Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Перекисное окисление липидов и атерогенность липидов крови у больных гипертонической болезнью при лечении антагонистами кальция и бета-адреноблокаторами

украмшй научно -исслрдоватемсюй институт

КАРДИОЛОГИИ им. Н.Д.СТРАЯВЕКО МЗ ЖРЛИНИ На правах рукопичй

ЯРЕМА НАДВДА ИВАНОВНА

ПЕРЕПИСНОЕ ОКИСЛ ЕНИЕ ЛИПИДОВ И АТЕРОГЕННОСТЬ

шшдув крови у больных гипертонической

БОЛЕЗНЬЮ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТАГОНИСТАМИ НАЛЬЦИЯ И БЕГА -АДРЕГОБЛОКАТОРАМИ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев - 1992

Гайота выполнена в Тернопольском государственно^ мчдицинскоу институте

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.И.Рудык

Официальные оппонента: доктор медицинских наук А.П.Дорогой

доктор медицинских нау^ Ц.А.Орынчак

Ведущая организация - Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится "^'„^^^„1992 г. в час. заседании специализированного совета Д 088.03.01 до защите докторских диссертаций е Украинском НИИ кардиологии ни. Н.Д.Стражеоко (252151, р. Киев, ул. Народного ополчения, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Украинского НИИ кардиологии.

Автореферат разослан ___1392 г.

Ученый секретарь специализированного совета докмр медицинских наук

Л.Г.Воронков

[ с

Ж з

л да

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ |туадьность проблемы. Проблема гипертонической болезни яосит социальный характер. Это определяется большой распространенностью заболевания, увеличением числа больных ГБ, особенно среди лиц трудоспособного возраста с времэнной или стойкой потерей трудоспособности, необходимостью длительного лечения.

ГБ имеет сложные патогенетические механизмы становления и прогрессирования заболевания. Лечение П3 также представляет собой до конца не решенную проблему в связи с неясностью механизмов воздействия гипотензивных препаратов на основные звенья патогенеза и отсутствием четких критериев подбора патогенетически обоснованных лекарственных средств и длительности лечения. у Исследования последних лет показали, что важньм звеном патогенеза ГБ является чрезмерная интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременном угнетением' антиоксидант-ной защиты (АОЗ) на фоне количественных нарушений липопротеинов клеточных структур (А.А.Сюрин, 1987). В литературе освещается роль липидного дисбаланса и избыточности процессов свободнора-дикального окисления липидов в механизмах развития и становления ГБ и выявляется их близость патогенетическим аспектам атеросклероза. Известно, что Пэ является основным фактором риска атеросклероза и, по всей видимости, не только вследствие гемо-динамических факторов, но и биохимических нарушений.

Установлено, что продукты ПОЛ оказывают воздействие на тонус сосудов как коронарных, так и периферических (М.В.Билешго, 1962). Модифицирующий эффект продуктов липопероксвдации реализуется при воздействии на рецепторы артернол, структуру и свой-

о.

ства мемОран, ответственных за транспорт Са^ , а также г:а функ-

цию мембраносвязанных ферментов. Б частности, активация процессов липидного переокисления сопровождается снижением Са-АТ®аз-ной активности и увеличением содержания внутриклеточного Саг (В.Е.Каган, 1986). Кроме того, чрезмерная интенсификация сво-боднорадикального окисления липидов может приводить к увеличения образования вазоактивных продуктов, которые способствуют соБшенив тонуса сосудов и, следовательно, их периферического сопротивления и артериального давления. Таковы конкретные пути участия процессов ПОЛ в патогенезе возникновения и прогрессировали» ГБ. Деструктивное воздействие избытка продуктов липопер-оксвдацни не ограничивается воздействием на сосуды. Этому повреждающему действию подвержены и кардиомиоциты (Э.З.Уеерсон, 1982), что может приводить к развитию гипертонического сердца. При артериальной гипертензии страдают также такие органы-мишени как мозг, почки, глазное дно. Активация ПОЛ с гиперлипидемией способствует повынешао агрегации тромбоцитов (Н.Д.Китаева, IS89). В конечном итоге указанные сдвиги в сочетании с гемодинамическими нарушениями вызывает лрэгрессирование ГБ и развитие ее осложнений.

ГБ развивается на фоне дисбаланса между про- и антиоксидакт-ной системами: параллельно нарастанию интенсивности процессов липопероксидации происходит снижение активности основных компонентов 103, ответственных за утилизацию активных форм кислорода и лшопероксидов (H.Uysal , 1986). Однако в доступных нам научных исследованиях не отражена взаимосвязь изменений про- и антиоксид аптных систем и нарушений липидного обмена у больных гипертонической болезнью. Практически нет данных о состоянии сво-боднорадикального окисления липидов и лротивопёрекисной защиты на высоте гипертонического криза, который является "квинтэссен-

цией" гипертонической болезни. Ке изучен вопрос об изменениях показателей перекидной и ачтаокс.идантноА систем з зависимости от возраста и пола больных, продолжительности болезни, а также от формы артериальной гипертензии, типа гемодинамики, вегетативного статуса и наличия сопутствующих заболеваний.

До настояпего времени не исследованы возможные (»ханязкы влияния основных групп гжэтензивных препаратов на липопротекнн, процессу ГОЛ, а также на ферментативные и неферкеятатизнке компоненты аитясясиргнтаоЯ еяятема. В отдельных публикациях сообщается, что несзлейттгяке бетз-адргнсблоиаторз и дчуреткяя оказывает атерогвнное влаяяве на лшюпротейяы и, еледозатэльнз. способетзупт прогреесщзс^нш атероталзроза (А.Н.Орэяоз я ео-азг., 1989; Ч.ЕШо^ тог^). Еняэлэко ограяячяза-зпее воздзй-стзпэ этих лопарлтвекнзх ерздетз за Е.чтсксганссть кэреяеянзцгя лстидов, но не ясно, кгхога ■кг етгпевь пхязяяя препарате* сег^з этот кеганйэа на атгрогеиэз. Дискутируется в?прог? о тси, сг??.г:г-згзт ли влияние антагонисты кальция ид лапая:?'-:} просаль ( з.к.СопгаХез, 1965; А .Ас-згу , 1283; А.П.Дэраггй, 1383). Нэ изучено их воэззйетзвэ на ентпгкепдгятнуо с15стг«у. 3 яяа»в ля-, пидной и переписной тесряй сбсуяравтся «оз&йгныз здхзаязка, обеспечивающие аятпатеро««:ерэ?йчэ<тяа эффект аатагонястоз кальция, выявленный претеу^еетоеяно в евспврикеитальных усясзаях

( А.Р1есквпо4е1п, 1967).

Ш$ь_22£23Д21ШШ2 " изучить в коииексо состопвз переяисно-го окисления леткзоа» активность антяоксидантяоЯ заазта я содержание лйпядоэ в крова при гвперто^ичзеяоЯ болезяа, гяпертепичэ-скях яризех и дкншшу этих показателе» пря лечения «орянфарои и анепрнлйяог! в яачэчтвв- ионотерапии и пря ях комбянацяа.

Конкретные задачу работы заключались в решении следующих вопросов:

1. Изучить роль в патогенезе [в процессов пол, шяиоксндант-ной сие теш и д ид идо в крови в зависимости от длительности заболевания, формы артериальной гкпертензка, возраста и пола больных, типа гемодинамики и вегетативного баланса, наличия сопутствующего алиментарного огирения.

2. Изучить ляпвдограшу, свободнорадикальное окисление ла-пддое и активность прогивоперенисюй защиты на высоте гипертонического криза и сравнить изучаете показатели со стабильным зэчением заболевания.

3. Вменить характер блеяния шнотерашш анаарнлином и его комбинации с гшютказвдом на показатели лкпидрв, процессы лиео-псроксидации и с учетом динамики этих биохимических параметров, оценить воздействие указанных препаратов на атерогенез при лечении ГБ.

4. Исследовать характер влияния коринфара в качестве ионотерапии, а также его комбинации с анаприлином на липиды крови, про- и антиоксидантцую системы и активность меыбрашевязанных ферментов у болькш ГБ с целью прогнозирования атерогенного либо аитиатерогенного эффекта в процессе проводимой терапии.

5. Провести сравнительную оценку эффективности ионотерапии аналрилкнои и коринфароы, а также комбинации анаприлина с гило-Т11аэцдоы и корннфара с анаприлином в зависимости о? динамики клинико-биохимических параметров у больных ГБ, и на основе полученных результатов уточнить показания для применения разработанных схем шггнгкпергвнзивкой терапии.

Научная новизна работу. В настоящей работе впервые:

3. Установлено, что максимальная интенсификация ПОЛ и угне-

тение антиоксидантной системы у больных гипертонической болезнью наступают во врекя гипертонического криза.

2. Выявлена закономерности изменений липидной пероксидации и активности антршсидантной зашиты у больных гипертонической болезнью в зависимости от формы артериальной гипертензии, длительности заболевания, возраста больных, вегетативного статуса, наличия или отсутствия сопутствующего алиментарного ояирения.

3. Доказана, что у больных гипертонической болезны» антагонисты кальция группы нифедипина способствуют ограничению процессов свободнорадикаяьяого окисления липидов к оказывают стимулирующий эффект на активность антиоксидантных ферментов и

Са-АТЙазы при одновременном антиатерогенном влияний на липиди # . . крови. Установлено, что комбинированная терапия коринфаром и

анаприлином в средяетерапевтичееких дозах вызывает максимальное ограничение интенсивности ПОЛ и ак?изацда антиоксидаптной зашиты.

Практическая значимость работы-состоит а том, что в результате проведенных исследований обнаруженный каруаения липадной персксвд'ацтг и антиоксидантной залиты у больных ГБ и динамика показателей ПОЛ и* АОЗ' в процессе лечения позволили обосновать возможности медикаментозной терапии. Выявленные у антагонистов кальция группы нифедияина свойства оказывать норнализуюшее влияние на липиды крови, угнеташее действие на процессы лийопёр-оксидации и способность вызывать повышение активности айтиокси-дантных ферментов позволяют рекомендовать иирокое примзнение коринфара (кордафена, кординика) в качестве монотерапии в дозе 30-60 мгУсут при наличии исходной гиперлипидемии, при мягкой и умеренной формах артериальной гипертензии с повышением перифе-

рического сопротивления сосудов. Разработан, апробирован и внедрен в практику подбор больных для назначения курсового лечения коринфароы о учетом липидного статуса, динамики биохимических показателей ПСШ и гемодинамических эффектов при острой фармакологической пробе. Коринфар целесообразно использовать в дозе 10-20 мг под язык у больных с повышенной интенсивность!) процессов ПОЛ при гипертонических кризах, так как на высоте гипертонических кризов выявлено резкий дисбаланс между про- и анти-оксидантными системами.•

Комбинация коринфара в дозе 30-60 мгУсут и анаприлина в дозе 60-120 ыг/аут проявляет максимальный аффект ингибирования ШЛ, повышения противоперекисного потенциала и высокую клиническую эффективность. Такую схему лечения целесообразно применять при умеренной и тяжелой формах П5.

Обнаруженное повышение концентрации атерогенных липидов в процессе лечения анаприлинои и его комбинацией с гипотиазидом подтверждает нежелательность использования этих препаратов у больных П5 с гиперлипидемией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На высоте гипертонического криза происходит резкая интенсификация перекидного окисления липидов и угнетение антиок-сидантных ферментов. Гипертонический криз - это своеобразный перекиско-липидный криз на уровне клеточных мембран.

2. Установлены закономерности изменения показателей сао-боднорадикальксго окисления липидов, антиоксидантной зашиты и липидов крови при гипертонической болезни в зависимости от формы артериальной гипертензии, длительности заболевания, возраста больных, вегетативного статуса, наличия сопутствующего алиментарного ожирения.

3. Антагонисты кальция группы нифедипина оказывают нормализующее влияние на лкпидн крови, ограничивают интенсивность липопероксидации и способствуют активации антиоксидачтной систем, в связи с чем целесообразно их применение с целью предупреждения прогрессирования атеросклероза при лечении больных гипертонической болезньп.

Внедрение в практику. "Метод подбора больных для назначения курсового лечения антагонистами кальция группы нифедипина с учетом биохимических н гс! »динамических аффектов при острой . фармакологической пробе, а такяе коррекции лечения больных ГБ антагониста!«! кальция и бета-адреноблокаторами с учетом вегетативного статуса внедрены в кардиологической клкйикй Терно-польской областной клинической больницы и тераревтктаских отделениях центральных районных больниц Тернопольской области.

Апробация диссертации состоялась на сопьзстном заседании чафэдр факультетской тсрапйй, кардиологии -ЗУБ, терапии £УВ и патологической физиологи:? Тернопольского медицинского института 12 февраля 1992 г. Основные положения работы докладывались и обсуждались на научных конференциях молодых ученых и спецта-, листов 'Гернопольского кэдицингаого института в 1988 л 1939 гг., научной областной конференции в 1989, 1991 и 1992 гг. в г, Тер-нополе, УП Всесоюзной конференции молодых ученых в 1991 г. в г. Полтаве.

Публикации. Эти результаты отражены з 2-х рационализаторских предложениях. По тепе диссертации опубликовано 1С работ в отечественных и ызцдународном изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице машинописи и состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомэн- '

даций и списка литературы, который включает 238 источников (141 отечественных и 97 - иностранных авторов). Работа иллюстрирована 24 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и метопы их обследования. Под наблюдением находилось 155 больных с I, П и Ш стадиями ГБ со ет&бильнкы течением и 37 больных - во время гипертонического криза. Больным ГБ проводились общепринятые в кардиологии

>

клинические, лабораторные и инструментальные обследования. Из-ьшрение артериального давления (АД) проводили по методу Корот- , кова. При определении стадии и формы ГБ придерживались критериев ВОЗ (1978): аj по уровню АД судили о наличии артериальной гипертензпн; бУ в зависимости от поражения определенных органов диагностировали I, П и i стадии болезни; в/ по уровню диа-столического АД ди^фэренцироваяи мягкую, умеренную и тяжелую артериальную гипертенэкю. Диагностика гипертонических кризов проводилась по Н.А.Ратнер (1974).

Из 155 стационарных больных у 18 диагностировано I стадию ГБ, у 122 - П и у 15 - Ш стадию. Мужчин было 73 (47,1 %), женски - 82 (52,9 %). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц, сопоставимых с обследованными больными ГБ по полу и возрасту. Детальный анализ клинической картина и биохимических показателей при гипотензивной терапии проведен у больных со П стадией заболевания. Редко встречалась ГБ в возрасте до 30 лет (4,9 %) и после 60 лет С9,0 i). Максимальная заболеваемость выявлена в возрасте от 40 до 60 лет. Давность заболевания до I года была у 18 (14,7 2) больных, от одного до 10 лет - у 64 (52,5 %), от 10 до 20 лет - у 34 (27,9 %), более 20 лет - у 6 (4,9 &)

йопьиих.

Ib ypoctio дгестолгкеского Ад мягкая форма артериальной ги-пс-ргензни диагност:грована у 76 (62,3 болымх, узренная - у 34 (27,9 Й), т.тготел - у 12 (9,8 %).

В результате обследования 37 больных на высоте гяязртоии-чпг.пого криза у 31 (83,8 %) больного был диагноглт.ропан гетср-тонйчзсикй криз I тша, у б (36,2 £) - п гита.

У обслэдуё^их болы«« определяли следутие показатели яи-пидсв крови: об";:Я хояепгсрп» (ТС), холестерин липопротекдов сысокой плотности (ХС.ПЕП ес-7.0), триглитериды (IT), проводили растет воэф$яцкзнта атсрашкюста. йоицзнтраико обягго ZC определяли по методу АЪехх, <c-7Z - тем яг vazopox о осадочной жидкости 'поста осаждения ягзмярогейдэв «изкой Sí очзнь низкой паотоости гепарином в присутствии яатиснов гаица. Содерглзкэ ТГ изучала «зтодом Gottfried (1973). Козф-фяцнент атерогаикосги рассчитнвалн по фор!.уда ItA « (С.Н.Сучкопа с соевт., 1987).

1'онцантрацпа продуктов ГОЛ: диеновых тсоигсгатоэ (ДО н t»a-яонового диаяьрегида (ИДА) определяли по методу Placer <1968) в цельной герозп, эритроцитах и плозет. О состо/пти зчтноът-дантной запита орган из га -удили по уроияп восстановленного (ГО) и окнеяешого глутЬтгпна <Ш), сятшяна Е, свтявчости глутатйоипареяеядази „(ГШ, глутатионредувтззы (ГР) я eynspott-с«ддйс«утази (СОД).

Содеряанйо ГВ ti ГО з цельной крозп и орвтроцвтая определяли по катоду ЕХХяаа (IS66), вптсаана 2 - фяворийетрапвеаи» ггзтодом Р.Ч.Чорняускеиэ (1984). Активность ГП исследовали а система восстановленного и окисленного глутатг:сноо, попользуй

в качестве субстрата перекись водорода. Об активности ГП судили по концентрации восстановленного глутатиона, перешедшего в процессе реакции в окисленную форцу. Активность П3 определяли в глутатисновсй системе по количеству НАД8.Н, которое используется в ферментативной реакции восстановления окисленного глутатиона. Для суждения о степени активности СОД использован метод, основанный на способности этого фермента конкурировать с иитротетразолием синим за супероксидные анионы, образующиеся в результате аэробного взаимодействия восстановленной форш . ничотинащдаденкндинуклеотида и фаназиныетасульфата (С.Чевари, 1985). Определение активности Са-АТФазы проводили по методу Н.И.Покудика и В.В.Петруняки (1988). Измерения оптической плотности проб проводили на спектрофотометре С8-26.

Во Всесоюзном кардиологическом научном центре АМН нами была проведены параллельные исследования активности антиокси-дантных ферментов ГП и СОД в лизате крови больных ГБ. Активность 1'лутАтионперокеидазы определяли на химическом анализаторе ФП-901 (йинляндия) по методу РадИа (1967) в модификации В.З.Ланкина э сопряженной глутатионглутатинредуктазной системе по окислению НАД5-Н, используя гидроперекись третбутила в качестве субстрата. Активность СОД изучали по степени ингибиро-вания реакции восстановления нитротетразолия синего, используя систему ксантин-ксантиноксидазы для генерирования супероксидного внионрадикала, который, реагируя с иитротетразолием синин, восстанавливает его в форыазан ( Веаис1гатр , 1971). Измерение проводили на спектрофотометре Хитачи 220 А (Япония^.

Основные параметры гемодинамики определяли.методом тетра-»'олярной тран^торакальной реоплетиз;юградир. с этой целью ис-

пользовали реоплетиэмограф РПГ-2-02, в качестве регистратора использовали электрокардиограф "6 ЯЕК-301". При оценке рео-грамм пользовались методикой, рекомендуемой Ю.Т.Цушкарем с со-авт. (1977), и рассчитывали следуйте показатели: ударный объем крови, ударный индекс, минутный объем крови, сердечный индекс, обиее периферическое сосудистое сопротивление, удельное периферическое сопротивление.

Для оценки функционального состояния бал прияенгн метод вариационной пульсомвтрии (Р.М.Баевский с соавт., 1984). Рассчитывали следующие параметры: моду, амплитуду шды, вариационный разках, индекс вегэтатиэного равновесия и Евгетатквный показатель ритма. При физиологической.интерпретации этих показателей судили о преобладании симпатического либо парастятта-ческого отделов вегетативной нервной сиетеш. По -данным реографяческих исследований гизеркинвтичееяяЯ тяп гемодинамики определен у 46 (37,7 %) больных, эукякетический -у 33 (27,1 %) и гипокинетический - у 43 (35,2 %). Анализ функционального состояния вегетативной нервной сксте;.;ы выявил преобладание тонуса сигтатяческой нервной системы у 6В (5Ь,7 %) больных, парасимпатической - у 9 (7,4 %) и сохраненный вегетативный гомеостаз - у 45 ( 35,9 &) больных.

Электрокардиографическйе исследования проводились всем 122 больным П стадией ГБ со стабильны! течением болезни. Анализ ЕКГ ваявил у 105 (89,9 %) больных признаки гипертрофии левого желудочка. При исследования глазногь дна у всех больных выявлена ангиопатия сетчатки: сужение артеркол сетчатки было отмечено у 23 (18,9 %) больных, у 99 (81,1 %) на глазном дне наблюдалось как сужение артериол, так и сдавленна вен я их рас-

ширенwe.

В процессе лечения больные ГБ были разделены на 4 примерно однотипные клинические группы. Использовались следуюгаие методики лечения. Больные первой клинической группы получали ко-ринфар по 30-60 мгУсут в 3-4 приема. Второй группе больных назначали анаприлин по 60-160 ыг/сут. При неэффективности ионотерапии или при тяяелой форие ГБ применяли коринф&р в дозе 3060 мг/сут и анаприлин б дозе £0-120 мг/сут. Наконец, больные П клинической группы получали анаприлин по 80-120 мг/сут и гипотиазид по 25-75 мг/сут утрой один раз в 3 дня.

На роль стартового препарата при мягкий или умеренной артериальной гипертензии выбирали антагонист кальция группы ни-федипина (коринфар) или неселективный бета-адреноблокатор (анаприлин). Начальная доза коринфара составляла 30 мг/сут, при отсутствии гипотензивного аффекта на протяжении 3-5 дней дозу увеличивали до 50-60 ыг/сут. Разработанным нами способом прогнозировали эффективность лечения ГБ, используя для этого острую фармакологическую пробу и контроль за динамикой биохимических показателей ПОЯ и гоиодинамических параметров через S-3 недели постоянного применения препарата. Острую фармаколо-гическуп пробу считали положительной, если через 30 и 60 минут после приеий 20 ш1 коринфара под язык отмечалось снижение систолического, диастолического и среднединамического ДД на 15 % и больае по сравнении с исходными показателями.

Цифровые данные были подвергнута математическому анализу штодом вариационной статистики на шнро-ЭВЫ Щ-61 (11.Л.Беленький, 1963; Д.И.Сранцевич, 1979).

Результаты исследования и обсуждение.

Результаты проведенных исследований показали, что у больных 113 узе на ранних стадиях болезни происходит чрезмерная интенсификация процессов ПОЛ при одновременном снкяении активности антноксидантной зажим организма. Так, по сравнения с контрольной группой здоровых лиц у больных ГБ концентрация 1'ДА в крови была 3,01^0,07 ишоль/л при контрольном значении 2,25^0,05 (Р<0,01), т.е. на 33,8 % выше контроля. В.В.Мирончик (1963) и А.А.Сврин (IS87) такге обнаружили повышение уровня продуктов лкпидной пероксирации у больных ГБ, хотя отмечали разную степень этого повышения.

При поступлении в клинику у 69 (73 %) из 122 больных П стадией ГБ была выявлена гпперлипидеыия. У них отмечалось повышение содержания ХС я ТГ и понижение уровня «с-лй, коэффициент атерогенности был выше контрольного значения более чем в 1,5 раза. Установлена высокая прямая корреляция иенду содержанием лкпидов и уровнем продуктов липопероксидации в крови больных, что совпадает с данными Н.А.Манак с соавт. (1983) о наличии связи гиперлипидемии с избыточным накоплениемгродуктов ГОЛ, когда возникает несоответствие между уровнем потенциального субстрата для липопереокисления и активностью факторов проти-воперекисной зашиты.

В литературе представлены единичные и противоречивые сообщения о состоянии антиоксидантной зашиты при ГБ: указывается как угнетение (u .Uysal, 1966), так и на повшение антиоксидантной активности крови (Ю.И.Кулагин, 1990), В результате проведенных исследований у больных ГБ было выявлено поникение содержания в крови природных антиоксидантов: ВГ на 21,6,4 (140,01),

витамина Е - на 1Р,3 % (Р <0,01). Об угнетении противоперекис-ной защиты свидетельствует и достоверное понижение по сравнению с контрольным уровнем активности антиоксиданткых ферментов: П1 -на 22,6 %, П> - на 23,1 % и ГОД - на 28,3 %.

В литературе мы не встретили данных о содержании природных антиоксидантов и активности анткоксидантных ферментов во врем гшертонического криза. При проведении исследований было выявлено резкое угнетение онтшксидантной защиты на высоте криза: содержание ГВ быио ниже контрольного уровня на 32,6 % (Р<0,01), активность ГП - на 36,7 %, Г? - на 39,5 % и СОД - на 39,0 %. Близкие результаты получены при проведении параллельных исследований Ш методом РаеНа : её активность была 4,2+0,16 ед. акт./г гемоглобина при контрольном значении 6,1±р,16 (снижена на 22 %) и СОД (методом ВааисЬатр ) - 1420+30,3 ед.акт./г. гемоглобина прк 2334+58,4 в контроле (снижена на 40 %).

Таким образом, наиболее выраженная интенсификация процессов ПОЛ и депрессия АОЗ происходит на высоте гипертонического криза. Повшение концентрации продуктов липадкой пероксидации при кризе было в 2 разг. больше по сравнения со стабильным течением заболевания. Это дает возможность утверждать, что гипертонический криз - это своеобразный перекиско-липидный криз на уровне клеточных мембран.

На высота гипертонического криза обнаружена прямая корреляционная зависимость между систолическим и диастолическим ДД н концентрацией продуктов ПОЛ и отрицательная корреляция с показателями антиоксидбитной защиты. Выявленная взаимосвязь позволяет полагать, что избыток продуктов лкпопероксидации оказывает модифицирующее влияние на мембраны гладкомьшечшх клеток, что приводит к повьшеншо тонуса сосудов, их периферического сопро-

тивления, а, следовательно, способствует критическому повышения АД. Это предположение подтверждается данными М.В.Биленко (1982), выявившему влияние чрезмерной активации свободнорадикального окисления лшшдов на тонус сосудов в экспериментальных условиях. Принимая во внимание перекиснцЯ механизм атеросклероза, становится очевидным, что частые и затяжные гипертонические кризы . могут вести к прогрессированшо атеросклероткчесного поражения сосудов. Кроме того, во время криза концентрация атерогекных липвдов (ХС и ТГ) была гораздо вине, а антиатерогенных (ХС ЛПЕП) ниже, чем у больных со стабильным течением. Пшерлипидемия у этих больных диагностирована в 91,8 % случаев.

По мере нарастания тяжести течения заболеьания и повидении АД, особенно диастолического, установлено повшение концентрации МДА. и Д1С в крови и постепенное истощение ферментативных и неферментативкых компонентов антиоксидантной защиты. Так, при мягкой АГ содержание МДА было на 24,8 % вше контроля, при умеренной - на 31,1 а при тяжелой - на 41,7 %, ДК соответственно - на 11,8 %, 15,0 % и 19,1 %. При тяжелой форме ГБ было наибольшее повышение уровней ХС и ТГ со снижением содержания »<Г-ХС.

В результате изучения количественного содержания липвдов крови в зависимости от возраста больных било выявлено повмпение •уровня атерогенных липидов и снижение .yf-XC, что совпадает с данными Ю.С.Титкова (1991) и s.c.Hunt et al. (1986) в этом вопросе. Оказалось, что с возрастом повышается активность процессов липопероксидации и уМеньпается противоперекксный потенциал с максимумом выраженности этих изменений в возрастной группе от 45 до 60 лет. После 60 лет интексивн<зсгь процессов IICJ1 ewínsu-- зируетск или двяе сличается, остаиалсь есс s« значительно в!*..е контрольного уровня.

У больных ГБ грл увеличении продолжительности болезш. характер изменений липидов такой же, как их возрастая дздшкха, но нарушения более выракены. Можно предположить, «го сгшз АГ способствует атерогенньм изменениям липидного спз:сгра. С увеличением длительности болезни отмечено нарастание и:;тсноие;эс?и ПОЛ и ослабление АОЗ со стабилизацией этих процессов в группа больных с давностью заболевания больше 10-15 кои.

Установлено, что у больных ГБ с г ил ере кула? к;:о то н и ей интенсивность процессов свободнорадикального окисления липидов била выше по сравнению с больными с сохраненном сегетативньм балансом. Эти результаты согласуются с денными О.З.Цеерсона (1981) о том, что гкперсимпатикотония сопровоздастся активацией проокси-д акт ной системы и в какой-то маре подгЕерлдает предположение Ю.И.Кулагина с соавт. (1987), что активация процессов перокси-дации ^ипидов является нетеболическиы звеном, череэ-, которое реализуется поврездаящее действие высоких концентраций катехол-аминов.

Известно, что ГБ часто сочетается с ояшрением. У обследованных нами лиц такое сочетание было б 30,8 % случаев. По сравнению с больным с нормальной кассой тела, у лиц с ожирением отмечено в 2 раза большее повшение уровней ХС и. ТГ, коэффициент атерогенности у них был на 73 % вше контрольного значения. У больных ГБ с алиментарным ожирением уровни ДК и ИДА были соответственно на 18,Г $ и 36,5 % выце контроля, а у больных с нормальной ыассой тела - на 13,5$ и 28,7 %. Чрезмерное накопление продуктов ПОЛ и истощение цротивопэрекисиых систем, поддер-живаицих эти процессы на физиологическом уровне, очевидно, обусловлено избытком потенциального субстрата для липопероксвдадии.

У обследованных больных ГБ изучили влияние антагонистов

кальция группы нифедипива и неселективных Сета-адреноблокатэров на липидный спектр крови, про- и ацтиоксидантнуа систем. При монотерапии анаприлиноы в дозе 60-120 мг/сут концентрация ТГ увеличилась на 19,8 % (Р<0,02), а*£-ХС понизилась на 7,6 % (Р <0,05}, что отобразилось в повышении коэффициента атероген-ности с 4,1 до 4,8 (Р<0,05). Подученные результаты согласуются с литературными данным об атерогеншм влиянии неселективных бета-адреиоблокаторов на лилиды ярови { ц.Жвкатиго! 1387;ц.Мо-

вег, 1530). Под влиянием анаприлина происходило понижение концентраций Д!{ и !!ДА в крови, но они не достигали контрольных значений. В литературе встречаются единичные сообщения об ограничивающем действии бета-адреноблокаторов на чрезмерную активации ПОЛ, но преимущественно в экспериментальных условиях (З.ЗЛ'еерсон, 1980). Вероятно, ограничение бета-адренойлокато-рама интенсивности свободнорадикального окисления липидов обусловлено их антиадренергическим действием, подавляя стимулирующее влияние катехоламинов на эти процессы. При лечении анапра-лином содержание ГБ и витамина Е увеличивалось, активность ГС, 1Р и СОД возросла соответственно на 9,0 %, 11,2 % и 12,3 %, оставаясь в то же время ниже показателей здоровых лиц.

Применение анвприлина в комбинации с гипотиазидом усиливает атерогенное влияние на липидограмму. При такой гипотензивной терапии коэффициент атерогенности возрос с 4,25)0,20 до 5,17^ 0,22 (Р<0,05). Следовательно, применение так1а традиционных гипотензивных средств, как неселективные бета-адреноблокаторы а сочетании с тиазидовыми диуретиками чревато опасностью дрогрео-сирования атеросклероза и ИБС, на что указывают многие авторы (А.Атегу , 1988; пл.гаеяап , 1988). При возможности, нуяно избегать применения этих препаратов у больны с исходной гмперяи-

лидемией и атеросклерозом. После проведенного лечения пропсхо-. дило снижение концентрации ДК и ЬЩА с одновременным повшением активности антиоксидантных средств крови, однако полной нормализации этих показателей не наступило.

Результаты проведенных исследований показали, что влияние антагонистов кальция группы нифедипина (коринфара) на липвдньй спектр отличалось по характеру воздействия от эффекта анаприли-на. При монотерапии корикфаром в дозе 30-60 ыг/сут среднее зна-.чение ХС понизилось до нормальных величин: с 5,67 до 5,12 мыоль/л (Р<0,05), проявилась тенденция к повшению «С-ХС. Полученные результаты согласуются с данными а.Иа11<Шш et а1. (1984), отмечавшими антиатерогенное влияние антагонистов кальция на липи-до грамму. В то га время Щ^Сгоаа (1985) и К.-Ь-ЗсЬиНе (1986) считают, что препараты этой группы не оказывают влияния на обмен липидов и не вызывают их существенных изменений. В литературе практически нет сообщений о неблагоприятном действии антагонистов кальция на лияидный спектр.

У больных ГБ под влиянием коринфара показатели ПОЛ приближались к контрольны:.; цифрам, а содержание ДК в эритроцитах полностью нормализовалось. При этом установлена высокая прямая корреляция менду динамикой среднего ДД и изменением продуктов л!шопероксидации:г = 40,71 (Р<0,01) для ДК и г = +0,73 (Р<0,01) для МДА. При проведении острой фармакологической пробы с коринфаром уровень ДК и МДА понизился у 85,2 % больных и при этом динамика ДД коррелировала с выраженностью биохимических изменений.

В литературе дискутируется вопрос о влиянии антагонистов кальция на процессы ПОЛ. Н.Е.Пашковская (1986) и В.М.ГУкасов (1988) утверждают-, чтокоринфар обладает выраженными антиокси-

дантными свойствами и ограничивает чрезмерную активацию сво-боднорадикального окисления липидов. Меаду тем А.К.Журавлев (1988) не выявил достоверных изменений спонтанной и индуцированной хемилпминесценции плазмы крови больных при лечении корня фарой. А.В.Демидова с аоавт. выявили снижение концентрации продуктов липидной пероксидации у больных эссенциальной гипер-тензией после однократного приема нифедипина. При этом авторы выявили прямую коррелятивную зависимость антиоксидантной активности препарата со степенью выраженности гипотензивного эффекта.

В отношении влияния коринфара на компоненты антиоксидантной системы в доступной нам литературе практически нет данных. Результаты проведенных исследований показали, что при ионотерапии коринфаром изменяется соотношение между восстановленной и окисленной формами глутатиона в сторону повышения ГВ и понижения ГО, что свидетельствует об уменьшении деструктивных процессов на уровне клеточных мембран. Выявлено повышение активности ГР на 12,5 % (Р <0,05) и СОД на 16,7 % (Р <0,01), а также нормализацию ферментативной активности ГП, что свидетельствует о стимулирующем влиянии коринфара на активность антиокси-дантных ферментов. Установлено увеличение активности Са-АТ&зы со 103,5+3,7 до 118,9*4,3 мкмоль Р/л/мин (Р<0,05) при контрольном уровне 129+3,8 мкмоль Р/л/мин, что, очевидно, и было обусловлено оптимизацией процессов липопероксидации, стабилизацией клеточных мембран и восстановлением функций мембрано-связанных ферментов.

Анализируя данные о динамике показателей липидов, ГОЛ и АОЗ при монотералии корин |®ром, следует подчеркнуть, что пре парат проявляет антиатерогенное действие и, по-видиыоыу, заыед-

• 20

ляет прогрессирование атеросклероза у больных ГБ.

Сочетанное применение коринфара и анаприлина практически не изменило исходные показатели липидограммы больных ГБ. В процессе комплексной терапии происходило понижение концентрации № в эритроцитах на 11,6.36 (Р<0,01), а НДА - на 16,9 t (Р <0,01), при этом среднее значение ЦДЛ достигло контрольного уровня. При сравнении степени понижения продуктов ШЛ от их исходного уровня при разных схемах лечения было установлено, что максимальный вффект ингибирования ЮЛ проявился именно при комбинации коринфара с аналрилином.

После проведенного лечения клиническая ремиссия наступила у 52 (42,6 ¡6) больных, клиническое улучшение - у 63 (51,6 %), клинический вф$ект отсутствовал у 7 (5,7 %) больных. При применении всех четырех схем лечения достоверно понижалось как систолическое, так и диастолическое АД. Максимальное снижение АД отмечалось при комбинации коринфара с анаприлчном, в этой же группе был сашй низкий процент неэффективной терапии (2,6 %) и побочных реакций (5,1 %).

ВЫВОДЫ

I. При I и П стадиях гипертонической болезни отмечается повышение интенсивности перекидного окисления липидов при одновременном снижении активности антиоксидантной зашиты организма, обуславливающих нарушение структуры биомембран и регуляции внутриклеточного кальция гларкомышечных клеток сосудов, что способствует повышению тонуса сосудов, их периферического сопротивления и, соответственно, артериального давления. Более чем у двух третей больных гипертонической болезнью увеличение активности свободнорадикального окисления липидов сочетается с

повышением концентрации в крови атерогенных липидов.

2. Максимальная интенсификация процессов ПОЛ со снижением активности антиоксидантных ферментов происходит на высоте гипертонического криза. Следовательно, гипертонический криз - это своеобразный перекисно-липидный криз на уровне клеточных мембран. Нарастание продуктов липопероксидации прямо и тесно коррелирует с повышением артериального давления.

3. По мере нарастания тяжести течения гипертонической болезни и значительного повышения артериального давления происходит дальнейзее увеличение содержания продуктов липопероксидации Н снижение активности компонентов антиоксидвнтной система. Ги-лерскмпаппсотбния приводит к активации ГОЛ и увеличения уровня атерогенных липидов.

4. Наличие алиментарного ожирения у больных гипертонической болезньа усугубляет дисбаланс про- и антиоксидантных систем с одновременным повышением содержания триглицеридов и холестерина в крови.

5. Монотерапия анаприлином в дозе 60-16Э мг/сут или комплексное использование анаприлина и гипотиазида угнетает процессы липопероксидации и повышает антиоксидантный потенциал, что проянляется уменьшением продуктов ГОЛ и повышением уровня восстановленного глутатиона и активности глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и супероксидлисмутазн. 3-4 недельный курс лечения приводит к достижении гипотензивного аффекта, но не нормализует показатели ГОЛ и антиоксидантной запиты.

6. Антагонисты кальция группы нифедипина (коринфар) в доза 30-60 мг/сут на протяжении 3-4 недель у больных гипертонической болезныэ пнижаст интенсивность процессов ГОЛ, стимулируют активность антиоксидантных ферментов и Са-АТФазн, оказывал? онти-

атерогенное влияние на липиды крови. Антагонисты кальция групп« нифедипина целесообразно использовать при артериальных гипер-тензиях как протектор атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку антагонисты кальция группы нифедипина угнетают процессы свободнорадикального окисления липидов при одновременном антиатерогенном ¡влиянии на лкпиры крови: сниаении концентрации обшего холестерина и повышении уровня «¿-холестерина, с целью повышения эффективности лечения целесообразно назначать ионотерапию коринфаром в дозе 30-60 ыг/сут больным с гиаерхо-яеетеринемаей при мягкой и умзрениой формах гипертонической болезни с повыпением периферического сопротивления сосудов, ди-астолич8ским артериальный давленива до 115 км рт.ст. Коранфар в дозе 10-20 мг под язык желательно использовать у больных с повышенный уровнем липопэрсксидации, для купирования легких и нс-ослокгеиных гипертонических кризов.

2. Оптимальной комбинацией гипотензивных препаратов при умеренной и тяжелой формах гипертонической болезни следует, считать анаприлин в дозе 80-160 иг/гут и коранфар в розе 3060 мг/сут, поскольку сочетанная тзргжш анаприяином и коринфаром в среднетерапевтических дозах Еызызает максимальное угне-тен'кз ПОЛ с активацией антиоксирантноЯ запиты. По^ле роствке-кия гипотензивного эффекта розу уменьпапт на 50 %. Частота побочных 'реакций лекарственной терапии че превышает 5

3. Так как при ионотерапии анапрнлкном в дозе 80-160 мг/сут или сочетании аналрилина с гипотиазидоы в дозе 50-75 мг/сут происходит повышение концентрации атерогенных липопротеидов при одновременном снижении уровня ^-холестерина и медикажен-

тозная гиперлипидемия ыозет повышать риск прогрессировала атеросклероза, rjo возможности, не.следует использовать эти схемы лечения у больных гипертонической болезнью с гиперлипи-демией, церебральным атеросклерозом и в пожилом возрасте.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ Ю ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рудьт Б.И., Ярема Н.И. Применение антагонистов кальция для лечения гипертонической болезни УУ Фельдшер и акушерка. -1989. - № 9. - С. 33-36.

2. Ярема Н.И. Антагонисты кальция в лечении гипертонической болезни: Деп. рукопись № Д-16727. - М.: ВНИИМИ.

3. Ярема H.I., Барна О.М. Стан перекисного окисления л1-п1д1в, антиоксидантного захисту I гемодиншЛки у хворих на г1пертон1ю при л1куванн1 кордафеном УУ Нов1 методи д1агности-ки, л1кування I проф!лактики: Тези обл. наук. конф., 30 травня 1939 р. - Терноп1ль, 1969. - С. II2-II3.

4. Yarema N.I., Rudyk B.I. Lipoproteins and lipid. Peroxidation in Essential Hypertension - the Effects of Hypotensive Treatment // Soviet Archives of Internal Medicine. -1991. - V. 63, N 2. - P. 154-157.

5. Ярема Н.И., Рудык Б.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и* проведении гипотензивной терапии УУ Тер. архив. - 1991. - Т. 63, № 8. -

С. 144-147.

6. Рудык Б.И., Ярема Н.И. Состояние перекисного окисления липидов и аптиоксндамтной системы у больных гипертонической болезнью I и П стадий УУ Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность: Респ. ыежвед. сб. - К.: Здоров*а, 1991, вun. 23. - С. II8-I2I.

7. Рудик Б.1., Ярема H.I. Показники л1п1дограми I пере-кисного окисления л1п1д1в у хворих з г1пертон1чною хворобою при монотерапИ // Нов1 методи д1агностики, лГкування I про-ф1лактики серцево-судинни:: эахворювань: Тези обл. наук, конф., 30 травня 1991 р. - Терноп1ль, 1991. - С. 102-104.

8. Ярема Н.И., Варна О.Н. Показатели липидограммы и пере-кисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью при монотерапии коринфаром П Физиология и патология перекис-ного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза: Тезисы УП всесоюзн. конф. молод, учен. - Полтава, 1991. - С. 105-106.

9. Рудик Б.1., Ярема H.I. Вплив кор1нфару на стан анти-оксидантноГ сйстеми у хворих з г1пертон1чною хворобою J] Антиоксиданти I сорбенти в медицин1: Тези наук, конф.,

7 травня 1992 р. - Терноп1ль, 1992. - С. 38-39.

10. Ярема Н.И., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Изменение активности антиокснзантных ферментов у больных гипертонической болезнью jj Кардиология. - 1992. - Т. 32, № 3. - С. 46-48.

I' •

Подписано к печати 18.0Ь. 1992 г. Формат бумаги 60 Ь4 ' 1ь. Печать о|сетоач ротонринтнап. Бумага писчач СелачЛючатшт-листов I 1/4. Заказ Ь5Ь. Тираж ТОО.

Тернополь, ул. Над Ставом,10. Областное управление статистики. Отдел оперативной полигратии.