Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние симвастатина на систему микроциркуляции и функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

-

Якутина Наталья Валентиновна

ВЛИЯНИЕ СИМВАСТАТИНА НА СИСТЕМУ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар - 2007

003173809

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор

Елисеева Людмила Николаевна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук профессор

Борисов Юрий Юрьевич

доктор медицинских наук Багмет Александр Данилович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «¡ЗУ» 2007 г. в 10 00 на заседании

диссертационного совета К 20803801 при ГУО ВПО «Кубанский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 350063, Краснодар, ул. Седина, 4, тел (861) 262-73-75).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета по защите кандидатских диссертаций

доцент рл^ОС Кокарев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ) и сахарный диабет (СД) 2 типа остаются самыми распространенными заболеваниями в мире, существенно влияющими на скорость формирования атеросклеротического поражения внутрисердечных и периферических сосудов, ухудшающими прогноз жизни пациентов, сроки инвалидизации и частоту летальных исходов В настоящее время активно обсуждается вопрос об особенностях поражения сосудистого русла у больных ГБ сочетанной с СД 2 типа, т к широкая распространенность обоих заболеваний с хроническим течением и увеличением числа больных, приводит к кумуляции сосудистых поражений, методы лечения которых, еще нельзя считать совершенными (И И Дедов 2004, Ж К Кобалава 2005)

Большие надежды в продлении жизни больных сахарным диабетом 2 типа связывают в настоящее время с применением статинов (Д М Аронов, 2002, И И Дедов, А А Александров 2004) Неоспорим факт, что статиньт показаны больным ГБ и ИБС в сочетании с сахарным диабетом для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых поражений Так в классических исследованиях 4S, (2000) и Heart Protection Study (2002) показано положительное влияние симвастатина на заболеваемость и смертность больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией Статины условно нивелировали отрицательное влияние СД на коронарную смерть В настоящее время особое внимание уделяется изучению особенностей поражения микроциркуляторного русла (МЦР) нижних конечностей у больных СД 2 типа и его роли в патогенезе синдрома диабетической стопы (И И Дедов, 2005) Многие авторы (О В Удовиченко, Г Р Галстян, 2005) считают, что развитие тяжелых трофических нарушений в нижних конечностях у больных СД 2 типа связано только с макрососудистыми повреждениями Вместе с тем, .

имеются работы, в которых показано наличие изменений микроциркуляции у больных с синдромом диабети-ческой стопы, однако в них, не учитывали форму данного синдрома (ишемическая, нейропатическая, смешанная), его тяжесть (с ампутацией стопы или без), а также тип СД и реакции микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия (А Покровский, А.Чуприн, 1994) В указанных работах не анализировали значимость артериальной гипертензии для выраженности нарушений микроциркуляции (МЦ) и возможность коррегирующего влияния статинов

К настоящему времени еще не полностью раскрыты патогенетические особенности повреждения МЦР нижних конечностей у больных ГБ в сочетании и без СД 2 типа Остается неуточненной эффективность и рациональность применения статинов в отношении коррекции нарушений МЦ нижних конечностей у пациентов с синдромом диабетической стопы

Цель исследования: разработка индивидуальных критериев эффективной коррекции микроциркуляторных нарушений (включая вазоактивную функцию эндотелия) у больных гипертонической болезнью, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа посредством использования в комплексной терапии симвастатина

Для достижения указанной цели, были поставлены следующие задачи:

1 Изучить особенности нарушений системы микроциркуляции на уровне нижних конечностей у больных гипертонической болезнью в сочетании и без сахарного диабета 2 типа.

2 Разработать критерии оценки тяжести поражения микрососудов нижних конечностей у больных гипертонической болезнью сочетанной с сахарным диабетом 2 типа

3 Провести сопоставление морфометрических (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) и плазменных маркеров функции эндотелия у

больных гипертонической болезнью в сочетании и без сахарного диабета 2 типа и оценить возможность их коррекции симвастатином 4 Разработать алгоритм оптимального использования симвастатина в комплексной терапии гипертонической болезни сочетанной с сахарным диабетом 2 типа

Новизна исследования

1 Посредством комплексного изучения системы микроциркуляции установлены неоднозначные изменения микрокровотока в верхних и нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа с более тяжелым поражением микроциркуляторного русла нижних конечностей

2 Впервые показана возможность коррекции симвастатином состояния системы микроциркуляции нижних конечностей и функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании сахарным диабетом 2 типа с нормостазическим и застойноспастическим типами микроциркуляторного русла

Теоретическая значимость

1 Впервые у больных гипертонической болезнью сочетанной с сахарным диабетом 2 типа методом лазерной допплеровской флоуметрии установлена гетерогенность микроциркуляторного русла нижних конечностей с наличием патологических нормостазического, застойноспастического и застойностазического типов с нарушенной и сохранной ауторегуляцией

2 Установлена высокая корреляционная зависимость между показателями микроциркуляторного статуса по параметрам лазерной допплеровской флоуметрии и активностью плазменных маркеров функции эндотелия

Практическая значимость

1 Продемонстрирована диагностическая значимость неинвазивного метода исследования микроциркуляторного русла лазерной допплеровской флоуметрией для оценки структурно-функционального состояния

микрососудов у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и без него 2 Показано, что включение симвастатина в комплексную терапию больных гипертонической болезнью, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа позволяет улучшить состояние системы микроциркуляции у больных с нормостазическим и застойноспастическим типами, как при сохранной, так и нарушенной ауторегуляции У пациентов с застойностазическим типом трехмесячная терапия симвастатином существенно не изменяет состояние микроциркуляторного русла

Сведения о внедрении результатов в практику и рекомендации по их дальнейшему использованию

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, «Современные проблемы науки и образования», «Успехи современного естествознания», «Российский кардиологический журнал» Результаты доложены на 61-ой и 62-й научно-практических конференций молодых ученых и студентов, КГМА, Международном симпозиуме «Диабетическая стопа» (Москва 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2006), используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии КГМУ, внедрены в клиническую практику эндокринологического и ревматологического отделений ГУЗ «Краевая клиническая больница №1 им профессора С В Очаповского» Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета 13 июля 2007 года (протокол № 29)

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и приложений Текст изложен на 141 странице, иллюстрирован 24 таблицами Библиографический указатель содержит ГОСТ 7 1-2003, ГОСТ 7 8-2000 и включает 204 источников, из них 101 отечественных и 103 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 145 больных ГП стадией ГБ, (риск 4) в возрасте 50-68 лет (средний возраст 58±5,6), из которых 90 человек страдали СД 2 типа, тяжелой формы и у 34 была выполнена ампутация стопы или ее части по поводу синдрома диабетической стопы (СДС) более чем за год до включения в исследование У всех больных верифицирован диагноз ИБС по данным холтер-ЭКГ, велоэргометрических нагрузок, коронароангиографии, эхокардиоскопии

В соответствие с целями исследования сформированы 3 группы больных сопоставимые по полу, возрасту, длительности гипертонической болезни Первую группу составили 55 больных ГБ, не страдающих СД Во вторую группу вошли 56 больных ГБ с СД 2 типа с сохранными конечностями Третья группа включала 34 больных СД 2 типа с ампутацией стопы или ее части по поводу (СДС) У всех больных гипертоническая болезнь более чем на 5 лет предшествовала развитию СД Все больные в течение не менее 6 месяцев получали комплексную терапию, предшествующую включению в исследование ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл — «диротон» или эналаприл «Ренитек»), антагонисты кальция (амлодипин «нормодипин» К моменту исследования пациенты достигли целевых уровней АД После комплексного обследования каждая группа методом конвертов разделена на 2 подгруппы, одной из которых назначалась гиполипидемическая

терапия симвастатином («Зокор» MSD) в дозе 20-10 мг/сутки с последующей оценкой всех изучаемых параметров через 12 недель Базисная терапия не менялась Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц

Из исследования исключены больные с окклюзией магистральных сосудов верхних и нижних конечностей, с недостаточностью кровообращения, начиная со 2 функционального класса, острым инфарктом миокарда, прогрессирующей стенокардией, некоррегированной артерии-альной гипертензией, тяжелыми нарушениями сердечного ритма, симптоматическими артериальными гипертензиями, с диабетом, осложненным кетоацидозом и частыми гипогликемическими реакциями, тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями, в стадии обострения Наряду с общеклиническими исследованиями всем больным контролировали артериальное давление (АД), записывали электрокардиограмму в 12 отведениях (электрокардиограф Siemens-Sicard), эхокардиоскопически оценивали центральную гемодинамику (Toshiba SSH 440 А), выполняли электромиограмму (система кипойнт производства фирмы Медтроник А/С), реовазографию верхних и нижних конечностей (реограф РПГ — 02) Микроциркуляторный статус верхних и нижних конечностей оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате JIAKK-01 (HI111 «ЛАЗМА», Россия) по традиционной методике (Маколкин В И и соавт, 1999, Балаболкин М И. и соавт, 2004) с выполнением функциональных проб (дыхательной, окклюзионной, постуральной) Всем больным исследовали содержание гликозилированного гемоглобина (HbAl), общего холестерина и его фракций (ОХС, ЛПНП), триглицеридов (ТГ), трансаминаз крови (ACT, АЛТ, ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК) Бета-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов оценивалась биохимическим методом (Длусская И Г, 1997), с использованием набора реагентов Р-АРМ («Агат») Иммуноферментным методом (анализатор

ЭШГах 2010) определяли суточную протеинурию, плазменные концентрации фактора Виллебранда (ФВ), трансформирующего фактора роста (ТФР-1Р), тканевого активатора плазминогена (ТАП) с применением стандартных тест-систем Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ $М1'з1:1са 6 0 Определяли значения среднего арифметического (М), стандартного отклонения (ББ) Для сравнения парных выборок использовали критерий Вилкоксона Для оценки связи между признаками использовался корреляционный анализ (коэффициент корреляции г Спирмена)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ У всех больных выявили характерные для артериальной гипертензии изменения центральной гемодинамики с формированием гипертонического сердца, более выраженные в 3 группе Так, толщина задней стенки левого желудочка, (ЛЖ) составила 1,07±0,02, 1,12±0,05 и 1,2±0,07см соответственно в 1, 2 и 3 группах, при значениях здоровых лиц 0,9±0,04 см В 3 группе (с ампутацией стопы) были более значимые изменения размеров полостей сердца, а также у всех пациентов имелись признаки 1 стадии диастолической дисфункции (при том, что в 1 группе нарушения диастолической функции выявлены в 52,7%, во 2-й в 80,3% случаев)

В ходе исследования у всех больных установлено достоверное нарушение липидного спектра (ОХ составил 6,08±0,23, 6,1±0,7 и 7,2±0,9 ммоль/л, ЛПНП 7,4±1,69, 6,5±0,93, 7,9±0,5г/л и ТГ 1,9±0,04, 2,1 ±0,03, 2,4±0,08г/л соответственно в 1, 2 и 3 группах) Достоверных изменений трансаминаз и креатинфосфокиназы не выявлено

При оценке функционального состояния почек установлено достоверное повышение концентрации креатинина во 2 и 3 группах, которое соответствовало верхней границе физиологических значений показателя и в сочетании со снижением скорости клубочковой фильтрации отражало явление диабетической нефропатии В группе ГБ у большинства

больных выявлена протеинурия менее 30 мг в сутки, характеризующая поражение почечных сосудов вследствие высокого артериального давления (Ж Д Кобалава, Ю В Котовская, 2007)

Анализ микроциркуляторного статуса методом ЛДФ выявил гетерогенность состояния микроциркуляции (МЦ) с выраженными различиями между верхними и нижними конечностями Традиционно у больных ГБ при исследовании МЦ на верхних конечностях выделяют 5 типов МЦР нормоциркуляторный, спастический, стазический, гиперемический и застойный (В И Козлов и соавт, 2002, В И Маколкин и соавт , 1999) У обследованных нами больных 1 группы, как на верхних, так и на нижних конечностях определено наличие нормоциркуляторного и патологических спастического и стазического типов МЦР с частотой 45,4%, 32,7% и 21,8% случаев соответственно В то же время во 2 и 3 группах пациентов, страдающих ГБ с СД 2 типа при исследовании верхних конечностей так же выявлены нормоциркуляторный, спастический, стазический типы МЦР с более частым определением спастических и стазических компонентов внутри нормоциркуляторного типа При этом в нижних конечностях у больных 2 группы выявлены только патологические, смешанные типы микроциркуляции нормостазический,

застойноспастический и застойностазический в 37,5%, 32,1% и 30,3% случаев соответственно, а у всех пациентов 3-ей группы (с ампутацией стопы) определялся только патологический застойностазический тип В связи с этим дальнейшее исследование МЦ нам представилось более рациональным и информативным проводить на нижних конечностях

Детальное изучение параметров МЦ и соотношения показателей нейрогенного и миогенного тонуса у больных с СД 2 типа, позволило у пациентов 2 группы с нормостазическим и застойностазическим типами выделить подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией

В 3 группе у всех пациентов определены признаки нарушения ауторегуляции на фоне застойностазического типа МЦР При изучении параметров базального кровотока в микроциркуляторном русле отмечено достоверное (р<0,05) истинное снижение кровотока, с содружественным снижением значений показателя микроциркуляции (ПМ), среднего квадратического отклонения показателя микроциркуляции (СКО) и коэффициента вариации кровотока (Kv) наиболее ярко выраженное в 3 группе больных Уменьшение ПМ у больных СД 2 типа можно объяснить перераспределением кровотока через артериовенозные шунты, создающим эффект «обкрадывания», который заключается в том, что при хорошо развитых артерио-венозных шунтах на нижних конечностях на фоне автономной нейропатии происходит паралитическое расширение шунтов, способствующее сбросу артериализированной крови в венозную систему минуя капиллярную сеть (Дедов И И и соавт, 2005) При выполнении функциональных проб, позволяющих оценить резервные возможности микрокровотока, установлено значительное увеличение резерва капиллярного кровотока (РКК) в окклюзионной пробе у пациентов 1-й группы со спастическим типом При нормоциркуляторном типе РКК соответствовало показателям здоровых лиц У больных 1-й группы со стазическим типом, а также пациентов 2-й группы с нормостазическим и застойностазическим типами МЦ величина постокклюзионного притока крови была достоверно сниженной А у пациентов 3 группы, имеющих исключительно застойностазический тип, прирост РКК был минимальным с максимальным временем полувосстановления кровотока и наиболее высокими значениями ß - AMP (65,7±7,2 уел ед при значениях здоровых 15,2±0,5 уел ед), что свидетельствует о выраженных вегетативных нарушениях у этих больных в сторону симпатикотонии и формирования ригидности сосудистой стенки Дополнительными факторами ограничения способности микрососудов к вазодилятации у больных ГБ в сочетании с СД

2 типа, особенно после ампутации стопы являются повышение вязкости крови, признаки венозного застоя и стаза, а также наличие у этих пациентов нейропатии Сохранность реакции МЦР на острую окклюзию у больных ГБ без СД связана с наличием исходного спазма на уровне прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров в результате высокой активности симпатической нервной системы (Р - AMP составила 44,3±3,2 уел ед) и функциональных изменений в сосудистой стенке Во всех группах выявлено повышение активности эндотелия с формированием его дисфункции Так, увеличению показателя ЛДФ-граммы (Атаха/ЗСКО), характеризующего функцию эндотелия соответствовало увеличение концентраций фактора Виллебранда (ФВ) и трансформирующего фактора роста (ТФР-pi), и уменьшение тканевого активатора плазминогена (ТАП) с наихудшими значениями в 3 группе (таб 1) Определены тесные корреляционные связи положительные между Amaxa/ЗСКО и ФВ (г = 0,86), Атаха/ЗСКО и ТФР pi (г = 0,57) и отрицательная связь между Amaxa/ЗСКО и ТАП (г= -0,38) Наиболее сильная связь между изучаемыми показателями зафиксирована у пациентов с застойностазическим типом

Таблица 1

Маркеры эндотелиальной функции в группах наблюдения

Показатели Здоровые 1 группа 2 группа 3 группа

Количество п=20 п-55 п=56 п=34

Атаха/ЗСКО 57,6±6,4 82,6±2,5* 93,4±7,2* 104,6±8,1*

ФВ МЕ/л 1,3±0,02 21,5±2,5* 20,3±2,9* 28,3±5,4*

ТФР-Р1пг/мл 58,3±8,5 123,9±7,6* 128,4±9,6* 149,7±12,5*

ТАП пг/мл 2654±137 1219±86,4* 1286±95,3* 1107±45,3*

Примечание знаком *- отмечены достоверные изменения в сравнении с показателями группы здоровых (р<0,05)

После завершения комплексного обследования и рандомизации в подгруппы сравнения всем больным, не меняя предшествующей терапии, дополнительно назначали симвастатин 20 мг/сутки (подгруппы А) либо продолжали предшествующую терапию Оценку клинических,

биохимических и микроциркуляторных параметров проводили через 3 месяца лечения При достижении нормохолестеринемии дозу симвастатина уменьшали до 10 мг/сутки В процессе наблюдения побочных и нежелательных явлений, потребовавших отмены симвастатина не выявлено Среди пациентов, получающих симвастатин, отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии на 30% в группе больных ГБ, на 26% в группах больных страдающих сахарным диабетом (р<0,05) и, уменьшении частоты выявления ишемических проявлений на ЭКГ во всех группах Аналогичные данные выявлены и другими авторами (Бе ОтШв с соавт 1996, И И Дедов, 2004) Анализируя совокупность клинических данных после комплексной терапии, мы установили уменьшение субъективных проявлений синдрома диабетической стопы у пациентов ГБ в сочетании с СД с сохранными конечностями Так, жалобы на боли в стопах предъявляли 57,5% пациентов (исходно у 76,7%), на слабость в ногах 67,5% (исходно у 83,9%), на парестезии 65% (исходно 80,3%) (р<0,05), гиперкератоз- 82,5% (85,7% в исходном состоянии) В группе больных ГБ сочетанной с СД 2 типа и ампутацией стопы или ее части, изменений клинических параметров не выявлено Влияние симвастатина на липидный спектр отмечено во всех исследуемых подгруппах с лучшим эффектом у больных ГБ без СД (р<0,05) В подгруппах с СД одновременно отмечено снижение гликозилированного гемоглобина на 1,3 и 1,5%, что имеет большое прогностическое значение, так как снижение гликозилированного гемоглобина на 1% снижает риск развития инфаркт миокарда на 24% (И И Дедов и соавт, 2005) В процессе комбинированной терапии (подгруппы 1А и 2А) по данным ЭХОКС установлена положительная динамика основных параметров с уменьшением конечного диастолического размера на 14,5% и 6%, толщины задней стенки ЛЖ на 15,8% и 9,8%, толщины МЖП на 10,9% и 9,1% и полости ЛЖ на 8,1% (р<0,05) и 2,5% соответственно

Изменение показателей микроциркуляции нижних конечностей после трехмесячной гиполипидемической терапии у больных гипертонической болезнью без сахарного диабета (п общее =40) Таблица 2

Показатели Нормоциркуляторный тип Спастический тип Стазический тип

Количество чел п=18 п=13 п=9

Исходно через 3 мес исходно через 3 мес исходно через 3 мес

ПМ, перф ед 4,0+0,04 4,710,04* 3,6±0,05 4,310,05* 3,3410,03 3,510,5

ст(СКО),перф ед 0,49+0,06 0,8+0,02* 0,81+0,003 0,8+0,06 0,45+0,07 0,5510,07

KV, % 13,710,4 15,9±1,1 22,4±3,7 20,1±2,8 13,910,9 12,610,5

(НТ) СКО /ALF 0,9410,04 1,3510,05* 0,71±0,005 0,9510,04* 0,8110,03 0,810,03

ВА (МТ), % 12,3±5,5 8,9±0,9 26,8±2,7 22,5±3,1 15,515,6 14,212,1

Ашаха/3 СКО 76,7±5,3 62,1 ±4,2* 74,8±9,5 63,419,4* 82,613,5 79,913,9

ИЭМ, уел ед 1,43±0,02 1,8610,04* 1,6±0,02 1,910,03* 1,310,02 1,510,04

ПрКК,% 3,7±1,4 2,9+1,1 2,3±1,4 2,510,9 2,7±0,8 2,811,1

Т1/2, сек 49,3±4,2 45,4±5,3 50,8±7,1 45,3±7,1 31,5±4,2 30,513,2

РКК в ОП, % 239±25,3 245,7±25,9 426±37,8 385,4120,3 167±17,6 185,6116,1

Ст ¿кров ДП,% 16,7±3,8 18,9+5,7 28,1±4,2 24,312,5 11,4±1,5 14,113,9

Ст ¿кров ПП,% 35,3±2,1 21,2+2,9 42,7±4,3 22,513,7 12,7±2,6 12,515,1

ß АРМ, уел ед 33,7+1,5 20,4±4,1 * 45,6±2,2 33,614,1* 49,514,7 42,814,5

Примечание ПМ-показатель микроциркуляции, Amax LF- амплитуда медленных волн флаксмоций, Ашах CF-амплитуда пульсовых волн, ВА-вазомоторная активность, ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции, СКО/ ALF- нейрогенный тонус, Ашаха/ЗСКО- показатель эндотелиальной дисфункции, Ст ¿кров ДП%- степень снижения кровотока в дыхательной пробе, Ст ¿крон 1111%-степень снижения кровотока в постуральной пробе, РКК в ОП- резерв капиллярного кровотока в окклюзионной пробе, Т1/2 сек- время полувосстановления кровотока, ß-АРМ-бетаадренореактивность мембран эритроцитов, *- достоверные изменения в сравнении с исходными значениями (р<0,05)

Изменение показателей микроциркуляции нижних конечностей после трехмесячной гиполнпидемической терапии у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2 типа

Таблица 3

Нормостазический Застойноспастический

Количество чел п=15 п=13

Показатели Сохранная регуляция Нарушена регуляция Сохранная регуляция

исходно через 12 нед исходно через 12 нед исходно через 12 нед

ПМ,перф Ед 4,3±0,2 4,6+0,04* 4,9±0 9 4,8±0,4 4,37+0,9 4,710,07*

5,перф Ед(СКО) 0,2410,03 0,6510,05* 0,5±0,04 0,7±0,03* 0,28±0,04 0,510,03*

Kv, % 6,08+0,4 11,2±0,9* 10,7±2,5 10,9±1,8 6,4+0,8 7,5+1,1

CKO/ALF (НТ) 0,67±0,05 1,4±0,03* 0,63±0,07 1,5+0,05* 0,6210,05 1,810,2*

Amaxa/ЗСКО 92,9±6,7 70,3±4.5* 96,7±8,7 65,4±6,4* 76,319,2 61,614,6*

ИЭМ, уел ед 1,39+0,1 1,7+0,2* 1,76+0,3 1,8+0,7 1,5+0,5 1,810,03*

ВА (МТ), % 9.1+2,1 10,2+1,9 18,8±3,6 10,5+1,9* 10,29+2,2 12,111,9

Ст ¿кров ДП, % 14,2±2,8 18,1±3,2 19,9±3,1 19,2±2,6 22,613,2 20,312,6

Ст ¿кров ПП, % 17,25±5,3 19,5±4,2 19,6±4,9 18,514,2 17,414,1 21,513,5

РКК в ОП % 141,5±43,б 201,7125,1* 120,5±9,1 207,4±17,5* 301,13113,5 305,619,4

Т1/2, сек 60±5,1 50,4±4,8* 76,8±5,7 60,8±2,4* 65,416,1 54,314,1*

Примечание ПМ-показатель микроциркуляции, ВА-вазомоторная активность, ИЭМ-индекс эффективности микроциркуляторного русла, CKO/ALF- нейрогенный тонус, Amaxa/ЗСКО- показатель эндотелиальной дисфункции, Ст ¿кров ДП%- степень снижения кровотока в дыхательной пробе, Ст ¿кров ПП%-степень снижения кровотока в постуралыюй пробе, РКК в ОП- резерв капиллярного кровотока в окклюзионной пробе, Т1/2 сек-время полувосстановления кровотока, *- достоверные изменения в сравнении с исходными значениями (р<0,05)

В подгруппах пациентов, не получавших симвастатин и у больных 3 группы (независимо от приема симвастатина) дополнительных изменений центральной гемодинамики не установлено Наши данные созвучны другим исследованиям (Su et. al) и соавт , 2001) В процессе комплексной терапии с назначением симвастатина у больных 1А подгруппы (ГБ без СД) зарегистрировано перераспределение соотношения гемодинамических типов, с увеличением частоты встречаемости нормоциркуляторного типа до 52,5%, спастического до 40% и уменьшением частоты стазического типа до 7,5%

У больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ через 3 месяца наблюдения отмечено достоверное изменение микроциркуляторного кровотока, в виде увеличения ПМ на 14,8% и 16,2%, снижения нейрогенного тонуса на 30,3% и 25,2%, уменьшения бета-адренореактивности мембран эритроцитов на 39,4% и 26,3%, и увеличения индекса эффективности МЦ на 23,1% и 15,7% соответственно (р<0,05) ГТри этом у пациентов с нормоциркуляторным типом отмечено увеличение колебаний объема притекающей крови в МЦР (СКО) на 38,7% (р<0,05), при спастическом типе достоверных изменений этого показателя не получено При оценке резервных возможностей МЦР в окклюзионной пробе у больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ в 1А подгруппе зарегистрирована тенденция к нормализации РКК и Т1/2. Одновременно выявлено достоверное уменьшение амплитуды сверхмедленного ритма ЛДФ-граммы (характеризующей активность эндотелия), снижение концентраций плазменных маркеров функции эндотелия ФВ, ТФР ßl и увеличение концентрации ТАП (р<0,05) (таб 2)

Назначение симвастатина в комплексной терапии больных ГБ III стадии с СД позволило добиться улучшения параметров МЦ только при нормостазическом и застойноспастическом типах МЦ, как при сохранной, так и нарушенной ауторегуляции В частности, у больных с сохранной

ауторегуляцией при нормостазическом типе выявлено достоверное истинное улучшение микроциркуляторного кровотока с увеличением ПМ, СКО, индекса эффективности микроциркуляторного русла, РКК на 6,5%, 63%, 18,2%, 60,2% соответственно и уменьшением Т 1/2 на 9,6 сек, нейрогенного тонуса на 52,1% (р<0,05) У больных с нарушенной ауторегуляцией на фоне нормостазического типа достоверно увеличивалось СКО (на 28,5%), свидетельствуя об улучшении перфузии тканей Одновременно выявлена нормализация ауторегуляции МЦР с достоверным снижением нейрогенного тонуса на 58% и миогенного тонуса на 8,3%, значение которых достигло нормативного диапазона В ходе окклюзионной пробы отмечено достоверное увеличение РКК на 86,9% с уменьшением Т1/2 на 16 сек (р<0,05) (таб 3) У больных с нормостазическим (при сохранной и нарушенной ауторегуляцией) и застойноспастическим (при сохранной ауторегуляции) типами отмечено уменьшение ß-APM на 40%, 34,1% и 35,6% соответственно, а также улучшение эндотелиальной функции с уменьшением показателя Amaxa/ЗСКО на 24,3%, 32,3%, 19,2%, концентраций ФВ в 3,3, 2,8 и 2,1 раза, ТФР-ßl на 30%, 27,2%, 30% и увеличением концентрации ТАП на 38,6%, 39,6%, 44,1% соответственно (р<0,05) В подгруппах больных ГБ сочетанной с СД 2 типа без ампутации и с ампутацией при застойностазическом типе (независимо от сохранности ауторегуляцией) и у больных ГБ без СД при стазическом типе достоверных изменений микроциркуляторного статуса выявлено не было У данной когорты больных было возможным коррегировать только концентрации плазменных маркеров эндотелиальной функции с уменьшением концентраций ФВ в 1,3, 1,3, 1,5, и 2,8 раза, ТФР ßl на 29,2%, 21,4%, 30,3%, 31,9% с увеличением концентраций ТАП на 45,3% 49,7%, 44,2% и 38,7% соответственно Показатель ß-APM также достоверно снизился при застойностазическом типе без ампутации и с ампутацией на 22,5%, 23,9% и

19,9% (р<0,05) Данные результаты свидетельствуют о положительном влиянии симвастатина на реологические свойства крови и гемостаз, уменьшая тромбообразование во всех исследуемых группах Достоверное уменьшение показателя бетаадренореактивности мембран эритроцитов свидетельствует об уменьшении влияния симпатической нервной системы на МЦР (р<0,05) В группе пациентов с СД отмечено перераспределении типов МЦР, с увеличением доли нормостазического типа до 45%, за счет уменьшения частоты застойноспастического типа до 25% Частота застойностазического типа при этом не изменялась и составила 30%

Выявленные корреляционные связи высокой силы между Атаха/ЗСКО и плазменными маркерами функции эндотелия (ФВ и ТФР р1 и ТАП), у больных ГБ с нормоциркуляторным и спастическим типом и ГБ сочетанной с СД 2 типа при нормостазическом (с сохранной и нарушенной ауторегуляцией) и застойноспастическом типах, сохраняющаяся после длительной гиполипидемической терапии симвастатином, позволяет использовать метод ЛДФ для оценки функции эндотелия исходно и под влиянием симвастатина При наличии стазического и застойностазического типа у больных ГБ без СД и с СД (независимо от перенесенной ампутации стопы), для оценки функции эндотелия необходимо дополнительно исследовать концентрацию плазменных маркеров (ФВ, ТФР 01 и ТАП) в связи с отсутствием их корреляционной зависимости от Атаха/ЗСКО Таким образом, включение симвастатина в комплексную терапию больных ГБ в сочетании с СД 2 типа при нормостазическом и застойноспастическом типах МЦ, позволяет улучшить состояние микроциркуляторного русла в нижних конечностях увеличить базальный кровоток, ответную реакцию микрососудов на возмущающие воздействия, посредством улучшения состояния эндотелия, реологических свойств крови, снижения подверженности периферических сосудов воздействию симпатической

нервной системы и уменьшения явлений диабетической нейропатии, вероятно, вследствие улучшения интраневрального кровотока

Дополнительное назначение симвастатина пациентам, страдающим СД 2 типа в сочетании с ГБ, которым была выполнена ампутация стопы или ее части позволяет уменьшить субъективные проявления (СДС) без существенного влияния на микроциркуляторный статус

ВЫВОДЫ

1. Сочетание гипертонической болезни с сахарным диабетом 2 типа характеризуется нарушениями на уровне микроциркуляторного русла нижних конечностей, в виде снижения объема кровотока, формирования патологических типов микроциркуляции (нормостазического, застойноспастического, застойностазического) и снижения ответной реакции на возмущающие воздействия (окклюзионную, постуральную и дыхательную пробы) Максимальные расстройства зафиксированы у больных с ампутацией стопы или ее части, у которых определяется патологический дизрегуляторный застойностазический тип микроциркуляции с отсутствием ответа на острую окклюзию

2 По соотношению миогенного и нейрогенного компонентов сосудистого тонуса пациентов гипертонической болезнью сочетанной с сахарным диабетом 2 типа при нормостазическом и застойностазическом типах микроциркуляторного русла можно условно разделить на подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией

3 У больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2 типа установлены выраженные изменения инструментальных и плазменных показателей функции эндотелия с положительной сильной корреляционной связью между амплитудой сверхмедленного ритма и плазменной концентрацией фактора Виллебранда и трансформирующего фактора роста (для Ашаха/ЗСКО и ФВ г = 0,86, для Атаха/ЗСКО и ТФР Р1 г = 0,57), что

позволяет использовать метод лазерной допплеровской флоуметрии для косвенной оценки активности эндотелия Наиболее сильная зависимость между изучаемыми показателями установлена при застойностазическом типе.

4. Тяжесть поражения микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом может быть определена методом лазерной допплеровской флоуметрии с учетом значений показателя микроциркуляции, среднего квадратического отклонения кровотока, соотношения нейрогенного и миогенного компонентов сосудистого тонуса, активности альфа ритма При этом нормостазический и застойноспастический типы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией, могут быть полностью или частично (при нарушенной ауторегуляции) откоррегированы под влиянием терапии Застойностазический тип следует считать наиболее тяжелым, в связи с отсутствием эффекта от терапии

5 Включение симвастатина в комплексную терапию больных гипертонической болезнью, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа в течение трех месяцев при нормостазическом и застойноспастическом типах микроциркуляции позволяет улучшить периферический кровоток, увеличить частоту нормостазического типа, нормализовать ответную реакцию микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия, с восстановлением ауторегуляции сосудистого русла У пациентов с застойностазическим типом микроциркуляции как с сохранной конечностью, так и после ампутации дополнительное назначение симвастатина существенно не изменяет микрососудистый статус

6 Тесные корреляционные соотношения между допплерогрфическими и плазменными маркерами эндотелиальной функции после терапии симвастатином сохраняются только у больных гипертонической болезнью (при нормоциркуляторном и спастическом типах микроциркуляции) и при

ее сочетании с сахарным диабетом 2типа у пациентов с нормостазическим и застойноспастическом типах У пациентов с застойностазическим типом микроциркуляции на фоне гипертонической болезни с сахарным диабетом

2 типа при ампутированной стопе для оценки изменения функции эндотелия на фоне терапии симвастатином необходимо исследовать и плазменные и допплерографические параметры

Практические рекомендации 1 Использование неинвазивного экономически доступного метода исследования микроциркуляторного русла (лазерной допплеровской флоуметрии) в комплексном обследование больных сахарным диабетом 2 типа позволяет определить тяжесть микрососудистых нарушений и эффективность терапии симвастатином

2. Наиболее информативными показателями, характеризующими тяжесть поражения микроциркуляторного русла у больных гипертонической болезнью сочетанной с сахарным диабетом 2 типа и без него по данным лазерной допплерограммы являются показатель микроциркуляции, среднее крвадратическое отклонение, показатели нейрогенного и миогенного тонуса, амплитуда сверхмедленного ритма

3 Показатель сверхмедленного ритма лазерной доплеровской флоуметрии (Amaxa/ЗСКО), имеющий тесную прямую корреляционную связь высокой силы с плазменными маркерами эндотелиальной функции фактором Виллебранда и трансформирующим фактором роста pi, целесообразно использовать в клинике для косвенной оценки функции эндотелия

Список опубликованных работ по теме диссертации 1 Якутина Е В Эффективность лечения Тиоктацидом-600-Т больных с диабетической полинейролатией/Якутина Е В , Ионова Е Ю , Якутина НВ //Материалы 61-ой научно-практической конференции молодых ученых и студентов, посвященной 80-летию КГМА, Краснодар - 2000 -С 98

2 Якутина НВ Использование препарата Берлитион-300 в лечении диабетической полинейропатии//Материалы 62-ой научно-практической конференции КГМА, Краснодар - 2001.- С 74.

3. Елисеева Л Н , Изменение микроциркуляторного кровотока в нижних конечностях у больных гипертонической болезнью, в сочетании с ИБС, на фоне сахарного диабета 2 типа / Елисеева Л Н, Якутина Н В , Якутина Н Н, Клинышкова Е В //Материалы международного симпозиума -Москва, 2005 -С 91

4. Якутина Н В , Особенности изменений в системе микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа / Якутина Н В , Елисеева Л Н. // Успехи современного естествознания -Москва, 2005 - №10 -С 294-297

5 Елисеева Л Н Эффективность симвастатина в коррекции микроциркуляторных нарушений у больных ишемической болезнью сердца сочетанной с сахарным диабетом / Елисеева Л.Н, Якутина Н В // Современные проблемы науки и образования — Москва, 2006 -№6 -С 3337

6 Якутина Н.В Микроциркуляторные эффекты симвастатина у больных ишемической болезнью сердца сочетанной с сахарным диабетом / Якутина Н.В , Елисеева Л Н. // Материалы российского национального конгресса кардиологов - Москва, 2006 - С 447

7 Якутина Н В Коррекция эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал- Москва -2007 - №6

Список сокращений

ГБ - гипертоническая болезнь

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

МЦР - микроциркуляторное русло

(З-АРМ — бета-адренореактивность мембран эритроцитов

Типография ООО "редакция газеты "Всякая Всячина". Краснодар, ул Рашпилевская, 181 Т (861)259-41-59 Объем 1 5 п.л Тираж 100 экз Заказ № 112