Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние сочетанного применения коринфара и рибоксина на гомеостаз кальция, про- и антиоксидантные системы при комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда

НС . ' о ;:

УКРАИНСКИЙ НАУЧНО -ИССЯЕДО ВАГЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ им. Н.Д.С1РАЕЕСК0 МЗ УКРАИНЫ

На правах рукописи ГЕРАСШЕЦ тт МИХАЙЛОВНА

ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАЙ«ГО ПРИМЕНИМ КОРИНФАРА И РИБ0КС!Ж «А ПМЭЗСТАЗ КАЛЬЦИЯ, ПРО- И АКТЙЭКСНДАНТНЬЕ СИСТЕМЫ ПГИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧШИ ВОЛЬНЫХ ОСТРИЛ ШФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации из соискапи? ученой степени кандидата медицинских наук

Киев - 1992-

Работа выполнена в Тернолольскоы государственном медицинском институте.

Научные руководители: доктор нздицинскнх наук, профессор Б-И.Рудкк •доктор медицинских наук Л.С.Ыхитаряи

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук К.И.Высоцкая ' доктор медицинских наук О.К.КульчицкиК

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "г! 1992 года

и 'I часов на засадахиа специализированного совета Д CKiL.Q3.Ql Украинского цаутао-ясслбдователъского института кащиологга им. Н.Д.Страаеско ИЗ Укршгны / 252151,г. Киев, ул. Народаого оподчешгя,5 /.

С диссертацией можно о знакомя ri.cn в библиотеке Украинского НИИ карцЕодопш им. акад. Н.Д.Сгракеско.

Аьтореферат разослан

Л ОМСЖЪд^Л 1992 г.

УчениЯ секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Л.Г.Воронков

■ 1 ..."

:

' - ОЩАЯ МРАКТ0РКС1ЖА РАБОТЫ

Актуальность темы. По соврег^енньм представление острей инфаркт миокарда (ОКл) - заболевание, обусловленное возникновением одного или нескольких очагов шешческого некроза в сердечной мыоце, возникших в связи о' абсолютной или относительной недостаточностью коронарного кровотока (А.И.Грщюк, К.А.Гсэтуа, И.К.Следзиевсяая, 1979; $.3.!Деерсон, 1981 -J.Fechncr , 1986; J.Vüjücti, 1ManmarJifh&i 1990).

К настоящему времени тлеется большое количество данных,

указывающих на то, что одним из "ваяние звеньев патогенеза ОИМ

р.

являются нарушения гочеостаза Са з миокардиальных клетках, активация перекисного окисления лкпидов (ПОЛ) с одновременном угнетением амтиоксвдантного обеспечения организма на фоне физико-химической модификации и количественных изменений уровня холестерина (ХС), липопротеидов и фосфолипидов (©1) (В.З.Ланкин, 1983; Р.А.Фролышс, Л.С.Ихитарян, 1983; В.З.Лаикин, А.К.Тихазе, А.М.Вихерт, 1985; Й.Г.Айралетянц, Н.В.ГУляева, Х988; E.Bwkrrf, С. Тигр]к , 1989).

Установлено, что течение OIS! сопровождается накоплением в крови избыточного количества продуктов ПОЛ, увеличением концентрации липопротевдов низкой плотности (ЛПШ), уменьшением содержания холестерина в лиярпротеидах вгсокой плотности (Ж-ЛПВП) и концентрации ©1. При этом активация ПОЛ ведет к нарушению биофизических свойств мембран, оказывает токсическое действие на ткана миокарда, способствует усилении лизиса и приводит в итоге к развитию структурных изменения сердечной вдлицв. 3 случае развития СИМ, увеличение количества продуктов переояас-ления в крови положительно коррелирует с величиной очага некроза (О.Н.Воскресенский, 1981; Ч.Б.Афанасьев, 1905; В.М.Атарбзев,

1986;Тк$Опо,ТЗахак, ТЦа/^Е , 1984).

В процесса формирования СШ происходит разбалансировка функционирования систем генерирования и детокеикации продуктов ПОЛ, активируются ферментные системы, продуцирующие супероксидные радикалы и гидроперекиси. Параллельно с отим Идет снижение активности антиоксидантной защиты (АОЭ), ответственной за инактивацию продуктов ПОЛ (Э.М.Микаэлян, В.Р.Мхитарян, 1984; Г.С.Воронков, В.А.Циоьшк,. Г.Я.Дубур, 1986; В.З.Ланкин, Э.Р.Каценович, С.З.Костенко, 1987).

До настоящего времени остается неизученной взаимосвязь степени изменений про- и антиоксидантных систем и уровней липопро-теидов, ХС и И в организме больных ОШ.

Признание роли ГОЛ, нарушений кальциевого гомеостаза и обмена л1шидов как одних из важнейших звеньев патогенеза ОИМ, служит основанием для изыскания новых методов и средств регулирования этих процессов. С целью коррекции нарушений равно Ее-'' № между про- и антиоксидантными системами используют природные и синтетические антноксиданты. Однако из-за преимущественного жирорастворимого характера, их клиническое применение ограничено (Й.З.Меерсон, Л.Ы.Белкин, А.А.Уголев, 19&0; Ф.З.Меерсон, 1981; С.Д.Дрташшв и соавт., 1984; С.М.Галкин, 1984; А.П.Голиков, В.Ь.Полуыисков, Л.А.Берестов, 1984; 1С В1£Пе{ ¿¿с?., 1983). Вопрос о влиянии шдораствориыых антиоксидантов на ишемию миокарда, а также об их использовании при лечении ОШ до настоящего времени в литературе освещен эпизодически и неполно. Исходя из

биохимических и фариакологических характеристик антиоксидантов,

*

следовало Оы искать препараты, которое обладая широким метаболическим аффектом, оказывали бы мембранстабилиэирующее воздействие как в лилидной, так и в водной фазах клеточнис мембран. Тактре-оованияц ножет отвечать рибоксин, представляла;«!! собой

нуклеозид, 'предшественник АТ-5, испзльзуемь'й в метаболических процессах организма. Известно положительное воздействие рибоксина на окиглительно-воссгановительнь'е и пластические пронесен в ишемическом миокарде (Б.Я.Рудь'к и еоавг., 1989; С.Ша^пит, , 1984). В то же время отсутствуют сведения о влиянии рибоксина на процессы ПОЛ, состояние АОЗ и кальциевый гомеостеч в организме больных ОШ.

Экспериментальной и клиническими работами доказана роль нарушений обмена и транспорта кальция в патогенезе расстройств сократительной функции сердца в условиях острой ишемии (Ф.З.Ме-ерсон, 1984; Л.С.Ыхитарян, Ч.Е.Лихтенштейн, И.З.Лысенко, 1989; £.Сагтс!1е1 , 1986 \Т СосКютА , 1968).

С целью воздействия на транспорт Са^ в кардиологической клинике широко и успешно применяются Олокагоры кальциевых каналов. Однако до настоящего времени их назначение больным носит эмперический характер. Поэтому является актуальной разработка биохимических критериев для обоснования назначения антагонистов кальция и оценки эффективности лечения больнюс ОШ препаратами даяной группы.

Цель и задачи исследования. Учитывая вмпеизложенное, целью настоящей работы явилась разработка патогенетически обоснованных подходов повышения эффективности терапии больнкх ОШ путем раздельного и сочетаниего включения коринфара и рибоксина с учетом состояния про- и антиоксидантных систем и кальциевого гомеостаза в организме.

Для достижения поставленной цели представилось целесообразным решение следующих задач: в исходе, до начала и в динамике лечения больнкх 0ИМ коринфаром, рибоксином, а также их сочетанием изучить:

1. Показатели оомела липидов, липопротендов, интенсивность процессов ПОЛ и состояние АОЗ в плазме крови и эритроцитах.

2. Исследовать показатели обмена и транспорта Ионов кальция в плазме крови и мембранах эритроцитов больных.

3. Сопоставить результаты биохимических исследований с клиническими, обосновать целесооОразшсть раздельного либо сочетан-ного применения коринфара и рибоксина в комплексной терапии больных ОШ.

4. Разработать и предложить биохимические критерии для обоснования назначения и оценки эффективности лечения Оольных ОШ коринфаром, рибоксином либо их сочетанием.

Научная новизна шботы. На основании изучения состояния про-и антиоксидантньк систем, гоыеостаза кальция у больных ОШ впервые предложен патогенетически обоснованный подход к индивидуализации и повышению эффективности их лечения путем сочетанного применения коринфара и рибоксина.

Впервые показано мемОранстаОилизирующее, угнетающее активность ПОД, и повшыыдее антиоксидантный потенциал плазмы крови и эритроцитов, действие рибоксина у бол.ьных ОШ.'

Установлена способность коринфара положительно воздействовать на уровень антиатерогенных липопротеидов - ХС-Ж1ВП и в организме Оольных ОШ. Биохимически обоснована целесообразность со-чатенкого применения коринфара и рибоксина у больных 0ИМ.

ррактическая ценность работы. В результате .проведенных Доследований предложен подход повьгаения эффективности лечения и его индивидуализация у Сальных ОШ.

Расшифрован новьй, ыеморанстаоилизируыций механизм действия рибоксина.

Предложены биохимические критерии для обоснования назначе-ШШ и оценки эффективности лечения больных ОШ коринфарок, ри-

Ооксином, я такяе их сочетанием.

Знедрение результатов исследования. Разработанной подход к лечению больных ОШ путем сочетанного применения коринфора и . рибоксина с учетом состояния про-- и антиоксиданттяс систем и кальциевого гсксоста-за внедрен в кардиологических отделениях Тернопольской областной клинической болмта'ы, областном кардиологическом диспансере; материалы работы использотанч п лекционных курсах и на практических занятиях кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей Тернопольского медицинского института.

Основное положения, вндвигаемт.'е на защиту:

1. Целесообразность включения в состав комплексной терапии больных О ИЛ коринфара и рибоксина с учетом состояния гомеостзоп кальция, про-, и внтиоксидантнш систем.

2. Доказательства антиоксидаитного действия рибоксина, а также положительного влияния коринфара на уровень и ХС-ЯТОП, характеризующего его как препарат, способный предупреждать про-грессирование атеросклероза при ИБС.

3. Биохимические критерии для обоснования назначения и оценки эффективности лечения больных ОШ корикфаром и рибоксином. ■

Апробация работы. Материала диссератции представлена на Всесоюзном симпозиуме "Мкогофакторная профилактика ииеиическоЯ болезни сердца". - Томск, 1939; на областной научной конференции "Новые методы диагностики, лечения и профилактики". - Терно-поль, 1989; на УП Всесоюзной конференции молодых ученых, посвященной 70-летию Полтавского медицинского стоматологического института"$иоиологип и патология перекисного окисления липидотз. гомеостаза и иммуногенеза". - Полтава, 1991; но объединенной областной и ХЖП научной конференции Тернопольского г/едицинского института"Новце методы диагностики, лечения и профилактики",-

о

Тервдполь, 1391.

^ублицапц... По материалам диссертации опубликовано В работ, получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения, оформлено информационное письмо.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, 3 глав", обсуждения результатов, заключения, вкводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 130 отечественных и 149 зарубежных источников литературы. Материалы диссертации иллюстрированы 3 рисунками и 18 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 139 больных О ИМ в возрасте от 40 до 76 лет. Среди лиц с ОШ женщин било 18, мужчин - 121.

Контрольную группу составили 25 здоровых и практически здоровых человек соответствующего возраста.

В процессе обследования больных ОШ использовали .общепринятые в кардиологии клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Инфаркт миокарда диагностировался на основании ЭКГ-признаков,по активности креатинфосфокиназы.аспарагиновой амшштрансферазы.а также по концентрации миоглобина в плазме крови.

Все больные били распределены на 4 группы в зависимости от нетодов используемого лечения. В каждой из выделенных групп число лиц с субзндокардиальпь'м, круп но очаговым и трансмуральным инфарктом шю карда было сопоставимым.

Больные первой группы (23 человека) принимали базисную терапию, которая включала нитраты пролонгированного действия, анал-готик»:, анпп.дагулннп.' и аспирин. Втору») группу составили 36 Содиаэс СШ. На фоне базисного лечения иы подключали корш4ар

в суточной дозе 30-60 мг. В третью входили 42 человека, в состав комплексной терапии которис вводили рибоксин в доле 12СС мг/сутки. Четвертая группа была сформирована из 38 больных СШ. В составе базисного лечения назначали рибоксин в дозе 1200 мг и Коринф,?р по 30-60 мг/сут. Все больнге принимали пиве указанные препараты в стационаре на протяжении 25-30 дней.

Для оценки степени изменений интересующих нас показателей липидного обмена, про- и антиоксидантных систем, я также гомео-стаза кальция у больных 01?.! исследовали венозную кровь в исходе при их поступлении э блок интенсивной терапии. Контроль за эффективностью тех или иных методов лечения проводился при помощи определения этих же показателей на 25-30 день заболевания.

Уровень липидов исследовали в плазме венозной крови, взятой в утренние часы после 12-11 часового голодания.

Содержание общего ХС определяли по методу ДвеН (1982). Исследование ХС-ЛПВП проводили ло описанной А.Н.Климовым (1982) •методике.

Триглицеридн (ТГ) исследовали с помощью наборов Виатест (Лахема, Чехословакия).

Фосфолипиды (ФЛ) сыворотки крови определяли по неорганическому фосфору (/7ХЛ£" $ (I, 1925). Экстракцию липидов

Об интенсивности процессов ПОЛ судили по концентрации диеновых коныогат СДК) и малонового диальдегида (МДА): количество ДК в эритроцитах и плазме крови больных ОИМ определяли по методике, предложенной И.Д.Стальной (1977)., концентрация'ВДА -по методу, разработанному И.Д.Стальной, Т.Г.Гаришьили (1977).

Для оценки состояния АОЗ у больных ОМ исследовали активность супероксиддисмутазы (СОД) по методу Р..К.Дубининой,

проводили

Л.А.Сальникова, Л.В.Ефимова (IS84).

Активность каталазы в оритрсцитах исследовали по методике, предложенной М.А.Королюк с соавт. (1988).

Уровень активности глутатисшероксидазы (ГШ) и глутатион-редуктазы (Г1Р) исследовали методом Г.О.Кругликова, П.М.Штутма-на (1976) в модификации В.Н.Бобырева, О.Н.Воскресенского (1982).

В работе использовали методики, позволяющие определить концентрацию восстановленного и оцепленного глутатиона {ilativo/., 1966; cb.l'avü do¿ 1986).

Антиоксидантную активность исследуемых фармакологических препаратов оценивали при помощи подхода, разработанного А.П.Левицким с соавт. (1984).

Для оценки состояния обмена и транспорта ионов кальция в организме больных О'ЛЦ определяли общее содержание кальция в плазме крови при помощи наборов фирмы "Лахема" и спектрофотометра СФ-46 (СССР); ионизированную или свободно-диффундирутацую фракцию кальция в плаиме крови измеряли методом прямой потен-цнеиетрии с помощью ионселективного мембранного электрода п tгуluz". Внутриклеточное содержание кальция в эритроцитах определяли с использованием флюоресцентного зонда "КВАН-2" и спектрофотометра "МРГ-5" (Хктачи, Япония). Активность кальциевого насоса (Са^-АТФазы) в мембранах эритроцитов исследовали по методу

áflhri

(1964).. Для получения мембран эритроцитов бь'ля попользована методика, описанная Л.И.Апуховской и со-г.вг. (1379).

Полученный результаты обработаны методом вариационной ста-tuCTKKu с применением (.оогвететвуицих ириограмы на ЭВЫ "Элек-TpOi-.¡;i;a" ШС-с-1.

Результаты,.собственник исс.^оловапий. Проведеннке исследования позволили установить ряд особенностей в состоянии гомеоста-за кальция, про- и антиоксидантнух систем у больных 01й на фоне характерных для ишемической болезни сердца сдвигов показателей обмена липидов. Так, увеличение концентрации общего ХС в среднем на 29,3 % Наблюдалось у 79 % лиц, ТГ - на 34,9 % у 72,0 % больнкх. При этом значительно ниже (на 27,0 %) по сравнению с контрольными величинами оказалась концентрация ХС в составе ЛШ у 69 % больных и ФЛ - на 36,1 % у 91 % обследуемых. Указанное количественное сдвиги показателей липидного обмена сопровождались сыргяеинш нарушением динамического равновесия между эвеном ПОЛ и антиоксидантной системы организма» Интенсивность процессов ПОЛ оказалась п среднем на 22,7 % вьяа контроля по уровню перпичньзе продуктов переокисления липидов - ДК и на 43,3 % - при определении скорости накопления конечных продуктов ПОЛ - ЦЦА. Интересно отметить, что активация ПОЛ (в той или другой степени выраженности) наблюдалась у 131 из 139 больных ОШ. В то ке время у больных 01М установлено угнетение активности основнмс ферментов, ответственных за детохсикацию продуктов ПОЛ: у всех обследуемых достоверно ниже контрольного уровня оказалась активность СОД эритроцитов - в среднем на 24,9 %; у 94 % больнме существенно, на 48,8 % по сравнению с контролем, была снижена активность ГШ и на 32,6 % - активность ПР.

Эти изменения б целом указывают на снижение потенциала ферментативного звена системы антиоксидантной защиты организма при ОМ. Угнетение резервных возможностей последней у 91 % больных усугубляется снижением уровня в крови и эритроцитах восстановленного глутатиона (ГБ) в среднем на 21,4 % по отношению к контролю.

Следует признать, что полученные нами результаты по интенсивности ПОЛ и AÛ3 у болыии ОШ в основном согласуется с лите ратурныии данными {А.Р.Едигер, 1987; Е.В.Бардин, 1287; Д.П.Голиков, 1983; В.В.Диденко, 1984), однако в какой-то мере противоречат результатам немногочисленных исследований, указывающих о возможности возникновения при ОШ условий, способствующих од-1 повременной активации ПОЛ и системы антиоксидантной защиты организма, что приводит к установлению между ними равновесия, но на более высоком уровне (И.Л.ГЪргошидзе4 1981; Р.Черн'яускене, 1984).

Анализ показателей, характеризующих обмен и транспорт кальция при ОШ, показал, что определение общего содержания кальция в плазме крови является малоинформативнь'ы. Величина этого показателя достоверно не отличается от контроля у всех групп обследование . Концентрация ионизированного кальция в плазме крови у больных в. остром периоде инфаркта миокарда оказалась на 26,5 % ниже, чем у здоровых лиц. Привлекает внимание достоверное, на 34,6 % по сравнению с контролем, увеличение концентрации внутриклеточного Са в эритроцитах, что указывает на наличие его избытка в клетках. В механизмах возникновения последнего помимо активации ПОЛ, увеличения проницаемости мембран для ионов кальция, важную роль может играть установленное нами ингибирование

на 33,4 % активности кальциевого насоса - Са^+~АТ$азы мембран

р!

эритроцитов, ответственного за трансмембранный транспорт Са из клетки и поддержание .его гомеостаза в цитоплазме.

Анализ исследования уровня* липидов и липопротеидов в дина пике щ водимого лечения показал, что включение коринфара в. комплексную терапию приводило к значительному нарастании кон-ценграции ХС-ЯЗВП - с 0,95+0,08 до' 1,21+0,11 ммоль/л (Р<0,05) к СЗ с 1,64*0,14 до 2,84¿0,19 ммоль «н/л (Р<С,05).

Для установления степени эф(>ектирноети влияния того или иного проводимого нами метода лечения на изучаемое показатели мы сравнивали получение результата у данной группы больнкс с результатами у лиц 01И, получавиих базисную терапию. У больнь-х, которда назначали базисную терапию, также наблюдалось увеличение количества ХС-ЯПБП и ЗЯ к концу госпитального периода, однако степень зь-рахенности прироста уровня ©I был на 20,8 % вике у лиц, получавших коринфэр №¿0,05). Средние величину ХС-ЛПВП у обеих групп не различались.

Комплексная терапия с включением коринфара не приводила к достоверному снижению концентрации первичных и вторично продуктов ПОЛ по отношения к исхода, хатя наблюдалась тенденция г снижении отих показателей. На 25-30 день заболегация средние величины ДК и 1ЛДА у этой группу больнме существенно гровтаали контроль (Р4.0.05).

Под влиянием коркнфвра среди компонентов ЛОЗ нарастание активности было отмечено только со стороны 1ИТ - с 0,071+0,003 ?,о 0,175+0,016 мкмоль мин в цельной крови и в эритроцитах с

0,209+0,017 до 0,275+0,024 мкмоль ¿Н/л кип (Р^ 0,05). Со стороны других исследуемых показателей АОЗ у данноП группы лиц зна-. чительнвх изменений по отношенот к первоначальны*. величинам не наблюдалось (Р>0,05). Сравнительной анализ уровней активности АОЗ у больных, получавших базисную терапию и терапия с включением коринфзрд, существенной разницы не выявил, за исключением уровня активности ГШ, которая была еше на 35,6 % у лиц, получавших коринфар.

Как и следовало ожидать, наиболее В£.ря?:еннь*е изменения лсд воздействием терапии с включением коринфара наблюдались в организме больных ОШ со стороны показателей транспорта и обмена ионов кальция (,рис. I).

¿а

В частности, концентрация внутриклеточного уменьшилась на 26,4 %, уровень ионизированного в плазме крови увеличился

Г ', ,

на 20,2 % и активность Са* -АТФазы мембран эритроцитов возросла в среднем на 42,3 %, то есть в результате комплексного лечения, включающего корилфар, средние величины ионизированного и внутриклеточного кальция, а также Са^+-АТ§ази мембран эритроцитов нормализовались, приближаясь к контролю,

У лиц, получавших базисную терапию, несмотря на некоторую тенденцию к изменению уровня показателей кальциевого гомеостаза в сторону нормализации, достоверной разницы по сравнению с ис-

■W

I

150*1

140.

130

120

МО

по. 120

130

140

□

- Са®+ внутриклеточный

- Са2+иош8ярова!Г'кй ывзвз крови

- Са2+-АТ$аэа тибрая эрат-роцатов

Рлс.1.

* . - извенешг* достоверны отно-свтельйо «сходннх дантшх

за lOttZ приняты исходные величины Изменения показателе! кальциевого гомеостаза у больных СИП под влиянием терашш о включвявэн коривфара.

ходом в их величинах'не выявлено.

В модельных опытах щ н 1го нами была установлена споссо-ность рибоксина нейтрализовать перекись водорода в инкубационной среде с йодсодержащим веществом, вследствие чего достоверна уменьшалась скорость выделения восстановленного свободного йода в присутствии препарата, по сравнению с опытом без его включения.

Для изучения непосредстзенного влияния рибоксина на интересующие нас биохимические процессы в организме больных ОШ была вьяелена группа из 14 человек, у которых на протяжении первых 3 часов пребывания в стационаре после первого введения рибоксина определяли динамику показателей липидов, продуктов переокисления и показателей АОЗ. Состояние здоровья этой группы лиц позволило воздержаться от назначения на госпитальном этапе медикаментов до введения рибоксина. Для сравнения динамику этих же показателей на протяжении 3-х часового периода исследовали у Ю больных ОШ, которым в клинике не вводился ни рибоксин, ни какие-либо другие медикаменты.

Под влиянием рибоксина уже через 60 минут в крови больных ОИМ наступало повышение уровня ГВ с 1,14+0,08 до 1,39+ 0,01 мкмоль/л (Р^.0,05), активность ГШ и ГТР к этому времени соответственно увеличивалась с 0,091+0,009 и 33,23+1,61 до 0,166+0,019 мкмоль ¿Н/л мин и 95,00±12,55 ныоль НДДйГЧмн^л"1 (Р^0,05). В дальнейшие 2 часа активность этих ферментов постепенно снижалась до уровня, не отличимого от исходного. Одновременно с этим к концу 3-х часового периода наблвдалось достоверное снижение концентрации ДК с 19,70+1,21 до 16,28+1,19 мкиоль/д (Р< 0,С5). Уровень МДА не претерпевал достоверных изменений.

Под непосредственным влиянием рибоксина а организме больных ОШ наблвдалось повывение уровня ХС-ЯШ1 с 1,04+0,05 до 1,35+

0,07 июль/л (Р^0,05) и снижение концентрации ТГ с 2,53+0,2? в исходе до 1,64+0,17 гоголь/л (Р^0,05). Концентрация общего ХС и 1Л под воздействием рибоксина'также достоверно не,изменялась.

Полученные нами данные о влиянии рибоксина на уровень анти-сксидантного обеспечения, процессы гшреркисления и количество ХС-ЛПВП, ТГ в организме Сольных ОШ указывают на целесообраз- . несть включения данного препарата в состав комплексной терапии инфаркта миокарда.

При использовании рибоксина в составе комплексного лечения больных ОШ концентрация ХС-ЛПВП к концу госпитального периода увеличилась, а ТГ уменьшилась соответственно на 40,4 % и 44,2 %. Изменения средних величин общего ХС и ФЛ были менее значительна ми.

Среди показателей АОЗ прослеживается четкая направленность к повышению их уровня, однако наиболее выраженные изменения отмечены со стороны ферментов глутатионоэой группы и СОД. В среднем, активность ГГО как в цельной крови, так и в эритроцитах . увеличилась на 44,3 %, ГГР на 31,2 % и СОД на 64,9 % по отношении к исходным данным. Со стороны каталазы существенной динамики под влиянием рибоксина не наблюдалось.

Значительное повшение активности ферментов АОЗ, по-видимому, способствовало нормализации уровня продуктов ПОЛ в организме больных ОШ. Концентрация ДК на 25-30 день лечения в цельной крови составляла 16,03+1,01 мкмоль/л (Р>0,05), в эритроцитах -18,05+1,05 мкмоль/л (Р >0,05) (при исходных его значениях соответственно 19,07+1,17 мкмоль/л и 21,87+1,07 мкмоль/л). Уровень МДА у этой группы лиц в среднем снижался на 13,5 %, однако его абсолютные величины как в цельной крови, так и в эритроцитах к К01щу стационарного лечения значительно превышали контрольный уровень. .

Динамика показателей кальциевого обмела у больных ОШ Пиц влиянием комплексного лечения с включением рибоксина представлена на таблице I.

Таблица I

Показатели, кальциевого гомеостаза у больных ОШ под влиянием комплексного лечения с включением рибоксина

= ГТ •чипованн^'й-Са2+ внут- :Са2'-Атааза Этапы иссле-:Н-во :Саь общий.риклеточ- :аритропитов дования .-боль-: шоль/л :нь'й лГмкмоль 5н

:нь!Х : 'ммоль/л :мкмоль/Ю° :ййн-мг"бёлка

Контроль 20 2,49+0,03 1,14+0,05 7,82+0,28 0,36+0,02

До лечения 42 2,41+0,06 0,8510,04 12,00+1,10 0,27+0,07

Р>0,05 Р<0,05 ; Р^ 0,05 Р>0,05

25-30 день 42 2,42+0,15 0,92+0,08 11,10+1,10 0,33+0,08

лечения Р >0 ,05 Р^О ,05 Р ■'0,05 Р>0,05

Р-^0,05 Р^О.Об Р^О.Об Р^О.Об

Примечание. Р - достоверное изменение данного показателя относительно контроля; - достоверное изменение данного показателя относительно его значения в исходе.

В исходе у этой группы лиц отмечалось снижение содержания Са2+ ионизированного в плазме крови и активности Са2+-АТФазы мембран эритроцитов на 26,4 % и 25,0 % по сравнению со здоровыми. Концентрация.внутриклеточного кальция была вьше контроля на 53,5 %. Средние величины общего кальция плазмы крови не изменялись (табл. I).

Введение в состав базисной терапии больно ОШ рибоксина не приводило к существенны* сдвигам показателей кальциевого обмена, за исключением активности Са2+-АИазн меыбран эритроцитов, которая возрастала на 22,2 % по сравнению с исходной величишП (табл. I).

Полученное даяние о воздействии корин{.ара на показатели

мена и транспорта ионов кальция, концентрацию $Л в организме больных ОШ и по влиянию рибоксина на уровень антиоксидантной активности, переокисление липидов и содеркание антиатерогенных липопротеидов дали возможность обосновать целесообразность их сочетанного использования в составе комплексной терапии больных ОШ с учетом клинической картины.

У больных, комплексная терапия которюс включала рибоксин и коринфар, к концу госпитального периода концентрация ХС-ЛПВП и возрастала соответственно на 54,0 % и 68,0 %, а уровень ТГ уменьшался на 56,1 % по отношения к их первонатальн.« значениям (рис. 2). Если рассматривать динамику показателей липидного обмена у больных 4 групп, то наиболее выраженное нарастание количества ХС-Ж1Ш, Ш и наивысший процент снижения уровня ТГ наблюдается на фоне лечения с одновременным Использованием рибоксина и коринфара.

У этой же группу больных назначение рибоксина и коринфара приводило к наиболее полной, по сравнению с другими группами, нормализации активности ЛОЗ. Средняя величина уровня ГВ в цель-.ной крови возрасла с 1,02+0,12 до 1,58+0,13 мкмоль/л (Р^0,05), в эритроцитах с 1,28+0,14 до 1,62+0,16 мкмоль/л (Р<0,05). Активность ГШ, при исходном уровне в цельной крови 0,086+ 0,009 мкмоль Л1/л мин и в эритроцитах 0,191+0,008 мкмольХН/л мин, на 25-30 день составила соответственно 0,171+0,017 мкмоль Ш/я мин (Р^0,05) и 0,276+0,018 мкмоль 5Н/л мин. Активность ГТР также существенно увеличивалась к концу госпитального периода - в среднем в 2,6 раза по отношению к первоначальному их значению. Степень увеличения активности каталазы и СОД при воздействии рибоксина к коринфара бъша наивысшей и составила 73,9 % и 63,0 %. Наиболее полная нормализация активности АОЗ у болькис данной группы сопровождалась наиболее вьраженньм сниже-

/1

170

160 _

150 _

140 . * Г

130 .

120

110 1|

-ж

110

120 130

140

150

160

1УУ

\у/ —

ХО-.'НШН

ФЛ

?

'П'

□

групла больных ОИМ, получавших базисную терапяв;

- группа больных ОИМ, торагшя которых включала корияфар;

- группа больных Ой'-1, терапия которых включала рибоксин;

- группа больных ОИМ, терапия которих включала рибоксин я коринфйр.

- изменения достоверны отноаитально исходных данных

За 11)0,£ принят« лсхоание ьвллчиш.

Рно.2. Показатели обмана линидов у Сп.лашх СШ' поя влалнаси терапии с »кялчанииы коршц.'Фа, райокелка и бзэасаой

Тв{ИШИИ.

ниек концентрация продукте а ПОЛ. Средине неаичимь ДК уиеиып-лись и нелжсЯ крови с 19,91+1.16 не 16,58+Г, 14 »п:о»к/а (Р^0,05), я эр»Т[)01|йгах г к!,40»!,16 до 16,02x1,02 юмояь/я

1Ь

(Р^0,05), то есть средние величину ДК б конце госпитального периода соответствовали уровню здоровых лиц (Р>0,05). Бри это»' наблюдалось снижение концентрации ЦЦА в среднем на 44,1 % во отношению к исходу. Однако и это значение ВДА оставалось достоверно вьтае контроля (Р-^0,05).

Сочетанное использование рибоксина и коринфара оказывало существенное влияние на процессы обмена и транспорта ионов кальция (рис. 3).

Уровень Са*"+ ионизированного плазмы крови, по сравнению с исходными данными, возрос на 39,7 %, активность Са^+-АТ&зы мембран эритроцитов увеличивалась почти в 2 раза. Концентрация

внутриклеточного уменьшалась на 29,7 К концу госпитального периода средние величины -этих показателей приближались к уровню контроля (Р>0,05).

Сравнительный анализ изучаемых показателей липидов, ДОЗ, ПОЛ и кальциевого гомеостаза у 4 групп больных ОШ показал, что сочетанная терапия с одновременны.» использованием рибоксина и коринфара обладает наиболее выраженной способностью нормализовать количественный состав ХС-ЛПВП, Ш, ТГ, ионизированного и внутриклеточного кальция, а также повывать активность Са^+-АТФазы мембран эритроцитов, компонентов АОЗ и снижать уровень продуктов переокисления.

Б клиническом отношении анализ результатов данных методов лечения показал, что у больных ОШ, которые получали комплексную терапию с включением рибоксина и коринфара, наблюдалась наименьшая, по сравнению с другими группами, частота развития рецидивов заболевания, острых аневризм, нарушений ритма, в частности экстрасистолий и фибрилляций желудочков. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что при высокой интенсив-

+ %

200

180 160

140

120

120

140

160 180

200

- Са21"ионизировагошй нлаэмн кровя;

| | - Са2+-АИаза мембран эритроцитов}

Са2+ внутриклеточный

- изменения достоверны отнооатвльно исходных ценных

За 100$ приняты исходные ьэличинн

Риа. 3. Изменение показателей кальциевого гомеосгаза у йолышх ОШ под влиянием терапии о включение« рибоксина и коринфара.

ноети свободнйрадикальнпго окисления липидов, резко сниженной активности антиоксидангной защиты на фоне нарушений гамеостаза кальция, липиднзго обмена и с учетом клинических особенностей больных ОИМ, целесообразно сочетанное назначение в составе комплексной терапии рибоксина и коринфара.

выводы

1. У Сольнюс острил инфарктом миокарда наблюдается дисбаланс нсжду эвеном н-зренисного окисления липидов и антиоксиданг-поК зацить! из-за активации процессов переокисления и угнетения ферментного звена антиоксидантной системы. Эти сдвиги происходит па фене снижения концентрации в плазме крови фОсфолипидов, холестерина в липопрогеицах высокой плотности соответственно на 23 5'. и 22,3 % и повыпения уровня триглкцеридов на 44,1 %.

2. Течение острого инфаркта миокарда сопровождается изменением показателей гомеостаза кальция: уменьшением ионизированной фракции кальция в плазме крови в среднем на 24,6 %, угнетением

о,

активности Са -АТФээк в мембранах эритроцитов на 27,8 % и увеличением внутриклеточной концентрации кальция на 54,7 % по сравнению со здоровыми лицами.

3. Комплексная терапия с включением коринфара в течение 2530 дне!'! приводит к нормализации показателей кальциевого гомеостаза, заключающейся-в умеренной активации кальциевого насоса эритроцитов, значительном уменьшении концентрации внутриклеточного кальция и нормализации уровня ионов кальция в плазме крови. Интенсивность перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы под влиянием курсового лечения с включением коринфара достоверно не изменяется.

4. Установлена способность коринфара к нормализации уровня липиднет кошонентов плазмы крови - холестерина в липопротеидах высокой плотности и фосфолипидов.

являет антиоксидантные свойства, заключающиеся в его способности к торможению химических окислительных реакций и высвобожде-

5. В модельных опытах, в условиях

рибоксин про

н;;и свободного йода из йодсодерлащих соединений з присутствен перекиси водорода.

6. Применение рибоксина в составе комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда сопровождается значительны.! повышением антиоксидантного потенциала организма за счет увеличения концентрации восстановленного глугатиона, активности глутатион-пероксидазы, глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы эритроцитов соответственно на 23,3 %, 144,0 %, 54,7 % и 54,0 % по сравнению с исходом. При этом наблюдается умеренное ингибирование интенсивности перекисного окисления липидов, на что указывает снижение уровня первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов. Комплексная терапия с включением рибоксина не приводила к достоверным сдвигам показателей гомеостаза кальция.

7. При назначении коринфара больнш острым инфарктом миокарда, наряду с клиническими данными, следует учитывать состояние гомеостаза кальция в организме: биохимическими критериями для обоснования его назначения могут служить активность АТФазы мембран эритроцитов и уровень ионизированного кальция в плазме крови.

8. Назначение препарата метаболического типа - рибоксина следует считать наиболее целесообразным у больнкх острил инфарктом миокарда с выраженнш угнетением системы антиоксидантной защиты л высокой интенсивности процессов перекисного окисления липидов.

9. Максимальная степень нормализации сдвигов в процессах обмена и транспорта кальция, про- и антиоксидантных системах организма больнкх остри/ инфарктом миокарда наблюдалась при комплексном лечении с сочетании/ применением коринфара и рибоксина в общепризнанных среднетералевтических дозах в течение 25-30 дней.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

1. Для определения целесообразности назначения антагониста гааьция - коринфара у больных острил инфарктом миокарда необходимо исследовать состояние кальциевого гомеостаза - концентрация ионизированного кальция в плазме крови, активность Са^-АТФазы мембран эритроцитов и внутриклеточную концентрацию кальция. Назначение коринфара п наибольшей степени показано больным с достоверным снижением концентрации ионов кальция в плазме крови и

о 1

вырахеннте ингибированием активности Са -АТФазы мембран эритроцитов. При его назначении также следует учитывать способность препарата к увеличению концентрации холестерина в липопротеидах высокой плотности и фосфолипидов плазмы крови.

2. Назначение препарата метаболического типа действия - рибоксина следует считать наиболее целесообразным у больных инфарктом миокарда с низкой активностью ферментов системы антиок-сидантной защиты - глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, су-пероксиддисмутазы и низкой концентрации восстановленного глута-тиона.

3. При высокой интенсивности свободнорадикального окисления' липидов и резко сниженной активности антиоксидантной защиты на фене нарушений гомеостаза кальция у больных острым инфарктом миокарда целесообразно сочетанное назначение в составе комплексной терапии коринфара в дозе 30-60 мг в сутки и рибоксина -1200 мг, с учетом клинических данных.

Список научных работ по теме диссертации:

I. Герасимец И.М., Охримович Л.М., Блинова Н.Г. Коррекция перекидного окисления липидов рибоксином в остром периоде инфаркта миокарда // Тез. докл. областной науч. конф. "Новые методы диагностики, лечения и. профилактики". - Тернополь, 1989. - С. 41-42.

2. Охриыович Л.М., Рудык Б,И., Полемик Л.С., Шилова II.Г., Герасимец И.М. Повторные инфаркты миокарда и их профилактика у жителей сельского района // Многофакторная профилактика иисии-ческой болезни сердца. - Всесоюзн. симпозиум: Тез. докл. -Томск, 1989. - Ч. П. - С. 249.

3. Рудык Б.И., Швед Н.И., Герасимец И.М. и др. Влияние рибоксина на перекиснйе окисление липидов у больных острым инфарктом миокарда // Врачебное дело. - 1989. - № 8. - С. 14-15.

4. Герасимец И.М., Рудык Б.И., Блинова Н.Г. влияние рибоксина и коринфара на течение синдрома пероксидации при остром инфаркте миокарда // Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность: Здоров"я. - 1990. - Вып. 22. -

С. 63-68. '

5. Герасимец И.М. Коррекция липопротеидного обмена перекнс-ного окисления липидов и антиоксидантной защиты рибоксином и коринфвром в остром периоде инфаркта миокарда // Тез. докл. обл. науч. конф. "Новые методы диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. - Тернополь, 1991. - С. 34-36.

6. Герасиыец И.М. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний у больных острим инфарктом миокарда // 'Гез. докл.

УП Всесоюзн. конф. "физиология и патология перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза". - Полтава, 1931. - С. 14-15.

7. Герасимец U.M. Сравнительная опенка влияния рибоксина и витамина Е.на активность глутатионовой системы и уровень продуктов перекисного окисления липидов у больных остры* инфарктом миокарда // Тез. докл. науч. коаф. "Антиоксиданти и сорбенты в медицине". - Тернополь, 1992. - С. 19-20.

8. Герасюец И.Ы., Блинова И.Г., Охримович Я.Ы., $«здорсьа P.A.

Показатели свободнорадикального окисления дипидов у больных сстркм инфарктом миокарда в зависимости от'возраста и влияния на них витамина Е // Тез. докл. научной конф. "Ангиоксиданты и сорбенты в медицине". - Тернополь, 1992. - С. 21-22.

Подписано-к печати 3.07.92г. Формат бумаги 60X84 -У10* Печать офсетная ротапринта*. Бумага писчая белая. Печатных листов Заказ738 т. 130.

Т«рнополь,ул.Над Зтавом,10. Областное управление статистики. Отдал оперативной полиграфии.