Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика ишемии миокарда, показателей функции эндотелия и активности тромбоцитов в условиях пищевой жировой и физической нагрузок и возможность их модификации при применении триметазидина МВ у больных

11-1 1099

На правах рукописи

САЛМАНОВА АСИЯТ СУЛТАНАЛИЕВНА

ДИНАМИКА ИШЕМИИ МИОКАРДА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ ПИЩЕВОЙ ЖИРОВОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗОК И ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ МОДИФИКАЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ТРИМЕТАЗИДИНА МВ У БОЛЬНЫХ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук

Доктор биологических наук, профессор

Бубнова М.Г. Метельская В. А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Глезер М.Г.

Доктор медицинских наук, профессор Барт Б.Я.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы.

Л/ й}*»

\-7» ^ '_2011г. в час

Защита диссертации состоится «-■'У?» '_2011 г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (по адресу: 101953. Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ. Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Кандидат медицинских наук Киселева Н.В.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ьИьЛИОТЕКА ~

2011 Список сокращении и условных обозначении.

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АК - антагонисты кальция ВЭМ - велоэргометрия ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ССО - сердечно-сосудистые ГЛП - гиперлипидемия осложнения

ДАД - диастолическое артериальное давление ТГ - триглицериды ДЛИ - дислипидемия ~

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ДП - двойное произведение ЖК - жирные КИСЛОТЬ: ЖН - жировая нагрузка ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела КА - коронарная артерия КАГ - коронароангиография КБС - коронарная болезнь сердца «К» группа - контрольная группа КМЦ - кардиомиоциты ЛВ11 - липопротеиды высокой плотности ЛНП - липопротеиды низкой плотности ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности ЛП - липопротеиды ЛС - липидный спектр МПК - максимальное потребление кислорода МТ - масса тела

МВ - медленного высвобождения

НТГ - нитроглицерин

НС - нестабильная стенокардия

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

«О» группа - основная группа

ОХС - общий холестерин

ТФН - толерантность к физической нагрузке

фЬ ■- фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ФИ - физическая нагрузка

ФРС - физическая работоспособность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

N0 - оксид азота

РО Ь - простагландин 1г

ТхАг - тромбоксан Аг

(З-АБ - бета-адреноблокаторы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. КБС является главной причиной смерти населения во всех развитых странах мира, в т.ч. России (Оганов Р.Г. и др., 2004). Развитие стенокардии/ишемии миокарда у больного КБС провоцируют разные факторы (ФН. эмоции, стрессовые ситуации). Характер принимаемой человеком пищи может влиять на метаболические процессы, происходящие в миокарде, поскольку вид энергетического субстрата, используемого КМЦ, может изменяться (Grynberg А, 2005. Stanly WC, 2003, 2005). При поражении КА атеросклерозом изменения гемодинамики и метаболизма в миокарде после еды могут стать причиной приступа стенокардии/ишемии миокарда (Бубнова М.Г., 2000, Kellbaelc Н. et al, 1989, Rajkumar С, et al, 2000).

Постпрандкальная стенокардия (postprandial angina pectoris) как клинический e:-¡;-.!?¡t':-..i ow.m опиоми cu:-; 1í;j0 л--п назад Hebcrden W. 1768 и Osler W. 189?. Она развивается после приема пищи в состоянии покоя; очевидно, что ФН после еды может ускорить ее появление. За приемом пищи, богатой насыщенными жирами, у больных КБС следует постпрандиальная стадия, характеризующаяся длительным нарастанием концентрации ТГ (Бубнова М.Г. и др., 2000, 2004). Наиболее высокий уровень постпрандиальных ТГ обнаруживают у больных с ангиографически выраженным атеросклерозом КА (Бубнова М.Г. и др., 2004). Высокая концентрация в крови ЛП, богатых ТГ, и их рсмнантов после приема жирной пищи - прогностически неблагоприятный фактор в развитии ИМ (Phillips NR, et al, 1993, Кафе F, et al, 1994, Stampfer MJ, 1998).

Экзогеппо-индуцкрованные постпрандиальные нарушения, такие как, гипергликемия и ГЛП. участвуют в развитии и прогрессировании атеросклероза и повышают риск ССО (Kawano Н, et al., 1999, Ceriello А, 2005, Jeppesen J et al, 2007). Установлено, что пищевые нагрузки в виде насыщенных жиров или легкоусваяеваемых углеводов - глюкозы, негативно влияют на многие факторы атеротромбогенеза: липиды, инсулин, факторы коагуляции (Бубнова М.Г., 2000, Логунова H.A., 2007). Можно полагать, что такие отрицательные изменения запускают механизмы развития стенокардии/ишемии миокарда после приема пищи. В то же время взаимодействие факторов атеротромбогенеза с ишемией миокарда на фоне приема пищи и последующей острой ФН представляется актуальным. Дальнейшего изучения требуют вопросы воздействия пищевых жиров и острой ФН на показатели эндотелиальной функции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и простациклин-тромбоксановое соотношение. Не определены возможности сочетанного применения экзогенных нагрузок - пищевой ЖН и ФН в выявлении

латентных отклонений в параметрах, отражающих функциональную активность эндотелия и тромбоцитов.

Известно, что в миокарде процессы гликолитического цикла протекают преимущественно в аэробных условиях. Один из возможных механизмов развития стенокардии/ишемии миокарда после приема насыщенных жиров - снижение МПК миокардом (Бубнова М.Г., 1993). Для окисления ЖК, активно поступающих из кровотока в 1<МЦ после еды, требуется больше кислорода, чем для окисления глюкозы, при этом ЖК - менее эффективный источник энергии для миокарда (БЮпе РН, 1989). Нарушение динамического равновесия между окислением ЖК и глюкозы в КМЦ активирует анаэробный гликолиз, в условиях которого восприимчивость миокарда к ишемическому повреждению повышается.

Актуален поиск препаратов, способных позначно влиять на метаболизм в миокарде после приема насыщенных жиров больными КБС и быть эффективными в устранении и/или предупреждении постпрандиальной стенокардии/ишемии миокарда. Перспективен в этом отношении - препарат триметазидин МВ, селективно ингибирующий (3-окисление ЖК и оптимизирующий энергетический метаболизм миокарда (8!геште1 2001, Ебйор МР, 2004). Антиишемический эффект триметазидина МВ в условиях ЖН не изучался. Целесообразным представляется выявление каких-либо дополнительных свойств у этого препарата, которые могут содействовать его цитопротективному действию. Влияние триметазидина МВ на параметры функциональной активности эндотелия и тромбоцитов, в т.ч. в условиях пищевой ЖН и острой ФН, не определено.

Цель работы. Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на ишемию миокарда, регуляторы эндотелиальной функции и активности тромбоцитов у больных КБС, и оценить возможность их модификации при применении селективного ингибитора (З-окисления ЖК - триметазидина МВ.

Задачи исследования:

1. Определить влияние пищевой ЖН на показатели ФРС и ишемию миокарда при ВЭМ пробе у больных КБС.

2. Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на содержание в крови вазодилататоров (метаболитов N0 и РйЬ) у больных КБС.

3. Исследовать влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на уровень ТхАг и активность фВ у больных КБС.

4. Оценить влияние триметазидина МВ на показатели ФРС и ишемию миокарда, а также концентрацию лактата и инсулина в условиях пороговой ФН, проводимой на фоне пищевой ЖН, у больных КБС.

5. Выяснить возможность триметазидина МВ в модификации показателей эндотелиальиой функции и активности тромбоцитов после ЖН и ее комбинации с пороговой ФН у больных КБС.

Научная новизна. Впервые в условиях провокационных тестов: однократной пищевой ЖИ и ее комбинации с пороговой ФН, у больных КБС изучены изменения показателей, отражающих функциональную активность эндотелия сосуда - N0, РвЬ, фВ, и тромбоцитов - ТхА?. Впервые исследована взаимосвязь этих показателей с нарушениями в ЛС крови, гормонами (инсулином) и клиническими проявлениями коронарного атеросклероза - стенокардией/ишемией миокарда в постпрандиальный ьер-аод - после ли; и последующей пороговой ФН. Установлена вовлеченность

изучаемых ме • аболическнх параметров - липидов, ЛП, лактата и инсулина, показателей

.механизм развития иостнрандиалыгой стенокардии и ишемии миокарда.

Впервые показано, что селективный ингибитор Р-окисления ЖК - триметазидин МВ способен предотвращать постпрандиальную ишемию миокарда и позитивно влиять на параметры эндотелиальиой функции, активности тромбоцитов и простациклин-тромбоксановую систему после пищевой ЖН и при ее сочетании с пороговой ФН.

Определена целесообразность разработки специальной стратегии вмешательств при постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Практическая значимость. Полученные результаты уточняют некоторые механизмы развития стенокардии/ишемии миокарда после еды (постпрандиальной стенокардии), что позволяет оптимизировать лечение больных КБС. Показана возможность применения теста с комбинированной нагрузкой - пищевой ЖН и пороговой ФН в качестве нового метода, позволяющего определить латентные нарушения в функциональной активности эндотелия сосудов и дисбаланс простациклин-тромбокеаноаой системы крови.

Продемонстрирована возможность коррекции постпрандиальной стенокардии /ишемии миокарда и развивающихся при этом метаболических и атеротромбогенных нарушений посредством назначения селективного ингибитора р-окисления ЖК -триметазидика МВ.

Применение нового функционально-биохимического подхода в виде теста с комбинированной нагрузкой и анализом динамики показателей функциональной активности эндотелия - N0 и простациклин-тромбоксановой системы - ТхАг, Рй^ помогают контролировать эффективность лечения стенокардии (ишемии миокарда), в т.ч. постпрандиальной.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в научно-практическую работу лаборатории профилактики сочетанной патологии ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 работ, из них 1 статья в журнале рекомендованном ВАК. Основные положения исследования доложены на VII Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2007), VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009), Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Хельсинки, 2007).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 16 сентября 2010г.

Структура к объем диссертации. Диссертация сосюит из введения, четырех глаз}, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 40 отечественных и 197 зарубежных источников. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и иллюстрирована 33 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. В исследование были включены 30 мужчин в возрасте 35 - 65 лет (средний возраст 59,9±5,5), больных КБС со стабильной стенокардией напряжения II (п= 11) и III (п=19) ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов 1976 и давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения:

- Наличие при выполнении пробы с ФН типичного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа > 1мм (при безболевой ишемии > 1,5 мм) от изоэлектрической линии на расстоянии 0.08 сек от точки J.

- Длительность ВЭМ-пробы не < 3 мин.

- Воспроизводимость ВЭМ-пробы (отклонение времени до появления депрессии сегмента ST не > 20% в 2 последовательно выполненных ВЭМ пробах с интервалом 1-2 дня).

Диагноз КБС подтвержден: данными КАГ и/или перенесенным ИМ, и/или перенесенными операциями реваскуляризации миокарда и положительными результатами проб с ФН.

Критерии исключения: НС, ИМ, оперативные вмешательства на КА < 6 мес, серьезные нарушения сердечного ритма и проводимости, АД > 160/100 мм рт.ст., выраженные нарушения функции внешнего дыхания, СД любого типа, СН > I ФК по классификации Ныо-Йоркской ассоциации сердца, прием липид-снижающих препаратов последние 2 мес, прием препаратов, влияющих на метаболические процессы в миокарде, последний год.

Все больные получали стандартную терапию, которая не менялась в течение 2 мес. наблюдения в исследовании. После обследования 30 больных КБС методом «случайных чисел» были рандоми;;ированы в две группы:

с К» группа - (п=15), средний возраст 60±5,0 лет, больные получавшие базисную терапию и наб.'!юда'лиисся в исследовании 2 мес;

«{/.-> срушы срочтй возраст 58,7±6,4 лет, больные получавшие

дополнительно к базовой терапии б течение 2 мес препарат триметазидин МВ в дозе 70 мг/сут.

Исходно больные двух групп не различались по антропометрическим показателям, ФР, характеристики КБС (таблица 1). Больные были сопоставимы по приему основных классов лекарственных препаратов.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных КБС двух групп

Показатели, М±8Б «К» группа (п=15) «О» группа (п=15) Р

ИМТ, кг/м" 26,9±3,5 26,1±3,0 нд

Курение, (п, %) 6(40) 8(53,3) нд

АГ в анамнезе, (п, %) 13(40) 12(80) нд

ИМ в анамнезе, (п, %) 9(60) 8(53,3) нд

Операции на КА (п. %) 3(20) 2(13,3) нд

Давность ИМ, лет 8,6±7,7 9,5±7,4 нд

Длительность стенокардии, лет 8,9±5,7 7,8±5,9 нд

ФК стенокардии:

II (п, %) 6(40) 5(33,3) ид

III (п, %) 9(60) 10(66,7) нд

Примечание: нд - недостоверно.

Характер исследования: открытое, рандомизированное, сравнительное, контролируемое, в параллельных группах.

Методы исследовании. Протокол исследования:

- Методы клинического обследования: сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, измерение роста и веса тела с расчетом ИМТ, регистрация ЭКГ в покое.

- Специальные методы обследования:

• Проба с дозированной ФН (ВЭМ-проба) для определения индивидуальной ТФН по непрерывной, ступенеобразно возрастающей методике на велоэргометре фирмы "Schiller АТ-60" (Германия) в положении сидя. Начальная мощность 150 кгм/мин (25 Вт) с последующим увеличением на 150 кгм/мин (25 Вт) каждые 3 мин до достижения клинических и/или ЭКГ - критериев прекращения нагрузки (ВОЗ, 1973; Аронов Д.М., 1995) или субмаксимальной ЧСС для соответствующего возраста (Andersen KL, 1971).

Перед проведением пробы за 48 ч отменялись ß-АБ, за 24 ч - АК и нитропрепараты. Перед полной отменой ß-АБ их суточную дозу наполовину уменьшали. При приступах стенокардии рекомендовался НТГ или нитропрепарат в форме спрея.

Пробу проводили всем пациентам исходно и через 2 мес.

• Комбинированная нагрузка - пищевая ЖН + пороговая ФН проводилась всем пациентам на следующий день после ВЗМ-пробы без предшествующей ЖН.

- Стандартная ЖН по модифицированной методике Patsch JR, 1983: прием натощак в течение 5 мин 20% сливок в среднем 444±101 г (из расчета 65 г эмульгированного жира на 1 м2 поверхности тела) с 50г белого хлеба. Калорийность =1300 ккал.

- Через 3 ч после ЖН выполнялась ФН до порогового уровня. Комбинированная нагрузка проводилась исходно и через 2 мес. Однако, через 2 мес, через 3 ч после ЖН больные выполняли ФН исходного порогового уровня (визита 1) или меньшую при наличии критериев прекращения. Цель - нивелировать влияние уровня ФН на изучаемые показатели ишемии миокарда и биохимические маркеры атеротромбогенеза.

Точки забора и исследования образцов крови: точка 1 - натощак, через 12-14 ч от последнего приема пищи и перед ЖН; точка 2 - через 3 ч после ЖН и перед ФН; точка 3 -сразу после ФН; точка 4 - через 3 ч после ФН и б ч после ЖН.

- Методы биохимического исследования. Объект исследования - кровь из локтевой вены. Сыворотку и плазму крови получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 оборотов/мин. при t = 4 С.

• Исследование яипидов и ЛП сыворотки крови (мг/дл). Концентрация ОХС и ТГ определялась на автоанализаторс "Arion-200" фирмы "Croni S.R': (Италия) с помощью ферментативных наборов фирмы "Human" (Германия). Уровень ХС ЛВП - на том же автоанализаторе и тем же методом, что и ОХС после осаждения из сыворотки ЛНП и ЛОНП фосфорновольфраматом натрия с 0,5 M хлорида магния. Уровень ХС ЛНП вычисляли только натощак по формуле Friedwald WT et al, 1972.

• Инсул.ин сыворотки крови (мкМЕ/мл) оценивали радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов «РИО ИНС-ПП 12-5 I» производства (ХОПИБОХ) (Беларусь) на гамма - счетчике «Minigamma 1275» фирмы «LKB».

• Диктат сыворотки крови (мг/дл) определяли колориметрическим методом на аппарате - спекгрфотометр фирмы «Копе» (норма от 12 до 16 мг/дл).

• Конечные продукты метаболизма N0 (суммарный метаболит NOx) (мкМ) в сыворотке крови анализировали по измерению концентрации стабильного продукта N0 нитрит-иона но методу Miranda KM eí ai., (2001) в модификации В.А. Метельской и соавг. (2005).

• Конечные метаболиты ТхЛ? (ТхВ?) и PGh (бкето PGF¡0) (пг/мл) плазмы крови измеряли иммуноферментным методом на аппарате фирмы «TECAN».

• Активность фВ {%) определяли в бедной тромбоцитами плазме (норма 50-150%) с помощью метода, основанного на способности тромбоцитов к агглютинации в прису1етвкк ;:ш ибнотнка рнстомишша.

Сташс«ич<*каи оорзЗотка данных. При статистической обработке результатов использовали компьютерную программу "Microsoft EXCEL" и пакет прикладных программ «Statistica íor Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (M+SD). Достоверность различий оценивали между группами по непарному t-критерию Стьюдента, внутри групп (динамика показателей) по парному t-критерию Стьюдента и критерию Вилкоксона. Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмеиа (R) с установлением его значимости по критерию t. Различия, при которых р<0.05, рассматривали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Показатели ФРС и ишемии миокарда иа фоне пищевой ЖН н лечения триметазидином MB

В «О» группа после приема триметазидина MB при выполнении изолированной (без ЖН) ФН отмечалось достоверное увеличение ее продолжительности на 6,9% (р<0,05) и общего объема физической работы на 10,7% (р<0,05). При этом по данным ЭКГ увеличилась средняя продолжительность ВЭМ пробы до возникновения «ишемической» депрессии сегмента ST>1mm на 8,1% (р<0,05), уменьшилась ее глубина на 7,7% (р<0,05) и сократилось на 34,8% (р<0,05) время до ее исчезновения в восстановительном периоде.

В «К» группе за 2 мес наблюдения какие-либо изменения в показателях ФРС и ишемии миокарда, определяемых при ВЭМ-пробе без ЖН, отсутствовали.

У больных «О» группы за 2 мес приема триметазидина MB за сут достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии на 26,5% (р<0,05) и таблеток НТГ,

применяемого для их купирования на 36,8% (р<0,05) в отличие от «К» группы (рисунок 1).

Приступы стенокардии Количество таблеток НТГ

Примечание "р<0,05 - к пока<?.телю «исходно».

Рис. 1 Динамика количества приступов стенокардии и принятых таблеток НТГ в сут у больных КБС П-Ш ФК двух групп

Прием больными КБС II-III ФК (объединенная группа «К»+«0», п=30) пищевых жиров в виде 20% сливок за 3 ч до пороговой ФН достоверно ухудшал у них показатели ФРС: уменьшалась продолжительность ФН на 8,7% (р<0,05) относительно ФН без ЖН, снижалась ее пороговая мощность на 11,6% (р=0,001) и общий объем работы на 16.8% (р<0,05). Выполнение больными меньшей по объему физической работы на фоне ЖН требовало тех же затрат кислорода, что и выполнение физической работы без ЖН, на что указывало отсутствие различий между ФН без и на фоне ЖН по величине ДП -показателю, косвенно отражающего МПК миокардом. Это подтверждает и более раннее появление ишемических изменений на ЭКГ во время ФН после ЖН у больных КБС: сокращение относительно ФН без ЖН времени до возникновения депрессии сегмента ST>1mm на 10,7% (р<0,05).

Больные КБС через 2 мес приема триметазидина MB после ЖН выполняли ФН исходной (до лечения) пороговой мощности и продолжительности (таблица 2). Напротив, в «К» группе через 2 мес продолжительность ФН, выполняемой на фоне ЖН, уменьшилась, как и величина ДП, и скорость ее прироста при нагрузке, что указывало на ухудшение показателей ФРС. Это соотносилось с более ранним появлением у больных ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ при ФН.

У больных, принимавших триметазидин MB, на фоне ЖН зафиксировано благоприятное увеличение средней продолжительности ВЭМ пробы до возникновения «ишемической» депрессии сегмента ST на 6,3% (р<0,05) и более быстрое ее исчезновение в восстановительном периоде на 31,2% (р<0,05) по сравнению с результатом до лечения.

Таблица 2

Динамика показателен ФРС и ишемии миокарда на фоне ЖН у больных КБС 11-111 ФК двух групп через 2 мес

«О» группа «К» группа

Показатели, исходно через 2 мес Р исходно через 2 мес Р

Про должител ь ность ФН, сек. 498,2±110,7 494,4± 111,1 нд 530,5±119,0 521,1±123,1 *

Мощнос ть ФН. Вт. 70,0±16,9 69,9±17,5 НД 70,0±21,5 69,2±20,8 нд

ДП на пике ФН, усл.ед. 179,5±28,8 174,9±48,8 НД ]92,8±47,6 175,8±42,8 *

Скорость прироста ДП на ФН. усл.ед/мин. 10,5±3,3 13,9±5,7 НД 12,0±5,0 9,7±2,4 *

Время до возникновения депрессии сегмента $Т>1мм, сек. 384,0±93,0 408,0±122,6 * 418,0±104,2 387,7±87,0 +

Время до исчезновения 230,0+179,7 158.2±б1,6 * 180,0±! 06,8 180,0±116,2 нд

> \И «;)СС ГККОоН Г СЛОНОМ периоде, сек.

Примечание: нд - не достоверно, *р<0.05

Если при включении в исследование пациенты объединенной группы в 100% прекращали ФН после ЖН из-за развития ишемии, то через 2 мес после приема тримстазидипа МВ этот процент больных сократился на 46,7%, а в «К» группе не изменился.

• Таким образом, результаты исследования показали, что прием пищевых жиров, даже за 3 ч до проведения острой ФН, больными КБС И-Ш ФК снижает показатели ФРС и ТФН, способствуя более быстрому развитию ишемии миокарда. Прием триметазидина МВ больными КБС в течение 2 мес, напротив, повышает показатели ФРС и ТФН, выполняемой как без предшествующего приема жиров, так в условиях ЖН. Речь идет о способности триметазидина МВ предупреждать у больных КБС развитие постпрапдиальной ишемии, следующей за приемом пищевых жиров.

Этому способствует основной механизм действия триметазидина МВ, связанный с селективным ингибированием р-окисления ЖК, что обеспечивает переход КМЦ с энергозатратного окисления ЖК на менее кислородозатратный путь окисления глюкозы. Подавление триметазидином МВ |3-окисления ЖК в условиях ишемии более чем в 2 раза увеличивает скорость окисления глюкозы, что усиливает способность миокарда противостоять ишемическому повреждению клеток. Можно говорить о том, что триметазидин МВ оптимизирует расход кислорода в условиях ишемии миокарда, в т. ч. развивающейся после приема жирной пищи (постпрандиальной ишемии/стенокардии).

Влияние пищевой ЖН на показатели JIC крови

Развитие приступа стенокардии/ишемии миокарда у больных КБС происходило па фоне достоверного (р<0,0001) увеличения, практически в 2 раза, концентрации ТГ в сыворотке крови в ответ на ЖН. У 30 больных КБС объединенной группы («К»+«0»), это сопровождалось выраженными нарушениями в системе прямого транспорта ХС в составе ЛП низких плотностей - достоверным повышением через 3 ч после ЖН концентрации ОХС, от значения натощак на 4,2% (р<0,05) и ХС ЛНП на 6,5% (р<0,01). Содержание ХС ЛВП к 3 ч ЖН достоверно снижалось на 5,4% от значения натощак, р<0,05, что отражало ухудшение процессов обратного транспорта ХС в постпраидиальный период. Через 2 мес показатели ЛС крови в «К» и «О» группах не изменялись.

Развитие атерогепной постпрандиальной ДЛН было связано с основными показателями ФРС больных и тмемичеекими изменениями на ЭКГ при ВЭМ пробе. Постпраидиальный уровень ТГ отрицательно соотносился с мощностью ФН (г= - 0,47, р < 0,05), объемом выполняемой физической работы (г= - 0,43, р < 0,05), величиной ДП (г= -0,48, р < 0,05) и положительно с временем исчезновения ишемической депрессии ST в восстановительном периоде (г- 0,60, р < 0,05), глубиной этой депрессии (г= 0,45, р<0,05); постпраидиальный уровень ОХС - положительно с временем исчезновения ишемической депрессии ST в восстановительном периоде (г= 0,52, р < 0,05) и глубиной этой депрессии (г= 0,44, р < 0,05); постпрандиальная концентрация ХС ЛВП - негативно с глубиной депрессии сегмента ST (г= -0,45, р < 0,05).

Влияние пищевой ЖН и острой ФН на концеш рацию лактата крови до и после лечения триметазидином MB

Исходно в состоянии покоя у больных КБС II-III ФК концентрация лактата в сыворотке крови была несколько повышена до 17,5±6,1 мг/дл в «О» группе, или находилась на верхней границы нормы - 16,0±5,3 мг/дл в «К» группе. В условиях кислородного голодания, например, у больных КБС более тяжелых ФК, лактат, образующийся из пирувата, не утилизируется КМЦ, а секретируется в кровь. Увеличение концентрации лактата в крови при отсутствии значительной ФН - один из ранних признаков активации гликолиза в кардиомиоцитах и наличия резидуальной ишемии миокарда (Stanley WC et al. 2003).

Следует заметить, что у больных КБС концентрация лактата в сыворотке крови не претерпевала каких-либо изменений после пищевой ЖН и пороговой ФН, оставаясь на повышенной величине (рисунок 2).

мг/дл

? жн Т фн

20 18

I "

| 14

! 12 Н 10

мг/дл

Т жн Т фн

Исходно —В—через 2 мес.

1 2 3 точки

| - - Исходно —■—через 2 мес.

«О» группа

«К» группа

11римсчл!!ие: ■ - натощак, 2 ~ через 3 ч после ЖН и перед ФН, 3- сразу после ФН.

4 - через 6 ч после ЖН и 3 ч после ФН; *р<0,05 - к предыдущему значению; # р<0.05 - к значению натощак.

Рис, 2 Концентрации лакгата в сыворотке крови натощак, после ЖН и ФН: динамика за 2 мсс в обеих группах больных КБС

На фоне приема триметазидина МВ, через 2 мес, отмечено снижение концентрации лактата в сыворотке крови через 3 ч после ЖН на 13,5% от исходного (р<0,05) с его последующим повышением в ответ на ФН на 13,5% от уровня на 3-х ч ЖН (р<0,05) и дальнейшим снижением к 3 ч после ФН или б ч после ЖН на 18,6% от исходного (р<0,05). Такое снижение содержания лактата в сыворотке крови на фоне пищевых жиров после лечения триметазидином МВ, очевидно, указывает на большую вовлеченность ТГ (ЖК) в энергопродукцию, а, с другой стороны, свидетельствует о возможно более активном потреблении лактата КМЦ за счет восстановления баланса энергетического обмена. Об этом свидетельствует быстрое снижение уровня лактата после острой ФН.

В «К» группе через 2 мес наблюдения уровень лактата в сыворотке крови натощак, в период воздействия ЖН и ФН не изменялся, оставаясь на изначально повышенных значениях (рисунок 2).

У больных КБС обнаружена способность триметазидина МВ снижать выраженность метаболического ацидоза - одного из основных механизмов клеточного повреждения и, т.о., повышать резистентность КМЦ к гипоксии в условиях приема пищевых жиров и пороговой ФН. Именно способность триметазидина МВ предупреждать развитие метаболического ацидоза играет ведущую роль в его антиишемическом эффекте, в т.ч. в постпрандиальных условиях.

Влияние пищевой ЖН и пороговой ФН на концентрацию инсулина крови исходно и после лечения триметаэидином MB

У больных КБС II-III ФК в ответ на однократную пищевую ЖН уровень инсулина в сыворотке крови повышается в группе «О» на 20,3% (р<0,05) и «К» - на 40,6% (р<0,05) (таблица 3). Это связано с увеличением уровня НЭЖК и антилиполитической активностью инсулина, которая направлена па подавление их высвобождения после приема пищи.

Таблица 3

Концентрация инсулина в сыворотке кроки натощак, после ЖН и ФН: динамика за 2 мес в обеих группах больных КБС

Инсулин, мкМЕ/мл «О» группа, п=15 «К» группа, п=15

Точки исследования исходно через 2 мес Р исходно через 2 мсс Р

натощак 18,7+15,1 13,3±9,0 нд 13,8+9,4 17,6+16,2 нд

через 3 ч после ЖН 22,5±14,3* 14,5±7,2* <0,05 19,4±9,0* 22,1 ±14,0* нд

после ФН 18,1+12,5 11,3±7,2* <0.05 16,5±7,8 _20,7±13,5 нд

через 3 ч после ФН 15,6±9,3* 12,1 ±9,3* <0,05 14,2±8,0* 14,3=10,2' нд

Примечание: * р<0,05 к предыдущему значению,3 р<0,05 к значению «3 ч ЖН»,

нд - недостоверно.

Снижение концентрации инсулина в сыворотке крови до уровня натощак отмечалось в последующие 3 ч после окончания ФН. Известно, что у здоровых лиц в ответ на ФН высокой интенсивности содержание уровня инсулина в крови падает. Отсутствие такового снижения сразу после острой ФН у нетренированных больных КБС, очевидно, можно рассматривать как ответ на изменение энергетического метаболизма миокарда в состоянии резидуальной ишемии миокарда.

После приема триметазидина МВ в «О» группе через 3 ч после ЖН концентрация инсулина в сыворотке крови увеличилась, но в меньшей степени на 9% уб 20,3% до лечения (р<0,05), а сразу после пороговой ФН происходило ее снижение на 22,1% (р<0,05) (таблица 3). При этом, через 2 мес лечения триметазидином МВ средние постпрандиальная и постнагрузочная концентрации инсулина в крови были ниже таковых до лечения.

В «К» группе характер реакции инсулина на ЖН и ФН не изменился, как и его средние концентрации в сыворотке крови.

Влияние ЖН и пороговой ФН на показатели эндотелиальной функции до и после лечения триметазидином МВ

Динамика содержания метаболитов N0 в сыворотке крови

Исходно натощак уровень конечных метаболитов N0 в сыворотке крови в объединенной гр (п=30) больных КБС составил 47±26 мкМ. Под воздействием пищевых жиров через 3 ч отмечалось снижение концентрации продуктов метаболизма N0 на 13% (р<0,05). После пороговой ФН постпрандиальный уровень конечных метаболитов N0 в ротке крол; я.* »* * ¡-яплся у с последующие 5 ч наблюдения остался ниже исходного на 10% (р<0,05). Такое длительное снижение уровня конечных метаболитов N0 у больных КБС после экзогенных воздействий, скорее всего, указывает на усугубление ЭД. Известно, что у здоровых лиц уровень метаболитов N0 в сыворотке крови в ответ на острую ФН благоприятно увеличивается.

Содержание конечных метаболитов N0 в постпрапдиальной сыворотке крови было отрицательно сопряжено с показателями ишемии миокарда на ЭКГ при ВЭМ пробе: временем до исчезновения ишемической депрессии сегмента БТ (г=-0,31, р<0,05), ее глубиной (г=-0,56, р<0,05) и выраженностью в больших отведениях (г=-0,42, р<0,05).

После приема триметазидина МВ в «О» группе средние концентрации конечных метаболитов N0 в сыворотке крови благоприятно повышались: натощак на 27,7% (р=0,02), через 3 ч после ЖН на 34,1% (р=0,002), в ответ на пороговую ФН на 40,4% (р=0,005) и через 3 ч по окончании ФН на 30,2% (р=0,005) (рисунок 3).

«О» группа

«К» группа

¡0 Исходно ■ через 2 мес. !

50

49-

48 -

47 -

46 -45

1 щ

44 Ш

43 42 т щ

41 -I

натощак 3 ч ЖН ФН

Примечание: *Р<0,05 - сравнение между значениями «исходно» и «через 2 мес».

Рис. 3 Концентрация метаболитов N0 в сыворотке крови натощак, после ЖН и ФН: динамика за 2 мес в обеих группа больных КБС

При этом иным стал характер ответа конечных метаболитов N0: отсутствовало снижение их концентрации в ответ на ЖН и последующий период наблюдения после комбинированной нагрузки, что указывало на увеличение биодоступности N0. В «К» группе никаких положительных сдвигов в средних концентрациях метаболитов N0 и их динамике в ответ на экзогенные воздействия не произошло.

Можно предположить, что увеличение биодоступности N0 связано с установленным антиокислительным действием триметазидина, в результате которого негативное действие свободных радикалов на сосудистую стенку уменьшается. Также нельзя исключить и прямого влияния препарата на обмен N0 путем регуляции активности эндотелиальной МО-синтззы. Очевидно, способность триметазидина МВ благоприятно модулировать функциональную активность эндотелия в постпрандиальных условиях, в частности через повышения продукции N0, можно рассматривать как «плейотропный» эффект препарата.

Динамика активности фВ в плазме крови

Исходно у больных КБС Н-Ш ФК активность фВ, определяемая в сыворотке крови натощак, была повышена в «О» группе до 197±б7% и «К» группе до 16'|±30% и сохранялась таковой на фоне экзогенных нагрузок - пищевой ЖН и пороговой ФН, увеличивающих потребность миокарда в кислороде. Повышенная активность фВ в плазме крови сегодня рассматривается как маркер повреждения клеток эндотелия сосудов и является связующим звеном между тромбоцитами и «обнаженным» субэндотелием.

Активность фВ позитивно соотносилась с величиной ФК стенокардии: чем тяжелее ФК стенокардии, тем выше активность фВ в плазме крови, взятой натощак (г= 0,58, р<0,01), после ЖН (г= 0,62, р<0,01) и острой ФН (г= 0,66, р<0,01). Определена обратная корреляционная зависимость между активностью фВ и величиной ДП, косвенно отражающей потребность миокарда в кислороде: через 3 ч после ЖН (г= -0,32, р<0,01) и ФН (г= -0,47, р<0,01), а также положительная связь между активностью фВ и выраженностью ишемической депрессии на ЭКГ при ФН: с ее глубиной (г= 0,82. р<0,01) и регистрацией в большем количестве отведений (г= 0,43, р<0,01).

Активность фВ в плазме крови в большей степени сопряжены с изменением концентрации ХС ЛВП натощак (г= -0,60, р<0,01) и через 3 ч ЖН (г= -0,61, р<0,01), чем с концентрацией ТГ натощак (г= 0,39, р<0,01) и через 3 ч ЖН (г= 0,40, р<0,01) и никак не соотносятся с уровнем ОХС в сыворотке крови.

В момент включения больных в исследование средняя активность фВ ь обеих группах была сопоставимой во всех точках исследования, кроме точки через 3 ч после ЖН, где уровень активности фВ у больных «О» группы был достоверной выше (р=1\04), чем в «К» группе (209+67% уб 144±43%).

Через 2 мсс приема тримстазидина МВ в «О» группе отмечалось достоверное позитивное уменьшение от исходного средней активности фВ натощак на 22,8% (р=0,01), через 3 ч после ЖН на 19,1% (р=0,03), сразу после ФН на 20,6% (р=0,01) и через 3 ч ио окончании ФН на 18,9% (р=0, 05).

В «К» группе активность фВ через 2 мес наблюдения не изменялась ни натощак, ни после экзогенных нагрузок и оставалась повышенной.

'.'■■ ¡1]: (1.4:..'ЛИН - 'ГрОМбоКСЯКОВОЙ СИСТемЫ

Для нормального функционирования стенки сосуда имеет значение равновесие между ТхА2 и РОЬ, что обеспечивает контроль за сосудистым тонусом и поддерживает адекватный системный кровоток.

Исходно в состоянии натощак уровень конечного метаболита ТхАг - ТхВг в плазме крови в объединенной группе (п=30) больных КБС составил 55,6±31,9 пг/мл, через 3 ч приема пищевых жиров оставался на прежнем уровне - 51,9±34,1 пг/мл. После пороговой ФН он достоверно (р<0,05) увеличился на 21,2% и в последующие 3 ч наблюдения после ФН оставался на том же уровне, превышая значение натощак на 18,2% (р<0,05).

Известно, что ТхАг сужает сосуды, способствуя тем самым развитию ишемии миокарда. Оказалось, что постпрандиальный уровень ТхВо в плазме крови позитивно соотносится с величиной ФК стенокардии (г= 0,41, р<0,01) и показателями ишемии миокарда на ЭКГ: глубиной депрессии сегмента БТ натощак (г= 0,58, р<0,01), на ЖН (г= 0.77, р<0,01) и после ФН (г= 0,89, р<0,01), количеством отведений, где она развивается натощак (г= 0.34, р<0,01), на ЖН (г= 0,58, р<0,01) и после ФН (г= 0,69, р<0,01) и длительностью ее исчезновения натощак (г= 0,55, р<0,01), на ЖН (г= 0,84, р<0,01) и после ФН (г= 0,79, р<0,01). Следует отметить, что сила корреляционной связи между концентрацией ТхВг в плазме крови и показателями ишемией миокарда увеличивалась после ЖН и пороговой ФН.

Обнаружена выраженная, прямая, корреляционная зависимость между уровнем 'ГхВг и концентрацией ТГ натощак (г= 0,41, р<0,05), на ЖН (г= 0,52, р<0,01) и после ФН (г= 0,72, р<0.01).

Динамика концентрации Тх в плазме крови в ответ на ЖН и пороговую ФН в «О» и «К» группах на момент включения больных в исследование была однонаправленной, как в

объединенной группе больных КБС (таблица 4). После приема триметазидина МВ в ответ на пищевую ЖН отмечалось снижение уровня ТхВ2 в плазме крови, в ответ на пороговую ФН он возрастал, но в последующие часы благоприятно снижался ниже значения натощак на 31,1% (р<0,05). В результате среднее постпраидиальное и постнагрузочное содержание ТхВг в плазме крови после лечения триметазидином МВ было ниже такового до лечения.

Таблица 4

Концентрация метаболитов ТхАг-ТхВг в плазме крови натощак, после ЖН и ФН: динамика за 2 мес в обеих группах больных КБС

Метаболиты ТхА2-ТхВ2, пг/мл «О» группа, п=15 «К» группа, п=15

Точки исследования исходно Через 2 мес. Р исходно Через 2 мес. Р

натощак 50,2±24,0 50,3±42,4 нд 60,9±38,5 55,6±25,6 нд

3 ч ЖН 45,8±32,7 | 21,8±12,2* 0,008 57,4±35,8 65,3±75,3 нд

после ФН 65,3±70,1* 41,3±33,4* нд 60,5±47,8 64,4±62,6# нд

через 3 час после ФН 68,2±53.3# 34,7±30,1*# 0,04 72,3±48,8*# 66,7±57,8# нд

Примечание: * р<0,05 - к предыдущему значению," р<0,05 - к значению «3 ч ЖН»,

нд - недостоверно.

У больных КБС «К» группы за 2 мес. не произошло никаких изменений ни в средних концентрациях ТхВ2 в плазме крови, ни в характере реакции этого показателя на однократную ЖН и последующую острую ФН.

Известно, что N0 угнетает синтез ТхА2 и стимулирует образование эндотелиального РвГг, тем самым тормозит агрегацию тромбоцитов и рост формирующегося тромба. Оказалось, что постпрандиальный уровень конечного метаболита РС12 - бкеш-РОП7^ в плазме крови негативно соотносился с величиной ФК стенокардии (г=-0,36, р<0,01) и позитивно с объемом выполненной работы (г= 0,43, р<0,01) и величиной ДП на пике ФН (г= 0,54, р<0,01).

На момент включения больных в исследование в ответ па однократные пищевую ЖН и пороговую ФН не было обнаружено каких-либо изменений в концентрации бкею-РОР]а в плазме крови как в «О», так и «К» группах (рисунок 4). После приема триметазидина МВ больными КБС характер реакции метаболита Р012 на комбинацию нагрузок благоприятно изменился: в ответ на ФН в условиях ЖН произошло его повышение, сохраняющееся в последующие 3 ч наблюдения. В «К» группе какой-либо динамики уровня 6кеШ-РОр1а в плазме крови через 2 мес наблюдения отмечено не было.

«Ол> группа

«К» группа

I •• н? -о ода л, ? - ~< ч. после >КН, 3 сразу после ФИ. Л - чере_: 3 н после ФН. *р<0,05 - к предыдущему значению; &р<0,05 - к значению натощак; # р<0,05 - сравнение значений до и после лечения или наблюдения.

Рис. 4 Концентрация 6ке<:о-РСГ1и в плазме крови натощак, после ЖЫ и ФН: динамика за 2 мес в обеих группах больных КБС

При изучении изменений, происходящих в простациклин-тромбоксановой системе, важно оценивать не только отдельные ее звенья, но и показатель соотношения биоситеза РИг и ТхАг. поскольку, оказывая противоположные эффекты на тромбообразование и гладкомышечные клетки сосудов, они представляют своего рода гемостатическую систему, позволяющую сохранять противоположные силы в равновесии.

Взаимосвязь постпрандиальной величины отношения 6кеШ-РОР]а/ТхВ2 с показателями ишемии миокарда у больных КБС была более выражена, чем отдельных параметров и позитивно соотносилась с временем до возникновения депрессии сегмента 5Т 3 ч ЖН (г= 0,45, р<0,01) и ФН (г= 0,83. р<0,01) и отрицательно с выраженностью этой депрессии - глубиной 3 ч ЖН (г= -0,71, р<0,01) и ФН (г= -0,65, р<0,01), ее распространенностью - количеством отведений на ЭКГ 3 ч ЖН (г= -0,59, р<0,01) и ФН (г= -0,40, р<0,01) и временем исчезновения в восстановительном периоде 3 ч ЖН (г= -0,76, р<0,01) и ФН (г= -0,71, р<0,01).

До лечения в обеих группах больных КБС отмечалось снижение величины отношения 6кею-РОр1ц/ТхВ2 в период, следующий за ФН, выполняемой после ЖН (рисунок 5). Такая же динамика сохранялась у больных «К» группы и через 2 мес наблюдения. В противоположность этому, на фоне приема триметазидина МВ у больных КБС произошло достоверное повышение величины отношения бкеКьРСР^/ТхВг как в ответ на ФН, так и после нее.

«О» группа

«К» группа

точки

¡"^"•"Исходно ■ через 2 мес.

Примечание: 1 - натощак, 2 - 3 ч после ЖН, 3- сразу после ФН, 4 - через 3 ч после ФН. *р<0,05 - к предыдущему значению; &р<0,05 - к значению натощак; # р<0,05 - сравнение значений до и после лечения или наблюдения.

Рис. 5 Величина соотношения бкекьРСР^/ТхВ;. в плазме крови натощак, после ЖН и ФН: динамика за 2 мес в обеих группах больных КБС

Таким образом, у больных КБС Н-1Н ФК под воздействием пищевых жиров показатели ФРС, определяемые при ВЭМ пробе, ухудшаются, а стенокардия/ишемия миокарда развивается быстрее. Установлено, что приступ постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда после ФН сопровождается снижением вазодилатирующей активности эндотелия и усилением агрегационных свойств тромбоцитов, о чем свидетельствует соответствующее уменьшение концентрации конечных метаболитов N0 и РОЬ при повышении уровня Тх Ат и усугублении дисбаланса простациклин-тромбоксановой системы. Очевидно, развитие постпрандиальной стенокардии/ишемии миокарда - это проблема метаболическая с серьезными изменениями показателей, обеспечивающих нормальное функционирование клеток эндотелия сосудов, тромбоцитов и коагуляционного гемостаза.

Установлено, что прием триметазидина МВ больными КБС повышает их ФРС и ТФН. Патогенез предупреждения постпрандиальной стенокардии/ишемии миокарда связан с основным цитопротективным действием триметазидина МВ, а также с обнаруженными дополнительными его свойствами: улучшением функции эндотелия и снижением агрегационной активности тромбоцитов благодаря повышению концентрации метаболитов N0, РйЬ и снижению активности фВ и уровня ТхВз, усиливающими антиишемический эффект триметазидина МВ.

Выводы

1) Однократный прием пищевых жиров больными коронарной болезнью сердца снижает их физическую работоспособность: мощность и продолжительность физической нагрузки, общий объем выполненной работы, величину двойного произведения и толерантность к физической нагрузке: сокращается время до появления ишемической депрессии сегмента ЗТ и увеличивается время ее исчезновення в восстановительном периоде.

2) Развитие постпрандиальной дислипидемии - повышение уровней общего холестерина и триглицеридов при снижении концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови через 3 часа после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болегжыо сердца сочетается с повышением концентрации инсулина, метаболитов тромЯокоана Ai и снижением уровня метаболитов оксида азота в крови.

3) ¡'■i'siin<r.-.-ü^<и анемии мяокарда во вреш физической нагрузки, выполняемой после приема пищевых жиров, сопровождается снижением постпрандиальной концентрации метаболитов оксида азота, простагландина Ь и повышением уровня тромбоксана Аг.

4) У больных коронарной болезнью сердца II-III функциональных классов в крови натощак и после экзогенных нагрузок выявляется повышенная активность фактора Виллебранда, ассоциированная с тяжестью проявлений стенокардии и ишемии миокарда, ухудшением эндотелиалыюй функции - снижением оксида азота и простагландина Ь.

5) Добавление триметазидина MB в течение двух месяцев к терапии больных коронарной болезнью сердца повышает физическую работоспособность и толерантность к нагрузке -уменьшает выраженность ишемии миокарда при велоэргометрической пробе без и на фоне пищевой жировой нагрузке в отличие от контрольной группы,

6) После лечения триметазидином MB у больных коронарной болезнью сердца в постпрандиальный период, следующий за приемом жира, в крови отмечается снилсение концентрации лактата и меньший рост инсулина, положительная динамика регуляторов функции эндотелия - снижение активности фактора Виллебранда и повышение содержания метаболитов оксида азота, и активности тромбоцитов - снижение уровня тромбаксана Ат.

7) Постпрандиальный антиишемический эффект триметазидина MB в условиях пороговой физической нагрузки сопровождается улучшением функции эндотелия, что выражается в повышении постпрандиальных концентраций метаболитов оксида азота и простагландина Ь на фоне блокирования синтеза тромбоксана А2 и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов в условиях, провоцирующих развитие ишемии миокарда, после комбинации пищевой жировой и физической нагрузок.

Практические рекомендации

Тест с ФН порогового уровня на фоне стандартной пищевой ЖН рекомендуется проводить для выявления латентных нарушений в функциональной активное™ эндотелия сосудов и простациюшн-тромбоксановой системе крови лицам со скрытыми и манифестированными формами КБС.

У больных с подозрением на постпрандиальную стенокардию рекомендуется проводить тест с ФН порогового уровня на фоне стандартной пищевой ЖН.

Триметазидин МВ - селективный ингибитор (3-окисления ЖК - в дозе 70 мг/сугки может быть рекомендован больным КБС для профилактики и лечения постпралдиальной стенокардии и ишемии миокарда в виду того, что он уменьшает выраженность ишемических изменений миокарда и повышает ТФН после приема пищи.

'"ОмСйНИрО^-йК««:' ТСС':' С ¿ШЦеЗОЙ ЖН »! ¡¡00:Г?ДуЮЩеЙ ПОрОГОйОЧ ФН с анализом динамики показателей функции эндотелия - метаболитов N0, РвЬ, и активности тромбоцитов - метаболитов ТхАг целесообразно использовать для контроля эффективности антиангинальной и антиишемической терапии, назначаемой больным стенокардией, в т.ч. и постпрандиальной.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Bubnova М, Metelskaya V., Ratnikova L., Salmanova A. «Effect of trimetazidine on von Willebrand factor in blood of coronary heart disease patients exposed to fat and physical loads». Helsinki, Finland 2007; J. Atherosclerosis, vol. 8/1:188.

2) Бубнова М.Г., Метельская И.А., Ратникова Jl.A., Салманова A.C. «Влияние трпметазпдика на фактор Виллебранда в крови больных КБС в условиях жировой и физической нагрузок». Материалы VII Российской научной конференции с международным участием: «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». Москва, 15-17 мая 2007; с. 168.

3) Бубнова М.Г., Метельская В.А., Ратникова Л.А., Салманова A.C. «Изучение влияния пищевой жировой и физической нагрузок на показатели функциональной üvü-.üh-.-'. ! si со-::;:лпстоге ^.доте.^ля у болтпых коронарной ооле^тъю сердца на фойе приема триметазидина». Тезисы. Научно-практический журнал: Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008, № 6, приложение №1, с. 68.

4) Бубнова М.Г., Метельская В.А., Салманова A.C., Ратникова Л.А., Туманова Н.Г., Аронов Д.М. «Влияние терапии триметазидином MB на показатели функциональной активности эндотелия в условиях жировой и физической нагрузок у больных КБС». Материалы VIII юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», Москва 13-14 мая, 2009, стр. 28-30.

5) Бубнова М.Г., Салманова A.C. «Триметазидин MB в повышении физической работоспособности и предупреждении ишемии миокарда у больных коронарной болезнью сердца после пищевой жировой нагрузки». «Сердце: журнал для практикующих врачей» 2010, Том 9, № 5(55): 276-282.

02

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

2010183526

Коронарная болезнь сердца (КБС), обусловленная атеросклерозом, является главной причиной смерти во всех промышленно развитых странах мира, в том числе и России [30]; Исследования последних лет существенно расширили наше представление о механизмах атеротромбогенеза.

Показано, что ранний этап в развитии атеросклероза связан с дисфункцией сосудистого эндотелия [4, 21, 32]. Повреждение эндотелия сосуда или эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как дисбаланс между вырабатываемым эндотелием факторами вазодилатации (простациклин 12 (Р012), монооксид азота (N0), фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа, адреномедулин) и факторами вазоконстрикции (тромбоксан А2 (ТхА2), РОН2, эндотелии-1, эндоперокиси и др.) [94, 103,221,224].

N0 — основной вазодилататор [143, 154, 222, 225]. В физиологических условиях N0 постоянно вовлекается в адаптацию сосудистой системы к повышенным-метаболическим потребностям и физическим нагрузкам (ФН) [83, 120]. В нормальном эндотелии небольшое количество N0 постоянно высвобождается для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. При развитии атеросклероза выработка N0 снижается [120, 136, 222]. Имеются сообщения о нарушении процесса синтеза Рв12 в зоне ранних атеросклеротических пораженийсосудов [100; 101]: Показано, что степень подавления простациклин-синтетазной активности сосудов зависит от распространенности и выраженности коронарного атеросклероза [122,

171];

Поврежденный эндотелий утрачивает тромборезистентность вследствие нарушения высвобождения как ^О, так и РС12, что приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов [52, 53]. Активируемые тромбоциты продуцируют ТхА2, который, с одной стороны, усиливает их агрегацию, приводя к ускоренному росту тромбоцитарного тромба, а, с другой стороны, оказывает сосудосуживающий эффект, тем самым способствуя развитию ишемии миокарда [216]. Показано, что уровень ТхА2 в крови зависит от тяжести клинических проявлений КБС [130, 139].

Повреждение сосудистой стенки при атеросклерозе и КБС подтверждается увеличением концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда (фВ) [39, 48, 142]. ФВ является связующим звеном между тромбоцитами и «обнаженным» субэндотелием, вот почему его гиперпродукция ведет к образованию внутрисосудистых тромбоцитарных конгломератов и, следовательно, к тромбозу. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация каскада коагуляции, а, следовательно, и усиление тромбообразования. Сопряженность изменений показателей, отражающих функциональную активность эндотелия и агрегационную активность тромбоцитов (N0, Р012, фВ, ТхА2), с клинически выраженным коронарным атеросклерозом требует дальнейшего изучения с целью расширения наших представлений о механизмах развития ишемии миокарда и проведения оптимальной кардио - и вазопротективной терапии.

Причиной подавления простациклин-синтетазной активности сосудов и сдвига метаболизма арахидоновой кислоты (АК) в сторону преимущественного синтеза тромбоцитами ТхА2 может быть прямое действие на сосудистую стенку атерогенных липидов и липопротеидов (ЛП) крови [56, 57].

Показано, что гипертриглицеридемия, выявляемая натощак, сопровождается повышением в крови уровня конечного метаболита ТхА2 -ТхВ2, а гиперхолестеринемия — снижением уровня конечного метаболита Рв12 - 6 кето - РвБ^ [228]. Кроме того, у лиц с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) обнаружен наименьший срок жизни тромбоцитов. Это, очевидно, является доказательством их усиленной адгезии и потребления в кровотоке как отражение процесса внутрисосудистой коагуляции и пристеночного тромбообразования [104]. Вопросы взаимосвязи нарушений в липидном спектре крови с изменениями негативной направленности метаболизма простаноидов и показателей функции эндотелия требуют дальнейшего изучения.

Особый интерес представляет исследование этих взаимодействий в условиях провокационных тестов, например, на фоне приема пищи и при выполнении острой ФН. Установлено, что пищевые нагрузки (в виде насыщенных жиров или легкоусвояемых углеводов - глюкозы) и ФН высокой интенсивности (у больных КБС порогового, уровня) негативно влияют на многие факторы атеротромбогенеза (повышая уровень липидов и ЛП, инсулина, фибриногена, VII фактора коагуляции, С-реактивного белка, снижая уровень фибринолитической активности, N0) и могут запускать механизмы развития'ишемии миокарда.['13, 14, 24, 125].

У человека, прием- пищи, особенно богатой животными жирами и глюкозой, может вызывать такие гемодинамические и метаболические изменения в миокарде, которые при« наличии атеросклеротических поражений венечных артерий способны провоцировать приступ стенокардии (НеЬегёеп М, 1772). Выполнение острой ФН после еды больными КБС часто сопровождается более ранним развитием стенокардии, ишемии миокарда и снижением порога болевой чувствительности [119, 131, 223]. Механизмы развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда до настоящего времени четко* не определенны. Результаты исследований, проведенные Бубновой М.Г., указывают, что в основе развития ишемии миокарда и частой желудочковой экстрасистолии у больных КБС при велоэргометрической (ВЭМ) пробе, проводимой после пищевой жировой' нагрузки (ЖН) в виде 20% сливок, лежит снижение максимального потребления кислорода (МПК) миокардом [13].

Постпрандиальная стадия, развивающаяся после ЖН, характеризуется нарастанием концентрации ТГ вплоть до 6 часов после ЖН, за счет накопления атерогенных ЛП, богатых ТГ, и их ремнантов в кровотоке [11, 16, 17, 199]. Наиболее высокий уровень постпрандиальной липемии /гипертриглицеридемии, сочетающейся с проатерогенными отклонениями в липидном спектре крови, обнаруживается у больных с ангиографически более выраженным атеросклерозом в коронарных артериях (КА) [12]. С одной стороны, показано, что ЛП, богатые ТГ, и их ремнанты вовлекаются в процесс образования коронарного атеросклероза, и их высокий уровень после приема жирной пищи, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии инфаркта миокарда (ИМ) [118, 126, 207]. С другой стороны, можно полагать, что ЛП, богатые ТГ, воздействуя на сосудистую стенку в течение всего постпрандиального периода, могут содействовать вазоконстрикторному эффекту через снижение продукции NO в клетках эндотелия сосуда [210]. Так, уже через 2 часа после пищевой ЖН даже у здоровых лиц может наблюдаться выраженное снижение кровотока в плечевой артерии, сохраняющееся до 4 часов [68, 69]. В эксперименте обнаружено, что постпрандиальная гипертриглицеридемия замедляет скорость кровотока, в том числе в анатомически нормальных КА, что может ухудшать перфузию миокарда и провоцировать его ишемию [118, 120].

Снижение физической работоспособности (ФРС) и МПК у больных КБС после ЖН сопряжено с постпрандиальной гиперактивностью факторов коагуляции (уровень фибриногена и VII фактора) и снижением активности фибринолиза [13]. По мере выраженности клинических проявлений атеросклероза в КА, гиперактивность факторов тромбообразования усиливается. На сегодняшний день нет четких представлений, как изменения в системе эйкозаноидов, показателях функциональной активности тромбоцитов и эндотелия после приема пищи связаны с развитием постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда. Неясно, как ФН порогового уровня, выполняемая больными КБС на фоне пищевой ЖН, может влиять на компоненты простациклин-тромбоксановой системы и активность эндотелия сосуда. Требует уточнения вопрос: насколько сочетанное применение экзогенных нагрузок ЖН и ФН, может выявлять латентные отклонения в параметрах, отражающих функциональную активность эндотелия и тромбоцитов?

Развивающиеся у больных КБС после приема жирной пищи гиперинсулинемия и транзиторная инсулинорезистентность может также содействовать повреждающим сосудистым эффектам: реакция на вазодилатационное воздействие снижается, а на вазоконстрикторное усиливается, и как - следствие развивается ишемия миокарда [13, 181]. При предполагаемом нарушении синтеза N0 в условиях повышенной концентрации в крови экзогенных ТГ, в том числе и жирных кислот (ЖК) и снижения потребления кислорода миокардом на фоне пищевой ЖН (ЖН требует повышенного расходования кислорода) у больных КБС процессы энергообеспечения миокарда начинают страдать. После ЖН и последующей острой ФН повышение в крови концентрации неэстерифицированных ЖК (НЭЖК), конвертирующихся в ацетил-коэнзим А, ведет к тому, что энергообразование в клетках, в том числе миокарда, осуществляется за счет (3-окисления ЖК. Усиленное окисление ЖК ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и тормозит окисление глюкозы в митохондриях. Нарушение динамического равновесия между окислением ЖК и глюкозы в кардиомиоцитах активирует анаэробный гликолиз, в условиях которого повышается- восприимчивость миокарда к ишемическому повреждению. При поступлении в организм кислорода ниже необходимого уровня, например на фоне экзогенных воздействий (приема пищевой ЖН и острой ФН), у больных КБС из-за несостоятельности кардиореспираторной системы создаются все условия для снижения активности процессов окисления в тканях и миокарде, возрастания вклада в ресинтез макроэргических соединений анаэробного гликолиза и последующего развития ишемии миокарда.

Известно, что в миокарде процессы гликолиза протекают преимущественно в аэробных условиях. Можно полагать, что препараты, действие которых направлено на снижение окисления ЖК или стимуляцию окисления пирувата, будут эффективными в устранении постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда, а также коррекции атеротромбогенных нарушений, развивающихся после приема жирной пищи. Одним из направлений в лечении постпрандиальной стенокардии, очевидно, может быть оптимизация энергетического метаболизма миокарда, улучшение функции эндотелия и устранение возможного дисбаланса простациклин-тромбоксанового соотношения. Перспективен в этом отношении препарат триметазидин МВ, селективно ингибирующий бета-окисление ЖК за счет блокирования одного из ферментов этого процесса - длинноцепочечной 3-кето ацил - КоА тиолазы [88, 89].

Триметазидин-МВ способствует переходу с высокозатратного окисления ЖК на менее кислородозатратный путь окисления глюкозы, что приводит к уменьшению внутриклеточного ацидоза, нормализации энергетического метаболизма миокарда и уменьшению проявлений его ишемии. Накапливающиеся при этом ЖК используются клеткой для восстановления фосфолипидных мембран. Антиишемический эффект триметазидина МВ в условиях ЖН не изучался. Кроме того, предстояло оценить не только антиишемическую активность триметазидина МВ у больных КБС на фоне экзогенных стрессовых воздействий (ЖН и ФН), но и исследовать наличие у данного препарата других дополнительных эффектов, которые могут содействовать его основному цитопротективному действию. Не определено также влияние триметазидина МВ на параметры функции эндотелия, эндогенные простаноиды и активность тромбоцитов, в том числе в условиях пищевой ЖН и острой ФН.

Цель работы: Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на ишемию миокарда^ регуляторы эндотелиальной функции и активности тромбоцитов у больных КБС, и оценить возможность их модификации при применении селективного ингибитора Р-окисления ЖК — триметазидина МВ.

Задачи исследования:

1. Определить влияние пищевой ЖН на показатели ФРС и ишемию миокарда при ВЭМ пробе у больных КБС.

2. Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на содержание в крови вазодилататоров (метаболитов N0 и Р012) у больных КБС.

3. Исследовать влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на уровень Тх2 и активность фВ у больных КБС.

4. Оценить влияние триметазидина МВ на показатели ФРС и ишемию миокарда, а также концентрацию лактата и инсулина в условиях пороговой ФН, проводимой на фоне пищевой ЖН, у больных КБС.

5. Выяснить возможность триметазидина МВ. в модификации показателей эндотелиальной функции и активности тромбоцитов после ЖН и ее комбинации с пороговой ФН у больных КБС.

Научная новизна

Впервые в условиях провокационных тестов: однократной пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН, у больных КБС изучены изменения показателей, отражающих функциональную активность эндотелия сосуда -N0, РИг, фВ, и тромбоцитов - ТхА2. Впервые исследована взаимосвязь этих показателей с нарушениями в ЛС крови, гормонами (инсулином) и клиническими проявлениями коронарного атеросклероза -стенокардией/ишемией миокарда в постпрандиальный период - после пищевой ЖН и последующей пороговой ФН. Установлена вовлеченность изучаемых метаболических параметров - липидов, ЛП, лактата и инсулина, показателей эндотелиальной функции сосудов - N0, Р012, фВ и активности тромбоцитов - ТхА2 в механизм развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Впервые показано, что селективный ингибитор р-окисления ЖК -триметазидин МВ способен предотвращать постпрандиальную ишемию миокарда и позитивно влиять на параметры эндотелиальной функции, активности тромбоцитов и простациклин-тромбоксановую систему после пищевой ЖН и при ее сочетании с пороговой ФН.

Определена целесообразность разработки специальной стратегии вмешательств при постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Практическая значимость

Полученные результаты уточняют некоторые механизмы развития стенокардии/ишемии миокарда после еды (постпрандиальной стенокардии), что позволяет оптимизировать лечение больных КБС. Показана возможность применения теста с комбинированной нагрузкой - пищевой ЖН и пороговой ФН в качестве нового метода, позволяющего определить латентные нарушения в функциональной активности эндотелия сосудов и дисбаланс простациклин-тромбоксановой системы крови.

Продемонстрирована возможность коррекции постпрандиальной стенокардии /ишемии миокарда и развивающихся при этом метаболических и атеротромбогенных нарушений посредством назначения селективного ингибитора (3-окисления ЖК - триметазидина МВ.

Применение нового функционально-биохимического подхода в виде теста с комбинированной нагрузкой и анализом динамики показателей функциональной активности эндотелия - N0 и простациклин-тромбоксановой системы — ТхАг, Р012 помогают контролировать эффективность лечения стенокардии (ишемии миокарда), в т.ч. постпрандиальной.

Заключение