Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние современных гиполипидемических средствна функциональную активность тромбоцитов и простациклин-тромбоксановую систему у больных с дислипопротеидемиями

ХАРКШСЬКИЙ ДЕРЖАВНЫЙ МЕДИЧНИЙ УШВЕРСИТЕТ

Р Г 5 ОД

на правах рукопису

ЖМУРО ОЛЕКС1Й ВАЛЕНТИНОВИЧ

ВПЛИВ СУЧАСНИХ Г1ПОЛШ1ДЕМ1ЧИИХ ЗАСОБ1В НА ФУНКЩОНАЛЬНУ АКТИВШСТЬ ТРОМБОЦИТ1В ТА ПРОСТАЦИ1СЛ1Н-ТРОМБОКСА1ЮВУ СИСТЕМУ У ХВОРИХ 3 Д1С ЛШОПРОТЕ! ДЕМ1Я МИ

Кардюлопя - 11.00.06

А В Т О Р Е Ф Е Р А I

дисертаци на адобутгя иаукоиого <п) кепи кандидата мсди'ишх наук

X А Р КI В 19 9 4

1

/ / О

Д'|сертац'|ею е рукопис

Робота впконана у 1нептуп тераш! АМН Укра1ни

НАУКОВИЙ КЕРШНШС Доктор медичннх наук, проф. Володнмир 1вановнч Волков

ОФ1Ц1ЙН1 ОПОНЕНТИ: Доктор медичннх наук, проф. Михайло Гларшнович Лутай

Доктор медичннх наук, проф. 1ван Юндратовпч Латогуз

аахисту днссртяцШ на здобутгя вченого ступени кандидата медичннх наук у Харк1вському меднчноиу ун1нерс!тет1 аа адресом:

3 дисертащею можна ознайомитнся в б1блштец1 шстнтуту. Автореферат розклалий "/'/ и" р.

Вченнй секретер спсЦ1ал1зопано? Ради,

Прошдна устапова (п1дпрнемство): Дшпропетровська меднчна академ!я

310022 м. Харк!в, пр. Лснша, 4.

кандидат медичннх наук

Овчарепко Л.1.

ЗАГАЛЫ1А ХАРАКТЕРИСТИКА Р01ЮТИ

Список скорочепы ДЛИ - д1слшонро1е1'д1;м|я; IXC - ¡шемрша хвороба серця; ХС - холестерин; ЗХС - загалышй холестерин; б-кето-ПГФ] а -

6-кето-простагл;шдш1 Ф1а; НП: i - нростаглаидни li 1 ; ИГ«Г>2а- ПР°-

стагландии Ф2а ; ТхГ1г - тромбокоан В2; ЛИГ - лшонротеУди иизько! густшш; ЛИГ - лщопротеГдн впсоко» густшш; AnoAl - аиолшопротеш А, ; АпоЦ - аиолшопротеш В; Lp(a) - .'linoiipoit.'iu (а); ГФ1' - сндотелШ-залежний фактор редаксацп; АДФ - адепозин/ифосфат; АТФ -аденозинтрифосфат; БАВ - р-адреиоблокаторн; АК - aiuaroiiicni кальцпо.

Актуалынсть___л роблемн. Атерогеиш дклшопротедамп (ДЛП) е

незалежиим фактором ризику 1ХС - пршндши прнчппн смертт серед населения розшшутнх кра'ш. Зняження смертносп ni;i серцево-судпнннх захворювань шд впливом i i no.'ii и«демичikj! Tepanii було доказано у багатьох контрольопапнх клни'шнх icinuax i ешдемшлштчннх обсервацШних та iirrepucHuiiiimx дослЦженннх (Р.Г.Огаиои, 1991; М.Oliver, 1992). В той же час ашинз нроиедспих досл!джень псрекомуе в iciiyuuuiii ряду iieiiiipinioMHX проблем, лои'язанпх з медикаментозной) корекщсю ДЛП. Корпеть шд знижеиня piiinio холесгсршу (ХС) можс бути ду;ке pi3iioio у залежносп ui.i ciari, iiiicy, ланиноси факторш. рнзику IXC (S.B.HtiHey ft al., 1992). До иною часу не iciiye задошлыгого пояснения для факта дсикого ш/нннценнн piiinio "не-коромарноТ" смертност! серед хвирих, якнм у нрешеденнх

дослшжсшшх призначалася гшолппдемич на тсрашн (J)avcy Smith G. et al., 1993, M.G.Dunnigan et al., 199;)). lie доситъ зрозумит, у нкпх шшадках обгрунтоиано нризначешш шюлнндемнших засобш хворнм без клш'иших прошив IXC - особлкко там, ша не мають iiuiioi хвороба icpiM "д1слш0и|>ит1мдеми". 3 урахуиашшм даних, >i id mii маемо на сьотодиипипй день, уявлясться (L.II.Opie,1993; П.Jacobs el al., 1992), ■до залежшеть aaiajn.iioi смертност! та piiiinu ХС у сироиаим icponi с U-подабцою (Мал. N 1), шшпь »кто не нрнАмаш до уват ниамснй piueiib холестершеми у хворпх на онкозахиорюнания та у ннснажених хиорнх. Доказана ефпегишнеть liiioniniдсмiчпмх втручапь у xuopiix а ДЛИ, що мають 1ЧС. Щодо иервинно! проф1лантн>.и IXC i а аастоеуванним гшолнидем1чнпх uaco6iu, треба Ыдзпачнш, що ефскт шд зпижеппя паханого незначно шдвнщешно piumo ХС може з ряду причин бути мети явпнм (D.B.Humiinghakc et al., 1993). Таким чином, кориеп. la рнзик, поп'язаш а проведениям ттолпндем1Чно1 Tt'panii, манпь буш ретелыю "апаженГ, особливо з поглнду e<j>eiiiii0iiocri фивалого лнсуиашш, Необхшио ¡денгнфЬсуиати субпонуляцио хнорих, для икнх 0'iiityuaiia н|д л!кунашш корис/ъ перевищус можлиинй рнэше.

Варто назначит, то ефектншнеп! Jiiкупания хворого а вже (снуючою 1ХС або з внештм рианком И роашпку за л ежить не лише и1д иласне модифЬсацп показникш лпйдною обмшу, алв й, у мшчнШ м1р1, и1д гого, чи будуть К1днернуп громботнчн! ускладнсння захворюиання. Шлходм до

лпсуванпя длп иаюн, груигупатнся на бгп.ш глнбокому розум'шш патогенезу pi.iuiix класт длп i мехашзмш дп терапевтичннх метод1В, як1 застосопуються (малая л.т., 1982; s.a.grover, 1ü92). для ролумпшя патогенезу длп, розвнтку атсросклсротнчного процссу та його клпйчних npohuiü, в першу чергу ixc, розробкн мстод1в рационально! фармакотерапн длп мае нснсрсс1чне значения не лише винчения порунгень лппдного обмшу, але i ix взасмозв'язок з ¡ншимн чишшкамн атсрогенезу - лорушенням балансу, пазоактивннх просганотдхв, факторш тромбоцитарного гемостазу (люсов в.а., 1987; малая л.т., 1988; mehta j.l. et al., 1988). ix 3Miiui шд час лжування сучасннмн г1лод1п1дем1Ч11нми засобами, зокрема, ловастатнном та шшплш iirri6iropa»i!l 3-пдрокс1мет1ЛгЛ10таМ1л-кол-реду1стазн, а також ф1братами ново? генерацп до цього часу пало досльтжеш (репин b.c., смирнов в.п., 1988; лякишев a.a., 1994;g.bro\vn, 1993). дуже мало po6iT прнсвячено також аиал!зу взасмодм piamix фушауоналышх компонентов фгзиолопчних систем (як кл1тшшого, так i гуморального характеру), що в1д!граютъ ключову роль в атеро- та тромбогенсз!, в тому чнелг шд час 1х фармакотерапевтично! корекци.

Загальна /

смертшстъ ff Смертность П1д

Г серцево-суднншос

/ • захворювань

Смсрписть не в!д

серцево-судиниих

Точка перетипу

захворювапь

Piaettb холестерину

Мал. 1 Взаемошдпосипи шж pinnew холестерину, загалыюю смсртшстю та смертшстга вЗд серцево-судшших аахворювапь (за даиими L.H.Opie, 1993)

МЕТА РОБОТИ. ОСНОВШ ЗАВДАШШ ДОСЛЩЖЕННЯ.

метою роботи було внвчення впливу сучасних г1полт1дем1чних засоб!в ловпетптнпу та феноф!брату - на локазники лкидного обм1ну морфофупкц1окалы|1 властнвост) тромбоцит1п, bmict ейкозанотд!в стсротдпнх горчошв у плазм! кров! хворих а длп iia, iib i iv тип!в клмчня оц1нка внявлених вм)н.

Ппходячн и мсти роботи, булн ногтпплен! так! зпллпшш:

1. доымдити меха1йзми та клпнчну значуицсть змш показшшв тромбоцитарного гемостазу, BMicTy ейкозано!дш i стероудних гормошв у нлазм! iq)oui xuopiix з длп у динампц пнолиндемично! Tepaiiii ловастатином та феноф!братом.

2. внвчитл особливое« реалыаца гшолнпдемппшх ефекпв ловастатину та феиоф1брату у хворих з р1зишш типами длп.

3. внвчнтн особливосш рсал1зацг| пнолпндсмрших ефештв ловастатину та феноф1брату у хворих з длп у залежное™ шд наявност! та вираиссност! клпнчннх npojmib ixc, а також змпш кл'ннчиого ncpediry ixc шд час лшування ловастатином га фспоф1братом.

4. розробнтн диференцшоващ шдходн до вибору адекватннх метод1в медшеаментозно! корекцн длп у хворнх piainix статевих i впеових труп з урахувацням стану тромбоцитарного гемостазу, iimicry ецкозанотдш i стерогдннх гормошв у плазм1 kptiiii хворнх.

5. досл1днтн особлнвосп впливу снолученин ловастатнну/фено-ф1брату з piainiMii антнашшальннмн засобамн в acneiai комплексно! оц'шки зм'ш лппдного лроф'1лю, стану тромбоцитарного гемостазу, BMicTy ейкозаиощв i сгеротдних гормошв у плазм! кров! хворнх, i розроби-ти рацшнальш гпдходи до проведения комбшовано! гшолпмдемгшо! та антиаигшалыю! TepaniV у хворнх ixc з норушепнями лнндного обмшу.

теоретична i практична цпнпсть дослщжш1ня, нАукова новизна.

встановлено, що як лопастатин, так i феноф|брат у якост! засоб'т монотеранн хворнх з длп iia та 1ш Tiinin можуть застосопуватися як дуже ефектнвш та безпечш засоби.

внерше здшснено комнлексну оцшку характеру та направлено«! змш BMiciy ейкозано|Д1в i тромбоцитарного гемостазу у дннамиЦ гшолнпдемьию! tepaiiii, взасмозв'язок цих 3Min та динпмпен ноказшнмв лшцного обмшу. при цьому не було шдзначеио ¡стотпо! phiiniiii п гшолиодемьшш ефекпшносп шшченнх засобш у хворнх а длп у залежносп шд иаяшюсп або вщеутноеп клпнчннх ироявш ixc. було в1дзначено сприятлипу дно ловастатину та фспоф!брату на внвчеш

показннкн системы «нкозанотдш (g кею игф) а , ш'к i , нгф2 а ,

тхвг ) , зокрема, ниражений ефект феиоф1бра1у на зрнни ше( и

пгфгя (особливо при длп iv тину). hi змпш сунроводжуиалися вираженимн нозигишшмн зрушеинямн морфофункцюналыкно стану й ноказникш aipcraiiii тромбощтв- .')мпш 1ромбоцигарного leMociaay шд час лшунанни хворих з длп па та ш> тиши ловашапшом були бьп.ш виражеш, шж шд час лжуиаиин норшннипо! k.iini'ino tt демиграфршо групп хворих з дли <|>ениф|братом.

виерше в!дзпаче|и дсяк'1 шглелтп особенности корслицп пнол)-шдемнчного ефекту ia змш bmicty lipuciaiiniviiii плазми крон! й пиказникш тромбоцнгарною гемостазу у хворнх piamix ыкових ipyii, у залсжиост! шд характеру шшдннх 6ioxiMi4HHX порулниь, naniniocil та вираженосп клпнчннх нроявш ixc.

шд час ai(a,ii;iy дп ловастатину та фети|ибрагу шд iipociaiiuiviii или-айн крив! та 1ромбоцнтарш|й гемос|аз у залежки«! ni;i cyiiynil.oi ie-

panil пперше встановлсио, що найбшын оптнмалышм з точки зору впли-ву на шшчсп! параметр« виявнлнея сполучешш "ловастатин + i ролонговап! штрати" та "фспоф)брат + пролонговаш »¡тратн (та/або airraroiiicTJi кальцпо)". Нлйменш персважннм е сполученяя "фс1|оф|брат+бстаадрспоблокатори".

Ураховуючи приведен! результат!, що в!дображують складну карти-иу п.:асмозв'п:жу та взасмозалсжностей piaimx лапок атеро- та тромбо-генезу, тромбоцитарно-судшших взанмодШ у динамщ! пполт1дем1чно1 Tepanii, стало молившим внзначитн деяк! загальн! законом!риост1 зиш вивчених показникш it можлип! мехашзми реал1зацП цих зм!н.

Практично значения диссртацп полягае в тому, що:

1. Внпчсно мехашзмн та juiiiii'iiie значения змш тромбоцитарного гемостазу, пм'|сту сйкозаноТд!в i стероТдниу гормошп у плазм! кров! хворих в динамиц! НполЫдемгчно! Tepanil ловастатином та феноф!братом.

2. Внвчено особлнвости рсалнзаци г!пол!шдем!чних ефекпв ловастатину га фепоф!брату у хворих с piaiiHMii типами Д1сл!попроте1дсмШ.

3. Вивчеио особлнвости рсалнзаци гтол1П1Дси1чних ефект!в ловастатину та фсноф1брату у хворих з ДЛП у залежност! в1д наявност! та вираженосл клшчних проявлсиь IXC, а також змш клнпчного перебегу IXC шд час лшувашш ловастатшюм i феноф! братом.

4. РозроблеЫ д1фсрснцШовап| п!дходи до впбору адекватннх метод1в меднкамснтозноГ корекцп ДЛП у хворих р!зних статевих i niicomix груп с урахувапням стану тромбоцитарного гемостазу, BMicTy сйкозано?д!о 1 стероТдних гормошв у плазм! кров! хворнх.

5. Внвчено особлнвости впливу сполучення ловастат1ту/феноф!брату з pi3HiiMH антнанг!налын1мн засобами в аспект! комплексно! оцппш зм!н лШдного проф1Лю, стану тромбоцитарного гемостазу, BMicTy ейко-aaiioiTuu i стероТдних гормон!в у плазм! кров! хворнх,i розроблен! panio-налын П1Дходн до проведения сполучсно! г!пол!п!дсм!чно! та шгтнангшальноГ Tepanii у хворнх IXC з порушеннями лшщного обм!иу.

6. Встановлсио,. що ¡ндшпдуальиа варнабелынсть 3Min тромбоцнтарно-го гемоста,.у шд час лшувашш та сшдоцтва про иожлив!сть п!двнщеш1я „пгрсгацШно! здатност! тромбоцит!в у початковому пер!од! лисуваиня дозволяють рекомендуватн доелдакеиня тромбоцитарного гемостазу у якост! одного з tcctib безпеки г!пол!шдеМ1ЧНо1 Tepanii.

OCHODHI ПОЛОЖЕНИЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗЛХИСТ:

1.. Лопастатнн J феноф!брат е ефсктнвннми та безпечними г1пол1И1дсм1чнпми препаратами для лжування хворих з ДЛП, як у вигляд! MonoTcpanli, так i у сполучеин! с антиангшалышми засобами.

2. Як ловастатнн, так 1 феноф!брат у ц!лому сприятливо вплипагать на тромбоцитпринН гемостаз та баланс сйкозаноТд!в плазмн кров!, що е влжлкппм для внаначення рацюиалымх тдход'м до медикаментозноГ корекцн ДЛП.

3. Ловастатин I феноф!брат не вплнвають негативно на вм!ст стероТдннх гормошв у плазм! кров1 хворнх а ДЛП.

4. Пршначешш ловпетптнну та фсноф!брату е патогенетцчио обгрунтованим гид час л!кування хворнх з ДЛП, що мають кл'имчш про ami IXC (для хиорнх а ДЛП IV типу фсноф!брат, для хворнх а ДЛП ИЛ типу лоппстатиц с засобами пибору).

S. Нанб1льш рацшиалышм сполучепним шшченнх' прсиаратш з антиангшалышми засобами pisimx труп с сполучепня "ловастатш! або феноф(брат + пролонгопаш штратн (та/або антагошсти кальцио)".

РЕАЛ13АЦ1Я ТА ППРОВАДЖЕ1ШЯ НАУКОШ1Х РОЗРОБОК.

Результата нроведених дослшжень нпроваджеш у практику лшувально-профыактнчннх заклад1в м. Харькова н облает«, Сумсько! область OcuoBiii положения i результатн дисертаци були обговореш на науково-практнчних конференциях Институту тсрапи АМН Украпш (1993, 1994), saci/iaiiiuuc Харылвсысого науково-медичного тиварнства TepaneBTiB та кардюлогш (1993), XI МЬкнародному ciiMH03iyMi з заеоб1В,що вплнваюгь на лш!дннй обмш (Флорешня, 1992), науково-практичш/i конферснцП "Ультразвуков! методи дкшюсгшск у сучасшй клпнцГ'(Хартв, 1992), науково-практнчшй конферснцП "Hoiii засоби та методи протимпсробноТ та протизапалыю! терапн у сучасшй клшщГ(Харк1В, 1992), З-оГ М1жнародно'1 копференци з профЬтктнчно! кардшлош (Осло, 1993), IV з"|'зД1 кардюлогш УкриТни (Дншропет-ровськ, 1993), М1жнародиому симпскиум! "Пперхолестсршемш, iiui6i-торн IIMG-KoA-редуктазн та перспективн нрофыткгнки ишмично! хвориби серця" (Москва, 1903), на I УкраТисыий пауковШ конференци "Актуальш проблеми KJiiiii'inoi фармакологи: перспектнпн розвитку науки та викладапня" (Ппншця, 1993), Республжансьшй пауково-практпчнШ копференци "Перспектива створення та ппробшщтва Л1карсы<1Х засобш в Укра'пп" (Одеса-Харшв, 1993), I М'|жнародному фестниал! "Здоров'я и гармоии" (Кшв-Ялга, 1993), РеспублнсанськШ паукоиШ копференци "Иове в клпнчшй фармакологи та фармакотераии захворюиань пнутрмпшх органш" (Xapicin, 1993), РеспублпсансысШ пауковШ конференцн "Актуалып питания патогенезу, диагностики та лжування атеросклерозу та IXC" (Xapicin, 1991), ciMiioaiyMi "Иове у гшолнидем1чшй терапи" (Xapiciu, 1994).

Публпсаци

За матер1аламн дисертаци опублнеовано 1poCir.

СТРУКТУРА ТА ОГ5СЯГ ДИСЕРТАЩЙНО! 1'ОГ.ОТИ

Робота шнсладсна паЯ22торпнсах машинописного тексту, ¡люстрована £"2таблнцями та ^¿малюикамн, складаеться ia встуну, 10 глав, що включають огляд лператури, об'скт та мето'Ш доел!джспнн, резулыатн влаеннх досл!джспь, обгппорення отримаипх результатов, а також висно1)к!в, нрактнчних рекомендацШ i списку лперагури. Список л1тератури включае/^робп1 В1тчизняпнх i/>?£"~ро(нг зарубЬкних автор!и.

KOIlKl'UTHUft OCOlillCWft ПИЕСОК ДНСИ'ТАИТА I» |»(КН'01,КУ НАУКОШСХ РЕЗУЛЬТАТШ, ЩО ПИНОСШЬСЯ ИЛ ЗАХИСТ

О.Н.Жмуро тд час пиконання диссргацП працнишв науковии сшвробштком ui/wbitiiim атеросклерозу та його ускладнень, проводив hm-нсивну наукову та .ii купа льну роботу а иьому ui/t/it-ii-iiiii I в консультативна колшлшЫ Институту.

О.П.Жмуро ад1йснюва1» н1лб!р u no'inciiiiinl тсмаппннх хиирнх з л'1сл'1понроге'|дем|нми для 1х госЫгалшицН а Ыфьрктне в^дслитя i я

нодалыному забсзпечував Ix Bcc6i4He обстеження, шдб!р

дифсрсшийовано? Tcpani'i i контроль за ефсктишпстю лшуиашш. СгуюстШио О.В.Жмуро проводив функционально обсгежсшш хворих, що включало ехокардтграфпо та велоергометрпо, а також визначення концснтрацП мстаболшв вазоактнвннх ейкозаноццв 1 стерощннх ropMOiiiB радшшунннм та ¡мунофермснтним методами, виконував ваяслнву частицу po6iT ло вивченню морфофушщюнальннх властивостей тромбоцитов та агрегаци тромбоцитов. Особоосто и^анував мету та завдаооооя дослоджсння, проводив аналоз отриманих даооноох, активно визипав i забсзпечував обстсжсооня хворих з д1сл1попроте!дсмоями, що знаходоолись у ослшоц! 1нституту терапи АМН Украши, чи пройооолог анг!ограф1чоое обстеження в УН13НХ.

ОстанооШ piK, працюшчн заводуючим в!ддЬ""м клоночою? фармаколог!! та фармакотерапп шстоггуту, О.И.Жмуро здШсшовав поглнблеинй анал13 результатов роботн, працював над розробкою протрамного забсзпсчсвня для формування банку дашшх на хворих з ДЛП для подальшого 1х обстсжсння.

МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ

У процсс! внковашш роботн було обстежсно 103 хворих з ДЛП та 19 практично здорових oci6, яно склали контрольну груну (ссрсдной вок 42.7 + .4.9 роюв). Под час дослоджешоя клпо1чоооо сфсктнвпосп та безпеки ловастатнну обстсжено 49 хворих у воц! вщ 31 до G8 роюв (ссреднШ bik -52.6+7.G). Хвор! у воов вод 31 до 44 роюв складали 12.2% (С хворих), 45-59 роков - 69.4% (34 хворих), 60 та больше рокш-18.4%(9 хворих). В ycix BiicoBiix трупах псрсважалн чолошкл (77.6%). Псодлинною умовою в1сл1очення у дослоджеиош, зпдно з протоколом, була гшсрхолестсршсмш (ДЛП НА або ПБ тину), a piniieM загалышго ХС нлазмн KpoBi, що дор1внював або псревищував 250 мг/дл. Серед хворих, що задоволышли даному крптерооо та були воипочео1о у дослодлсешт, 24 малн ДЛП II А, 25 - ДЛП II Б типу. У 42 хворих (85,7%) був виставлсний дкчгноз IXC ( 32 з mix Мали стабичьну стеноосардно напрут И -III ФК, 18 - перенесли гострнй шфаркт моокарду, у 4 хворих д1агноз IXC був всрофшований за допомогою коронароашшграфи). Диагноз IXC внставлявся на тдстащ fcyocymiocri апамиестнчнпх, icjiiiii'iuux, fiioxiMt'mirx та шструмсооталыонх даннх. П1д час дослщжешоя клшочноо сфекповиосто та безпеки феноф'|брату було обстежсно 54 хворих у niui в!д 41 до 70 poitia (середнШ BiK - 55.3+6.1). Xeopi у niui в1д 31 до 44 poicin складали 1.9% (1 хворий), 45-59 роков - 77.8% (42 хворих), СО и больше роюв 20.4%(11 хворих). В ycix bIkobhx трупах переважали чолов'оки (77.6%). Умовою пклгочешоя у досл1джсння була наявн!сть ДЛП IIA, ПБ або IV пшу), з р1внем аагпльного ХС плазмн Kponi, що дор'ошповав або псревищував 250 мг/дл. 17 хворих малн ДЛП II Л (31.5%), 26 - ДЛП II Б типу (48.1%), 11 - ДЛП IV типу (20.4%). Д1апшз IXC було встановлено у 77.8% хворих (у 41 хворого була стенокард!я напрут II -

III ФК, 25 - перенесли гострий ¡нфаркт миокарду, у 3 хворих Aiarnoa IXC був вер!ф!кований за допомогою коронароанпографп).

Ловастатин прнзначавея теля закшчешш пер!оду плацебо у доги 20 мг 1 раз па добу з вечерею, з можлнвнм настушшм збоьшенням дозн засоба удшч1 теля 4 i 8 тнжнш. Феноф!брат прнзначався теля закшчення перюду "в1ДМ1шашш" у доз! 100 мг три рази на добу. Трнвал^сть лшування кожним i3 aacoöiß складала 12 тижшв.

До комплексу досл'мжень входили: параметри кл'нпчно! картпнн, лабораторш тести безпечиос™, показникн .liiii дпого обмшу (BMicT загального ХС, ХС лшопротевдв внеокоТ густшш (ЛВГ), трпглщерндт внзначався ферментатнвннм методом за допомогою аналЬатора "Corona" (Швец'ш), внкористовупалнся наборн ф1рми "Doehringer Mannheim" (Австр1я); внзначення вм1сту ХС ЛИГ проводили шляхом розрахунку за формулою W.T.Friedewald (1972); концентрацно AnoAl та АноВ у плазм! icponi чизначали за допомогою твердофазового ¡муноферментного методу, ¡з використанням приладу ф1рми "Flow" (AiHviin); внзначалнея показникн тромбоцлтарноы гемостазу (морфофушщюпалыи характеристики - за допомогою люмпцсцентно1 Miicpocitomi; агрегацШш влаетивоет1 тромбоцита - за допомогою фотомегрнчного методу з граф!чною реестращею за G.V.Born (1962), кшетпчний аналк! агрегатограм проподився за В.Ф.Русяевим (1981), W.Siess (1981)); анал!зувалася дннампса вмюту корт1Эолу та альдостерону в плазм; icponi, BMicry у плазм!

icponi пазоактивних ейкозано1д!в (тромбоксан В2, 6-кето-ИГФ1а , ПГЕ j ,

ПГФ2 а > лейкотр1ени В4 i С4 /D4 /е4 ), визначення проводили за допомогою наборт для 1ФА "Асппд"(РоЫя) i (11525 (Угорщнна).

1нструмецтальт методи досл1Дження включали: пробу с дозованнм ф!зичп)1м навантаженням, рентгенотелебачеиня орган¡н грудноТ порожнГши, двум|'рну ехокардюграфно. Ус!м хиорим перед початком лнеування та теля закшчення курсу лнеування було викоиаио офтальмолог!чне доелдакення з щ!льовою лампою.

ОСНОВШ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИСЕРТАЩ* ТА ОБ ГОВОРЕНИЯ

1.ВПЛИВ ЛОИАСТАТИНУ НА ПОКАЗШШИ Л1П1ДНОГО ОБМШУ ТА КЛ1ШЧШ1Й ПЕРПШГ IXC У ХВОРНХ 3 ДЛИ НА ТА 11Б ТИП1В

Hie ля 4-х тижшв л'нсування ловасгатином у доз! 20 мг р'шень загального ХС плазми кров! шшзився у середньому по rj»yiil па 12.2%, (р < 0.001). В|ДП0В1ДШ показникн для 8 га 12 тижнш - 21.1% i 27.9% (р< 0.001) (табл.1). ГПсля зашнченпя курсу лжуиания нормплып (нижч! 8а 200 мг/дл ) значения piniuo загального ХС плазми кров! були досягнут! у 55.6% хворих, що аакшчили досл'|дження зпдно з протоколом; сум!ясш значения (в!д 200 до 240 мг/дл) - у 42.2% хворих. ГОдвшцений pinein,. загального ХС залишипся вшце 240 мг/дл у одного хворого (2.2%). Холестер!н ЛИГ п!д д!ею ловасгпгииу у доз!

Таблица N 1

Змши показшпав лнидного обману тд час лжування ловастатином хворих з д^лшопроте'щемиями (п =■ 49)

мг/ дл Вихгдний ргвень Плацебо Л о в а ст а тин

4 тижня 4 тижня 8 гг*н1ч 12 тижшв

ЗХС \ 276.0+16.5 276.2±15.2 242.5+18.9** 218.2+19.6*** 199.2 + 19.9***

ХС ЛНГ I 199.3+17.1 199.6+14.8 168.2+20.1** 145.2+20.7*** 126.9+21.7***

ТГ 161.2+38.7 160.4+37.4 146.3+40.4 135.7±34.5** 128.5+31.7***

ХС ЛВГ 44.1± 3.8 44.0+ 3.9 44.6+ 4.1 45.3+ 4.0 46.2+ 4.0**

ЗХС/ХС ЛНГ 6.30±0.63 6.32±0.63 5.48+0.67** 4.85+0.67*** 4.34+0.60***

ХС ЛНГ/ХС ЛВГ 4.55+0.57 4.58±0.67 3.81±0.62** 3.24+0.61*** 2.78+0.59***

АпоА1 - 102.9+ 9.2 - - 106.7+ 9.0*

АпоВ - 109.0+ 7.4 - - 88.3+ 8.3***

АпоА1/АпоВ - 0.95+0.12 - - 1.22+0.15»**

• - р < 0.05 - р < 0.01 ••• - р < 0.001

20 иг щодобово протягом 4 тнжшв зннлшс» на 15.7%; теля 8 та 12 thjkhíb л!кузашш в!дзиачалося, шдшнпдпо, знижсния данного ноказннка на 27.2% i 36.4% по шдношеншо до шшдного рпшю(р <0.001). Piuciib триглщерШв плазми icpooi в npoueci лжування також ¡сготно знижувансн, piueiib ХС ЛВГ зрсстав lia 1.3% шд час лжування ловастатнном у дош 20 мг щодобово, П1сля 8 i 12 тижнш л^уиаиня змшн pinino ХС ЛИГ складало 3.0% i 5.0% (р<0.01), вЦпошдно. Сирнятлиний иплнв препарату на лпвдннй обмш 1люструеться також динамикою змши huí cry апо.шюнротепнв плазмл KpoBi у динампн л1кушшпя: piBciib АпоИ зшкшися па l'J.0%, piuein. AnoAl apic на 3.6%. Коефщкпт AnoAl/AnoB шдшнцився на 32.6% (р<0.001). Пполхшдем1чН1 ефектн п|)енарату малн подШну нанраклешсть та виражешг.ть у чоловиав та жшок; була bíaikhjho Cí.ii.iii виражена дннамша збиьшення BMicTy ХС ЛВГ у хворнх з Д-Ш чолошчоТ стать Результата аналЬу ефсктшшосп ловастатнну у з.. ie;iciiocii ui;i uiicy хворнх показали, що гид час призиачепня хворим 6i льш старших bíkobhx груп внражешсть гшолМдемнчно! дй' препарату збишшустьсл. Хоч до ¡нтерпретацЦ цпх результата! треба шдходнти доспть обережно (ockí.ilkh клан досл1дження не передбачав стратш^копаноУ рапдомкктм, тому шдгругш хворнх p¡3hhx bíkobhx категорШ у даному винадку не можна безсупсречно розглядати як "nopisinuuii"), можна припустит, що виивлеш змши обумовлеш bíkobhmh особлнвостямн метабо.изму та (шлраисформацн препарату в opranÍ3MÍ.

Ашшз одержаних результатш показав деша uUimíhiioctí у rinoA¡n¡:(CMÍ4iiiit e<|)eiaii[inoCTÍ ловастатнну у залежное™ шд супутньо!' те-paiiii. Так, в1Дпосне зннжепня piumo тршлщершв шд иплнвом ловастатина ni д час супутнього нриЦому бетаадреноблокашрш (пропраиолол, метонролол) складало у середньому по iii/upyiii (и — 12) 13.9%, що майже у 1.5-2 раза менше, шж ni/i час cyiiyniboi терашТ антагшистами кальцпо, пролонгопаннмн ni гратами або снолучспням ашагошстш кальцпо з штратамн (17.8 - 25.4%). Не було выявлено cyncuoí piaiiiiui в пполппдем1чшй ефективносп ловастатнну у хворнх, що малн або не Мали клшшннх прокат IXC. Позшивний K-iiiii'iiiiiii ефект .'¡¡купания (зннкнсння або icroTiie змсшиення частот нрнсгушв стснокардп) назначений у 14.9% хворих; у хворнх ai cienoicap/iicio напрут частота пристушв зменишлась у середньому но rpyiii па 19.7% (з 12.8+5.4 до 10.4+6.2 на тпждень , р>0.05), при цьому у хворих на стенокардии напрут III функц. класу -на 25.7% (з 24.6+4.1 до 18.3 + 1.3 на тиждснь, р>0.05). У i(ici iiiyupyni хворнх bí,'(.iiia4eno також зннжепня добовоУ потреби в щтроглщернш на 34.6% (р>0.05). При aua.'iÍ3Í дишмики иоказшти пробн з ф!:шчннм нанангажеипям (нелоергометрш) у середньому но груш шдзппчалося незнание з(нлыпення загального об'ему внкопано! робота, нитужност! порогового нанаитаження та нодпМ'шот добугку. При tiopinmniiii результат in ехокардш1раф1чного дослшженни у хворих з ДЛИ не було вштлепо iciorno'x piainiitf шжазникш карднон'модннампш до га шоля ли;укииня.

ИнпбЬорл ГМГ-КоА-рсдуктази, що пригшчують сшггез ХС на почагковШ стадн - дуже ефсктивш засоби корскца гшсрхо-лсстершсмП, зокрсма, у хворих з ДЛП ПА га ПБ. Анал!зуючи результата нашого досл!джсння, можна вщзначити, що шропдне та суттеве зннження рпино загалыгого ХС и ХС ЛНГ досягалося влсе теля 4 тнжтв лпсувашш ловастатнном у добовШ доз! 20 мг. У подальшому, при продовжеши лжувагчя (в добовШ доз1 до 80 от) щ ефсктн ставали ще виразшшими.

2.3МПШ вмюту ейкозаноТдш у плазм! кров1 хворих

3 ДЛП ПА та ИБ тип1в п1д впливом лшування ловастатнном

Змпш показншив систеии ейкозаноЗДв гид инливом терапП

ловастатнном характернзуються такими показниками. Ршень ПГФ 2 а у плазм! крот ¡стотно не зм!шшся; по закШченш курса л!кувашш

ловастатшюм полпрно зрк вм!ст 6-кето-ПГФ1а - на 6.5% та РСЕ1 - на 7.5%. Р!вснь ТхВ, у плазм! кров!, навпаки, знизився вщ 171.81+45.04 пг/мл до 155.77+47.78 пг/мл (на 9.3%). КоефЩент ТхВ,/6-кето-

ПГФ1а зменшнвся на 8.5%. Р1вень лсйкотр1ств плазми крот п!д час терави ловастатшюм не зазнав !стотних змш.

Шд час анал!зу залежноси змш влнсту простагландииов у плазм! кров! хворих а ркадимн типами порушень л1шдного обм!ну були одержан! там результат!!. Як у хворих з ДЛП ПА, так ! з ДЛП ПБ теля 12 тижшв л!кування ловастатнном у доз! 20-80 иг щодобово було в!дзначеио статистнчно недостоверно зпнження вм1сту ■ ТхВ, на 6.7-12.1%.

Незважаючи на р!знопаправлен! зм!ни С-кето-ПГФ1а - -2.8% для ДЛП ПА та ±14.7% для ДЛП НБ (в останньому вшгадку р<0.05), значения

коеф!ц!снту ТхВ, /6-кето-ПГФ1а в обох тдгрупах змсншу-валися под1бш1м способом (на 6.3% при ДЛП ПА I на 6.4% при ДЛП НБ). Дсщо

змсншувалося в обох тдгрупах 1 значения коеф!ц!енту ПГФ2а /РОЕ1, хоч При ДЛП ПБ змпш цього показника були дуже не-значннми (-1.7%). Приведен! з>н1ш вм!сту простано1д!в п!д впливом г!пол!тдем!чно1 терапи в обох п!дгрупах були «атлетично нсдосгошрннмн, за виключенням

. зб<льшення 6-кето-ПГФ10 у хворих з ДЛП ИБ типу (Мал. N 2).

Доснть ц!калнм е досл1дження характеру дшшикн вм!сту простано!д!в в пронес! л!кувашш у залежност! в!д супупшо! терапП, яку приймалн хвор!. Наиб!льш сутгево на баланс простацикл!ну та тромбоксану (з

ц!ею меток» використовувалн коеф!ц!ент ТхВ, /бкето-

ПГФ1а) вплниало сполучення Tepaiiii' ловастатином та комбшацп "aiiTaroiiicni калыцго + пролонгооаш штратн", що може В1Добра;катн корекцпо д^функц» ендогелпо шд чае комбшовано! Tepaiiii.

При аналкп результат!» досл^жснни було здШснено oniiiionaiiiiH вплииу на змпш мстаболшв просташлдш наявностт та внраженост! клпнчннх nponniB IXC у обстеженнх хворих. 11рн цьому направлешсть змш BMiciy простано!дш в плазм! itponi шд час л1кувапня ¡сгоню не !идр'|зннлася . Необх!дно проте шдзиачитн, що такс поршияння не було ц1лком коректшш, в першу черту з точки зору рЬлшх вихадннх значень показнлмв, що ашинзуються (иапрнклад, штдш значения Тх11г у хворнх 31 стаб1льпою стенокардию напруги III Ф.К. у niurojia раза перевшцувалн так! у хворнх з меиш тяжкими клппчпнмн нроявами судншшх уражень).

За допомогою методу кореляцШного анал1зу була проведена оцшка корелящйного ;ш'язку змш BMiciy ейкоаано'йив плазмн Kponi у nponeci лшування ловастатином й штдних значень показниьш лшгдного обмшу, тромбоцитарного гемостазу, BMicTy лросганоТдш, лейкотр|Сшв i стеро!дних ropMoniu, а також lci.n.idciiiix юншко-демограф!чш1Х показннкт (bik, apicT, вага, частота npiicTyniii стенокардп тощо). При цьому встановлено, що змшн вм1сту ТхВ2 п¡ели 12 тижшв л!кувашш ловастатином негативно корелювалн з imxi/uniM bmictom аиолнюнротешу А1 в нлазм1 icpoBi ( г — -0.30, р = 0.04В), ноказннком проценту дезагрегацп тромбоцнпв ( г = -

0.64, р = 0.015) i з шшдним piBiieM е-кето-ШФ,а ( г = 0.30, р = 0.047) (показннкн коефвденту кореляпп приведен! лише для значень р < 0.05). Негативна корелящя з штдипм pienen AnoAl ¡снувала також для змш

коефпиенту Txli, /б-кето-ПГФ)« у дннампЦ лп;уианпя ( г= - 0.33 р = 0.027).

3 урахунанням ирнведешшх даних можна вважатн, що, наиевне, спринтлив! сфсктн ловастатину на систему ейкозано!дш е вторинпими та аумовлеш ппо.пшдеми'шот /(¡сю препарата, що зумовлюе моднфшацпо лЫдного складу юитминих мембран, особливо зннжения ьмкту п них ХС, змпш складу фосфолнндн! та Ix »Kicni змпш, aniiin BMicTy ар.тдопоно! кнелоти у мембранах, змпш розиод!лу фосфолпид!в i складу жнрннх кислот у глщерофосфолпндах.

3. ВШШВ ЛОВАСТАТИНУ IIA ФУНКЦЮНАЛЬПУ АК ПШШСТЬ ТРОМЬОЦИПП У ХВОРИХ 3 ДЛИ Змпш гюказ1П1К1В морф офункш опального стану тромбоцитш гид впливом Tepanii ловастатином приведено у табл. N 2. Сл!д В1дяначптп, що максимальна иираженкть в1дзначених зми! сностер1галась лише п1сля 12 тнжшв лжупапня.

15.00%

10.00% ••

5.00%

0.00%

-5.00%

-10.00%

-6 7%

+ ВВ%

тгзг -1

-£4%

ТхВ2 6-ксто- ТхВ2/6- ПГ Е1 ПГ Ф2а ПГФ2а/ ЙГФ1а ксто- ПГЕ1

ПГФ1а

- р < 0.05 ~

Мал. N 2 Змшн вм1сту простапо^ди) у плазм! кров! у динам1ц!

Л1Кування ловастатнпом хворях а ДЛП II Б типу

Хоч у бьчьшост! хворих а ДЛП змпш тромбоцитарного гемостазу були слриятливнмн, у частини хворих були »¡длпачеш так! зрушешш, як зб!льшспия шпидкосп та шдсксу АДФ-нщуктовано! агрегацм тромбоцнт!в та ¡пни амши, що потребували додаткового анал!зу.

11с було виявлеио 1 стоптх в'1дм'шностсй у зм'шах тромбоцитарного гемостазу у динампи лжувания ловастатнпом у хворих а рЬнимк типами ДЛИ, направлешс'ть та впражешсть цпх змш були под!бннми. Така в!дсутн!сть р!знпц! у пплшп ловастатину на морфофункц1ональш характеристики тромбоцнтт у хворих з р!зпимн типами ДЛИ, очевидно, пов'язано с 1снуванням еднппх мехлшзмт ппливу препарату на тромбоцитарний гемостаз як при ДЛП НА, так 1 прн ДЛИ ПБ. Здаеться, що швпдкклт. розвитку, темп них зм!н зумовлюеться в першу чергу "часом жнттн" тромбоцнт!в, шпилшспо попоплсиня понуляци цих кл1пш, що циркулюс в кров!.

Змши морфофункцшналыюю складу тромбоцита та i'x агретацШно! здатноси поршшопалнся у шдгрунах хворнх з ДЛП, що малн або не малн клппчш прояви IXC. Змши морфофункцшвалышх характеристик тромбоцнтш у хворнх IXC можпа внзначнтн як сприятлшм, при цьому Bomi були у циому дещо б'ыын внраженнми, шж у хворнх з ДЛП без клпн'шнх прояшв IXC.

ТаблицяN 2

Вплив лооастатану на ноказшшн тромбоцитограмн та на агрегацШш яластнпости тромбоцит!!: у хворнх з ДЛП

Показннки тромбоцитограмц DiixUiii значения Шелл 8 тнжн1в лшувашш ШслЯ 12 Т11ЖШ 1 лпеупаиня

Aicicouimi (%) G9.33±5.15 78.10+7.95*** 88.33±3.89***

Деграну.; ьоваш (%) 6.05+1.8G 5.38+2.54 2.83 + 1.47***

Arperonaui (%) 9.19+4.09 G.38+4.25 3.11 + 1.29***

Актинопаш (%) 10.G2+4.04 G.G2+3.49** 4.48+2.8G***

Мсгатромбоцитм (%) 5.05+1.70 3.70+2.45 2.5G±1.31***

Ноказншш агрс-гадп тромбоцит!!!

1ндскс aiperaiiii (y) 0.74±0.09 Q.6G+0.1G 0.G2±0.12**

% дезагрсгацп 9.75+1.91 12.60+2.40 24.58+9.5G*

1Пш1ДК1сть агрсгацм 40.75+6.75 31.17+7.14** 24.09+4.00***

Час arpeianii (Т max) 3.27+0.67 3.85+0.73 3.95±1.G9

* - j) < 0.05 ; " - р < 0.01; - р < 0.001

Заслутовуе уваги те, що внхиии значения шиндкост! агретацИ тромбоцяпв у хнорих, що малн 1ХС, були iiaaiTb деюлька инжче, шж у хворнх а иенш вираженнмн або ц|дсутшмн клннчннми нроявамн IXC, а вих1ДН1 ноказннкн тромбоцитограмн у цих шдгрунах практично не в1др1знились. Одне з можлнвих номсмень нього, здавалося б, парадоксальною факту е тс, що шд час довгостроково! антиашпшлыю! теранп в ¡пдивЦуалыю вибранШ доз! ирос.ежуегься невна "стабьпзащя" функцшналышх характеристик тромбоцнпв. Це, з ¡ншого боку, дозволяе &льш впевнено судити про "виесок" шюлппдсмгшо! Tepanii до морфофункцншальних змш тромбоцит, ям сностерналися.

3 метою оцшкн модифшуючого внлнву сунутым антианмнально! Tepanii на результати дп на тромбоцятарннЙ гемостаз корекцп ДЛП н!д час курсовою л!куванш| лонастатнном иорншювалнсь дин), ям були одержан! у ¡ндгрунах хворнх, що ирнймалн и якосн суиупн.оУ icpanil ailiaioiiiCTii кальцно, пролошоваш iiiip.rni, бетаадреноблокаюрн або

сполучсну антиашшальну Tcpaniio. Щодо аналшу агрсгацшно! здапост! тромбоцишв було показано дещо ^¡льш виражепш'! вплив на швпдшсть ргрегацм тромбоцитов снолучення "ловастатнн + пролонговаш штратн".

Одержат результат!! сшдчать про те, що мехашзм вплнву лопастаишу на тромбоцитарпнй гемостаз е складним та бататофактор-ним. Уяплясться, що змши, яш спостерналися, поп'язан! юловннм чином з гнюлнпдемпчною д'|сю та змшамн лппдгюго складу мембран тромбоц1тв,вм1стув них ХС, фосфолнпдш, змшамн фпзико-хтнчнпх властппостсй клтишнх мембран, модификацию функцшнупашш мембранннх систем ¡оиного транспорту.Маенсине значения зб^лыиення чутлнвост! тромбоцптш до простацикл!ну,31шжешш секргпм трогбоксану Л2 та АТФ,зб1льшення штдноТ зпнжсноТ шлькосп участкт зв'язку простаци-кл!пу, та, можлпво, полшшсппя "доступу" простацнклшу до рецепторт па мембранах тромбоцитов. Не »южна виключатн також можлнп1сть впливу ловастатпну на проста'. 1андин-залежпнй шлях активацп тромбс)Ц11-Т1В,на процеси синтезу ДНК та утпоренпя простацнклшу ,а також пов'язаш з ироцссом прешлюпання G-нротс'ппв змши процсЫв трансмсмбранпо! передачи сигналу.

4. Вплив фшюфшрлту нл поклзники л1п1дного обмп1у та 1сл1шчш1й гшрпб1г ixc у xuophx 3 длп iia, ПБ та iv тш11в

I lie л я 4-х тнжшв лпеуватш фсноф!брлтом у доз! 300 мг щодобово pi ист, злгального ХС плазмн icpoai зичзипся в1д 282.93+lfi.36 мг/дл до 206.41+17.02 мг/дл (зннжепня складало у серсдиьому по rl)yn¡ 5.8%, р < 0.001). Вишмидш показншеи для 8 та 12 тнжшв - 10.8% i 16.9% (р< 0.001), По завершенш курсу л'нсувапня нормалып значения pinniB загалыюго ХС ( менше 200 мг/дл ) та трнглщср1Д1п плазмн кров! були досягнут! у 45.1% (23 хворих) , що закшчнлн дослщження зпдно з протоколом; сумЬкп! значения загалыюго ХС (шд 200 до 240 мг/дл) - у 47.1% (24 хпорнх). ГОдвищспнй pi пень загалыюго ХС залшшгося пнще 240 мг/дл у 7.8% (4 хворнх). Piaciib ХС ЛИГ шд д!ею феноф!брату у до:н 300 мг щодобопо теля 4 тнжшв Л1кування знижупався з 206.07+18.81 мг/дл до 197.49+18.33 мг/дл ( на 4.2%); теля 8 та 12 -тнжшв лшуваиня в!дзпачалося, вщповщно, знпження данного показника на 9.5 та 17.7% п!диосно шшдпого pinnio (р<0.001).

В npoiicci лжупання наПбмыи суттево знпжувався pinem, триглщерндш плазмн крови п!сля 4 тижшв лжувания фсно(1)!братом у доз! 300 мг щодобопо - з 174.15+38.58 мг/дл до 134.41+25.62 мг/дл (22.8%), до 112.48+26.G4 мг/дл (35.4%) пкля 8 тнжшв, до 107.55+27.61 мг /дл (38.2%) шеля 12 тнжшв лжувания. Як стндчать приведен! дан!, виражепа гшолМдемичиа д!я препарата спостсрналась вже п!сля 4 TiDKiiin лжувания. Pineiib ХС ЛВГ н!д час лжувания фсно«|)!братом на нротяз! 4 тнжшв практично не змшюпапся, при нродовженн! терапп протягом 8-12 тнжшв значения цього показника яростало на 3.2% i 4.6% (р<0.05), вадповшю. И1д час л!кува!пш фспос^братом в!дл11пчепа позитивна днпамжа pimnu пнолшопротспнв плазмп icponi: pinnii. АпоВ зннзнпся на 21.2%, р!вень ЛпоА1 3pic на 1.9%, коофщк-нт AnoAl/AnoB п!;1вшцнвся на 31.0%. Ппотрнгл!-цер!дем1ч!т д1ч фсноф!брату пнявпласн ¡стотпо б!лмн вираженон» у п!д-груипх хнорнх а ДЛП ПГ> i IV nmin, у nopinmnmi з ДЛИ ПА (коли pi-пень тршлщерШп не шргвищус нприалмшх зппчен1-).1шут|1. певн! шд-

Mimiocri у "темпах" знпження дього показника: при ДЛП 1IR i IV тип I в воно вже достатпьо внражено теля 4 тюкн'ш лпсування,тод'| як при ДЛП IIA типу "onip" систем тдтримання гомеостазу трииае iji/nmcno дов-ше - зменшити значения показника нижче за "нормалын" е бичын впжкнм. Проте, треба в!дзначитн шдсупнсть прямоГ залсжносп ступсшо вираженост! ефекту В1Д внх1дних значень pis.no трнглщср!дш. Зростання piniiio ХС ЛВГ б!льш внралсено у хворих з ДЛП IV типу (+ 11.5%, р< 0.02), тод1 як у хворих з ¡ншнмц типами ДЛП спостеркаеться лише тенденщя до таких riMin.

Лнлл13 одержаннх результата показав деяк1 п1ДМ1ННОст1 у г!пол!п1Дсм1,п11Й сфсктшшостт феиоф1брату у залежност! гид супутньоТ Tcpanii. Хоч щ гпдмнгност! у щлому не дуже значт, nemii тенденцп всеж можна простежнгн. Так, в'1дносне знпження pinino трнглщср'|д1п шд впливом ф(шоф1брату тд час супутпього прийому

бетаадреноблокатор1В складало у серелиьому по щдгрут 36.8%, irio дещо менше, libit при супутньоТ Tcpanii антагошетамн кальцпо, пролоиговаинми платами або сполучспням антагон!ст1в кальцпо з штратамн (38.4 - 43.8%). Проте знижепня виражсносп ппотригл1це-р)демнчно1 ди феноф!брату тд час прийому бетаадреноблокатор1в е шдноспо невеликим, nanin. у nopiniiiinni ¡з змшамн bmIctv загального ХС та ХС ЛНГ i ЛВГ. Зпижсння загального ХС и ХС ЛНГ бьчьш внражено у хворих, що прнймалн у якост1 cynyniiü терапи пролонго-ваш ттратн, а зб<лынешш ХС ЛВГ - при супутньому прийом! airraroiiicTiB кальцно у сполучент з 1птратами (для ц!еТ комб!нпци засоб'т е максималышм i гшотрнглщерщсмнчний сфект).Не було внявлено icTonioi pianmii в гишл1шдем1чт!1 сфектшшост! фсноф!брату у хворих, що малн або що не мали клпнчш прояви IXC.

5. Змши вм1сту ейкозлиогдш у пллзм1 KPOBI хпорих с ДЛИ IIA та ИБ тпшв шд ппливом лисування фенофшратом.

Под впливом Tcpanii феноф1 братом показннш нростацнклш-тромбоксаново! спстемн змшгапались таким чином: р!всиь ТхВ, в плазм! KpoBi незначно знизився - з 172.39 пг/мл до 168.10 пг/мл (на 2.5%).

Вм!ст 6-кето-ПГФi а noMipiio зр!с - на 6.8%, у иасл!дку коеф!ц!ент

ТхВ,/б-ксто-ПГФ] „ зменишвея на 11.5%. По закш-чеи-Hi курсу

л!кування феноф!братом р!вень ПГФ2а в плазм! кров! зменшився з

280.78 пг/мл до 249.85 пг/мл (на 11.0%), зб!льшувався вм!ст ПГЕ i (на

10.4 %). Значения косфкйснту ПГФ2 а /ПГЕ1 у насл!дку эшгзилось на 30.4% (р<0.01). PiBCHb лейкотр1СШп плазмн Kponi тд час Tcpanii феноф!братом змпновапся нс!стотно.

С доенть ninanoio тдеутшеть кореляци Mi ж шфажетстю зм!н балансу простаиоТд1в та пполйпдем1чш>го сфектнвн!стю препарату. Цс можна поясиитп тнм, що гнж ппохолсстершсм1чннм i г!потрнгл!цер!дем1чннм ефектпмн фгноф^рату, з одного боку, та його д'|сю на регуляторн!

снстемп судшшого гомеостазу (зокрема, на вазоактивш аутоко!Ди), а ¡¡иного боку, - немае в!дношешш типу "причшт-наслщок". Комплексный характер взаемозалежносгп цмх иехашзмш зумовлюе необхщшсть урахування багатьох факгор1в - у тому числ1, напрщслад, функщонального стану тромбоцнтарного гемостаза, систем шдтримапня функцтнальноТ цшсност1 ендотелно тощо. Ильки комплексна оцш.са функцшнальних змш щлого ряду пов'язаних м1ж собою ф13иолопщшх систем може дозволнгн адекватно поясшггн змшн, ши спостерпалпся.

У шдгрупах хворих з ДЛИ ПА, ПБ 1 IV тшнв теля 12 тижшв л¡куиашш фелоф] братом у доз1 300 мг щодобово рееструються в цмому спрнятлнш ЗМ1НИ балансу простано'йив (Табл. 3). Сностерпалося статнетн'шо недостошрне зш1ження значения коефщ1енту ТхН1 / 6-

кето-ПГФ1а на 4.0-18.7%. Найбышш суттев! змшн зазнав вмдст IIГЕ1

1 ПГФ2а . за рахунок чого шдекс ПГФ2а /ПГЕ1 у хворих з ДЛП НА та ДЛП ИБ зннжувався у середньому на 15.2 - 31.3% (в останньому випадку р<0.01), вЦповшю, 1 б1льш шж удшч! - на 53.9% (р<0.05) - у хворих з ДЛП IV типу.

У досл1Д>келш вгдзначена бьтын виражепа сприятлнва Д1Я феноф1брата на баланс простано1д1В плазми кров1 у хворих з В1дносно пижчнмн штдпими значениями ХС ЛИГ, що можна иояенити так: вшций . ршснь ХС ЛИГ спостернався, як правило, у хворих з вщносно виищм вм1сгом загального ХС нлазмн крови 1з збЬльшенням ступешо пнерхолеетершеми змппоються в'язко-пружш властивостг клтшних мембран, IX жорстюсть, а також зннжуеться ефектившсть функцюнування ряду мембранннх бшлопчипх систем. Шдносно зннжеш1Й вм!ст ХС ЛВГ у таких хворих, що спостериалось 1 у цьому дослдакеиш, додатково "попршуе" снтуацно, за рахунок менш актшимю функщонування мехаи1зм1в зворотнього транспорту ХС. Приведен! змши е характерами« як д.: ч мембран ендотелшлышх кланн, так, н навпъ у бЫьшШ м!))!, для нлазматичних мембран тромбоцитов, як1 в|днрають велику роль у реал1заци всього спектру бшлопчипх функций цього тину клшш. Тому не дивно, що ця "функцшнальна рнпдшеть" клшш ендотел!ю та тромбоцитш що розвииасться в умовах гШерхолестершемн, приводить як до внхадного би1ьш внраженого д!сбалансу вазоактивних аутокоТдш, так 1 до б1лын "повишюТ" ¡х дшшмжи в нроцес! фармаколо! ¡чноГ корекцп ¡снуючих порушеиь лнпдного обмшу.

I¡.¡нано, що в процес! лжування феноф!братом змшн ХС ЛВГ у хво1 .[К з вих1дним вшцнм р1внем ХС ЛИГ, як було в1Дзначено вшце, також булн пошльшшими. 111сля 12 тижшв л!кування феноф1братим р!вень ХС ЛИГ шдвтцивеи у ц1еГ шдфун! хворих з 41.37+3.84% до 42.97±4.00% (+3.1%, р > 0.05), тс~1 як при вихЦних значениях ХС ЛИГ шикче за 200 мг/дл р1вень ХС ЛВГ вже через 8 тижшв шдвищився в 42.50+3.39 иг/дл до 45.51±3.32 мг/дл; п!сля 12 тижшв

Таблиця N 3

Змпш вм!сту простано1д|в плазми крот у хворнх з р1зними типами ДЛП тд час л!кування фсиос}пбрптом_'_

ДЛП ПА (п = 15) Внхщш значения ГПсля 12 тиж-п'ш л'тунаппя В^носш ЗМПШ (%)

ПГЕ1 (пг/мл) 483.14±136.80 506.73±152.34 + 4.9

ПГФ 2 а (пг/ил) 259.40+ 94.04 289.93+ 77.55 + 11.8

ТхВ, (пг/мл) 165.86+ 79.88 145.00+ 45.13 -12.6

6-кего-ПГФ]а (пг/мл) 140.57+ 20.44 139.20+ 34.25 - 1.0

ТхВ, /б-кето-ПГФ1а 1.44+ 0.61 1.17+ 0.65 -18.7

ПГФ 2 а /ПГЕ1 0.66+ 0.47 0.56+ 0.17 -15.2

ДЛП ИВ (п = 21>

ПГЕ 1 (пг/мл) 497.76+114.74 529.11+164.17 + 6.3

ПГФ 2 а (пг/мл) 298.10± 72.14 238.32+ 77.98 -20.0*

ТхВ, (пг/мл) 172.45+ 54.78 182.62+121.49 + 5.9

0-кето-ПГФ1Я (пг/мл) 131.48+25.16 156.95+ 49.17 +19.4*

ТхВ, /6-кето-ПГФ1д 1.61+0.64 1.45± 1.61 - 9.9

ПГФ 2 а /ПГЕ1 0.67+ 0.23 0.46+ 0.18 -31.3**

ДЛП IV (п = 9)

ПГЕ1 (пг/мл) 417.22+121.74 560.29+174.60 +34.3

ПГФ 2 а (пг/мл) 264.11± 76.24 195.29+ 58.22 -26.0

ТхВ, (пг/мл) 181.40+ 17.61 174.43+ 34.76 - 3.8

6-ксто-ПГФ 1 а (пг/мл) 172.44+ 31.97 167.43+ 49.09 - 2.0

ТхВ, /6-кето-ПГФ1 а 1.25+ 0.26 1.20+ 0.69

ПГФ2а /ПГЕ! 0.76+ 0.35 0.35+ 0.12 -53.9*

• - р<0.05; •• - р<0.01

лжування зб1льшения цього показшпса складало 3.6% (р < 0.05).

Виражеш змши н>псту ТхВ2 (- 20.3%) спостср1гались при сполучеши фепоф^брату з комбшащсю "АК + пролонтоваш штрати". Це «¡получения Л1карсы:пх засоб!В приводило також до инражених коефхщеи пв

ТхВ2/6-кето-ПГФ1а (- 36.5%) та 11ГФ2а/ПГЕ1 ( - 30.1%).

Значения коефщ1енту ТхВ2 6-кето-Г1ГФ1а зменшувалося при застосуванш ус^х вивченнх комбшацШ, за выключениям сполучещш "феноф1брат + АК". Спираючись на одержан! даш, досить важко судитн про те, чи е останнШ результат свщоцтвом взаемодп Л1карськнх засобш у ¡х вплив1 на вазоактнвш простаиощи. Сл1Д в!дзначнтн, що коефщ^ент

НГФ2 а /ПГЕ1 шд час прнзначешш названо! комбшаци змшювався "передбачени.ч" способом (хоч також статнстнчно недоспшрно). Цжаво, що напбьтьш виражеш сприятлшц ефектн Л1кування на баланс вазоактивних простаноТд1в були зареестрован! тод!, коли феноф!брат призиачався разом ¡3 пролонгованюш »¡тратами, у тому числ! у сполучеши з антагошстамн кальцш (Мал. N 3).

20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% -в.00% -10.00% -15.00% -20.00% -25.00% -30.00% -35.00%

+15 34

+ 2 4% + I

Ч-тт

" -128% .

-13£%

-266%

-32fl% *

ТхВ2 6-кето- ТхВ2/6- ПГ Е1 ПГ Ф2а ПГФ2а/ П1'Ф1а кето- ИГЕ!

11ГФ1а

Мал. N 3 Зинш BMicty иростаношв у плаам! Kposi тд час лшуваиня феиоф!братои хворнх i t IXC з а'слшопроте'щетямн, яким у склад! аигшшпнально! тераш! призначалнся пролошоваш штрати

Оск1льки под!бш результата булн одержан! при застосуватй ловастатпну, молша вважати, що вопи в1дображаготь сумарний слрият-ливий ефект гпгалш1дсм1чно'| терапн, штратт 1 лптагсппст'ш кальцию на функшоналышй стаи ендотелИо та тромб<>цшш,утпорс1шя сндотсл1алыго-го фактору релаксацп (ЕФР) та простациклшу, осгальки для кожно! з назпашгх фармаколопчних труп так! сфсктн були опис.ии з познцШ ана-л1зу д1сфункцп сндотелпо на фон! ДЛП (Р.11иЬЬа,Р.Раиск111о, М.Мап-с!п!,1993) (Мал^ 4). Зокрсма, н!трати, можллво, виконуючн замнцува-льну функцЬо.с в ц!е! снтуаци "постачалышкои" ЕФР-необх1дното компоненту п1дтрнмування тромбоцитарно-судшшого гомеостазу.Не пшслго-чено.що комб!нащя феноф1брату з ритратами та/або антагошстами каль-ц1ю, яка комплексно вплпвае на механ!змн регуляцп функщонального

Тромбоцит

Трпмбоцж

д „ ..... - Б. Е1адотслШ в!дсутп1й (в експертеит!)

аОо функци5но пеповпоцишпй (гтерлшвдеэпя, атеросклероз)

Мал. N 4 Тромбоцнтарно-судгапга пзасмод!я у норм! (А) та п!д час днсфункци сндотел!ю (Б).

Умовн! позначення: "

ФЛ - фосфол!п!дн; АК - арах1донова кислота; ЕППГ - ендоперекнсн ростаглапдип!в; ЕФР - епдотелШ-валежний фактор релаксацм; 5-НТ -серотон'ш; ИП2 - простацикл!н; ТхА2 - тромбок^н А,.

стану ендотел1ю судии (¡,як буде показано ннжче,иа тромбоцитарпнй гемостаз) ,мол:с у ряд! клнйчинх ситуацШ розглядатнся як переважна. Внрштлышй внсновок з цього питания молена буде скластн теля проведения додатковнх дослшжень, ям, зокрема, дадут вццюшдь на ттишь, якШ субпопуляци хворих така комбшована терашя иаибьчып показана.

За допомогою методу кореляцШного анал1зу була проведена оцнша кореляцШного зв'язку змш вм!сту сйкозаноШв плазмн кров1 в нроцес1 Л1кування феноф1братом 1 вих!дних значень показникш лнндного обмшу, тромбоцитарного гемостазу, вм1сту простаио1Дш, лейкотр!ешв 1 стеро1Дних тормоши, а також кьчыасних кл1шко-демограф1чних показншав (П1к, зр1ст, вага, частота прнстушв стенокардп тощо). При цьому встаиовлсио, що змиш вм!сту ТхВ, шеля 12 тижшв лшувашш феноф1братом позитивно корелюиалн з штдним шпетом АпоВ в плаздн крои! ( г = 0.41, р = 0.044), н негативно корелюиалн з шшдннм вм1стом АлоА1 в плазм! кров1 ( г = - 0.33, р = 0.021), показником проценту дезагрегацп тромбоцнтш ( г = - 0.32, р = 0.024) 1 з вшидним ршпем 6-

кето-ПГФ1 а (г =-0.26, р = 0.031) (показники коеф!щенту кореляци прнисден! лише для значень р < 0.05).

Можна вважатн, що приведен! енриятлпв! ефскти феноф!брату на систему ейкозано1Д1в (також, як 1 при застосуванш ловастатпну), * аумовлеш г!пол!н!демичн01о Д1ею препарату. Прнвертае увагу, проте, яшена вимшшеть даннх засоб^в у ¡х вплши на простано'|Ди, зокрема,

б1льш выражений ефект феноф!брату на ПГЕх и Ш <1'2 а Аиал!з

динамжи вм!сту ПГЕ1 у плазм! кров! хворих з ДЛП е особливо цнеагчм, зокрема, з урахуванням того факту, що РОЕ1 зменшуе вм!ст ХС в судиншй «¡ши за рахунок збыьшення мобЫзацц та зменшешш етерифнеацп холестершу, а також безпосередньо вцлнвае на актившеть ЛНГ-рецептор!в.

6. вплив фннофшрату на фу11кц.оналы1у активнють

ТНОМЬОЦИТШ У ХВОРИХ 3 ДЛП

Лпсування фенофШратом приводило до пенпих змш у комплекс! но-казшиаа, як! характеризуюсь мирфофункшоналышй стан тромбоцит!! та 1х агрегащйну здатшсть.Н' змши можна розглядатн як спршгглиц1Л'ак, вщеогок функцюналыю новноц!нних тромбоцит!и - дискоципв - июля 12 тижшв лпсування збЬп.шуеться а 69.79+6.71% до 74.00+6.81% (р < 0.05), за рахунок ання"чшя вм1сту активованих ! дирапульованих тром-боцит!в, иегатромбоцитш 1 тромбоцитарних агрегатш. Н!д час лжувалня анизнласи шаидк!сть агрегаЦн, шдекс АДФ-шд^моиано! агрегацп, практично не зм!шшся чае афегацп. У частиии хворих, як при проьедешн гшолш!дем1чно! герани ловастатнпом, шд час лнеувашш в!дзначепо збыьшення ншидкост! та шдексу АДФ-шдуктовашн агрчаш? тромбоцнтш й ¡пин ¿мши, що ногребують додаткогого апал!зу.

Суттепнх шдмшпостсй у ди препарату у хворнх з piainirai типами ДЛП шд час Г1Полт1дем1чно1 терапи фсноф^братом на вивчси! показннки не В1ДЗиачено, 1цо не дозволяе npimycTirrn ¡сгування ¡стотно piamix мехашзмш дп препарату на морфофункцюналын властнпост! тромбощтв у залежносп шд типу порушень лшшного обмшу (ДЛП ПА,ПБ або IV типу). Не в!дзначалося ркшшн в да феноф1братус на тромбоцита у залежное™ шд вговдянх зпачень ХС ЛИГ. У хворнх, як! мали клпнчн! прояви IXC, напраплешсть зм!н показгаиов тромбоцнтарного гемостазу у ц!лому не л!др1знялась в1д показнигав хворнх без прояв1в IXC. У хворнх IXC було б|льш виражсно знижет1Я юлькосп тромбоцитарних агрегатт шд час Tepanil, яка гроводилася.

Лнал1зугочи вплнв супутньо!" антнангшально! Tepanii на направлеш'стъ та пнражсшсть змш морфофункцшнального стану тромбоцнтш у дн-намщ! Tepanii феноф!братом,мн не виявнлн KJiiiii-nto та статиспгшо значит BiflMiimocTcii Mi ж шдгрупамн хвор1гх, яким феноф!брат прнзначався у сполучетт! з р1зннмн антнаипналышмн засобами. Деям niflMiiniocTi, проте, спостеркалпся шд час оцнпси змш агрегашйннх властнпостей тромбоцнт1в у назгишх шдгрунах хворнх (Мал. N 5). Зокрема, с познцН1 вплнву на тромбоцнтар1шй гемостаз, наймешв оптималышм баЧ1Пъся сполучення "феноф!брат + бетаадреноблокатори".

5.00% т 0.00%

„ -5.00% -10.00% -15.00% -• -20.00% -25.00%

+ 4.9%

+ 3.0% +4.0%

-9Д% .-10.0%

Швидк!сп> arperauil

-13.9%

"250% 1ндекс агрсгаци

+ 1 А%

-73%

Час агрегацп (Тшах)

I + АК

□ + Пролонговатн □ + БАБ niTpam

Мал. N 5 Показпики arperaitii тромбоцит!в П1Д час комб!новапого прнйому фспоф!брату та аптнапппялъянх 3aco6is

За допомогою методу кореляцШпого анализу було встановлено, що 'sMÍIUI вшносного BMicry диск0цит1в п1сля 12 тнжшв л!кувашя феноф1братом негативно корелювалн з шшдннм bmíctom у плазм! крон i аполшопротешу В ( г =-0.32, р =■ 0.048) та ХС ЛИГ ( г =-0.24, р = 0.022). Не було внявлено ¡стоших корелящйннх шдношень змш выносного вм1сту актнвованнх тромбощтв з штдшши параметрами обстсжешсх хворнх. Була показана позитивна корелящя змши юлькост! агретованнх тромбоцитов з внх1Д1шми значениями BMÍCTy ТхВ, у плазм! KpoBi ( г = 0.19, р = 0.043). Змши вЗдиосно! к1Лькост1 дегранульованих

тромбоцнтш негативно корелювалн з внхшшм piBiie.M ПГЕх у плазм! KpoBi ( г = - 0.44, р = 0.021). Змнш швндкостх АДФ-шдуктованоТ агрегацц тромбоцнтш у дннамщ! л!кування негаишно корелювалн з вюидннм процснтннм вихстом дкскоцппв ( г = - 0.31, р = 0.028) i з

вшодним piBiieM ПГЕх у плазм! icpoui ( г = - 0.24, р = 0.049) та позитивно корелювалн з внх!дними значениями bíahochoX к!лькост1 акшвованих ( г = 0.34, р = 0.029) н дегранульовашпс тромбоцнт!в ( г = 0.20, р = 0.038). Змши в1дсотку дезагрегацп тромбоцнт!в негативно корелювалн з штдним pÍBHCM ТхВ, у плазм1 Kpoai хворнх з ДЛП ( г = - 0.24, р = 0.034).

3 урахуванням результате проведеннх дос.тмджеш. та анализу л'|терагурш1.\ даних можна дШти висноику, що прнзначешш фен<к]лбрату хворим а ДЛП, разом ¡з значшш гшолЫдемнчним ефектом, сириятливо вплнвае на баланс простаноШв у плазм! KpoBi и показннки тромбоцитарного гемостазу. 3míhh BMicry простаноТд!в i тромбоцнтарного гемостазу, як! спостерцалися п!д час прнзначеШ1Я феноф!брату, очевидно, внзначаються складною нзцемод^ею дек!лькох, у тому чнел! незалежних, ефект!в препарату. Уявлясться, що амши, .ж! простежуються, пов'язаш головннм чином з пполппдемЬшою д!сю та зм1намн лнпдного с: сладу мембран тромбоцит!в, вм!сту в них ХС, фосфолнндш, зм!нами фнзнко-хим1чн11х нластивостей кл!тишшх мембран. Нояснешшм ефекту тшолш>дем!чно1 Tepanii' на реактнвШеть тромбоципп 1 синтеа громбоксана можуть служити також змши у лнндному склад1 ( розпредыешш фосфол1п1д1в, bmíct жирних кислот у глщерофосфол!п!дах) i piBiii ХС, загальн!й к!лькост! фосфолШ1д!в та 1х hkíciü 3míhh, амши вм!сту арах1доново1 кислоти в мембранах тромбоцит!в хворнх з ДЛП. Зннжешш р'шию ХС нлазми кров! i р'шшо триглщериеми и еде, KpiM згаданнх арушень, до моднф^кацП фунюйонування мембршшкх систем íohuuio транспорту. Мае також значения зб!льшешш чутлнвост1 тромбоцнт!в до проетациклшу, зннжешш секреш! тромбоксаиу А, й АТФ, збш.шення внх!дно? знижено'{ к!лькост! участит ь^язку проетациклшу. Результат нашого досл!джми(я п1дтверджук>тъ, uto феаоф!брат може внклнкати вменшешш гшерреакпшност! тромбоцнНв i внливати »а створешш метаболЫв арах!доионо1 кнелотн тромбоцитами, що може иати важливе апачешш

для лпсувапня та профилактики, зокрема, такого клшршого прояпу атеросклерозу, як IXC. У ряд! пнпплшв можуть рееструватися ü сфекти прямо! д!1 феноф1брату на тромбоцнти - так, у деяких хпорнх простежуеться збыынення агрегацШно! здатност! тромбощтв у початковому ncpiojii л ¡купания феноф!братом, що може бути пов'язано з взаемод!сю молекул препарату з якимись актнвннмп угрупопшшями на повсрхш плазматнчно! мембрани та активащею у насл!дку ц!е! взаемодП одного з шляхт реал!зацп функшональпо! активное™ тромбощтв. Одержат непрям! докази полшшення процее!в сндотелШ-залежно! релаксаци шд час лпеування. Результата досл!дження не дозволяють пнклгочати, що ефект гшол!шдсм!чно1 Tepam'i на показшпш фу шец! оналыю! регуляцн гомеостазу судншю! стнгкн та морфофункцшнального стану тромбоцит!и опосередуется також шшпми мехашзмами, KpiM вищезгаданих. Це, зокрема, вплив фенофШрату на Lp(a) ii inriöiTop тканевого актшатору плазмшогену (ТЛП) I, а також модуляци ефекту тромбоцнтариого фактору росту на синтез ДНК гид вплпвом феноф!брату.

Ьвдщндуальна ".^иабелынсть змш тромбоцнтариого гемостазу ni/i час л!кування и в1домост1 про можлнв1СТЬ зб1льшеш1Я arperauiitno! здагиост! тромбоцнтш у початковому nepiofli лнеування дозволяють рекомепдупати досл!дження тромбоцнтариого гемостазу як один !з tcctib безпекн терап'и фсноф1братои.

7. ВПЛИВ ЛОВЛСТАТИНУ I ФЕНОФШРАТУ ИЛ РШЕНЬ К0РТ130ЛУ ТА ЛЛЬДОСТЕРОНУ У ПЛАЗМ1 KPOBI ХВОРНХ 3 ДЛП

Одним з можлнпих небажашгх сфекпв гш0л1шдем!ч1шх засоб1в, що прптшчують синтез ХС (у тому «шел! ловастатнн i фенофк)рат) теоретично е !х несприятлипнй пплнв на обмш стероТдшгх rop>ioiiiB. ДШсно, ХС е необх1Днни для синтезу стероГдннх гормонов, отже, теоретично шпб!тори ГМГ-КоЛ-реду1стази, особливо у наслщку тршалого лпеупання, можуть вмшговати процсси стеро!догенезу. Це питания мае особливо велнке значения п!д час лнеування хворих IXC, оеюлъки не шжликае сугпнву участь стсроТдт у патогенез! цього захворговання. Icnye також nesimft патогсиепгчпнЦ зв'язок мЬк обм'шом стероТдних ropMouiB i порушеннямн метабол!зму л!п1д!в.

В скспер1ментальшк роботах е доказаною можлишеть ппллву гшол'ппдемипшх засобш, що припнчуготь сшггез ХС, па обмш стсро!дних гормошв (P.Rebuffat et ai., 1991; II.Engelhardt et al., 1989). lüiimnie значения змш, 4iti спостсркаються в цей час, втчепо ще не в повнШ Mipi, тому вони продовжуготь бути об'с>стом досл1джень.

Нами була внпчена динам!ка вм!сту корт!золу та альдостероиу в плазм! кров! хпорнх, що прнймалн ловастатии або феноф1брат. Ictotho! piaimui у pmiii шгаченнх стероТдних ropnoiiia - плазм! кров! в npoijcci л!куватш пнявлено не було.

Така в!дсутн!сть зи!н пм!сту стеро!дш1х гормои!в шдзначаласп як у ц!лому по труп!, так 1 тд час аиалгзу результат!в обстежспия хворих з

ДЛИ IIA та IIB Timm, щи шдтверджуе даш iiimiix досл1дншав про в!дсутшсть клннчно значного внлнву засоб1в, що впвчалнся, па стероТдогенез i pineiib стеро'цщнх юрмошв у крои! хворих. Хоч шшдннй piBeiib корпзолу у плазм! кров! був значно б!льшим при вищому функщоыалыгому iciaci стенокарди, у шдгрут хворих ai стенокард!ею напрут III Ф.К. (тдгрупа з нанб!льш тяжким юншчннм перебиом IXC у даному дослдакешп), змпш BMÍciy корпзолу та альдостерону тут також були незначннми.

Таким чином, аш ловастатин, ni феноф!брат у даному досл1дженш ¡CTOTHO не вплниалн на pisciib корпзолу та альдостерону в плазм! Kpoai хворих з ДЛП. Обмежешсть цього висновку полягае в тому, що плазмеш pisui внвченнх гормошв е ¡нтегралышми показниками, й чутлив1сть ix як критершв оцшкм 3míh стероТдогенезу в ряд» виладк1в може вцявитнся иедостатньою. Але з позиций оцшкн безпеки юпшчного аастосувашш ловастатину та феноф!брату приведен! дан!, проте, е дуже важлпвими. Внсновок про те, що ловастатин i феноф!брат суттево не вплнвають lia pÍBiii корйзолу та альдостерону в плазм! Kpoui хворих з ДЛП, шдтверджуе можлишсть безпечиого внкористання цих препаратов для лшування хворих.

висновки

1. Як ловастатин, так i феноф1брат у якост1 засобш монотераш! хворих з ДЛП IIA та 1Ш tiuiíb можуть застосовуватися як дуже ефективш та безпечш засоби. Феноф!брат е ефективннм також при призначенш хворим з ДЛП IV типу за рахунок floro виражсного гшотриглщерЦемичното ефекту; ця Д1Я феноф!брату i модиф!куючнй вплив препарату на bmíct аполшонротеинв б!льше виражсш при призначенш хворнм з ДЛП lili i IV tiuiíb, у nopiaiiiuini а ДЛП IIA.

2. Поряд Í3 зниж. нпям piBim загалыщго ХС та ХС ЛИГ, лжувашш ловастатином приводить до суггевого анижешш вм!сту у плазм! Kpoui триглщерШв i аб!льшеншо вм!сту ХС ЛВГ.

3. I ловастатин, i феноф^брат у щлому позитивно виливають на вивчен! показники системн ейкозаноШв: аб!лылешш piBiuo 6-кето-

Ш'Ф)а и III'Ej i зниження вм!ету TxU2 i значения коефпцснту

ТхВ, /6-кето-ПГФ1а свшчигь про сприятлив! зрушення балансу простаноГдш плаами Kpoai. Одержан! даШ не дозволяють робити висновки про юцшчие значения зм!н BMÍcry лейкотропе у дииамщ! л!кування ловастатин«.'. i феноф!братом.

4. У динамо rinoAiniAeMimioi теранП ловастатшюм i феноф^братом «¡.гиначаюгься ьиражеш иозигивл! зрушения морфофункц!оналщого

стану и показншав arperanii тромбощтв. Змнш тромбоцитарного гемостазу п!д час лжування хворнх з ДЛП ИЛ та IIB титв ловастатнном б1льш вираже»!, шж тд час лжування портиянноТ клш!чно Л демограф!чно групп хворнх з ДЛП феноф!братом.

5. Встановлено вгдносно б!лыпу внражешсть спрнятливого ефекту гтол!тдем1чно1 Tepanii на простаноТдн плазми Kpoui та тромбоцнтарний гемостаз у бкчын молодих хворнх, у хворнх з пищим вгаадним pißneM ХС ЛИГ, при вищому вих1дному pinni ХС ЛВГ (для феноф!брату), у хворнх з! стёнокард!ею иапругн III ФК у поршняти с хвори™ без стенокардн або 3i стеиокард!ею HanpjTH 1-Й ФК.

6. П!д час анал!зу дн ловастатнну та фепофгбрату на простаноТдн плазмн кровг та тромбоцнтарний гемостаз у залсжност! в!д супупп>о1 Tepanii наиб!льиг оптнмалышм з точки зору впливу на внвчек! параметрИ внявилися сполучення "ловастатии + пролонгопан! н!трати" i "феноф!-брат + пролонтоващ штрати", у тому числ! у сполучешн з антагошстами кальц!ю. Наймепн переважш1М е сполучення "феноф!брат + бетаадреноблокатори".

7.Ловастатин i феноф!брат не зд!йсшоготь клппчно значного впливу lia piniii корт!золу та альдостерону у плазм! кров1 хворих з ДЛП.

8. Немае ¡стотио! piaiiiiui у пполмидеипчнШ ефективност! вивчених засобт у хвортгх з ДЛП у залежност! в!д наявпост! або шдсутност! кл!шчш1Х прояв!в IXC. У хворих IXC з порушсинямп л!п!дного обмигу ловастатии i фсноф!брат у комбшацп з антианпналышмн засобами здШсшоють пом!рно внражеШ1Й спрнятлнвий вплнв на клш!чннй nepeöir захворговання, що корелюе з зм!намн показттв балансу простаноТд!в плазмн icponl i napaMerpiB морфофучюцоналыюго стану тромбощтв.

ПРАКТИЧШ РЕКОМЕНДАЦЙ.

1. 3 урахуванням важливо! рол!, яку вдаграють у патогенез! ДЛП порушення морфофуикц'юналыюго стану тромбощтв ! понжоджешш ме-xani3MiB регуляцп гомеостазу судннноТ стшкн, до комплексу обстежешш хворнх з порушениямн лЫдного обмнгу доц!льно включат дослщжен-ия вм!сту у плазм! кров! метабол!т!в вазоактнвннх простаноТд!в ! показ-шпнв тромбоцитарного гемостазу. Це дозволяе уточшггн патогенетичн! мехашзмн розвитку зах.юрюпанмя i б!льш д1фсренцШовано вибиратн адеквапшй спос!б меднкаментозно! корекцЦ lfannmtx порушень.

2. 1ндив!дуалыт вар'тбелыпсть зм!н тромбоцитарного гемостазу п!д час л!куваш1я й в!домост! про можливкть зб!льшеш1Я агрепщ!йно1 здатност! тромбощптв у початковому перюд1 Л1куватш дозволяють рекомендувати досл!джеш1я тромбоцитарного гемостазу як один !з тесттв безпеки г!пол!п!дем!чно1 терап!!.

3. Прнзначення ловастапшу та феноф!брату е патогенегично обгрунтовашсм шд час лжування хворнх з ДЛП, що мають клЬичш прояви IXC (для хворнх з ДЛП IV типу феиоф1брат, для хворнх э ДЛП IIA типу ловастатин с засобами внбору).

4. У зв'язку з внявлсними закономерностями внлнву сполучено! гЬюлнидемЬшо? та антнанпиально! Tepanii на гуморалын и KJiiniiuii щшникн атеро- та тромбогенезу, нанбыьш ращоналышм снолучешшм вивчених премарапи з аптнаш ¡наливши засобами piairnx труп е сполучения "ловастатин або феноф1брат + пролошоваш штрати (та/або аитагошсти кальцио)".

СПИСОК ОПУБЛ1КОВАШ1Х НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАД11:

1. Оценка шполинидемическнх эффектов ловастатина при первичной гиперхолестерннемин. Многоцентровое исследование.// Кардиология. -1993. - т. 33. - N 11. - С.48-54. Сшвавт.: А.А.Лякишев, В.В.Кухарчук, В.Н.Титов и др.

2. Активаторы К+- каналов - новый класс антиашинальных, кардионрогекторных и гипотензивных средств.// Кардиолошя. - 1994. -т. 34. - N 6. - С. 143-148. Сшвавт.: О.И.Шушляпик, П.Г.Кравчун, А.Н.Шелест, Диб Фатхала.

3.Применение ловастатина у больных с первичной гиперхолестерине-мией//В сб.: Новое в профилактике, диагностике и лечешш заболеваний сердечно-сосудистой системы. - Харьков, 1993. - С. 162-169. Сшвавт. В.И.Волков, И.Л.Иазаренко, Л.Г.Калпмбитенко.

4. Влияние лоиастатина на лшшдаый обмен, эйкозаноиды и показатели адренорегуляции у больных стенокардией// Рук.депон. в ГЦНМБ, Москва. - N Д-2275, от 17.08.92 г. - 8 С. Сшвавт.: Волков В.И., Тончнй И.И., Бахова Л.К., Чепчик Т.П.

5. Оценка клинической безопасности применения ловастатина у больных ИБС с нарушениями сократительной функции миокарда// В сб.: Ультразвуковые методы диагностики в современной клинике.-Харьков, 1992. - С.91 .

6 . Индивидуализация оценки гииолшшдемической эффективности и безопасности ловастаиши при первичной гиперхолестерннемин//Перспективы создания и производства' лекарственных средств в Украине: Тез.докл. научи.-практ. конференции, 4-8 октября 1993 г., Одесса. -Харьков, 1993. - С.231 232. Сшвавт.: Вилков В.И., Нааарснко И.Л., Калимбигенко Л.Г.

7. Тромбоцитарний гемостаз та баланс ейкоаано|Д1в нлазмн кроВ1 у хворнх с Д1Слт1)про1еп)1;м1»ми гид ипливоМ терапи лоцаетатином //IV зЧзд кар;цолопв Украшп: гези доп., Дшпронетровськ, 15-17 всресня 1993 , р. - К., 1993. - С.105. Сшил т.: 11.1.Полкан, АЛ.Ладний, Т. I. Чепчик

8. Effects of Lovastatin on lipid metabolism and plasma eicosanoids in patients with primary hypercliolcslerolcmia//Abslr. of the XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Florence (Italy), May 13-1G, 1992.- P.24. CniBniiT.: L.Malaya, V.Volkov

9. Influence of Lovastatin on platelet aggregation and plasma prostanoids in patients with primary hypercholesterolemia// Abstr. of the XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Florence (Italy), May 13-1G, 1992.- P.78. CuiuaoT.: V.I.Volkov, A.Ladny

10. Plasma Cortisol levels after Lovastatin in patients with primary hypercholesterolemia//Abstr. of the XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Florence (Italy), May 13-1G, 1992.-P.137. CninaBT.: V.I.Volkov

11. Lovastatin influence on lipid metabolism and plasma eicosanoids in patients with primary hypercholesterolemia// 3-rd International Conference on Preventive Cardiology. Oslo, Norway, 27 June- 1 July 19D3, Abstract N 0129. CninaBT.: L.T.Malaya, V.I.Volkov

12. The hypolipidemic effects of mevacor (M) and lipanthyl (L) in patients with ischemic heart disease (CIID)/Materials of the 6th Annual Meeting of the Mediterranean Association of Cardiology and Cardiac Surgery, September 2G-30.- 1993.- Corfu - Greece. CninaBT.: V.Tseluiko, I.Shut, S.Lazareva.

13. Comparative trial of lovastatin and fenofibratc: action on cell adrenoregulation and antioxydant defence system In primary hypercholesterolemia // Abstracts of the XHth International Congress of Pharmacology, July 24-29, 1994, Montreal, Canada - PI.15.048. CninaBT.: V.Volkov, I.Topchy

14..Influence of lovastatin treatment on plasma steroid hormones In patients with primary hypercholesterolemia// Abstract Book of the First International Congress of Nuclear Oncology & 8th Annual Meeting of Turkish Society of Nuclear Medicine, 21-23.06.94, Istanbul, Turkey. -P.CS?3.012. CninanT.: L.Malaya, V.Volkov, N.Pedan

Жмуро А.В.

Влияние современных гиполипндемических средств на функциональную активность тромбоцитов и проста^иклин-тромбоксановую систему у борных с дислипопротеиделшями

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.06 - кардиология, Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1994.

В работе приведены результаты исследовании особенностей реализации гшюлшшдемичеекнх эффектов ловастагнна и

фенофнбрата у больных у больных различных половых и возрастных групп с дислнпопротеидемнямн НА, ПВ н IV типов, с учетом состояния ряда патогенетических факторов атеро- и тромбогенеза и в зависимости от наличия и выраженности клинических проявлений ИБС, а также изменения клинического течения ИБС на фоне лечения ловастатнпом и фенофпбрагом. Исследованы особенности эффектов сочетания лоиастатнна и фенофнбрата с различными антиаигннальнымн средствами в аспекте комплексной оцепкн изменении лнпндного профиля, состояния тромбоцитарного гемостаза, содержания айкозанопдов и стероидных гормонов в плазме крови больных, разработаны дифференцированные подходы к проведению сочетанной гиполипидемической и аншанпшальной терапии у больных ИКС с нарушешшми лнниднош обмена.

О. V. Ztimuro

Effects of contemporary hypolypiclemic drugs on platelet functional activity and prostacyclin-thromboxane system in patients with dyslipoproteineniias

Thesis for candidate of medical science degree on speciality 14.00.06 -Cardiology, Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 1994.

The aim of the present study was to investigate peculiarities of hypolipidemic efficacy of lovastatin and fenofibrat in patients with hyperlipidemias ПА, 11B and IY types depending on aye, sex, presence of CAD, taking into account pathogenic factors of alhero- and throinbogenebi.%, as well as changes of CAD clinical course during the treatment. We studied effects of combined hypolipidemic and antianginal therapy on lipid profile, platelets' morphofunctional properties, eico.sanoul\ and steroid plasma levels. Differentiated approaches had been elaborated for combined hypolipidemic and antianginal treatment in patienta with coronary artery disease and hyperlipemias.

Ключов! слона: /пслпинфотеЧдсмЫ; лов&сташн; феноф!брат; ейнозиноКди; тромбоцита.

- £Я -