% относительно контроля, составив 3,64±0,07. В то же время уровень ТГ превышал контрольное значение на 41,2%.

Содержание АГП в плазме больных было на 56,3% выше, чем у лиц контрольной группы, а уровень ТБК-активных продуктов у них превышал контрольные значения на 31,4%. При этом антиоксидантный потенциал плазмы достигал уровня 22,67±0,1%, что свидетельствовало о выраженном снижении антиоксидантной защиты организма больных.

Уровень ХС в мембранах тромбоцитов пациентов превышал значения контрольной группы в 1,51 раза при снижении ОФЛ до 0,32±0,003 мкмоль/109тр., что обеспечило рост отношения ХС/ОФЛ до 3,16±0,005 (в контроле 1,37±0,003). Уровень АГП тромбоцитов у наблюдаемых пациентов оказался повышен на 32,1%, что говорит о выраженной активации начальных этапов ПОЛ в тромбоцитах. Содержание вторичного продукта ПОЛ -базального МДА, превышало контроль на 48,1%. При этом уровень стимулированного тромбином МДА тромбоцитов достигал 9,01±0,05 нмоль/109тр. Выделение МДА тромбоцитами больных АГ с дислипидемией под действием тромбина превышало контроль на 26,5%, косвенно свидетельствуя об активации обмена АА и повышении образования тромбоксана. В то же время уровень каталазы в кровяных пластинках у наблюдаемых больных был ослабей на 48,3% с одновременным понижением активности СОД тромбоцитов на 35,4%. Это обусловливало депрессию антиоксидантного состояния кровяных пластинок в 5,8 раза по сравнению со

значениями, характерными для здоровых, создавая условия для поддержания высокого ПОЛ структур тромбоцитов и повышения их активности.

У наблюдаемых больных выявлены достоверные нарушения активности тромбоцитарного гемостаза. Длительность кровотечения оказалась укороченной, составив в среднем 83,8±0,18 с. Адгезивно-агрегационная активность кровяных пластинок достигала 49,0±0,22% (в контроле 38,5±0,07%), что говорит о выраженной активации внутритромбоцитарных механизмов, реализующих функции прилипания к коллагену и склеивания тромбоцитов между собой. -.....

ИТА, косвенно указывающий на наличие в кровяных пластинках продуктов лабилизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания крови, у больных АГ с дислипидемией составил 34,4±0,20% (в контроле 24,1±0,08%). Было найдено повышение активности (р<0,01) эндогенного тромбопластина (10,7±0,07 с) при ускорении его синтеза -2,6±0,08 мин (в контроле 2,9±0,08 мин), что являлось одним из важных стимулов плазменного гемостаза у обследуемых пациентов.

У больных выявлено достоверное повышение агрегационной способности тромбоцитов со всеми испытанными индукторами и их сочетаниями (табл. 1).

Таблица 1 - Агрегационная активность тромбоцитов

Параметры Больные п=95, М±т . Контроль п=26, М±ш

АДФ 24,4±0,10 41,0±0,12; р<0,01

Коллаген 21,7±0,16 33,2±0,10; р<0,01

Я § Тромбин 35,8±0,17 55,3±0,05; р<0,01

Ристомицин 26,4±0,13 45,2±0,06; р<0,01

£ 3 4) О < ё В н2о2 29,3±0,14 47,5±0,07; р<0,01

Адреналин. 69,7±0,14 93,0±0,07; р<0,01

АДФ+адреналин 19,6±0,18 34,5±0,04; р<0,01

АДФ+коллаген 17,3±0,19 26,6±0,05; р<0,01

Адреналин+коллаген 12,7±0,13 29,2±0,12; р<0,01

Примечание, р - достоверность различий показателей у больных в исходном состоянии с контролем. В табл. 2-4 обозначения сходные.

Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена - 21,7±0,16 с (в контроле 33,2±0,10 с). При сочетанном использовании индукторов также выявлено достоверное ускорение АТ. '

Интенсификация обмена АА в тромбоцитах с повышением в них тромбоксанообразования является важным механизмом усиления адгезии и ускорения развития АТ. У больных АГ с дислипидемией в проведенных трех пробах переноса в тромбоцитах выявлено усиление синтеза проагрегантных метаболитов АА, основным из которых является ТхАг. Усиление метаболизма

АА в тромбоцитах больных происходило в результате одновременного повышенния активности обоих ферментов ее превращения -циклооксигеназы (92,1±0,15%) и тромбоксансинтетазы (83,0±0,24%).

У больных АГ с дислипидемией внутрисосудистая активность тромбоцитов была повышена (табл. 2). Содержание дискоцитов в крови больных было снижено в 1,59 раза, при этом уровень дискоэхиноцитов у них повышен в 2,59 раза. Количество сфероцитов, сфероэхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов в крови пациентов также превышало значения контрольной группы, достигая 13,23±0,13; 3,33±0,08 и 1,40±0,04% соответственно. Сумма активных форм тромбоцитов составила 46,93±0,17%, что почти в 3 раза было выше контрольных значений. Содержание малых, а также средних, больших агрегатов в кровотоке пациентов составило 13,1 ±0,13 на 100 свободнолежащих тромбоцитов и 4,13±0,15 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, превышая контроль в 4,2 и 29,5 раза соответственно, при этом количество тромбоцитов в агрегатах у больных достигало 11,3±0,14, против 6,5±0,07% в контроле. В целях определения выраженности влияния на состояние тромбоцитарного гемостаза каждого из изученных тромбоцитарных показателей применен системный многофакторный анализ с вычислением общего агрегационного потенциала больных АГ с дислипидемией.

Таблица 2 - Внутрисосудистая активность тромбоцитов

Параметры Больные п=95, М±ш Контроль п=26, М±ш

е Дискоциты, % 53,07±0,17 84,60±0,14; р<0,01

Дискоэхинощпы, % 28,97±0,18 11,20±0д7;р<0,01

к со Сфероциты, % 13,23±0,13 2,20±0,05; р<0,01

Сфероэхиноциты, % 3,33±0,08 1,60±0,05; р<0,01

03 [а Биполярные формы, % 1,40±0,04 0,40±0,02; р<0,01

Сумма активных форм, % 46,93±0,17 15,40±0,16; р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 11,30±0,14 6,5(Ш),07; р<0,01

и Число малых агрегатов, по 2-3 тромбоцита на 100 свободнолежащих тромбоцитов 13,10±0,13 3,10±0,03; р<0,01

э- £ И Число средних и больших агрегатов, 4 тромбоцита и более на 100 свободнолежащих тромбоцитов 4,13±0,15 0,14±0,03; р<0,01

Наибольшая значимость в общем агрегационном процессе у наблюдаемых пациентов принадлежала сниженной активности СОД (Р1=346,77) и каталазы (Р1 =332,75). Им по значимости несколько уступали сокращение времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1от 302,20 до 221,37). Достаточно высокие значения коэффициентов влияния в общем агрегационном потенциале принадлежали показателям

обмена АА в тромбоцитах (Р1 от 176,82 до 198,81), содержанию в кровяных пластинках АГП (Р1=196,01) и уровню базального МДА в тромбоцитах (Р1=184,44). Менее значимыми оказались коэффициенты выделения МДА и уровня стимулированного МДА (Р1=171,65 и Р1=164,67 соответственно). Остальные параметры тромбоцитарного гемостаза были еще менее значимы. Взвешенная средняя общего агрегационного процесса, характеризующая одним числом активность всего тромбоцитарного гемостаза, у больных АГ с дислипидемией составила Хвюап=0,203, указывая на повышение функциональных возможностей кровяных пластинок в кровотоке данной категории пациентов.

Имеющаяся у больных АГ дислипидемия во многом обусловливала развитие нарушений тромбоцитарного гемостаза и требовала адекватной гиполипидемической терапии. С этой целью трем сравнимым группам пациентов были назначены препараты группы статинов: флувастатин, ловастатин, симвастатин. Оценивались воздействия этих препаратов на имеющиеся у них метаболические нарушения и тромбоцитарные сдвиги. Установлено, что флувастатин и ловастатин в значительной мере, а симвастатин полностью нормализуют нарушенные показатели тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с дислипидемией.

Влияние флувастатина и ловастатниа на оцениваемые параметры у больных АГ с дислипидемией

На фоне применения флувастатина или ловастатина показатели АД имели тенденцию к снижению в ночые часы, приближая его суточный ритм к состоянию, характерному для дипперов, но этого было недостаточно, чтобы исключить их из группы нон-дипперов. Достоверной динамики показателей ЭхоКГ на фоне лечения выявлено не было.

Применение у больных в течение 16 нед флувастатина или ловастатина в сходной степени оказывало позитивное влияние на содержание в крови общих липидов плазмы, уровни гиперхолестеринемии и гипертриглице-ридемии. Гиполипидемическая терапия способствовала положительной динамике активности перекисного окисления плазмы снижая концентрации АГП и ТБК-активных продуктов с повышением антиокислительного потенцеала плазмы, однако, не достигнув показателей нормы.

Флувастатин и ловастатин достоверно оптимизировали содержание и соотношение ХС/ОФЛ в мембранах кровяных пластинок больных АГ с дислипидемией, но не выводили их на уровень нормы. В результате 16-недельного курса применения флувастатина или ловастатина содержание АГП, базального и стимулированного МДА в кровяных пластинках уменьшилось. Выделение МДА тромбоцитами также понижалось. Достигнутая динамика активности ПОЛ тромбоцитов косвенно свидетельствует об ослаблении исходно усиленного метаболизма АА в

тромбоцитах. Антиоксидантное состояние тромбоцитов у наблюдаемых больных также подверглось небольшой положительной динамике за счет усиления активности каталазы и СОД, также не достигнув контрольного уровня.

В результате лечения флувастатином или ловастатином получена достоверная положительная динамика адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. Определяя динамику ИТА - показателя, косвенно оценивающего степень лабилизации фосфолипидов в тромбоцитах -активаторах плазменного гемостаза, установлено, что на фоне приема флувастатина или ловастатина данный показатель уменьшился к 4-м месяцам лечения, однако достоверно отличался от контрольных значений. Активность тромбопластина и время его генерации в результате лечения флувастатином или ловастатином испытали небольшую, но достоверную положительную динамику.

Применение флувастатина или ловастатина в течение 16 нед замедлило исходно ускоренную агрегацию тромбоцитов под влиянием всех испытанных индукторов и их сочетаний. Через 4 мес лечения наиболее активно тромбоциты больных реагировали на коллаген, АДФ и ристомицин, менее активно - на Н202 и тромбин. Максимальная длительность проявления AT наблюдалась под влиянием адреналина. При сочетанном применении индукторов достигнуто достоверное замедление AT со всеми их комбинациями. Наибольшую активность к 16-й неделе лечения флувастатином и ловастатином сохранило сочетание АДФ+коллаген. Менее активными оказались адреналин+коллаген и АДФ+адреналин. Во всех случаях длительность AT не приблизилась к показателям контрольной группы.

Ослабление тромбоксанобразования, регистрируемое в простой переносной пробе через 4 мес лечения флувастатином и ловастатином развивалось в результате достоверного понижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах больных - циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы.

Оптимизация AT in vitro у больных АГ с дислипидемией на фоне флувастатина или ловастатина сопровождалась ослаблением ВАТ. В результате 16-недельного курса лечения у больных отмечено увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок при снижении суммы активных тромбоцитов за счет уменьшения всех их разновидностей. Применение флувастатина или ловастатина у больных АГ с дислипидемией оказало позитивное влияние на содержание циркулирующих тромбоцитарных агрегатов, но не позволяло достичь уровня группы контроля.

С помощью системного многофакторного анализа была проведена комплексная оценка эффективности позитивного влияния флувастатина и

ловастатина на тромбоцитарную активность путем расчета у принимавших его больных АГ с дислипидемией общего агрегационного потенциала. На фоне приема флувастатина и ловастатина у больных АГ с дислипидемией отмечена положительная динамика общего агрегационного потенциала (Хв; ОАП исход = 0,203, Хв; ОАП флувастатин = 0,112, Х„; ОАП ловастатин = 0,082), что свидетельствовало о выраженной способности флувастатина и ловастатина понижать степень активности тромбоцитарного гемостаза у данной категории больных. Наибольшее влияние на позитивную динамику ОАП больных АГ с дислипидемией, принимавших флувастатин или ловастатин, оказывали возросшая активность СОД - флувастатин (Р1=239) и ловастатин (Р1=240,1), каталазы - флувастатин (Р1=236) и ловастатин (Р1=240,08). Им несколько уступало в значимости удлинение времени АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 203,36 до 121,34) - флувастатин и (Р1 от 122,35 до 202,39) - ловастатин. Позитивная динамика активности ПОЛ тромбоцитов (Р1 агп=191,01; Р1мдАбазаль„ьш=185,78) - флувастатин, (Р1 агп=198; мдАбазалышй=188,79) - ловастатин и липидного их состава (Р1Хс=142,42; офс= 145,76) - флувастатин, (Р1хс=150,47; Р10фл=149,79) - ловастатин имела близкую степень значимости в процессе понижения общего агрегационного потенциала. Остальные показатели были менее весомы, играя в общем агрегационном процессе более скромную роль.

Таким образом, в результате лечения флувастатином или ловастатином в течение 16 недель у больных АГ с дислипидемией отмечается позитивная динамика показателей тромбоцитарного гемостаза, недостаточная для достижения контрольных значений.

Влияние симвастатина на оцениваемые параметры у больных АГ с

дислипидемией

В результате лечения симвастатином на фоне эналаприла была достигнута нормализация АД у всех больных. После 16 недель терапии систолическое давление составило 132,2±0,8 мм рт. ст., диастолическое -92,8±0,6 мм рт. ст. Зарегистрировано появление двухфазного ритма кривой АД с его снижением в ночные часы, что позволило считать данных больных дипперами.

Применение симвастатина у больных АГ с дислипидемией способствовало выраженной оптимизации липидного спектра и ПОЛ плазмы: уменьшилась концентрация атерогенного ХС плазмы при повышении содержания ХС ЛПВП и ОФЛ, обеспечивая нормализацию градиента ХС/ОФЛ (2,47±0,03) и коэффициента атерогенности плазмы (2,15±0,10). Это сопровождалось понижением уровня первичных продуктов ПОЛ-АГП (2,54±0,03Дгзз/1 мл) и вторичных его продуктов - ТБК-активных соединений (3,90±0,04 мкмоль/л).

Применение симвастатина в течение 16 нед позволило нормализовать изначально измененный липидный состав тромбоцитов больных АГ с дислипидемией, повысив уровень антиоксидантной защиты кровяных пластинок, достоверно ослабив повышенную активность внутритромбоцитарного ПОЛ. Через 16 нед приема симвастатина содержание первичных продуктов ПОЛ - АГП и вторичных - базального и стимулированного МДА в тромбоцитах - до уровня контроля. К концу 4-го месяца лечения нормализовалась активность каталазы (643ОДЫ 8,17 МЕ/109тр. ) и СОД ( 1580,0±2,40 МЕ/109тр.) в кровяных пластинках.

Прием симвастатина больными АГ с дислипидемией обусловил выраженные положительные изменения оцениваемых показателей тромбоцитарного гемостаза. Исходно укороченная длительность кровотечения в результате лечения увеличилась, составляя к 4-м месяцам 131,0±0,18 с. К этому же сроку наблюдения выявлена нормализация адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (36,0±0,17%).

Повышенный ИТА к концу 16 недель лечения симвастатином уменьшился у больных до 26,8±0,12%, косвенно свидетельствуя о снижении активности тромбоцитарных фосфолипидов, активаторов плазменного гемостаза.

Таблица 3 - Динамика агригационой активности тромбоцитов больных на фоне лечения симвастатином

Параметры Симвастатин, п=34, М±ш

Исходные значения 4 нед 16 нед Контроль, п=26, М±ш

Арегация тромбоцитов, с АДФ 23,5±0,08 26,5±0,10 р,<0,05 39,0±0,14 Р1<0,01 41,0+0,12 р<0,01

Коллаген 22,3+0,12 22,8±0,12 Р1<0,05 31,0±0,15 р1<0,01 33,2+0,10 р<0,01

Тромбин 34,1 ±0,16 39,9±0,13 Р1<0,05 53,9±0,17 р1<0,01 55,3±0,05 р<0,01

Ристомицин 27,2+0,14 29,0±0,20 р,<0,05 42,0+0,19 р1<0,01 45,2+0,06 р<0,01

Н202 28,3+0,15 33,2±0,16 р,<0,05 45,0+0,12 р1<0,01 47,5+0,07 р<0,01

Адреналин 71,5±0,16 72,8±0,14 Р1<0,01 89,0±0,19 р!<0,01 93,0±0,07 р<0,01

АДФ+адреналин 19,2±0,20 22,5±0,09 р,<0,01 32,6±0,08 р,<0,01 34,5±0,04 р<0,01

АДФ+коллаген 18,1+0,16 18,3±0,16 р,<0,05 24,7+0,15 р!<0,01 26,6±0,05 р<0,01

Адреналин+ коллаген 13,0±0,09 16,5±0,09 р,<0,05 27,0±0,12 р1<0,01 29,2±0,12 р<0,01

Примечание. р1 - достоверность динамики оцениваемых показателей в процессе лечения. В табл. 4 обозначения сходные.

Агрегация тромбоцитов у больных более активно развивалась под воздействием коллагена, наступая несколько медленнее с АДФ, ристомицином, Нг02 и тромбином (табл.3). Наиболее продолжительное время АТ понадобилось при воздействии адреналина. АТ при сочетанном применении индукторов подверглась на фоне терапии выраженной позитивной динамике: наиболее активно АТ развивалась с АДФ+коллаген, медленнее с адреналин+коллаген и АДФ+адреналин. Основным механизмом нормализации АТ у больных можно считать отмеченную в результате терапии симвастатином оптимизацию арахидонового обмена в тромбоцитах за счет нормализации активности в кровяных пластинках циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы.

У больных АГ с дислипидемией отмечена выраженная положительная динамика ВАТ (табл. 4).

Таблица 4 - Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных на фоне применения симвастатина

Параметры Симвастатин, п=34, М±гп Контроль, п=26, М±т

Исходные значения 4 нед 16 нед

Внутрисосудистая активность тромбоцитов ! Дискоциты,% 51,4±0,19 62,3±0,15 Р1<0,05 78,6±0,16 р,<0,01 84,6±0,14 р<0,01

Дискоэхиноциты, % 31,6±0,19 23,6±0,13 Р1<0,05 15,8±0,14 р,<0,01 11,2+0,17 р<0,01

Сфероциты, % 12,6±0,14 10,2±0,16 Р1<0,05 3,1+0,10 р,<0,01 2,2+0,05 р<0,01

Сфероэхиноциты, % 3,2±0,03 2,8±0,08 р,<0,05 1,5±0,0б р,<0,01 1,6+0,05 р<0,01

Биполярные формы, % 1,2±0,01 1,1+0,05 р,<0,05 1,0+0,01 р,<0,01 0,4±0,02 р<0,01

Сумма активных форм, % 48,6±0,19 37,7±0,17 Р1<0,05 21,4±0,12 р,<0,01 15,4+0,16 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 10,9±0,05 9,9±0,10 р,<0,05 7,0±0,03 Р1<0,01 6,5+0,07 р<0,01

Число малых агрегатов, по 2-3 тромба на 100 свободнолежащих тромбоцитов 12,2±0,15 10,0±0,12 р,<0,05 3,4±0,04 Р1<0,01 3,1+0,03 р<0,01

Число средних и больших агрегатов, по 4 тромба и более на 100 свободнолежащих тромбоцитов 4,2+0,08 3,3±0,08 р,<0,05 0,5+0,02 р,<0,01 0,14+0,03 р<0,01

У пациентов на фоне применения данного статина отмечено увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок до 78,6±0,16% при

уменьшении суммарного содержания активированных тромбоцитов до 21,4±0,12% за счет уменьшения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм). При этом уменьшалось количество свободно-циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 3,4±0,04 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, средних и больших агрегатов до 0,5±0,02 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, с одновременным понижением числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (7,0*0,03%).

Системный многофакторный анализ позволил комплексно оценить выраженность положительного влияния симвастатина на общий агрегационный потенциал у больных АГ с дислипидемией. Терапия больных симвастатином в течение 4 мес позволила достигнуть значительной положительной динамики общего агрегационного потенциала (XBiOAn исход =0,203, ХыОАПсимвастатин= 0,034), ЧТО ГОВОрИТ О ВОЗМОЖНОСТИ данного препарата оптимизировать активность тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с дислипидемией. В общем агрегационном потенциале больных АГ с дислипидемией к концу наблюдения наиболее значимыми оказались рост активности СОД (Pi=245,19) и каталазы (Pi=243,10). Им незначительно уступили по значимости удлинение времени АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Pi от 120,41 до 200,84), снижение активности ПОЛ тромбоцитов (PÍArn =199,01; Pi мдд базальш,ш=188,74) и позитивно изменившиеся показатели липидного состава тромбоцитов (Pi хс=146,49; Pi 0фл=148,97). Остальные показатели были менее значимы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженном позитивном влиянии 4-месячного курса лечения симвастатином на активность тромбоцитов in vivo у больных АГ с дислипидемией, приближая показатели тромбоцитарного гемостаза к уровню здоровых людей.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертонией с дислипидемией отмечается усиление агрегационной активности тромбоцитов, ослабевающее под влиянием 16 нед лечения флувастатином и ловастатином и нормализующееся при 16-недельном применении симвастатина на фоне стабильной гипотензивной терапии.

2. Увеличенное содержание в крови активных форм кровяных пластинок и свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера у больных артериальной гипертонией с дислипидемией снижается под действием 16 нед терапии флувастатином и ловастатином и нормализуется на фоне 16-недельного применения симвастатина при стабильной гипотензивной терапии.

3. Антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок у больных артериальной гипертонией с дислипидемией снижена, что обусловливает усиление в них активности перекисного окисления липидов. Назначение больным артериальной гипертонией с дислипидемией в течение 16 нед флувастатина и ловастатина оказывает позитивное влияние на показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов. Лечение больных артериальной гипертонией с дислипидемией симвастатином на протяжении 16 нед нормализует перекисное окисление липидов плазмы и тромбоцитов, переводя их антиоксидантную защиту на уровень, близкий к таковому у здоровых людей.

4. Наблюдение за больными артериальной гипертонией с дислипидемией в течение 16 недель способствовало снижению общего агрегационного потенциала, исходно имеющего выраженную проагрегантную направленность при применении флувастатина и ловастатина и нормализации под влиянием симвастатина.

5. В результате 16-недельного приема симвастатина отмечена максимальная выраженность позитивной динамики удельного веса исходно нарушенных параметров общего агрегационного потенциала (рост активности супероксиддисмутазы и каталазы, удлинение времени агрегации тромбоцитов со всеми индукторами и их сочетаниями), динамика которых при приеме флувастатина и ловастатина в течение того же срока терапии была менее значима.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях коррекции тромбоцитарных нарушений у лиц с артериальной гипертонией и дислипидемией предпочтительно длительное назначение симвастатина.

2. Флувастатин и ловастатин рекомендуется применять у больных артериальной гипертонией с дислипидемией, не имеющих тромбоцитарных нарушений.

3. В случае наличия у больных артериальной гипертонией с дислипидемией тромбоцитарных нарушений назначать флувастатин и ловастатин целесообразно в сочетании с дезагрегантами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тромбоцитарная активность у здоровых лиц среднего возраста / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина, O.A. Даниленко // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества. Курск, 2007. Ч. 2. С. 133-142.

2. Уровень перекисного окисления липидов в тромбоцитах больных артериальной гипертонией, сочетающейся с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества. Курск, 2007. Ч. 2. С. 100-101.

3. Состояние внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества. Курск, 2008. Ч. 2. С.3-8.

4. Активность тромбоцитов in vivo у больных артериальной гипертонией с дислипидемическими нарушениями в: результате гиполипидемической терапии / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. конф.: Медико-социальная и биологическая адаптация. Сухум (Абхазия), 2009. С.155-159.

5. Влияние симвастатина на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Клин, фармакол. и тер. 2009. Т. 18, №5. С.96-97.

6. Коррекция тромбоцитопатии и липидных нарушений у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер. VII Межд. конф.: Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику). Ярославль, 2009. С.88.

7. Ловастатин в коррекции биохимических нарушений и агрегационной активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, всерос. конф. с межд. участ.: Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. М., 2009. С.80-81.

8. Методические подходы к исследованию реологических свойств крови при различных состояниях / И.Н. Медведев, А.П. Савченко, С.Ю. Завалишена, Е.Г. Краснова, Т.А. Кумова, О.В. Гамолина, И.А. Скорятина, Т.С. Фадеева // Рос. кардиол. журн. 2009. №5. С.42-45.

9. Тромбоцитарная активность у больных артериальной гипертонией с дислипидемией под влиянием ловастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Теоретические и прикладные проблемы

социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества. Курск, 2009. Ч. 3. С.188-194.

10. Уровень жирового обмена и перекисного окисления липидов больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне симвастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина / Матер, общерос. конф. с межд. участ.: Инновационные медицинские технологии // Фундамент, иссл. 2009. №9. С.53-54.

11. Влияние флувастатина на интраваскулярную активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, юбил. всеарм. науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию Победы в Великой Отечественной войне и 65-летию леч.-диагн. центра 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка. М., 2010. С.135-136.

12. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне симвастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Вопросы физиологии и адаптации живых систем. Сухум (Абхазия), 2010. С.179-186.

13. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне флувастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Вести. РУДН. «Серия Медицина». 2010. №1. С.81-87.

14. Выраженность липидных нарушений и тромбоцитарной активности у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне симвастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Физиологические механизмы становления и поддержания функций организма. Сухум (Абхазия), 2010. С.364-366.

15. Интраваскулярная активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне флувастатина / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, межд. науч.-практ. конф.: Вопросы физиологии и адаптации живых систем. Сухум (Абхазия), 2010. С. 187-189.

16. Оптимизация внутритромбоцитарных механизмов их активации с помощью флувастатина у больных артериальной гипертонией с дислипидемией / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // Матер, рос. конф.: Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы; Ярославль // Клин. мед. 2010. №1. С.57.

17. Активность тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с дислипидемией, принимающих статины / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина. М., 2010. 141С.

Подписано к печати 15.11.2010. Бумага писчая. Печать оперативная. Усл. печ. листов 1.0. Тираж 100 экз. Заказ №8772. МУП «Курская городская типография» 305004, г.Курск, ул.Ленина, 77

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1 млн. человек, что в 6 раз выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимает артериальная гипертония (АГ), нередко сочетающаяся с серьезными обменными нарушениями [20, 21,162,203].

Поражая население трудоспособного возраста АГ все чаще сочетается с дислипидемией (ДЛП)[20,40,133], проявляющейся увеличением количества липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) при снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [1,4 , 29,106]. При этом, гиперхолестеринемия и дислипидемия отрицательно влияя на тонус периферических сосудов, способствуют дополнительному росту уровня АД [10,37,81,152,154]. Кроме того, сочетание АГ и дислипидемией способствует ускоренному развитию атеросклероза различных сосудистых регионов и прежде всего манифестации ИБС, значительно увеличивая риск развития острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [1,23;35,47 , 81], по частоте которых Россия занимает одно из лидирующих мест в мире [21,25,54]. До сих пор результаты лечения дислипидемией при АГ в широкой медицинской практике в России остаются весьма неудовлетворительными^ 1]. Отсутствие учета динамики активности гемостаза при гиполипидемической терапии у подавляющего большинства больных АГ с дислипидемией во многом обусловливает значительный рост смертности от сосудистых катастроф [20,21, 50,59].

Вместе с тем известно, что АГ и дислипидемией по отдельности и особенно в сочетании могут нарушать функции тромбоцитов[1, 99, 119,163]. Так же ивестно, что у пациентов, страдающих АГ с дислипидемией частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции[32, 55,64, 93]. Развитие их связывают во многом с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышением склонности кровяных пластинок к агрегации [56,72,121,195]. Однако, тромбоцитарные дисфункции и механизмы их формирования, во многом обуславливающие тромботические осложнения при АГ с дислипидемией изучены недостаточно.

При сочетании АГ с дислипидемией показаны высоко эффективные гиполипидемические средства - ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статинов), применение которых способно снижать смертность от сердечно-сосудистых причин, повышая качество жизни и улучшая общий прогноз [20,27,39,40]. Доказано, что кроме выраженного гиполипидемического действия статины способны стабилизировать атеросклероз в артериях [22,107,109], обладают антигипертензивным эффектом [86,103, 133], вызвают регресс гипертрофии левого желудочка [108, 125,131, 146, 184, 193] и предупреждают кальциноз аортального кольца [131,122,124,145]. В тоже время, ранее не проводился сравнительный анализ воздействия наиболее широко применяемых из них (симвастатин, ловастатин, флувастатин) на возникающие сдвиги в тромбоцитарном гемостазе и не были определены механизмы коррекции его нарушений у больных АГ с дислипидемией. Не оценивались возможности симвастатина, ловастатина и флувастатина в плане влияния на адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями in vitro и в условиях кровотока. Не производилось сравнение степени коррекции нарушений общего агрегационного потенциала у лиц с АГ с дислипидемией этих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Не определен наиболее предпочтительный из них в плане оптимизации тромбоцитарных дисфункций у данной категории пациентов. В этой связи были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Оценить характер нарушений тромбоцитарных функций у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и выяснить возможность коррекции у них тромбоцитопатии с помощью ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

Задачи исследования

1. Оценить агрегационную активность тромбоцитов под действием отдельных индукторов агрегации у больных АГ с дислипидемией в исходе и на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы -симвастатина, ловастатина и флувастатина.

2. Исследовать интаваскулярную активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови лиц с АГ и дислипидемией до лечения и в результате терапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы -симвастатином, ловастатином и флувастатином.

3. Выяснить уровень антиоксидантной защиты и интенсивность перекисного окисления липидов плазмы и кровяных пластинок у лиц АГ с дислипидемией в исходе и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - симвастатина, ловастатина и флувастатина.

4. Вычислить общий агрегационный потенциал, в целом характеризующий активность тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с дислипидемией до лечения и на фоне приема исследуемых статинов: симвастатина, ловастатина и флувастатина.

5. Установить выраженность динамики удельного веса отдельных оцениваемых параметров в общем агрегационном процессе у пациентов, принимающих симвастатин, ловастатин или флувастатин.

Научная новизна

1. Изучены особенности терапевтического воздействия симвастатина, ловастатина и флувастатина на агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистую активность кровяных пластинок в крови больных АГ с дислипидемией.

2. Выяснена степень коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ с дислипидемией на фоне симвастатина, ловастатина и флувастатина.

3. Оценено воздействие симвастатина, ловастатина и флувастатина на выраженность нарушений отдельных учитываемых показателей в общем агрегационном потенциале больных АГ с дислипидемией.

Практическая значимость работы

1. Определение отдельных показателей тромбоцитарных функций in vitro и in vivo у больных АГ с дислипидемией позволило оценить выраженность нарушений тромбоцитарного гемостаза и выявить наиболее значимые механизмы их формирования.

2. Установлено, что симвастин, ловастатин и флувастатин в исследованных дозах в сходной степени корректируют дислипопротеидемию и синдром пероксидации.

3. Ловастатин и флувастатин оптимизируют, а симвастин нормализует внутритромбоцитарные механизмы регуляции и активность функций тромбоцитов у больных АГ с дислипидемией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наростание активности тромбоцитов in vitro и in vivo у больных АГ дислипидемией с возникает в следствие липидных и рецепторных перестроек тромбоцитов на фоне активации перекисного окисления липидов плазмы и кровяных пластинок.

2. Применение у больных АГ с дислипидемией ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина, ловастатина и флувастатина, корректирует не только дислипидемию, но и липидные нарушения в мембранах тромбоцитов, активность в них перекисного окисления липидов, позитивно влияя на внутритромбоцитарный механизм синтеза тромбоксана.

3. Четырехмесячная терапия ловастатином и флувастатином больных АГ с дислипидемией в значительной мере понижает выраженность тромбоцитопатии, тогда как применение симвастатина способно нормализовать активность кровяных пластинок.

Выводы

1. У больных артериальной гипертонией с дислипидемией отмечается усиление агрегационной активности тромбоцитов, ослабевающией под влиянием 16 нед. лечения флувастатином и ловастатином, и нормализующейся при 16 нед. применении симвастатина на фоне стабильной гипотензивной терапии.

2. Увеличеное содержание в крови активных форм кровяных пластинок и свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера у больных АГ с дислипидемией, снижается под действием 16 нед. терапии флувастатином и ловастатином и нормализуется на фоне 16 нед. применения симвастатина при стабильной гипотензивной терапии.

3. Антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок у больных АГ с дислипидемией снижена, что обуславливает усиление в них активности ПОЛ. Назначение больным артериальной гипертонией с дислипидемией в течение 16 нед. флувастатина и ловастатина оказывает позитивное влияние на показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов. Лечение симвастатином на протяжении 16 нед. больных АГ с дислипидемией нормализует перекисное окисление липидов плазмы и тромбоцитов, переводя их антиоксидантную защиту на уровень близкий к таковому у здоровых людей.

4. Наблюдение за больными АГ с дислипидемией в течение 16 недель способствовало снижению общего агрегационный потенциала исходно имеющего выраженную проагрегантную направленность при применении флувастатина и ловастатина и нормализации под влиянием симвастатина.

5. В результате 16-недельного приема симвастатина отмечена максимальная выраженность позитивной динамики удельного веса исходно нарушенных параметров общего агрегационного потенциала (рост активности супероксиддисмутазы и каталазы, удлинение времени агригации тромбоцитов со всеми индукторами и их сочетаниями), динамика которых при приеме флувастатина и ловастатина в течение того же срока терапии была менее значима.

Практические рекомендации

1. С целью коррекции тромбоцитарных нарушений у лиц с артериальной гипертонией и дислипидемией предпочтительно длительное назначение симвастатина.

2. Флувастатин и ловастатин рекомендуется применять у больных АГ с дислипидемией не имеющих тромбоцитарных нарушений.

3. В случае наличия у больных артериальной гипертонией с дислипидемией тромбоцитарных нарушений, назначать флувастатин и ловастатин целесообразно в сочетании с дезагрегантами. in