Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Патогенетическое и терапевтическое значение гуморальных и клеточных факторов атерогенеза при ишемической болезни сердца

и

¿У)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи ВОЛКОВ Владимир Иванович

УД к 616.15-018.5-085-092:616.12-004.6-005.4

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГУМОРАЛЬНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ ФАКТОРОВ АТЕРОГЕНЕЗА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ХАРЬКОВ — 1989

Работа выполнена в Харьковском научно-исследовательском институте терапии МЗ УССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В. А. БОБРОВ

доктор медицинских наук, профессор Б. А. СИДОРЕНКО

доктор медицинских наук, профессор Н. И. ШТЕЛЬМАХ

Ведущая организация — Киевский научно-исследовательский

институт кардиологии им. Н. Д. СТРАЖЕСКО

Защита состоится « » 1989 г. в час. на

заседании специализированного совета Д. 074.18.02 при Харьковском медицинском институте (310022, г. Харьков, пр. Ленина, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковского медицинского института.

Автореферат разослан « » 1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Л. И. ОВЧАРЕНКО

ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Достижение прогресса в направлении снижения смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) тесно связано с индивидуализацией ее лечения на основе углубленного изучения, выделения и целенаправленной коррекции ведущих патогенетических механизмов этого заболевания (Е.И.Чазов, 1985; Н.К. Фуркало и др., 1986,1988; В.С.Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1987; В.А. Люсов, M .П.Савенков, 1988;.A. Maaeri ,1985,; P.Theroux , 1987;

Ch. Kawai , 1988).

В настоящее время дифференцированное применение антиангиналь-ных средств базируется, главным образом, на результатах клинического и инструментальных методов исследования и недостаточно учитываются исходное состояние и динамика гуморальных (простагланди-ны, гормоны, лилидный обмен) и клеточных (функциональное состоя -ниа тромбоцитов и эритроцитов) факторов, играющих ваяшую роль на только в активном изменении диаметра стенозированного сосуда и регуляции коронарного кровообращения, но и в процессе атерогене-за (Л.T.Maлая, 1982; А.С.Сметнев и др., 1986, 1987; Б.И.Соколов, и др., 1986, 1988; Е.П.Панченко, 1986; Е.И.Чазов, В.Н.Смирнов, 1988; ь. Busch et al., 1984, 1988; с. Conti , J. Mehta ,1987; M. Tada et ai. , 1988). Кроме того, некоторые из гуморально-клеточных показателей определяют прогрессирование и фазность течения атеросклероза и могут служить маркерами обострения не только этого процесса, но и ИБС (А.Н.Климов и др., 1983; Н.В.Перова и др., 1985;В.А.Полесский и др.,1986; J. Mehta et al.,1983, 1986, 1988).

С позиций изучения и коррекции патогенетических механизмов атеросклероза и ИБС, в последние годы, наряду с другими вазоак-тивными гуморалышпи веществами, большое внимание уделяется продуктам метаболизма арахидоновой кислоты,в первую очередь,проста-циклину (ПГ12) и тромбоксану (TxAg)i являющимся парными биологическими антогонистами.

ПГ12, открытый в'1976 году ( з. Moneada ) .является наиболее мощным из всех известных вазодилятаторов и ингибиторов агрегации и адгезии тромбоцитов. ТхА2 обладает интенсивным противоположно направленным действием как на тонус сосудов, так и на агрегационно-адгезивныа свойства тромбоцитов ( s.Moneada, J.vane t 1984, I98o). Биологические свойства ПГ12 и ТхА2, определяющие их роль в атерогенезе и манифестации ИБС, связаны также с их

влиянием на липидный обмен, эритроциты, ГЖ и внешние мембраны клеток ( s.Moneada, 1984; L. Vinikka , 1984; a. Saniabadi et ai., 1987; Ch. Kawal , 1988).

Следовательно есть основание предполагать, что ПИ2 и TxAg играют важную роль как в атерогенезе, так и в формировании ИБС, и могли бы явиться связующим звеном, позволяющим уточнить взаимное влияние патогенетических механизмов атеросклероза и ИБС. Однако, до настоящего времени недостаточно изучены вопросы нарушения метаболизма арахидоновой кислоты при ИБС, как в отношении UTIg и TxA£, так и в отношении их наиболее близких биологических аналогов г ПГЕ-j- и ПГФ2< .

Результаты ряда клинических исследований столь разноречивы, что трудно сделать однозначный вывод о количественном соотношении этих простагландинов (ПГ) при различных формах стенокардии и , о их причинно-следственных взаимоотношениях с ишемией миокарда: первично ли в этом звене нарушение соотношения их биосинтеза или оно само является следствием развития ишемии, углубляя степень ее тяжести по принципу "порочного крута".

Нет данных о взаимосвязи ПГ и других биологически активных веществ и гормонов, способных определять особенности патогенеза и клиники ИБС. Не установлено влияние патогенетических механизмов атерогенеза (в частности, нарушение липидного обмена) на функцию тромбоцитов, эритроцитов и на другие факторы (циклические ¡ нуклеотиды, кортизол. СТГ, тестостерон),)имеющие отношение к становлению и течении ИБС. i

Важным аспектом проблемы изучения патогенетического значения гуморальных и реологических нарушений в развитии ИБС, является изу- i чение действия на эти показателя различных антиангинаяьных ;

средств и методов лечения. 1

Имеются основания считать, что эффективность лечения хронической ИБС может зависеть от исходного нарзиения гуморальных и клеточных звеньев патогенеза и степени их коррекции в процессе лечения на основании знаний, полученных при этом изучении (К.М.Лакин, 1980; Ю.Б.Белоусов и др.,1989).

Нельзя не учитывать тот факт, что ИБС является хроническим заболеванием и медикаментозное лечение его продолжается практически всю жизнь. _ В этом смысле значение метаболических эффектов анти-ангинальных средств Д0л.'Ш0 учитываться как с позиций их влияния на . атерогенез ( например, возможно, отрицательное у бета- адрено-¿ 4

блокаторов и положительное у антагонистов кальция), так и с позиций влияния на функцию других органов и систем.

Цель и задачи исследования. В связи с вышеизлокенным, целью работы явилось изучение роли гуморальных (простагландины, циклические нуклеотиды, гормоны, липиды) й клеточных (функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов) факторов крови в патогенезе и манифестации ИБС, уточнение антиангинального механизма различных лекарственных средств, а также гемосорбции в сочетании с плазматромбоцитаферазом, и разработка рекомендаций,направленных на индивидуализацию и оптимизацию патогенетического лечения заболевания.

Для достижения этой цели ставились следующие задачи:

1. Изучить показатели гуморального спектра крови (ПГ, циклические нуклеотиды, липидный состав, кортизол, ИРИ, тестостерон, СТГ, Тд, Т^, ТТГ) и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии,характера ее течения и степени поражения атеросклерозом коронарных артерий и на этой основа определить роль гуморально-тромбоцитарных и гуморально-эритроцитарных взаимоотношений в патогенезе и клинических проявлениях ИБС.

2. Установить возможную связь гуморальных и клеточных изменений, характерных для обострения атеросклероза, с клиническим! проявлениями и течением (стабильное, нестабильное) ИБС.

3. Определить характер изменений некоторых показателей (ИГ, циклические нуклеотиды) и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов у больных ИБС в процассе индуцированной ишемии миокарда и оценить направленность изменений некоторых из этих показателей при исследовании крови из коронарного синуса и периферических сосудов.

4. В экспериментальных условиях изучить влияние ГЛП на уровень ТхВд, функциональное состояние тромбоцитов и эритрощтов,содержание цАНФ в плазме и тромбоцитах и определить характер изме -нений этих показателей под влиянием экзогенного ПП2 в зависимости от исходного состояния липицного обмена.

5. Оценить гуморальные, метаболические и дазагрегациошшя эффекты современных антиангиналышх средств и установить связь их терапевтического действия с пыраквшюотью этих эффектов.

6. Изучить клинические, гуморальные и дезагрегационные эффекты гемосорбции и плазматромбоцитафервза ,и на основании этого определить роль и место методов выведения в патогенетической терапии ИБС.

Научная новизна настоящей работы заключается в том, что уточнен ряд спорных вопросов, касающихся патогенетического значения содружественных изменений некоторых показателей гуморальной системы(ПГ, циклические нуклеотиды, гормоны, состояние ли -пидного обмена) и функционального состояния тромбоцитов и эритроцитов в формировании различных клинических форм ИБС и зависимость этих изменений от степени выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий.

На основании исследований в периферической венозной крови уровней б-кето-ПГФ^ , ТхВ2, цАМФ и функциональных свойств тромбоцитов при ишемии миокарда, индуцированной дозированной физи -ческой нагрузкой, а также исследований ряда показателей (6-кето-ЮТ^ , ТхВ2, ПГЕр ЦА"Ф, ЦП®) в артериальной(левый же -

лудочак) и венозной (коронарный синус) крови, доказана связь ишемии миокарда с дисбалансом в систаме простагландинов, сопровождающимся содружественными изменениями циклических нуклеотидов и' функционального состояния тромбоцитов.

Сопоставление направленности изменений в системе ПГ и циклических нуклеотидов в плазме крови из коронарного синуса и периферической венозной крови у больных ИБС при индуцированной ишемии миокарда дают основание считать эти изменения по отношению к ишемии первичными и что при стрессовых ситуациях они могут носить генерализованный характер.

Установлено, что нестабильная стенокардия сопровождается выраженным нарушением гуморальных и клеточных звеньев патогенеза, присущих активизации и развитию атеросклероза. Это обстоятельство позволяет считать, что дестабилизация течения ИБС, в частности, прогрессирующая стенокардия, связана с обострением и,возможно,быстрым прогрессированием атеросклероза.

В экспериментальных условиях впервые сопоставлена особенность изменения уровня цАМФ в тромбоцитах и их ТхА2- сянтвтазной активности с учетом исходных изменений,связанных с холестерино -вой нагрузкой. Обоснована целесообразность учета исходного сос -„ тояния липидного обмена, функциональной активности тромбоцитов и

уровня ТХВ2 при экзогенном воздействии на простациклин-тромбок-сановоа соотношение. Кроме того, установлено, что нарушение агре-гационных свойств эритроцитов связано с гиперхолестеринемией.ги-партригляцеридемией, изменением соотношения Апо-В/Апо-А ,и, осо -бенно - с уровнем перекисного окисления липидов (ПОЛ) и перекис-ной резистентностью эритроцитов и, что коррекция гемостаза свя -зана в том числе и со стабилизацией мембран эритроцитов под влиянием ППд , что, вероятно, обусловливает нормализацию процессов ПОЛ, снижение агрегационных свойств этих форменных элементов.

В связи с этим, наиболее выраженный терапевтический эффект фармакологических средств можно онидать при направленной коррекции исходных гиперлипидамии, повышенной активности тромбоцитов и эритроцитов.

В результата изучения влияния основных и вспомогательных средств на гуморальные и клеточные званья патогенеза ИБС, установлена возможность принципиально нового дифференцированного подхода к коррекции этих патогенетических звеньев ИБС в зависимости от исходного их состояния.

Установлено, что клиническая эффективность гемосорбции в сочетании с коррекцией тромбоцитарного гемостаза медикаментозными (эссенциалв) и немедикаментозными методами (плазматромбоцитафе-рез) связана с нормализацией липидного обмена, простациклин-тром-боксанового соотношения, улучшением морда-функциональных свойств тромбоцитов, эритроцитов и показателей микроциркуляции. Эти изма-нения обусловливают повышение чувствительности больных ИБС к проводимой медикаментозной терапии и пролонгацию положительного клинического эффекта.

Практическое значение работы заключается в том, что на основании изучения гуморальных и клеточных факторов патогенеза ИБС и атеросклероза разработаны ноша диагностические и прогностические индексы, отражающие тяжесть течения и исход различных клинических форм стенокардии. Выделены биохимические и клеточные маркеры дестабилизации течения стенокардии и активной фазы атеросклероза, позволившие определить причинно-следственную связь дестабилизации ИБС и обострения атеросклеротического процесса.

Убедительные данные в пользу участия гуморальных (ПГ, гормоны, липиды) и клеточных факторов (.морфо-функциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов) в формировании особенностей клиническо-

го течения ИБС и выделение ведущего патогенетического звена в каждом конкретном случав (исходное повышение ТхА2» агрегация тромбоцитов или эритроцитов, тип ГЛП) позволит идентифицировать пациентов для направленной коррекдаи этих нарушений.

Выявленные особенности влияния препаратов, используемых в лечении ИБС, на показатели системы простагландинов, гормональный и липидный спектр крови, агрегационные свойства тромбоцитов и эритроцитов дают возможность усовершенствовать дифференцированную терапию ИБС с учетом положительного или отрицательного действия этих препаратов на некоторые звенья атерогенеза и функцию других органов и систем.

Кроме того, эти данные способствуют пониманию и устранению исходно имеющейся или развившейся в процессе лечения ИБС толерантности к ряду медикаментозных средств.

Изучение терапевтической эффективности и механизма действия немедикаментозных методов лечения (гемосорбция, плазматромбоцита-ферез) ИБС в зависимости от ее клинических и патогенетических особенностей дает основание рекомендовать данный метод к более широкому применению его в практическом здравоохранении особенно у больных со стойкой дислипопротеидемизй (Ш1 П-б) при отсутствии эффекта от классической антиангинальной терапии.

Полоаания выносимые на защиту

1. В формировании клинических проявлений ИБС и особенностей ев течения, наряду с атеросклерозом коронарных артерий, важная роль принадлежит простагландинам, гормонально-липидным нарушениям и функционально-морфологическому состоянию тромбоцитов и эритроцитов.

2. При П-б типе ГЛП низкий уровень б-кето-ПГФ^, и цАМФ сочетается с повышенной агрзгационной способностью тромбоцитов и эритроцитов, что дает основание считать, что ГЛП этого типа играет самостоятельную роль как в атерогенеза, так и в клинических проявлениях ИБС.

3. Для индуцированной ишемии миокарда характерно изменение соотношения ПГ в сторону преобладания вазоконстрикторов и проагре-гантов (ТхВ2 и ПГЕд^ )» сопрововдающееся снижением уровня цАМФ и повышением функциональной активности тромбоцитов. Однонаправленность этих изменений в плазме крови из коронарного синуса и периферической крови позволяет считать эти нарушения первичными по от-

ношению к ишемии миокарда и что при стрессовых ситуациях они могут носить генерализованный характер.

4. Дестабилизация стенокардии происходит на фоне обострения агеросклеротлческого процесса.

5. Для повышения терапевтической эффективности направленной фармакологической коррекции патогенетических звеньев атероскле -роза и ИБС (ПГ, гормональный и липидный спектр крови, морфо-функ-ционалыюе состояние тромбоцитов и эритроцитов) необходимо учи -тывать исходное состояние основных параметров, характеризующих перечисленные системы и особенности действия на них основных ан-

тиангинальных средств и их различных сочетаний между собой и с, так называемыми, вспомогательными препаратами.

6. Отсутствие клинического эффекта и развитие толерантности к антиангинальной терапии, в частности, к нитратам, может быть связано со снижением чувствительности тромбоцитов к ПГ^, повышением ТхА2 и агрегации тромбоцитов и эритроцитов на фоне ГЛП,особенно ГЛП П-б типа.

7. Гемосорбция в сочетании с медикаментозной (эссенциале) и немедикаментозной (плазматромбоцитаферез) коррекцией тромбоцитар-ного гемостаза является эффективным методом лечения больных ИБС, толерантных в ранее проводимой терапии. Обеспечение положительного клинического эффекта лечения связано с нормализацией липпдного обмена, простациклин-тромбоксанового равновесия, агрегационшгх свойств тромбоцитов, эритроцитов и микроциркуляции. Эти благоприятные сдвиги повышают чувствительность больных к проводимой медикаментозной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Раздал,посвященный гуморальным механизмам регуляции ИБС, является составной частью цикла работ, отмеченных в 1983 году премией АМН СССР им .акад.

Н.Д.Стражеско. Разделы работы, посвященные патогенетическим п терапевтическим аспектам ИБС экспонировались на ВДНХ УССР и СССР и отмечены дипломом I степени ВДНХ УССР (1984 г.), саребрянншя медалями ВДНХ СССР (1985 г.) и ВДНХ УССР (1987 г.).

В процессе выполнения данного исследования разработаны и внедрены в практику;

1. Способ прогнозирования инфаркта миокарда. (Авторское свидетельство СССР ¡5 1357845).

2. Способ оцэглп стспекл тякести стабильной стянокчрдпл'. (Авторское свйдстсльстг-э СССР И 1392509).

о

3. Способ лечения атеросклероза (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявке № 4276038).

4. Способ дифференциальной диагностики ишемической болезни сердца и нейроциркуляторной дистонии. (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявке 4278894/28-14/111033).

5. Способ диагностики тяжести стенокардии (Рац. предложение « 52 от 15.04.85).

6. Способ длительного внутривенного введения лекарственных препаратов в эксперименте (Рац.предложение № 80 от 06.12.85).

7. Способ диагностики ИБС (Рац.предложение }{ 112 от 31.12. 86). •

8. Способ определения морфологических свойств тромбоцитов в периферической крови (Рац.предложение К 148 от 10.05.88).

Материалы работы использованы при издании методических рекомендаций; "Диагностика и лечение нестабильной стенокардии" (Киев, МЗ УССР, 1985), "Лечение стабильной стенокардии" (Киев, МЗ УССР, 1986) и информационного письма "Рекомендации по антиангинальной терапии" (Киев, ЫЗ УССР, 1986).

Основные принципы работы внедрены в практику здравоохранения кардиологических и терапевтических отделений г.Харькова, Харьковской, Сумской, Полтавской, Житомирской, Ворошиловградекой.Ужгородской, Черниговской, Волынской, Львовской, Черкасской, Одес -ской, Тернопольской и Тульской областях.

Апробация диссертации состоялась 24.11.1988 г. на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и внутренних болезней педиатрического факультета Харьковского медицинского института. Диссертация рекомендована к защите.

Основные материалы диссертации опубликованы в38 печатных работах и доложены на 2 и 3 съездах кардиологов УССР (Харьков, 1983; Черновцы, 1988), 5-ом Всесоюзном съезде физиологов (Баку, 1983); на П Всесоюзном совещании "Синтетические и прикладные исследования простагландинов " (Уфа, 1984); П съезде кардиологов Литовской ССР (Каунас, 1984); Международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1985); У1 Республиканской научной конференции молодых ученых по вопросам гематологии (Ивано-Франковск, 1985); Всесоюзной конференции "Синтез и исследование простагландинов " (Таллин, 1986); П съезде кардиологов Армении

(1985); на Всесоюзном пленуме общества терапевтов (Калининград, 1988); на заседаниях ученого совета Харьковского ИГО терапии и Харьковского областного общества кардиологов.

Структура и объем диссертации .Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, раздела собственных исследований, состоящего из 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литвратуры. Текст работы составляет 305 страниц машинописи, содержит 98 таблиц , 18 рисунков и 12 фотографий. Библиографический указатель включает 568 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включено 618 больных с различными клиническими формами стенокардии(средний возраст 52,85+0,21 лет). В качестве контроля обследовались практически здоровые лица (студенты, военнослужащие, врачи) в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст 32,4+4,2 лет).

Диагноз и верификация ИБС основывались на дифференцированном анализе жалоб, анамнезе, данных объективного и инструментально-биохимических методов исследования.

Для верификации ИБС, определения толерантности к физической нагрузке и контроля за эффективностью лечения использовалась проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометра фирмы "Сименс-Элема" по методике ступенчато-возрастающего дозирования нагрузки (рекомендации ВКНЦ АМН СССР) до достижения порогового (нарастающие болевые ощущения за грудиной и/или ишемическая депрессия 5-Т на I мм и более, выраженные аритмии) или субмаксимального (85 % от максимальной частоты ЧСС) уровня.

По характеру течения, вероятности развития инфаркта миокарда, прогнозированию исхода'и тактики лечебных мероприятий все больные были разделены на две основные клинические формы стенокардии - со стабильным и нестабильным течением. В группе больных . со стабильным течением стенокардии включено 471 человек, среди • них мужчин было 421 (89,38 %), женщин - 50 (10,61 %) соотношение мужчин к женщинам 8,42 : I. Средний возраст больных со стабильной стенокардией составил 52,54+0,37 года.

В основу оценки больных стабильной стенокардией положена классификация Канадской ассоциации кардиологов, дополненная и уточненная сотрудниками ВКНЦ (Д.М.Аронов и др., 1982), которая

позволяет разделить их на 4 функциональных класса (ФК). Следует отметить, что больные с редкими приступами стенокардии (I ФК и частично П ФК) обследовались, в основном, однократно для сравнительного изучения тех или иных показателей с другими (Ш и 1У ФК и прогрессирующая стенокардия напряжения).

Для выяснения клинических,гуморальных и дезагрегационных эффектов того или иного лечения отбирались лица с частыми приступами стенокардии (в основном, стенокардия Ш ФК, 1У ФК и прогрессирующая стенокардия напряжения). У 147 больных течение стенокардии носило нестабильный характер, отличительной чертой которого являлось на протяжении 2-3 последних недель увеличение частоты, интенсивности и продолжительности приступов без очевидного повышения физических, психических нагрузок и артериального давления.

По существующей классификации эти больные были отнесены к прогрессирующей стенокардии напряжения (ПСН).

Все больные этой группы были мужчины. Средний возраст боль -шх с прогрессирующей стенокардии напряжения 53,80^0,64 года,продолжительность заболевания 6,43^0,37 года, среднее количество приступов стенокардии в сутки 7,29;$,35, среднее количество по -требляашх таблеток нитроглицерина - 8,10±0,40, Перенесенный инфаркт миокарда в анаше за у 83 больных (55,3 %).

У 164 больных ИБС с целью выяснения,наличия и степени выраженности коронарного атеросклероза проведена селективная коронарная ангиография по м.р.гиакАпв .

В зависимости от суммарного поражения коронарного русла, определяемого по методике Ю.С.Петросяна и Д.Г.Иоселиани (1976), больные условно раздалены на три группы; первую группу составили лица с суммарным поражениям артерий сердца (СПАС) до 25 %, вторую группу со СПАС от 25 до 50 % и в третью группу включались больные со СПАС более 50 %,

С целью регистрации частоты эпизодов ишемии миокарда,трактовки болевых ощущений за грудиной и выявления спонтанной стенокардии проводилось суточное мониторированиа ЭКГ с помощью ком -плекта оборудования "Лента-ЭДТ".

Для определения патологического процесса в коронарных артериях наинвазивным методом, в частности, для выявления калыдафи -цирующего атеросклероза коронарных артерий, использовался метод рентганотелевидения.

Исследование сократительной способности миокарда центральной

и периферической гемодинамики проводилось методами ультразвуковой эхокардиографии на аппаратах "Всо11пе20 А" фирмы (США) и " Aloka 3SD - Ц9" (Япония) по общепринятой методике (В.В.Зарец-кий и др., 1979; Н.М.Мухарлямов, Ю.Н.Беленков, 1981) и тетропо-лярной грудной раографии на реоплятизмографе РПГ 2-02 с использованием в качестве регистратора электрокардиографа6-НЕК-4 (1ДЕ) по методике Kubichek и др. (1970) в модификации Ю.Т.Пушкаря и др. (1977).

Содержание метаболитов - продуктов гидролиза простациклина-б-кето-Пга^ и тромбоксана А2-ТхВ2 в плазме крови определялось радиоиммунологическим методом (РИИ). Взятие крови проводилось в охлажденные полиэтиленовые пробирки с внесенным заранее антикоагулянтом и ингибитором циклооксигеназы простагландинов: ЭДТА-6 % - 0,45 мл и ацетилсалициловая кислота 0,4 % - 0,05 мл для взятия 4,5 мл крови.

Далее РИИ проводилось в соответствии с инструкцией, прилагаемой К коммерческим наборам фирмы " New England Nuclear,USA " для радиоиммунологического определения 6-кето-ПГФ-^ и ТхВ2.Ана-лиз измерений содержания метаболитов ПГХ^ и ТхА2 в отобранных пробах той или иной группы больных, проводился на основании данных, полученных при использовании реактивов одного набора. Содержание простагландинов ПГФ2^и ПГЕ| в плазме крови больных определяли радиоимиунологическим методом с помощью стандартных наборов фирмы " Clinical Assaya ". Забор крови проводили так же как и при определении ТхВ2 и 6-кето-ЮТ^..

С целью более глубокого изучения патогенетической связи ишемии миокарда с метаболизмом арахидоновой кислоты и циклических нуклеотидов у 23 больных ИБС с верифицированным коронарографиче-ски атеросклерозом коронарных артерий изучены уровни 6-кето-ПГФр ТхВ2, цАМФ и цШФ в плазме крови из левого желудочка и коронар- А ного синуса. Коронарный синус был катетеризирован пункционным методом по Сельдингеру через бедренную вену специально профилированным катетером по методике Петровского II.Ф. и соавторов (1985).

Результаты исследования анализировались в зависимости от СПАС и наличия или отсутствия ишемии миокарда во время коронаро-графического исследования. Ишемия миокарда кроме ангинозного болевого синдрома, подтверждалась деспрессией или подъемом сегмен-

та s - T.

Кроме того, у 38 человек проведено изучение уровней 6-кето-ПГФ^ и ТхВ2, цАШ и функциональных свойств тромбоцитов в периферической венозной крови в зависимости от наличия или отсутствия ишемии миокарда, индуцированной дозированной физической нагрузкой на велоэргометре.

Образцы крови брались до исследования, в момент проявления клинических или электрокардиографических проявлений ишемии при ее наличии и через 3 минуты отдыха - при ее отсутствии.

Уровни циклических нуклеотидов, активность ренина плазмы, содержание кортизола, радиоиммунного инсулина (ПРИ), соматотроп-ного гормона (СТГ), тестостерона, гормонов щитовидной келезы(Тд, Т4) и тиреотропного гормона гипофиза (TIT) так не, как и ПГ определялись радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих стандартных тест-наборов: цАМФ - " Cyclic amp Kit " ( Amersham ), - " Cyclic GMP Kit " ( Amersham ),

КОрТИЗОЛ - " CORTC -125" (CIS ) , ИРИ - " INS IK - I -M" (CIS ) , СТГ - "HQHK " (CIS ), тестостерон - " tssok - M" (CIS), реНин -- "RENK " (CIS), Tg, T4, ТТГ - " RIA-üiiOBt ; Tg.T^TSU " ( HOECHST ).

Определение холестерина в плазме крови и отдельных классах липопротеидов осуществляли прямым методом, предложенным J.R.weeks

et al(l96I), а также С ПОМОЩЬЮ наборов фирмы " Böehringer " (ФРГ) на автоанализаторе " Corona " (Швеция). Препаративное ультрацентрифугирование липопротеидов осуществлялось на ультрацентрифуге vac -602 " Janetíki угловой ротор 8x11 по методу

iiindrem (1975). Определение триглицеридов в плазма крови и препаратах липопротеидов различных плотностей проводилось о помощью стандартных коммерческих наборов фирмы " Lachema "(ЧССР).

Для определения общих продуктов перекисного окисления липи-'¿дов в плазме крови и мембранах эритроцитов пользовались тиобар -битуровым методом, описанным Asakawa К. ^ Matsushito (1980), а определение перекисной резистентности эритроцитов - методом Juger (1968).

■ Содержание аполипопротеидов Aj и В определялось иммунофер-• мантным методом с использованием оборудования для иммунофермент-ного анализа фирмы " Plow " (Великобритания) и полистиролхзвых планшет фирмы:" Linbro " (США).

Агрегационные свойства тромбоцитов определялись фотометрическим способом по Davie , J .Вот (1984) с кинетическим анали -зом агрегатограмм по В.Ф.Русяеву (1981). Чувствительность тромбоцитов к антиагрегационному действию ПГ12 выражалась в процентах ингибирования АДФ индуцированной агрегации при добавлении натриевой соли ПИ2 фирмы " Reanai " в концентрации I0"9 на I мл богатой тромбоцитами плазмы.

Индекс спонтанной (внутрисосудистой) агрегации (СА) определялся по методу к. Wu , J. Hoak (1974) и рассчитывался по соотношению числа тромбоцитов в отстое из ЭДТА-формалинового раствора и числа тромбоцитов в том же объеме ЭДТА-буферного раствора. Понижение индекса СА свидетельствует об увеличении уровня внутри-сосудистой агрегации. Приближение значения индекса СА к 1,0 говорит об отсутствии тромбоцитарных микроагрегатов в венозной крови.

Для одновременной характеристики морфологической структуры отдельных тромбоцитов, межтромбоцитарных взаимодействий и их агрегатного состояния был использован метод люминесцентной микроскопий витально окрашенных и фиксированных тромбоцитов.

Параллельно производилась растровая электронная микроскопия (РЭМ) выделенных форм тромбоцитов и агрегатов с. помэщыо микроскопа Philipa , Данные РЭМ подтвердили высокую информативность методики люминесцентной микроскопии.

Показатель агрегации эритроцитов (ПАЭ) рассчитывали методом реоскопии, морфологические свойства исследовали в сканирующем электронном микроскопе Mini - Sem _ 5 (Япония) с последующим расчетом показателя морфологии эритроцитов (ПМЭ) в баллах. Для определения времени обмена воды через мембрану эритроцитов использовался метод ШР-релаксометрии.

Состояние периферической микроциркуляции исследовали методом телевизионной капилляроскопии микрососудов ногтевого ложа с помощью прибора ЗМ-С. Подсчитывали« количество функционирующих, капилляров в I мм (КФК) и индекс открытых капилляров (ИОК), Кроме того, для характеристики периферического кровотока применятся метод термографии с регистрацией температуры отдельных участков тела (Тепловизор АОА -780, Швеция).

Экспериментальная часть работы выполнена на 50 половозрелых кроликах - самцах породы Шиншила. В работу брались практически

здоровые животные, после 3-х месячного контрольного наблюдения, достигшие массы 2,5-3,5 кг.

Все животные разделены на 5 групп по 10 особей в каждой,содержались в равных условиях вивария. Кролики I и 1У групп получали обычное питание (контрольные группы), тогда как животные П,Ш, У групп наряду с обычной диетой, получали взвесь холестерина в подсолнечном масле (0,5 г на I кг веса).

Методы обследования, применявшиеся в ходе выполнения эксперимента: радиоиммунологическое определение содержания цАНФ в плазма и тромбоцитах, содержание TxBg в плазме, иммуноферментные определения апопротеинов, биохимические методы оценки содержания лнпидов, а также люминесцентная микроскопия тромбоцитов периферической венозной крови, определение индекса СА тромбоцитов, оценка агрегационных и морфологических свойств эритроцитов и проницав -мости их мембран для воды.

Кроме того, дополнительно регистрировался процесс свертывания цельной венозной крови с использованием тромбоэластографии (ТЭГ)прибор АГКМ-1-01. Расчет параметров ТЭГ проводился согласно общепринятым руководствам (С.Д.Гольдберг, 1980).

■ Пнфузия nrig , или буфера без активного вэщества - в кон -трольной серии экспериментов осуществлялась через катетер.периферической вены, с помощью автоматического шприца - дозатора.аналогично методике, предложенной j.r,weeks (1979), в собственной модификации (рац.предложение К 80 от 06.12.1985). Кратность об -следования животного зависела от характера проводимого этапа эксперимента и описана в соответствующих подразделах:

1. Характеристика "холестериновой" модели гиперкоагуляции.

2. Изучение влияния ПП2 на гемокоагуляцию.

3. Показатели гемокоагуляции посла прекращения инфузии nrig.

4." Механизм влияния ПИ2 на функциональную активность тромбоцитов .

5. Показатали эритроцитарного гемостаза при инфузии ПП2.

Математическая обработка результатов проводилась на ЭВМ "ЕС 1045" при помощи пакета программ по статистической обработка медико-биологической информации "ВВДР" (Программное обеспеченна ЭВГЛ АН БССР. Институт математики. Минск, 1983, вып.44). В работа при определении достоверности различий между группами наряду с

традиционными критериями Стьюдента применялись и непараметрические методы, в частности, критерий МАНИА-УТНИ, критерий Вилкок-сона. В случав большого количества наблюдений вместо двух - выборочного Т-критерия, как правило, использовался Т-критерий УЭ1ЧА. Для выявления степени влияния исходных показателей на разделение больных в группы были использованы процедуры шагового дискрими-нантного анализа и множественной шаговой регрессии.

Гуморальный спектр крови и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов при ИБС

Показатели гуморального спектра крови и функционально-морфологического состояния тромбоцитов и эритроцитов анализирова -лись в зависимости от характера течения и степени тяжести стенокардии, выраженности атеросклеротического поражения КА и типа ГЛП.

Из гуморального спектра крови в первую очередь анализировались показатели.характеризующие обмен простагландинов , веществ имеющих, по данным литературы, наиболее тесную патогенетическую связь с ИБС.

При ПСН уровень б-квто-ПГФ^ был достоверно ниже(р <0,05) по сравнению с контрольной группой и группой больных со стабильным течением стенокардии. При стабильной стенокардии не выявлено существенного различия в уровне б-кето-ПИ^. как в целом при сравнении с группой контроля, так и в зависимости от функционального класса.

При ИБС (как при стабильной, так и нестабильной стенокардии) выявлено достоверное повышение ТхВ2 (р< 0,001). Уровень ТхВ2 был максимальным при ПСН и на 10,2 % превышал еЛэ при сравнении с группой со стабильным течением ИБО.

По сравнению со здоровыми лицами отношение ТхВ2/6-кето-ПРЗ?^ достоверно повышалось при обеих формах стенокардии (р < 0,001). Однако.если при стабильной стенокардии это повышение обусловлено только увеличением уровня ТхВ2, то при ПСН - как увеличением ТхВ2, так и снижением б-кето-ПГО-^.. Различие в величине отношения ТхВ^б-кето-Пга^ между этими группами больных носило характер тенденции (0,05 < р <0,1).

. В группе больных с наибольшим суммарным показателем атеросклеротического поражения КА (СПАС >50 %) выявлено наиболее вы-

раженное снижение б-кето-ПМ^ , повышение ТхВ2 и отношения ТхВ2/6-като-ПГФ1((. (р< 0,05 по сравнению с группой со СПАС < 25$).

Установлена хронологическая зависимость между приступами стенокардии и повышением уровня«ГхВ2 в плазме крови. Уровень ТхВ2 был максимальным при частоте приступов стенокардии более 10 раз в сутки и на 17,8 % (р <0,05) превышал его у лиц с редкими приступами (0-2 в сутки). Наоборот, уровень метаболита ПГ12 был минимальным в группе с приступами стенокардии 10 и более в сутки. Отмечается четкая статистически достоверная разница в этой группе по сравнению с группами с более редкими приступами и в вели -чине отношения ТхВ2/6-кето-ПРФ^ . Изменения в системе ПГ при ИБС существенно зависели от спектра липопротеидов: при П-Б и П-А типах ГЛП отмечается снижение плазменного уровня б-кето-ПКг^ , а при 1У типе ГШ - повышение уровня ТхВ2. Изменение отношения ТхВ^б-кето-ПШ^ в виде его повышения имели место прежде всего при П-Б и П-А типах ГЛП.

Нарастание степени тяжести стенокардии сопровождается более значительным повышением уровня П1Ф2л по сравнению с повышением ПГБ-^. Изменение ПГЕ-^ в зависимости от показателя суммар -ного поражения КА атеросклерозом имело аналогичную с изменениями 6-кето-ПГ$£л направленность, но меньшую степень выраженности: наименьший уровень ПГЕр выявлен в группе больных ИБС с выраженным атеросклерозом КА. Уровень ПГФ2а существенно не зависел от данных коронарографии.

Содержание иДМФ у больных стабильной стенокардией сущест -венно не отличалось от его содержания в контрольной группе, а у больных с ПСН было достоверно нижа по сравнению как с группой здоровых лиц, так и с группой больных со стабильной стенокардией (р< 0,01 и р <0,05 соответственно).

Изменение соотношения цШФ/цШФ было болае выраженным в зависимости от степени тяжести стенокардии, чем от. степени выраженности органических изменений КА. Уровень цАМФ и отношение цАМФ/ /цШФ были несколько меньшими при П-Б типе ГЛП (0,05 <р <0,1) по сравнению с нормшшпидемией.

Анализ показателей липидного спектра крови показал повышение ХСЛПШ и апо-В при ПСН и при 1У ФК стабильной стенокардии (р < 0,05 при сравнении с I и П ФК). Уровни ХСЛПШ и апо-А| бы-

ли снижены по сравнению с контролем как при стабильной, так и нестабильной стенокардии, однако не наблвдалось существенных изменений в зависимости от характера течения и степени тяжести ИБС.

Отношение апо-В/апо-Aj было больше 1,0 у всех больных ИБС, а наибольшая величина aro выявлена при 1У ФК (р .<£0,05 при сравнении с I ФК).

Содержание продуктов ПОЛ плазмы и эритроцитов было также наибольшим при 1У ФК стенокардии, однако статистически достоверная разница имела масто только при сравнении со П ФК.

В зависимости от СПАС наиболее существенно изменялись уровень апо-В и отношение апо-В/апо-Aj, которые были выше при СПАС >50 % (р< 0,05) по сравнению о группами с умеренным (СПАС от 25 до 50 %) и незначительным (СПАС <25 %) атероскларотическим поражениям КА.

Средний уровань кортизола в плазма крови больных со стабильной стенокардией был достоверно выша, чем у практически здоровых лиц (р < 0,001). Дестабилизация течения стенокардии сопровождалась еще большим повышением уровня кортизола, составившего при ПСН в среднем 656,00+67,46 нмоль/л (р<0,001). ~

Уровень кортизола в плазме крови увеличивался по мере нарастания степени атеросклеротического поражения КА и был равен при СПАС до 25 % 436,43^34,21, при СПАС от 25 до 50 % - 510,20± ¿62,77 и при СПАС >50 % - 607,93+41,66 нмоль/л.

При всех видах ГЛП содержание кортизола было выше, чем при нормолипидемии, а наиболее высокий его уровань выявлен при ГЛП П-Б типа. Уровень ПРИ был достоверно выше у больных как стабильной, так и нестабильной стенокардией по сравнению с контрольной группой (р< 0,05), а у больных с нестабильной стенокардией он был на 12,7 % выша, чем в группа больных со стабильным .течением заболевания.

Не было обнаружено достоверного различия содержания ИРИ у больных с различными функциональными классами стенокардии. В то же время у больных ИБС о показателем СПАС >50 % его уровень был наибольшим.

У больных ИБС отмечается снижение уровня СТГ по сравнению

со здоровыми лицами (р-<0,05). Максимальная степень снижения СТГ наблюдалась при нестабильной стенокардии. Не выявлено существенных изменений в содержании СТГ в зависимости от функционального класса стенокардии, от показателя, характеризующего суммарное поражение КА и типа ГЛП.

Средний уровень тестостерона был ниже у больных ИБС, чем у здоровых (р -<0,05) и в большей мере зависел от степени выраженности коронарного атеросклероза, чем от клинических проявлений ИБС. Статистический анализ показал достоверное уменьшение тестостерона в группе больных с существенным поражением КА больше 50 % по сравнению с группами с незначительным (СПАС <25 %) и умеренно (СПАС от 25 до 50 %) выраженным атеросклерозом КА (р <0,05). У больных ИБС с ГЛП-П-Б имелась тенденция к снижению уровня тестостерона (0,05 <р <0,1) по сравнению с нормолипидемией. Уро -вень тестостерона находился в прямой корреляционной зависимости с уровнем 6-кето-Пга^ ( г » + 0,40, р < 0,05) и СТГ( г * +0,42, р < 0,05) и в обратной корреляционной связи с уровнем ТхВ£ ( г к -0,61, р <0,05) и показателем СПАС ( га - 0,53,р <0,05).

Концентрация тиреотропного гормона у больных со стабильной стенокардией на 122,5 % (р< 0,01) была выше, чем в контрольной группе, а у больных с нестабильной стенокардией - на 409 % (р <0,001) и на 128,8 % (р<0,001) по сравнению с контрольной группой и группой больных со стабильным течением стенокардии соответственно. Изменение Т4 в плазме крови при нарастании степени тяжести стенокардии характеризуется параллельным прогрессив -ним повышением его уровня.

При ПСН уровень Т^ был достоверно выше не только по сравнению со всей группой больных стабильной стенокардией (р< 0,001), но и по сравнению с ее наиболее тяжелой степенью - 1У функцио -нальннм классом (р <0,001). Повышение уровня Т3 имеет место только при 1У ФК стабильной стенокардии и при ПСН (р< 0,001).

Изменения тромбоцитарного гемостаза характеризовались повышением ивдякса агрегации у всех больных ИБС (р<С 0,001) и сни -пением чувствительности тромбоцитов к ПГХ2 (р <0,001).

Для ПСН наиболее характерным является повышенно спонтанной агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцптарных микроагрп -гатов в плазме крови и максимальное снижение чувствительности

тромбоцитов к ПП2 , при иссладовашш АДФ-индуцированной агрегации (р<0,05 при сравнении со стабильной стенокардией).

По данным люминесцентной микроскопии ПСН сопровождается увеличением числа агрегировавших и дегранулировавших тромбоцитов (р<0,05). Для нестабильной стенокардии с исходом в острый инфаркт миокарда характерно содержание агрегировавших тромбоцитов более 30 % или дегранулировавших - более 20 %. В зависимости от степени суммарного поражения артерий сердца находился только индекс 0А, который был наименьшим при СПАС >50 ^ (р <0,05). Не было выявлено достоверного изменения по мера увеличения СПАС индекса АДФ-индуцированной агрегации и чувствительности тромбоцитов к ПП2. Индекс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов имел обратную корреляционную связь с уровнем плазменного б-кето-ПР^ ( г= -0,56, р<0,01). Отмечена корреляционная связь удельного количества дискоцитов с отношением ТхВд/б-кето-ПМ^ ( г =-0,74, р ¿0,01), а также с чувствительностью тромбоцитов к простацик-лину( г =+0,46, р < 0,05).

Наибольшая активация агрегационных свойств тромбоцитов была выявлена при П-Б типе ГШ. По данным люминесцентной микроскопии у больных этой группы определялось наибольшее количество тромбоцитов в составе малых и средних агрегатов (24,5+4,3 % от общего количества тромбоцитов). 0 повышении уровня внутрисосудистой агрегации свидетельствовал также индекс спонтанной агрегации.значение которого было минимальным у больных с П-Б типом ГЛП (0,66+0,10). При П-Б типе ГЛП отмечена наиболее низкая чувствительность тромбоцитов к простациклину (9,4 % ингибирования) по сравнению с 1У типом ГЛП (11,9 % ингибирования) и нормолипидие-мией (15,8 % ингибирования).

Функционально-морфологическое состояние эритроцитов и микроциркуляции также, как и тромбоцитов, зависело от клинических проявлений, характера течения ИБС и от суммарного поражения артерий сердца атеросклерозом.

Показатель агрегации эритроцитов (ПАЭ) при Ш и 1У ®К стенокардии был достоверно выше (р <0,05) как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с I и П ФК.

Дестабилизация стенокардии сопровождалась максимальным повышением ПАЭ и ПМЭ (р <0,05). С увеличением СПАС повышается агре-

гационная способность эритроцитов, нарушается проницаемость эри-троцитарных мембран, уменьшается объем капиллярной перфузии по показателям количества функционирующих капилляров (КФК) и индекса открытых капилляров (ИОК). Достоверность' в различии этих показателей касается в основном I (СПАС до 25 %) и Ш (СПАС > 50 %) групп. По показателю морфологии эритроцитов изменения между всеми тремя группами были недостоверны.

При П-Б типе ГШ ПАЭ был достоверно выше, чем в группах с нормолипидемией и ГЛП П-А типа (р <0,05). ГОЛЭ был также наибольшим при П-Б типе ГЛП.

Таким образом, уже в базальном состоянии, установлена связь метаболитов ПГ12 , TxAg, ПГЕр ПИ2(А> циклических нуклеотидов и гормонов с основными патогенетическими звеньями атеросклероза и ИБС (функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов, состояние липидного обмена, суммарное поражение атеро-ослерозом КА), что дает основание предположить участие этого звена патогенеза в формировании различных форм стенокардии и использовать некоторые из этих показателей для определения ее степени тяжести (отношение ТхВ2/6-кето-ПГФт^ , индекс агрегации тромбоцитов) и характера течения (уровеньТхВ2, кортизола, СТГ, ИРИ, спонтанная агрегация тромбоцитов, снижение чувствительности тромбоцитов к ПГ12 ).

В определенной степени вышеизложенное положение подтверждается результатами полученными, при использовании методов множественной шаговой регрессии и дискриминантного шагового анализа. Так, наиболее выраженное влияние на функциональный класс стенокардии по Данным множественной шаговой регрессии, наряду с числом приступов стенокардии в сутки и двойным произведением по данным ВЭМ, оказывают уровень ТхВ2, отношение TxB2/6-KeTo-nPí]- , уровень цАМФ и индекс спонтанной агрегации тромбоцитов.

Взаимосвязь перечисленных показателей с функциональным классом стенокардии описывается следующими уравнением регрессии:

ФК = 4,24 + 0,12 х Xj + 0,015 х Х2 - 0,0032 х Х3 - 0,13 х Х4 -

- 0,028 х Х5 - 1,55 х Х6,

где Xj - число приступов стенокардии в сутки; Х2- двойное произведение по данным ВЭМ; Х3 - уровень ТхВ2; Х^- отношение ТхВ2/6-

-кето-ЮТ^, Хд - уровень цАМФ; Х6 - индекс спонтанной агрегации тромбодатов и 4,24 - свободный член уравнения.

Для полученного уравнения коэффициент множественной корреляции составляет 0,64 (Я = 7,92).

По данным этого же метода наиболее существенный вклад в определение суммарного поражения артерий сердца вносят апопротоин В, уровень б-кето-ЮТ-^, отношение ТхВ2/6-кето-ПР&| и чувствиталь -ность тромбоцитов к ПГС2. ^

Уравнение множественной линейной регрессии для данной взаимосвязи имеет следующий вид:

СПАС = -117 + 0,91 . Х1 + 0,1 .Х2 + 1,6 . Х3 + 0,22 . Х4,

где (-117) - свободный член уравнения; - уровень апо-В; Х2 -уровень б-кето-ПРФ-^; Х3 - отношение ТхВд/б-квто-ПШ-ц и Х4 -чувствительность тромбоцитов к ПГ12.

Коэффициент множественной корреляции составляет 0,74 ( р= 8,24).

' При проведении шагового дискриминантного анализа из исследованных показателей гуморального и клеточного спектра крови, как наиболее существенно влияющих на характер течения стенокардии, ЗИЛ отобрала кортизол ^ =. 10,5), ТхВ2 (р = 9,2), чувствитель -ность тромбоцитов к ПИ2 (г = 4,9), ПГФ2л(р = 3,4), СТГ 1?= Э.Т^ ИРИ (я = 3,71), скорость и индекс агрегации тромбоцитов = 2,98 и 3,7 соответственно).

При этом количество верно классифицированных с помощью ЭШ больных было 81 % для стабильной и 87 % для нестабильной стенокардии.

Значимость классификации на стабильную и нестабильную стенокардию была ■ достоверной (У =» 5,59).

Для уточнения патогенетической роли простаноидов в генезе ИБС проведено изучение уровней б-кето-ПР^, ТхВ2> циклических нуклеотидов и функциональной активности тромбоцитов в периферической крови и в крови из левого желудочка и коронарного синуса при индуцированной ишемии миокарда.

Под влиянием дозированной физической нагрузки у лиц контрольной группы уровень б-кето-ПРФ^ повышался на 180 а уровень ТхВ2 на 75 %. Следовательно, повысились как уровень б-квто-ПГФ^, так я уровень ТхВ2- Однако степень повышения уровня б-кето-ПГФ^

в 2,5 раза превосходила степень повышения Тх!^, за счет чего количественное соотношеш1в ТхВ2/6-кето-ПГФт снизилось с 1,66+р,26 до 1,05+0,26 ( 0,05< р <0,1). *

У (Зольных ИБС в ответ на дозированную физическую нагрузку уроиень б-кето-ПГФ^ повышался с 68,6+6,6 до 101,1+3,9 пг/мл, а ТхВ^ с 130,4+20,9 до 389,8+24,7 пг/мл. Прирост повышения в процентах составил 47,2 и 185,4, соответственно. Преимущественный прирост уровня ТхЙ2 по сравнению с изменением уровня 6-кето-П1ф£ изменило количественное соотношение этих простаноидов с 2,42+2,3 до 0,41+0,¿13 (р < 0,05).

Посла дозированной физической нагрузки в контрольной группе с отуацэтельиой ВЭМ уровня ц/Ш повысились в плазме крови от 34,5_н3,24 до 55,2+4,12 пмоль/мл (р< 0,05), а в тромбоцитах - от 13,7+4,8 до 28,1+5,3 пмоль/109 тр. (р <0,01). У больных ИБС с положительной ВЭ'Л на было выявлено существенной динамики этих показателей.

Под влиянием пороговой нагрузки у больных ИБС число случаев спонтанной агрегации увеличилось с 2 (II %) до 6 (32 %) , повысились скорость и индекс АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов (р<0,05), а чувствительность к дезагрегационному действию ПП2 снизилась вдвое (р< 0,05). По данным люминесцентной микроскопии возросло процентное содержание активированных (р< 0,01), дегранулировавших (р<0,05) и агрегировавших {р< 0,01) тромбоцитов.

У больных с ишемией миокарда во время коронарографии в крови коронарного синуса по сравнению с артериальной кровью повышались уровни как б-кото-ПГЗ^ (от 77,8+12,80 до 111,85+12,71 пг/мл или на 43,Ь9 %, р^О.Об), так и ТхВ2 (от 120,35+20,16 до 376,08+18,79 пг/мл или на 212,48 %, р <0,001). ~

Таким образом, степень повышения ТхВд во время ангинозного приступа была несравненно большей, чем 6-кбТО-ПГФ|л : 212,48 % против 43,89 %, что привело к выраженному изменению соотношения ТхВ2/6-кето-ПГО^ в сторону преобладания вазоконстриктора и про-агреганта (от 1,67+0,27 до 3,83±0,49 или 129,3 %, р<0,001). Уровень ПГЕ£ в венозной крови был достоверно ниже по сравнению с артериальной, а характер изменений ПП^^ и отношения ПК?2 был аналогичен по степени выраженности и направлен -

ности изменениям ТхВ2 и отношению ТхВ2/6-кето-ПП&1л . То есть содержание ПМ>2л резко увеличилось после ишемии миокарда ( от 1,32^0,14 в артериальной крови до 2,61+0,24 нмоль/л в венозной, р <0,001). Соответственно с 0,2+0,024 цо 0,64+0,10 Ср < 0,001) возрастал коэффициент ЮТ>2^/ПГВ^. Выявлена корреляционная взаимосвязь между тяжестью атеросклероза КА по данным ангиографии (СПАС) с уровнями ТхВ2 ( г = + 0,51, р <0,01), ПГВ1 ( г= -0,39, р < 0,05) и отношением ТхВ2/6-кето-Пгаг ( г = + 0,48, р <0,001) И ПМ2 /ПГЕ]- ( г= + 0,46, р<0,02).

Уровень цАЫФ в венозной крови снижался от 18,34+2,46 до 13,31+2,14 нмоль/мл или на 27,4 %, а уровень цТМФ, наоборот,повышался с 14,34+2,06 до 20,46+2,47 пмоль/мл или 42,6 % по сравнению с кровью из левого желудочка. Хотя в отдельности изменения этих показателей не были достоверны, они приводили к в!грлкснно -му достоверному снижению отношений цАПФ/цШФ (с 1,44+0,2 до 0,70^0,II, или на 51,5 %, р<0,01).

В коронарном синусе у больных с ангинозной болью и ишемиче-ским снижением 5-Т уровень ТхВ2 был выше (р < 0,001), чем в группе лиц без ишемии миокарда во время обследования (контроль -ная группа), а уровень 6-кето-ПРФ|^ хотя и был ниже контрольного, не имел статистически достоверных отличий С р>0,2).

Отношение ТхВ2/6-кето-ПРФ-^ было значительно выше у больных с типичными клиническими и электрокардиографическими данными ишемии (р< 0,001).

Содержание цАМФ практически не отличалось в сравниваемых группах,а содержание цШФ было достоверно выше в группе с индуцированной ишемией (р<.0,01). Повышение содержания цИ№ в этой группе приводило к выраженному понижению отношения цАЦФ/цШФ по сравнению с группой больных без острой ишемии миокарда в момент обследования (р< 0,001).

По данным метода множественной шаговой регрессии из изучаемых гуморальных показателей в коронарном синусе наиболее вира -венное влияние на степень тяжести стенокардии оказывали отношение ТхВд/б-кето-ПП^ , уровни ПГЕ^ , ПГФ2а и цШФ. Взаимосвязь между функциональным классом стенокардии и указанными признаками может быть оппсана а виде уравнения регрессии, которое имеет следующий вид:

ТхВ

ФК = 3 - 0,07 . -------§--------0,17ЛГЕ-г + 0,6 П1Ф9 -

б-кего-ПГ^ 1

- 0,02 . цШФ

Коэффициент множественной корреляции для данного уравнения составляет 0,55 (Г = 3,14).

Взаимосвязь между суммарным поражением артерий сердца(СПАС) и гуморальными показателями в крови коронарного синуса описывается следующим уравнением регрессии:

ТхВ2 ПГО2 цАМФ

СПАС = 28,5-2,11 х - + 30,3 - + 4.02 -

6-кето-Пгат ПГЕХ цШФ

Для получанного уравнения коэффициент множественной корра-ллши составляет 0,61 (Г а 3,87).

Результаты эксперимента

В эксперименте изучена связь гиперхолестеринемии с коагуля-цнэ;5 крови по данным ТЭГ, аграгационными свойствами тромбоцитов и эритроцитов, уровень ТхВ2 и цАМФ и влияние на эти показатели экзогенного ПГ12 .

Достижение "пика гиперхолестеринемии" по донным ТЭГ сопровождалось укорочением времени Р от (5,93+0,48 до 2,55+0,04) мин (р< 0,001) и времени образования сгустка К (р <10,01). Гипер -холестеринемия характеризовалась снижением индекса СА тромбоцитов (р<0,05) и появлением тромбоцитарных агрегатов в венозной крови. Достоверное дезагрегационное действие ПЛ2 проявлялось только в группе животных с гиперхоласторинамией и выражалось в удлинении фаз формирования сгустка - периодов "время реакции" - Р (р<0,01), "время образования сгустка" - К (р<0,01). Кон-стента свертывания крови (Т) существенно на изменилась ни под влиянием диеты с холестерином, ни под влиянием инфузии ПП2 • Чераз 10-12 часов после инфузии ПП2 имела место "относительная гиперактивация" свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза у животных с исходно нормальным состоянием гемокоогуляции, что выражалось в достоверном укорочении периодов Р и К по сравнению с таковыми до инфузии и тенденции к увеличению количества агрнги-ровавших тромбоцитов.

Содержание стабильного метаболита ТхВ2 оказалось в несколь-

ко раз выше при гиперхолестерине.лии: 61,0+7,2 пг/мл против 22, ±2,37 пг/мл с нормальными показателями гемостаза и липидного об -мена. С уровнем ТхВ2 коррелировало удельное количество активи -рованных тромбоцитов (г = + 0,59, р <0,05). Не было выявлено существенной корреляционной связи уровня ТхВ2 с внутрисосудистой агрегацией и содержанием цАМФ. Уровень ТхВ2 коррелировал с основными показателями липидного обмена: содержанием общего ХС ( г = = 0,65, р <0,01) и ХС ЛПБП ( г» - 0,55, р<0,02), в целом по двум группам, а также с апо-А| ( г= -0,49, р<0,05) и апо-В С г я +0,54, р<0,02) по группе с нормолипидемией.

Сопоставление особенностей изменения уровня цАМФ в тромбоцитах и тромбоксансинтетазной активности показало, что на 60-й минуте инфузии ПГ12 выявлено достоверное повышение внутритромбоци-тарного цАМФ (р < 0,05) у кроликов контрольной группы. Повышение цШФ у животных с гиперхолестеринемией носило характер тенденции (0,05<р<0,1).

Общая тенденция содержания цАМФ в тромбоцитах не совпадала с основными дезаграгациоиными свойствам ПП2. Так, если дезагрега-щшнный эффект по сравнению с исходными показателями был наиболее отчетлив при гиперхолестеринемии и гиперкоагудяции, то наи -большая динамика содержания цАМФ имела место при нормолипидемии и нормальных исходных показателях гемостаза.

Накануне инфузии ПП2 у животных с гиперхолестеринемией вы-являвтся достоверно большее количество зритроцитарных агрегатов в виде "монетных столбиков". В этой группе^ определялось■ достоверно большее содержание ПОЛ в эритроцитах (р<0,05). Перекисная резистентность эритроцитов (ПРЭ).напротив, была ниже в этой группе, о чем свидетельствует больший процент гемолиза. Отмечается также тенденция (0,05^р^0,1) к увеличению времени обмана воды через мембраны эритроцитов при гиперхолестеринемии по сравнению с контролем.

Нарушение функциональных свойств эритроцитов с гиперхолестеринемией подтверждается корреляционной зависимостью спонтанной агрегации эритроцитов (СА эритроцитов) с уровнем ХС ( г=_+^54, ■ р <0,01). Кроме того, ПМЭ коррелировал с уровнем апо-А^- ( *■ = = - 0,53, р <0,02), с соотношением апо-В/апо-А^ г= +0,44, р <0,05) и особенно тесно с уровнем ПОЛ ( г=, + 0,88, р <0,01) и ПРЭ ( г - + 0,82, р <0,01).

На 60 минута инфузии ПГ12 со скоростью 100 нг/кг/мин ПМЭ достоверно уменьшился (р< 0,001) только у аивотных с гиперхолесте-ринамией, причем в большей мара за счет изменения формы отдельных эритроцитов, невели за счет изменения их агрегатного состояния. Существенного влияния на показатель перекисного окисления на этом этапе инфузии на определялось.

Заключительный - Ш этап изучения состояния эритроцитарного эвена гемостаза проводился после прекращения инфузии ПГ12. В это время, как отмечалось выше, определялась повторная активация агре-гационных свойств тромбоцитов. Несмотря на реактивацию тромбоцитов, 'положительное влияние на процессы ПОЛ в эритроцитах оказалось гораздо более выраженным, чей на максимума дазагрегациоиного действия в отношении тромбоцитов (т.е. на П этапе, или после 60-й минуте инфузии). В целом, данные определения интенсивности процессов ПОЛ в эритроцитах свидетельствуют в пользу цитопротекторного действия ПГ12. При этом наиболее выраженный эффект ПГ12 оказывает при исходно повышенном ПОЛ, т.е. при экспериментальной гиперхоле-стеринелши. Показатели агрегационных свойств эритроцитов определялись на Ш этапе эксперимента методом реоскопии. Выявлено достоверное снижение уровня СА эритроцитов от (9,5+0,31 ) до (3,21+ ' ¿0,42) балла (р< 0,001) в группе с гиперхолестеринемией и от (2,22+0,52) до (0,94+0,23) баллов (р< 0,05) при нормолипидемии. При этом ингибирование агрегационных свойств эритроцитов сохранялось на фоне относительной гиперактивации тромбоцитов,связанной с отменой инфузии ПГ12.

Изменение показателя проницаемости мембран эритроцитов для воды удалось выявить только при продолжительной инфузии ПГ12: время обмена воды достоверно уменьшилось от (6,40+0,64) до (3,94+ ¿0,34) М/с. •

Влияние антиангинальной терапии на гуморальный спектр крови и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов

В данном разделе представлена динамика изучаемых показателей в группах больных ИБС с положительным клиническими и гамодинами-часкими результатам лечения. За улучшение состояния больных (положительный результат) принимали следующие признаки: урежение приступов стенокардии напряжения не менее чем в 2 раза, исчезновение приступов стенокардии покоя, увеличение мощности пороговой

нагрузки на 30 вт и более или времени работы на велоэргометре нэ менее чем на 2 минуты, переход больного в более легкий ФК. Нитраты пролонгированного действия (нитродерм ТТУ-Ю, сустак-форта, нитронг с среднесуточной дозой нитроглицерина от 22 до 52 мг). Положительный клинический эффект монотерапии нитратвмисопрововдал-ся умеренным повышением 6-като-ПГФ^(на 20,8 %, 0,05<р<0,1), nrEj (на 65,9 %, р < 0,01) и чувствительности тромбоцитов к ПГ12 (р <0,05) при отсутствии их влияния на уровень ТхВ2, агрегацию тромбоцитов, уровень цАМФ и липидный обмен. Соотношение ТхВ2/6-кето-ПГФ1л и ПГФ2/ПГВ| уменьшалось на 31,6 % (р<0,05) и 53,7 % (р<С0,01) соответственно. Достоверно повышались ПРЭ и количество функционирующих капилляров (КФК) в I линвйном мм и уменьшался индеко открытых капилляров (ЖЖ) (р< 0,001).

Количество функционирующих капилляров в I линейном мм коррелировало с содержанием б-кето-ПРФ^ г = + 0,43,_р< 0,05) и чувствительностью тромбоцитов к экзогенному ПГ12 С г = + 0,69, р<0,01), а ИОК находился с указанным показателями в отрица -тельной зависимости (г = - 0,48, р<0,05 иг = 0,73, р <0,01).

Отсутствие клинического эффекта или развитие толерантности к нитратам ассоциировалось со снижением чувствительности тромбоцитов к ПП2^ пошшанивм уровня ТхВ2 и спонтанной агрегации тромбоцитов. Положительный клинический эффект в этих случаях дости -гался дополнительным назначением бета-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы. Монотерапия бета-адреноблокаторами (обзидан, в дозе не менее 120 мг, спесикор, 50-200 мг) приводило к снижению уровня ТхВ2 и отношения ТхВ2/6-кето-П№^ (р<0,05), а при лечении спесикором и отношения nra2cL/firEj. Кроме того, монотерапия бета-адреноблокаторами сопровождалась повышением атеро-генности липидного спектра крови (повышение ТГ, р<0,05 и снижение ХС ЛПВП, р<.0,1), снижением уровня цАМФ, активности ренина, уровней ИРИ, тестостерона и гормонов щитовидной железы. Уровень цАМФ снижался при лечении-обзиданом на 41,1 % (0,05<р<0,1 ) и в значительно меньшей степени при лечении спесикором - на 26,6 % (р> 0,1). Активность ренина плазмы достоверно снижалась как под влиянием обзидана, гак и спесикора. Снижение ИРИ в большей ста -пени имело место при лачении обзидчном (р <0,05), чем при лече -нии спесикором (р>0,1). Спесикор оказывал более выраженное влияние на тестостерон (р<0,02), чем обзидан (р<0,1). При ле-

чении как обзиданом, так и спесикором наблюдалось снижение уровня Тд (р.^0,05), а изменение Т4 было достоверным только в группе леченных обзиданом.

Изменение функциональных свойств тромбоцитов под влиянием обоих бета-блокаторов заключалось в достоверном уменьшении спонтанной (р .С 0,05) и АДФ-индуцированной агрегации (р< 0,05) и числа дегранулировавших тромбоцитов (р4 0,05). Чувствительность тромбоцитов к 1ТГ12 повышалась от 9,3+1,6 до 25,6+3,0 % ингибирова-ния (р-^. 0,05) при лечении обзиданом и в меньшей степени (р 0,05) при лечении спесикором.

ПАЭ под влиянием лечения обзиданом снижался с 18,82+0,40 до 15,50+1,31 балла (р .С 0,02), а ПМЭ с 23,30+0,58 до 17,78+0,78 балла (р < 0,001). Спесикор вызывал менее выраженные изменения как ПАЭ, так и ШЭ, В то же время спесикор оказывал более благоприятное влияние на показатели периферической микроциркуляции (КФК и И0К) по данным телевизионной капилляроскопии.

Антагонисты кальция. Положительные клинические и гемодинамиче-ские эффекты нифедипина (20-30 мг х 4 раза в сутки) сопровождались повышением уровня 6-кето-ПГФ1 и ПГЕ1 на 25,2$ (р-г. 0,05) и 36,7$ (р .¿.0,05), в то время как уровни ТхВ2 и ПГФ2.у. снижались недосто^-верно. Отношения ТхВд/б-кето-ПГФ^ и ПГФ2^/ПГЕ1 снижались на 37,6$ (р.^0,01) и 46,6$ (р^-0,001), соответственно. Преобладание вазо-дилататорного и дезагрегационного звена ПГ сопровождалось достоверным повышением уровня плазменного цАШ> (р 0,05).

При лечении нифедишшом происходило незначительное снижение •общаго ХС (на 4,8 %, р >0,2), ХС М0Ш (на 4,1 %, р>0,2), ТГ (на 6,6 %, р> 0,2). Уровни ХС ЖШ, ХС ЛПШ практически не изменялись.

Содержание кортизола снижалось на 13,2 % (р >0,1), альдосте-рона на 30,4 % (р< 0,05), адреналина на 35,5 % (р-С 0,05) и активности ренина плазмы на 13,6$ (р > 0,1). Уровни тестостерона, ИРИ и НА не претерпевали существенных изменений.

Отмечено уменьшение процента внутрисосудистой (р^-0,05) и АДФ-индуцированной агрегации т!ромбоцитов (р -¿.0,05), в то время как чувствительность тромбоцитов к ПГ12 возрастала на 62,7 % (р< 0,001). Результаты люминесцентной микроскопии свидетельствуют о повышении удельного веса дискоцитов и понижении активиро-

*

ванных и дагранулировавших тромбоцитов (р< 0,05). Изменения эритроцитарного гемостаза заключались в снижении на 13,3 % ПАЭ (0,05<р<0,1) и на 17,8 5? ШЛЭ (р<0,05).

Исследование количественных показателей микроциркуляции свидетельствовало об увеличении КФК (р< 0,001) и уменьшении ИОК (р < 0,01).

Пролонгированные нитраты и бета-блокаторы. В динамике комбинированного лечения уровень 6-кето-ПГ£^и niBj повысился на 36,6 % (р<0,05) и 79,0 % (р< 0,02), а уровни ТхВ2 и снизились на 15,2 % (р -<0,01) и 3,3 % (р> 0,5), соответственно. Суммация действия нитратов на б-кето-ПГ^ и ПГЕ^, а бета-<Злокато-ров на ТхВ2 и приводила к снижению отношения ТхВ2/6-кето-

-Пта1лна 34,5 i (р< 0,01) и ЛП^/ПИ^ на 47,6 % (р< 0,05).

Не выявлено достоверных изменений в уровнях ХС, ХС в фракциях липопротеидов и апопротеинов Aj и В. Как и при лечении бета-адреноблокаторами отмечается повышение ТГ, однако это увеличение было несущественным (р> 0,2).

Достоверно снижалось содержание кортизола (на 47,5 %, р < 0,01) и ИРИ (на 27,1 %, р< 0,05). Снижение содержания тестостерона и НА носило характер тонденции (0,05<р<0,1), а уровень СТГ практически не изменялся. Уровень Тд снижался на 37,6 % (р < 0,05), а Т4 - на 13,5 % (р>,0,2). Снижение уровня ТТГ составило 23,6 % at исходного уровня, но как и снижение Т4 было недостоверно (р >0,2).

Изменения агрегацяонных свойств тромбоцитов, заключались в снижении скорости и индекса АДФ-индуцированной агрегации(р<0,001) и повышении индекса СА и чувствительности тромбоцитов к экзогенному ПП2 (р< 0,001). Количественное соотношение отдельных классов функциональной активности тромбоцитов, по данным люминесцентной микроскопии, свидетельствует об уменьшении' удельного количе -ства активированных (р <0,05) и дегранулировавших (р< 0,001) • клеточных элементов и об 'уменьшении числа средних (р < 0,05) и'

малых агрегатов (р <0,001). При этом отношение TxB2/6-KeTo~nPSj ( --характеризующее эндогенную активность простаноидов, корректировало^ с показателями функциональной активности тромбоцитов: с индексом _СА ( г = - 0,55, р <0,01), индексом АДФ индуцированной агрегации ( г =з + 0,52, р< 0,01) и удельным количеством дискоцитов ( г а = - 0,45, р< 0,05).

Динамика эритроцитарного гемостаза заключалась в снижении ПАЭ (р <0,05) и ПМЭ (р< 0,05). Выявлено увеличение КФК в I мм (р<'0,05) и, соответственно, снижение ИОК (р<0,05).

Пролонгированные нитраты и антагонисты кальция. В динамике лечения нитратами и коринфаром выявлено повышение уровня 6-кето-П-ГО-^Ср < 0,001) и nnjj- (р < 0,05). Содержание в плазме ТхВ2 и П1^2Л снижалось, однако статистически достоверным было снижение только ТхВ2 (р< 0,01). Эти изменения приводили к снижению коэффициента ТхВ2/6-кето-ПГФ1лна 44,7 % (р< 0,001) и ППЕ^/ЛГЕ}. на 17,8 % (р >0,2). Изменение циклических нуклеотидов характеризовалось увеличением цАМФ на 35,9 % (р<0,05) и недостоверным увеличением цШФ (р> 0,2).

Курсовое лечение нитратами и коринфаром вызывало снижение общего ХС на 16,7 % (р< 0,001), ХС ЛПНП на 17,4 % (р< 0,001), ТГ на 24,8 % (р<С 0,01) и апо-В на 5,2 % (р<0,01) и не оказывало существенного влияния на липвдный и белковый состав антиатеро-генных липопротеидов. Выявлено умеренное снижение интенсивности ПОЛ в плазме (р<0,02) и эритроцитах (р< 0,001), что сопровождалось значительным увеличением ПРЭ (р<С 0,001).

Изменение гормонального спектра крови заключались в снижении исходно повышенных уровней кортизола на 32,2 % (р< 0,001), 1СИ на 20,2 % (р<0,05). Уровень тестостерона практически не изменялся, а СТГ повышался на 6,2 % (р;>0,2).

- Изменение индекса спонтанной агрегации, а, именно, повышение 'его на 11,8 % (р <0,001), свидетельствует о выраженном дезагре-гационном эффекте лечения. Об антиагрегационном действии совместного лечения нитратами и коринфаром свидетельствовали снижение на 12,9 % (р< 0,001) индекса и на 24,3 % (р< 0,001) скорости ' АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Наиболее выраженному изменению подвергался показатель чувствительности тромбоцитов к ПГ12, который повышался на 167,0 % (р <0,001). Выявлено увеличение количества дискоцитов на 12,8 % (р< 0,001) за счет уменьше -ния удельного веса активированных (р <0,001) и дегранулировавших (0,05<р<0,1) тромбоцитов.

Существенно изменились показатели функционалыю-морфологиче-ского состояния эритроцитов и микроциркуляции, что выражалось в уменьшении на 12,3 % (р<0,01) ПАЭ, на 21,1 % (р< 0,001) ПМЭ, на 15,2 #'(р< 0,001) ИОК и в увеличении на 23,0 % (р< 0,001) КФК

в I линейном мм.

Антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы. Положительные клинические и гемодинамические эффекты при лечении бета-блокатора-ми и антагонистами кальция сопровождались тенденцией к повышению уровня б-кето-ПРФ-ц^С 0,05<р<0,1), достоверным снижением TXBg (р< 0,05), что приводило к выраженному уменьшению отношения ТхВд/б-кето-ПГФ^р <0,001). Аналогичная направленность изменений касалась и уровней ПТЕ^ и nra2f, сопровождающаяся статистически достоверным снижением отношения ПИоДПЗт (р<0,02).

Л х

Уровень циклических нуклеотидов претерпевал следующие изменения: цАМФ увеличивался нз 33,3 % (р< 0,02), содержание цИФ практически не изменялось, а отношение цШФ/цИФ имело ■ тенденцию к увеличению (0,05<р<0,1).

В отличие от ионотерапии бета-блокаторами не было выявлено неблагоприятных изменений в липидном обмене, заключающихся прежде всего в повышении уровня ТГ. Кроме того, достоверно снижались ПОЛ плазмы и эритроцитов (р< 0,05). Наблюдалось снижение активности ренина на 30,8 % (р< 0,01), кортизола - на 36,7 % (р< 0,001), НА - на 18,7 % (р< 0,05) и тестостерона - на 25,2 % (р< 0,05). Снижение ПРИ носило характер тенденции (0,05<р<0,1), а изменение ТТГ, Тд и Т4 было несущественным и недостоверным.

Лечение обзиданом и коринфаром сопровождалось повышением индекса СА от 0,77+0,014 до 0,85+0,01 (р< 0,001), что соотватст -вует 23 и 15 % агрегированных внутри сосудов тромбоцитов. К концу курса лечения достоверно снижались как индекс (р< 0,01), так и скорость (р< 0,001) АДФ-индуцированной агрегации. Как и при монотерапии коринфаром, достоверно, но в процентном отношении значительно больше - на 111,6 % при ионотерапии и на 172,1 % при совместном применении антагонистов кальция и бвта-алрвноблокато-ров,- повышалась чувствительность тромбоцитов к экзогенному ПГ^. В динамике лечения повысилось число дискоцитов (р <0,001), снизилось число активированных (р< 0,001) и дегранулировавших (р< 0,02) тромбоцитов, число средних (р<0,02) и малых(р<0,01) агрегатов.

Динамика в эритроцитарном статусе, заключающаяся в сниаении ПАЭ (р<0,05), сопровождалась повышением КФК в I линейном мм (р< 0,001) и уменьшением ИОК (р<0,001).

Другие лекарственные средства. Из других средств, играющих вспомогательную роль в лечении стенокардии, изучено влияние на гуморальный спектр крови и функциональное состояние тромбоцитов ком-пламина, клофибрата, трентала и эссенциале. Указанные препараты назначались, в основном, больным стабильной стенокардией Ш ФК на фоне лечения нитратами. Особенностью этих групп больных было наличие ГЛП П-А, П-Б или 1У типов по Фредриксону, исходно повышенная функциональная активность тромбоцитов и эритроцитов по показателям агрегации и отсутствие у большинства из них достаточного эффекта от предшествующей монотерапии нитратами. Для выделения эффекта этих препаратов результаты исследования сравнивались с результатами аналогичных больных, получавших только нитраты (кон -трольная группа).

Компламин. Комбинированное лечение нитратами и ком-пламином проведено у 26 больных ИБС. Компламин назначался внутрь в дозе 450-600 мг в день в течение 2 недель.

Исследование ПГ показало тенденцию к повышению б-кето-ПГФ-^ и умеренное (на 14,6 %), но недостоверное снижение ТхВ2(р<0,1). Потенцирование этих умеренных изменений каждого звена простаноидов в отдельности приводило к достоверному снижению отношения ТхВ2/6 --кето-ПГФ-ц (р< 0,05). Отмечалась тенденция к снижению ПГФ2 и -достоверное повышение уровня цАМФ (р< 0,05).

Содержание общего ХС уменьшалось на 11,4 % (р<* 0,05), ХС ЛПНП - на 12,4 % (0,05<р<0,1), ТГ - на 23,7 % (р<0,1< 0,05), апо-В - на 11,2 % (р<0,05) и отношение апо-В/апо-А, - на 11,4 % (р<0,05). Другие метаболические эффекты лечения заключались в повышении уровня СТГ на 16,3 % (р< 0,05), снижении кортизола на 28,5 % (р<0,01) и ИРИ на 32,1 % (р<0,05).

Комбинация компламина с нитратами приводила к значительному (по сравнению с контрольной группой) дезагрегационному эффекту, подтверждающемуся по изменению показателя СА (р < 0,001) и снижению индекса АДФ-индуцированной агрегации (р< 0,001). Назначение компламина вызывало также увеличение количества дискоцитов,уменьшение числа активированных и дегранулировавших тромбоцитов- ПАЭ снизился на 0,7 % (р< 0,05), а ПМЗ - на 23,5 % (р<0,01). По данным телевизионной капилляроскопии, увеличилось КФК (р<0,001), отмечалось ускорение тока крови, его гомогенизация.

С целью выявления на изучаемые параметры влияния гиполипиде-34

мического препарата "мисклерон" проведано сравнительный анализ результатов лечения 3-х групп больных ИБС с дислипопротеидемией. Первую группу (I) составили больные ИБС, получавшие лечение только нитратами; 22 больным (П группа) проводилась гиполипидемическая терапия мисклероном (1,5-2,5 г клофибрата в сутки) и 36 больных (Ш группа) получали лечение нитратами и мисклероном.

Анализ содержания ПГ выявил повышение уровня б-кето-ПГФ^ в первой группе - на 20,8 % (0,05<"р<0,1) и на 42,1 % (р< 0,01) в третьей. Положительная динамика соотношения ТхВ2/6-кето-ПРФ|^ в наибольшей степени была выражена при сочетанном применении нитратов и клофибрата: на 46,8 % (р< 0,05) у больных Ш группы,тогда как в I и П группах на 28,6 % и 35,6 соответственно.

Терапия мисклероном сопровождалась снижением общего ХС на 29,3 % и ТГ - на 32,1 %. В Ш группе больных, получавших нитраты и мисклерон, гиполипидемический эффект проявляется в такой же степени: ХС снижался с 6,67^0,06 до 5,58+0,11 ммоль/л (р< 0,001), а ТГ - о 2,0+0,1 до 1,39+0,07 ммоль/л (р< 0,001). Наряду с этим, терапия мисклероном приводила к снижению индекса АДФ-индуцирован-ной агрегации на 18,3 % (р< 0,05) и к повышению индекса СА на 18,7 % (р<0,05), что свидетельствует об антиагрегационном эффекте. В то же время, определялось снижение чувствительности тромбоцитов к дезагрегационному действию ПИ2 (о,05<р<0,1). У больных Ш группы, получавших нитраты и мисклерон, полностью нивелировалось влияние клофибрата на показатель чувствительности тромбоцитов к ПГ12: в этой группа чувствительность тромбоцитов к ПП2 повышалась более чем вдвое (р< 0,001), наряду с уменьшением индекса АДФ-ин-дуцированной агрегации (р<0,05) и уровня СА (р<.0,05).

Комбинированное лечение нитратами и тренталом проведено у 34 больных ИБС: 15 больных СС Ш и 1У ФК и 19 - ПСН. Трентал добавлялся в лечение лицам с недостаточным эффектом от нитратов и лицам с ПСН, т.е. по исходному состоянию это была группа более тяжелых больных.

Как и при лечении нитратами, выявлено повышение уровней 6-кето-ПШ]- (0,05<р<0,1) и ПГ^ (р <0,05). Более выраженной, по сравнению с группой больных, получавших только нитраты, была динамика снижения ТхВ2 (на 18,9 р< 0,05) и ПГФ2 (на 30,9 р -С0,02) • Отношения ТхВз/б-кето-ДРФ-цИ ПР^/ЛГЕ]- уменьшилось на 38,6 % (р <0,01) и 52,2 % (р < 0,05), соответственно. Преоблада-

ние эндогенной активности ПГ12 и niüSj сопровождалось повышением цАМФ плазмы крови на 36,8 %.

Показатели липидного обмена не претерпевали существенных изменений, за исключением тенденции к снижению ТГ (0,05<р<0,1).

Индекс СА повысился на 13,8 % (р < 0,001), а индекс АДФ-ин-дуцированной агрегации снизился на 10,3 % (р-< 0,001). За счет уменьшения относительного количества активированных и дегранули-ровавших тромбоцитов (р<0,01), повысилось процентное содержание дискоцитов (0,05<р<0,1).

Изучение влияния трентала на эритроцитарный гемостаз и показатели микроциркуляции изучались как после внутривенного введения (через 2 часа после внутривенной капельной инфузии), так и после курсового лечения препаратом. Наиболее выраженный эффект отмечался после внутривенного введения препарата. ПАЭ снизился на 51,4 % (р <£ 0,001), а ГШ - на 46,7 % (р<0,001). Большинство эритроцитов при этом находились в неагрегированном состоянии. КФК досто -верно увеличивалось (р< 0,001), на термограммах исчезала термо -асимметрия. Курсовое лечение тренталом (100 мг х 3 раза в день в течение 3 недель) вызывало аналогичное по направленности, но менее выраженное действие на показатели эритроцитарного гемостаза 'и микроциркуляции.

Для выявления клинических, метаболических и реологических эффектов "эссенциале^'препарат применен у 28 больных стенокардией,преимущественно Ш ФК. Одновременно с общепринятыми дозами нитратов препарат "эссенциале" назначался по следующей схеме: 10 мл внутривенно с 10 мл изотонического раствора в течение 10 дней, в даль -нейшем 2 капсулы (600 мг) х 3 раза в день 7 дней, 2 капсулы х 2 , раза в день в течение 14 дней. Отмечалось лучшее состояние больных, принимавших эссенциале, по количеству приступов стенокардии (р< 0,001) и по показателям, характеризующим толерантность к физической нагрузке, в частности, по мощности пороговой нагрузки (p<CO,OI) и "двойному произведению" (р<0,001).'

Включение в комплекс лечения больных ИБС эссенциале вызывало, по сравнению с нитратами, дополнительные эффекты, заключающиеся в повышении эндогенной активности ПГ12 за счет снижения уровня ТхВ2 (р<£0,05), отношения ТхВ2/6-кето-41га^р< 0,001); повышении уровня цАМФ (р< 0,001) и отношения цДМФ/цШФ (р< 0,001) и нормализации липидного обмена. Изменения в липидном обмене касались сниже -

ния уровней общего ХС (р<0,05), ХС ЛПШ (р <0,Т»), ТГ (р<0,05) и отношения апо-В/апо-^ (р< 0,001).

Исследование функциональной активности тромбоцитов свидетельствует о снижении внутрисосудистой агрегации с 25 % до 16 % (р <0,01), индекса АДФ-инДуцированной агрегации (р <;0,001) и повышении чувствительности тромбоцитов к дезагрегационному действию ПГ12 (р< 0,01). Изменения эритроцитарного звена гемостаза и микроциркуляции заключались в снижении ПАЭ, ПМЭ, И0К (р<0,05) и повышении КФК (р< 0,05).

Влияние гемосорбции и плазматромбоцитафереза на клинические, гуморальные и реологические показатели при ИБС

С целью лечения ИБС метод гемосорбции (К!) в сочетании с плазматромбоцитаферезом (ПТФ) применен у 90 больных ИБС в возраста от 36 до 69 лет. Гемосорбция проводилась путам экстракорпоральной карбогамопарфузии через колонку с сорбентом СКН-4м объемом 400 см3 с помощью аппарата УАГ-01 и венозным подключением парфу-зионной системы. Средняя скорость перфузии составляла 80-100 мл в минуту, объем перфузии - 6000-8000 мл циркулирующей крови.

Предотвращение "тромбогенных" осложнений ГС (активация,агрегация и адгезия тромбоцитов) проводилось как медикаментозным (эс-санциала), так и немедикаментозным путем (ПТФ). За 3 часа до 1С вводилось внутривенно капельно 10 мл препарата эссенциальных фос-фолипидов - "эссенциале". При "спекании" сорбционной колонки-об-разование сгустков крови с гранулами сорбента, затрудняющих кровоток через колонку, через каждые 15-20 минут проводили ПТФ с помощью рефрижираторной центрифуги К-26 Д (1ДР) и пластикатных контейнеров "Гемакон 500/300",. В группу больных для ГС включались лица преимущественно Ш ФК и ПСН с отсутствием достаточного эффекта от. проводимой традиционной медикаментозной (нитраты,бата-адренобло-каторы; антагонисты кальция) терапии с выраженным нарушением липид-ного обмена и повышенными' показателями агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Клиническое улучшение состояния, заключающееся в уменьшении частоты, интенсивности и продолжительности приступов стенокардии, в уменьшении расхода нитроглицерина и в повышении толерантности к физической нагрузке отмечено у 70 больных (78 %). Состояниа оставалось баз изменений у 18 (19 %) и ухудшилось у 2

больных (3 %). У одного больного развился острый инфаркт миокарда.

Положительный клинический эффект в среднем продолжался 7-10 дней. В дальнейшем достаточный антиангинозный эффект медикаментозной терапии у 70 % больных отмечался в Течение месяца после ГС. С целью изучения патогенетических механизмов положительного клинического эффекта ГС до и после ГС (через 24 часа,3,7,14, 30 дней) проведено углубленное изучение липидного обмена, проста -циклин-тромбоксановой системы, функционального состояния тромбоцитов, эритроцитов и микроциркуляции.

Непосредственно после ГС наблюдались виражаиные изменения в ляпвдном составе плазмы и мембран эритроцитов. Уровень ХС плазмы в процесса ГС снизился на 16,36 % (р< 0,001), ХСЛПНП - на 20,6 % ..(р< 0,5), ХСЛПОНП - на 39,2 % (р<0,05) и ХСЛПВП - 18,6 % Чр< 0,05).

Содержание ТГ в процессе ГС снизилось на 46,46 % (р<0,001), а ХС мембран эритроцитов на 6,8 % (р<0,1). Максимальное снижение показателей липидного обмена отмечено непосредственно после ГС. В дальнейшем на 2,7, 14 и 30 сутки показатели липидного обмена постепенно повышались,однако не достигали исходного уровня. Наиболее стойкими оказались изменения в содержании триглицеридов, ХСЛПОНП и мембран эритроцитов.

В связи со снижением всех фракций Ж после ГС коэффициент атврогенности на протяжении всего периода наблюдения не претер -пел существенных изменений.

Проведение ГО сопровождалось понижением уровня содержания апо-А| и апо-В, однако уровень апо-В понижался более значительно, вследствие этого отношение ano-B/ano-AJ было более низким в пост-сорбционном периоде (1,25±0,02 до и 1,13+0,04 через 2 недели посла ГС, р«£ 0,05). В течение последующих 15 дней синтез апо^ и апо-В и отношение апо-В/апо-А^ сохранялось примерно на том ке уровне.

Непосредственно после ГС (через 20 минут) уровень ТхВ2 повышался на 84 % (р< 0,001). Исследование ТхВ2 через 24 часа после ГС и последней процедуры ПТФ показало, что уровень его был уже на 18,7 % (р<0,1) ниже исходного и оставался таким же в течение 30 дней.

Изменение уровня .б-кето-ПИ^ заключалось в уменьшении его

непосредственно посла 1С на 20,4 % (р >0,5) с последующим постепенным повышением в течение месяца. Максимум повышения уровня 6-кето-ПМ-^Ср <0,05) - отмечается через 2 недели после проведе -ния ГС. Отношение Т^/б-кето-ЮТ^ непосредственно после ГС возрастало на 136,4 % (р <0,01), через 24 часа снижалось по отношению к исходному значению на 44,4 % (0,1<р<0,05) и оставалось примерно на этом уровне в течение всего времени наблюдения (I месяц) . Непосредственно после ГС определить агрегационные свойства тромбоцитов не удается в виду очень высокого уровня внутрисосудис-той активации этих форменных эламантов.

Исследование тромбоцитарного звена гемостаза на 3, 7, 14 сутки после сеанса ГС в сочетании с ПТФ показали восстановление функциональной активности тромбоцитов. Причем, уже через 3-оа суток показатели агрегационных свойств тромбоцитов были достоверно ниже, чем до начала проведения курса лечения: индекс агрегации уменьшался от 0,72+0,02 до 0,64+0,03, обнаруживались в основном функционально полноценные.неактивные тромбоциты. Обследование на 7-й и 14-й день также свидетельствовало о сохранении корригирующего воздействия на тромбоциты: скорость и индекс агрегации были меньшими, чем до проведения ГС и ПТФ, а чувствительность тромбоцитов к экзогенному ПГ12, наоборот, повышалась от 10,2^1,8 до ГС до 28,3+3,1 % ингибирования через 7 дней (р <0,001) и до 25,3+2,9 % ингибирова-ния через 2 недели (р < 0,001).

Через 72 часа посла ГС ПАЭ уменьшился (от 19,30+2,14 до 16,82+1,48 балла), снизилось количество патологических видов кле -ток, многомерных агрегатов. Количество функционирующих капилляров увеличивалось с 6,2+0,41 до 7,6+0,21 в I мм. При термографии после ГС выявлено снижение дистально-проксимального градиента температур с 5,2 до 3,6 °С. Указанные изменения микроциркуляции сохранялись в течение 2 недель после процедуры, в дальнейшем отмечалось постепенное повышение агрегационных свойств эритроцитов и тромбоцитов, достигающее исходного уровня в течение 3-4 недель.

ВЫВОДЫ

I. У больных ИБС имеется нарушение гуморального спектра крови (преобладание вазоконстрикторного и проагрегантного звена про-стагландинов, гиперкортизолемия, гипаринсулинемия, повышение ЛПШ1 ■и апо-В, снижение уровней тестостерона и СТГ), зависящее от харак-

тара течения стенокардии, степени ее тяжести, выраженности атеро-склеротического поражения КА и типа ГЛП, что является одним из патогенетических механизмов, определяющих клинические проявления ИБС.

2. Изменение тромбоцитарного звена гемостаза характеризуется повышением индекса АДФ-индуцированной агрегации у всех больных ИБС и снижением чувствительности тромбоцитов к ПП2 по мере прогрессирования степени тяжести заболевания. Функциональная активность тромбоцитов по данным люминесцентной и сканирующей электронной микроскопии и их чувствительность к ПГТд в большей степени зависят от клинических проявлений ИБС, чем от степени морфологических изменений КА.

3. Наиболее низкое содержание б-кето-ПГФ^ , ПГВ^ и цАМФ при П-Б типе ГЛП, сочетающееся с повышенным уровнем кортизола, повышенной агрегационной способностью тромбоцитов и эритроцитов, дают основание считать, что стойкая ГЛП этого типа может играть важную роль в изменении реологических свойств крови и формировании клинических проявлений ИБС.

4. Коррекция системы гемостаза при введении экзогенного ПИ2 в эксперименте связана не только со снижением агрегацион-ных и секреторных свойств тромбоцитов, но и со стабилизацией эри-троцитарных мембран, нормализацией продуктов ПОЛ' в эритроцитах, повышением ПРЭ и улучшением реологических и агрегационных свойств этих форменных элементов крови. При этом наиболее выраженный коррегирующий эффект ППд оказывает при наличии исходной ГЛП, а модификация функциональных свойств эритроцитов требует более длительного воздействия ПГ12, но сохраняется более стойко, чем модификация Функциональных свойств тромбоцитов.

5. Нестабильная стенокардия (ПСИ) протекает на фоне выра -кенных гуморальных (повышение ХСЛПНП, апо-В, отношения апо-В/ /апо-Ар продуктов ПОЛ, кортизола, ИРИ, ТхВ2 и отношения ТхВ2/6-кето-ПГФ^ ; снижение СТГ) и клеточных (повышение функциональной активности тромбоцитов с изменением мектромбоцитарных взаимоотношений и максимальным снижением чувствительности к ППд) нару -шений, которые патогенетически присущи активации и прогрессиро -ванию атеросклеротического процесса.

6. Ответная реакция при индуцированной ишемии миокарда, за-, ключающаяся в изменении соотношения 11Г в сторону преобладания

ваэоконстрикторов и проагрегантов происходит содружественно с циклическими нуклеотвдами и агрегационным состоянием тромбоцитов. Однонаправленность этих изменений в плазме крови из коронарного синуса и периферической крови дает основание предположить о их первичности по отношению к ишемии миокарда и о том, что они мо -гут носить при стрессорных ситуациях генерализованный характер.

7. Монотерапия нитратами сопровождается повышением чувствительности тромбоцитов к ПГ12, умеренным повышением уровней 6-кето-ЮТ^и 1ШЗр при отсутствии их влияния на уровень ТхВ2, агрегацию тромбоцитов и состояние липидного обмена. Отсутствие клинического эффекта или развитие толерантности к нитратам может быть связано со снижением чувствительности тромбоцитов к ПГ12, повышением уровня ТхА2 и агрегации тромбоцитов на фоне исходной ГЛП, ' особенно П-Б типа.

8. Под влиянием бета-блокаторов происходят снижение ТхВ2, отношений ТхВ2/6-кето-ПГФ^ и ПИ^ДГЕр активности ренина, уровней цАМФ, тироксина, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение их чувствительности к ПП2, и умень -шение удельного веса агрегировавших и дегранулировавших форм по данным люминесцентной микроскопии. Кардиоселективнна (спасикор) бата-блокаторы в отличив от некардисалективных (обзидан) оказывают менее выраженное действие на уровень тиреоидных гормонов.

К побочным действиям бвта-блокатороз, которые необходимо учитывать в практической деятельности, следует отнести неблагоприятные сдвиги в липидном обмене, снижение ИРИ и тестостерона.

9. Положительные клинические и гемодинамичаские эффекты ни-фадипина при лечении стенокардии сопровождаются снижением функциональной активности тромбоцитов, повышением их чувствительности к ПГ12, благоприятным сдвигом в липидном спектре кровиСснижа-ниэ ХС ЛПНП, ТГ, уровня апо-В) и улучшением показателей агрегации эритроцитов и микроциркуляции на фона достоверного повышения уровней б-като-ПГФ-ц^и ПГБ]-.

10. Изменения показателей, характеризующих функциональное состояние гуморального и клеточного спектра крови, при комбинированном лечении нитратами и бвта-<5локаторами заключаются в снижении отношений ТхВ2/6-кето-ПРЗ>2^(р<£ 0,001), т^^Л1^. повышении отношений цАМФ/цШФ и уменьшении агрегационной активности

тромбоцитов и эритроцитов. Выраженное преобладание вазодилататорного и дезагрегапдонного звена простагландинов, происходит, по-видимому, в результате повышения синтеза ПГ12 и , под влиянием нитратов и снижения синтеза ТхВ2 и ПГФ21< П0'Д влиянием бета-блока-торов.

11. При совместном применении нитратов и антагонистов кальция отмечается выраженное, на 44,7 % (р<0,001), снижение отношения ТхВ2/6-кето-П1Ф|л , умеренное, на 17,8 %, снижение отношения ПГФ2 Л1ГБ1 и повышение (р <0,05) коэффициента цАМФ/цШФ. Эти изменения происходят преимущественно за счет влияния как нитратов, так и антагонистов кальция на уровни б-кето-ПРФ^ и ПГЕр • а также цАМФ, с чем, по-видимому, связано потенцирование антиан-гинального эффекта этих препаратов.

12. При совместном применении бета-блокаторов и антагонистов кальция наблюдается изменение обоих звеньев простагландиновСснижение пта2л и ТхВ2 и повышение ПГЕ| и ПГ12), сопровождающееся благоприятным сдвигом коэффициентов ПГФ2^ДЙ5| и ТхВ2/6-кето-ПРФ-^ в сторону преобладания вазодилататоров и дезагрегантов, повышение цАМФ, стабилизацией тромбоцитарного и эритроцитарного звена гемостаза, изменением количественных (КФК, ИОК) и качественных (повышение скорости, уменьшение венозного застоя, гомогенизация кровотока) параметров микроциркуляции. Эти изменения совместно с нивелированием антагонистами кальция ряда нежелательных эффектов, вызываемых бета-блокаторами (снижение уровня цАМФ, нарушение ли-пидного обмена, повышение общего периферического сопротивления) могут быть одним из механизмов потенцирования клинических эффектов при совместном применении этих препаратов и подтверждают обоснованность и целесообразность их комбинации с позиций патогенеза ИБС.

13. Для коррекции стойкой ГШ, повышенного уровня ТхВ2,кор-тизола, агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов целесообразно сочетание основных антиангинальных препаратов со вспомогательными (мисклерон, компламин, трентал, эссенциале) с обязательным учетом специфики их действия на простагландиновое равновесие, цАМФ, липидный спектр крови, гормоны и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов.

14. Совместное применение гемосорбции и плазматромбоцитафере-за является эффективным методом лечения ИБС, толерантной к ранее

проводимой терапии.

Нормализация липидного обмана, простациклин-тромбоксанового соотношения, улучшение агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов и показателей микроциркуляции обеспечивают положительный эффект лечения и в дальнейшем способствуют повышению чувствительности этих больных к проводимой медикаментозной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогрессировать степени тяжести стенокардии и особенно дестабилизация ее течения сопровождаются выраженными сдвигами в гуморальном и клеточном спектре крови, характерными для активации, прогрессировали атероскларотичаского процесса, как системного заболевания сосудов. Это обстоятельство, а также высокая вероятность развития инфаркта миокарда при дестабилизации стенокардии, диктуют необходимость включения в комплекс интенсивного лечения не только антиангинальных средств, но и средств, направленных на коррекцию патогенетических механизмов атеросклероза.

2. Показатели спонтанной агрегации эритроцитов, тромбоцитов и чувствительность последних к ПГ12, а при технической возможности определения, и уровень ТхВ2 могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев дестабилизации стенокардии, а подсчет удельного веса агрегировавших и дегранулиропавших тромбоцитов при нестабильной стенокардии по данным люминесцентной микроскопии - для прогнозирования острого инфаркта миокарда. Пара-численные показатели могут служить критериями для отбора контингента больных, нуждающихся в целенаправленной интенсивной дезагре-гационной терапии.

3. В связи с тем, что развитие толерантности к нитратам ассоциируется с повышением спонтанной агрегации тромбоцитов и эритро -цитов, уровня ТхВ2 и снижением чувствительности тромбоцитоЕ к ПГ12/ особенно на фоне гиперлипидемии, целесообразно для выяснения механизма толерантности повторное определение этих показателей в динамике лечения.

4. Повышение эффективности монотерапии ИБС нитратами связано с возможностью коррекции исходных или развившихся в процессе ле -чения гиперлипидемии, повышенного уровня ТхВ2, кортизола, агрегационных овойств тромбоцитов, эритроцитов и снижения их чувстви -тельности к ПГ12 с помощью дополнительного назначения вспомэга-

тельных препаратов (мисклерон, комиламин, трентал, эссенциале). Наилучше изменения перечисленных показателей и положительная клиническая динамика достигается с учетом специфики действия на них каждого препарата.

5. Для определения индивидуальной чувствительности некоторых из этих показателей к различным лекаретпелным препаратам как наиболее информативные и доступные рекомендуются методы определения спонтанной агрегации тромбоцитов и эритроцитов, чувствительность тромбоцитов к ПГ12 и оценка функционально-морфологического состояния тромбоцитов го данным лзеелшшецентной микроскопии.

6. При курсовом лечении бета-блокаторами наряду с гемодинами-ческимя, метаболическими и дезагрегационными эффектами, имеющими положительное клиническое значение, следует учитывать их неблагоприятное влияние на лишщный обмен, снижение уровней ИРИ, тестостерона, Тд и Т^, что диктует необходимость динамического контроля как за этими показателями, так и за клиническим состоянием органов и систем, ответственных за них (сахарный диабет, половые дисфункции, гиперлипидемии, атеросклероз сосудов нижних конечностей, гипотиреоз и т.д.). Кардиоселвктивные бета-блокаторы отзывают менее выраженное влияние на ИРИ, Т^, Т4 и периферическое сопротивление сосудов, в то время как изменение тестостерона не зависит от кардиоселектишости препарата.

?. Наличие нарушения липидного обмена, повышения агрегаци-онкых свойств тромбоцитов и эритроцитов, при прочих равных условиях, делает предпочтительным для длительного лечения ИБС назначение антагонистов кальция, чем нитратов или бета-блокаторов.

8. Гемосорбция в сочетании с медикаментозной (эссенциале) и немедикаментозной (шгазматромбоцитаферез) коррекцией тромбовдтар-ного гемостаза рекомендуется для лечения больных ИБС с гиперлипид-емией толерантных к максимально переносимым дозам антиангинальных лекарственных средств.

9. Для выбора оптимальной комбинации препаратов (нитратов, бета-блокаторов и антагонистов кальция) наряду с клиническими особенностями ИБС следует учитывать исходное состояние и динамику изменений гуморальных и клеточных факторов патогенеза атеросклероза

ц ИБС (состояние липидного обмена, уровни ТхВ., ц 6-кето-Ш'£| , кор-тизола, ИРИ, тестостерона, ИТ и функционально-морфологическое сос-

тояниа тромбоцитов и эритроцитов) и особенности действия на эти показатели основных антиангиналъных средств и их различных сочетаний между собой.

10. С позиций патогенетического лечения ИБС следует признать перспективным определение индивидуальной чувствительности показателей гуморальных и клеточных факторов атерогенеза при ИБС к различным антиангинальным препаратам П in vitrc/li внедрение на этой основе принципов лечения ИБС, заключающихся в целенаправленном воздействии на ведущие патогенетические механизмы заболевания, в том числе на механизмы, ответственные за прогрессирование атеро -склероза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ишемическая болезнь сердца у молодых.- Киев: Здоровья, 1978, 1980.- 454 е.- Соавт. Л.Т.Малая.

2. Применение нагрузочных тестов в кардиологии // Актуальные проблемы кардиологии.- Харьков, 1981.- С.54-58,- Соавт. Б.ГЛере-ватов, Г.Н.Германович, Л.И.Капустина.

3. Коронароактивнне средства // Фармакотерапия в клинике внутренних болезней.- Харьков, 1982,- С. 20-28,- Соавт. А.П.Омэль-чанко, Р.П.Пальчикова.

4. Изменение белково-липидного обмена у больных атеросклерозом и гипертонической болезнью // Артериальная гипертония.- Харьков, 1986,- С. 46-47,- Соавт. А.Н.Шелест, Б.Г.Череватов.

5. Эффективность применения нитрообзидана при ХИБС.// Материалы 1-го съезда кардиологов Грузии,- Тбилиси, 1982.- С.103,-Соавт. С.Н.Мелехов, Р.П.Пальчикова, С.Н.Чиркоз.

6. Зависимость толерантности к физической нагрузке у больных со стенокардией напряжения от состояния функции щитовидной железы // Тез.докл. Х1У съезда Всесоюзного общества имени И.ПвПавло-ва.- Ленинград: Наука, 1983.- С. 247.- Соавт. Т.Ю.Макаревич.О.Д. Кучеренко, Ю.Э.Ливергант, И.Н.Лозинская.

7. Влияние амиодарона на содержание тиреотропногогормона гипофиза, трийодтиронина и тироксина у больных ИБС // Материалы 1-го съезда кардиологов Грузии.- Тбилиси, 1982,- С. 138-139.-Соавт. Т.Б.Макаревич, Ю.Э.Ливергант, И.Н.Лозинская, С.В.Бояршин.

8. Влияние комбинированного препарата нитрообзидана на клинические и гемодинамические показатели при хронической ИБС // Ишеми-

ческая болйзнь сердца.- Харьков, 1983.- С.83-90.- Соавт. С.Н.Мелехов, А.Н.Шелест, С.В.Бояршин, О.Н.Чирков.

9. Сравнительная эффективность кордарона, обзидана и нитро-обзидана в лечении больных твшчвской болезнью сердца // Тез. докл. П-го съезда кардиологов УССР,- Киев, 1983.- С.42,- Соавт. Т.Ю.Макаревич, О.Д.Кучаранко, С.В.Бояршин, Л.К.Бахова.

Ю. Желчные кислоты при коронарном атеросклероза // Кардиология.- 1984,- Т.ХХ1У, № 10.- С.81-84.- Соавт.Л.Т.Малая, А.Н.Шеласт, Б.Г.Чареватов.

11. Влияние терапии эссанциале на показатели гуморальных ра-гуляторных систем у больных коронарным атеросклерозом // Таз.докл. 11-го съезда кардиологов Литовской ССР.- Каунас, 1984,- C.II2-II4.-Соавт. В.И.Целуйко, Л.Л.Симиренко, А.Р.Гладченко, И.И.Топчий.Т.Н. Бондарь.

12. Состояние системы простаноидов при хронической ИБС // Тез докл. П-го съезда кардиологов Литовской ССР.- Каунас, 1984.-С.134-135.- Соавт. В.И.Целуйко, Л.Л.Симиренко.

13. Простаноиды при хронической ишемической болезни сердца// Тез.докл. П-го Всесоюзного совещания "Синтетические и прикладные исследования простагландинов".- Уфа, 1984.- С.145.- Соавт.В.И.Целуйко, Л.Л.Симиранко.

14. Эритроцитарный гемостаз и мищзоцпркуляция у больных хронической ишемической болезнью сарда // Врачебное дело.- 1985.-

№ 3.- С.21-25.- Соавт. И.И.Топчпй, В.А.Кожемяка, В.И.Целуйко,А.Р. Гладченко.

15. Диагностика и лечение нестабильной стенокардии // Методические рекомендации МЗ УСС.- Киев, 1985.- 16 е.- Соавт.Л.Т.Малая, И.Ю.Микляав.

16. Влияние простациклина на иммунологические и тромбоци-тарнце реакции крови при гипархолестаринемии у кроликов.- Рукопись депонирована в ВНИИМИ № Д-9472.- Реферат - МРЖ, раздел ХУШ, № 8, публ. 930.- 1985,- Соавт. Л.В.Кричковская, А.И.Ладный.В.В.

Ефимов.

17. Вторичная профилактика у лиц с ангиографически верифи -цированным коронарным атеросклерозом, страдающих ИБС // Международная конференция по профилактической кардиологии.- Москва, 1985,- Публ. 0655.- Соавт. Н.Володось, А.Гладченко, И.Топчий, В.Цалуйко, С.Сальникова. В.Ыороз.

18. Влияние экстравазальной карбогемоперфузии на интраваза-льннй статус у больных хронической ИБС // У1 Роспубл.научная кон-

ференция молодых ученых по вопросам гематологии. Таз. докл,-Ивано-Франковск, 1985.- С. 101«- Соавг.И.И.Топчлй, Л.В.Кричковская, В.И.Целуйко, В.Д.Ревва, Л.Л.Клещевникова.

19. Состояние системы простаноидов у больных стабильной стенокардией // Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронар -ная недостаточность.- Киев, 1985.- С.59-63,- Соавт. Л.Т.Малая, В.И.Целуйко, Л.Л.Симиренко.

20. Активность простациклин-тромбоксановой и иммунологических систем при коррекции липидного обмена у больных ИБС с дислипопро-теидамими.- Рукопись депонирована в ЕНИИМИ ВД-9800. Реферат-МРК, раздел ХУ, № 12, публ. 1945.- 1985.- Соавт.А.И.Ладный.Л.В.Кричкоз-ская.

21. Влияние пролонгированных нитратов на уровень простаноидов в плазме крови больных хронической ИБС // Нейрогуморальные механизмы старения. Материалы симпозиума.- Киев, 19Ь6,- С.1ВЗ-184.- Соавт. В.И.Целуйко, А.Р.Гладченко, С.Н.Мелехов.

22. Некоторые показатели гормонального спектра крови у больных верифицированным коронарным атеросклерозом // Научно-технический прогресс в кардиологии.- Харьков, 1986.- С.76-78,- Соавт. Н.Л.Володось, В.И.Целуйко, А.Р.Гладченко, Л.Л.Симиренко.

23. Состояние простацшшш-тромбоксановой системы и липидного обмена у больных коронарным атеросклерозом // Синтез и исследование простагландинов.- Таллин, 19Ь6.- С.106.- Соавт. В.И.Целуйко, Н.Л.Володось, В.Ф.Истратий.

24. Влияние простациклина на показатели липидного обмена и уровень перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эри -тронитов // Патологическая физиология и экспериментальная тара -пия.- 1986.- й 10.- С.54-57.- Соавт. В.В.Ефимов, А.И.Ладный,Л.К. Бахова, Т.К.Фадеева.

25. Состояние системы простаноидов у больных коронарным атеросклерозом в динамика гиполиподемической терапии и экстракорпоральной карбогамоперфузии // Тез.докл. Второго съезда кардиологов Армении.- Ереван, 1986.- С.178-178,- Соавт. В.И.Целуйко, И.И.Топ-чий, Б.Г.Емец.

26. Простациклин-тромбоксановая система и функциональная активность тромбоцитов у больных хронической ишемической болезнью сердца // Современные вопросы кардиологии. Таз.Юбилейной конференции НИИ кардиологии МЗ ГССР.- Тбилиси,1986,- С.51-53.- Соавт.Л.Т. Малая, А.И .Ладный.

27. Лечение стабильной стенокардии // Методические рекомендации МЗ УССР,- Харьков, 1986.- 20 е.- Соавт.Л.Т.Малая, И.И.Топчий, Т.Ю.Макаревич, А.Р.Гладченко.

28. Использование гемосорбции и плазмафереза для лечения коронарного атеросклероза // Тез.докл.XIX съезда терапевтов Узбекистана.- Ташкент, 1986.-С.48-51.- Соавт.Л.Т.Малая,И.И.Топчий.

29. Роль некоторых факторов, определяющих коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде при коронарном атеросклерозе у больных с ИБС // Физиология и патология коронарного кровообращения. Тез.П Всесоюзного симпозиума.- Киев, 1987.- С.37-38.-Соавт. А.Р.Гладченко.

30. Простагландины и тромбоксан при коронарном атеросклерозе и Кардиология.- 1987.- Т.ХХУП.- МО.- С.36-39.- Соавт.В.И.Це-луйко, Л.Л.Симиренко, Н.Л.Володось.

31. Изменение уровня простаноидов в плазме крови больных коронарным атеросклерозом в динамике гиполипидемической терапии // Научно-технический прогресс в медицине и фундаментальные проблемы биологии.- Харьков, 1987.- С.104-105.- Соавт. В.И.Целуйко, И.И.Топчий, Л.Л.Симиренко.

32. Липиды и апопротеины иВ у больных с различной степенью поражения коронарных артерий // Научно-технический прогресс в медицине и фундаментальные проблемы биологии.- Харьков, 1987,-С.118-120,- Соавт. В.щ.Истратий, А.И.Санько, Л.Н.Шуляк.

33. Уровень кортизола, иммунореактивного инсулина и сомато-тропного гормона в плазме крови больных хронической ишемической болезнью сердца // Врачебное дело.- 1987.- № II.- С. 21-23.- Соавт. В.И.Целуйко, Л.Л.Симиренко, Н.Л.Володось.

34. Влияние физической нагрузки на показатели липидного обмена у больных хронической ишемической болезнью сердца // Врачебное дело,- 1988.- № 8.- С.92-93.- Соавт. Г.И.Кочуев, В.В.Ефимов, И.И.Ермакович.

35. Влияние антиангинальной терапии на нейрогуморальные и клеточные механизмы патогенеза ишемической болезни сердца // Тез. докл. 11-го съезда терапевтов Киргизии.- Фрунзе, 1988.-С.28-29,-Соавт. А.И.Ладный, В.И.Целуйко, И.И.Ермакович, И.И.Топчий.

36. Влияние современных антиангинальных препаратов на про-стациклин-тромбоксановую систему, лилидный обмен и функциональную активность тромбоцитов // Тез.докл. Пленума правления Всесоюзного общества терапевтов.- Калининград, 1988,- С.51-53.- Соавт.Л.Т.Малая, А.И.Ладный, В.В.Ефимов.

37. Простагландины, циклические нуклеотиды и функциональная активность тромбоцитов при индуцированной ишемии миокарда // Тез. докл. УШ съезда терапевтов Грузии,- Тбилиси, 1988.- С. 35-37.-Соавт. И.И.Ермакович, А.И.Ладный, В.И.Цалуйко.

38. Роль гуморальных и клеточных факторов крови в патогенезе ИБС // Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых за -болеваний,-Харьков, 1989.-С.24.-26.

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА :

1. A.c. 1392609 СССР. Способ прогнозирования инфаркта миокарда / Соавт. В.В.Ефимов, А.И.Ладный, В.Е.Сабодаш.

2. A.c. 1392509 СССР. Способ оценки степени тяжести стабильной стенокардии / Соавт. Л.Т.Малая, В.И.Целуйко, Л.Л.Симиренко.

3. Способ лечения атеросклероза (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявке № 4276038) / Соавт. И.И.Топчий, В.И.Целуйко, А.И.Ладный.

4. Способ дифференциальной диагностики ипемической болезни сердца и нейроциркуляторной дистонии (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявке № 4278894/28-14) / Соавт. А.И.Ладный, В.И.Целуйко, И.И.Ермакович.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

апо-А^ апо-В ШМ гм

ГЛП ИБС ИРИ ПОК

кж ПАЭ ШЛО 1Ш ПРЭ

пен пг

пл.,

ПТ £>'"

СА

СПАС

СС

СП'

ТГ

Т3 Т4

тгг

б-кето-ПГФ^ <£К

хс

хс лпвп хс лпнп хс лпонп

иАШ

цГМ 1?

- апопротеин А^;

- апопротеин В;

- велоэргометрия;

- гемосорбция;

- гиперлипопротеидемия;

- игаемическая болезнь сердца;

- иммунореактивный инсулин;

- индекс открытых капилляров;

- количество функционарующих капилляров;

- показатель агрегации эритроцитов;

- показатель морфологии эритроцитов;

- перекисное окисление липидов;

- перекисная резистентность эритроцитов;

- прогрессирующая стенокардия напряжения;

- простагландины;

- простаглавдин Е^;

- простаглавдин Ф2

- простагландин 12 (простациклин);

- плазматромбоцитаферез;

- спонтанная агрегация;

- суммарное поражение артерий сердца;

- стабильная стенокардия;

- соматотропный гормон гипофиза;

- триглицериды;

- трийодтиронин;

- тироксин;

- тиреотропный гормон гипофиза;

- стойкий метаболит тромбоксана А2;

- стойкий метаболит простациклина;

- функциональный класс;

- холестерин;

- холестерин липопротеилов высоко!! плотности;

- холестерин липопротеилов низкой плотности;

- холестерин липопротеилов очень низкой плотности;

- циклический аденозинмонофосТят;

- циклический гуанозинмонофосТат« 'Л