Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Некоторые метаболические эффекты симвастатина, производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола в условиях нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Некоторые метаболические эффекты симвастатина, производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола в условиях нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте
На правах рукописи
Репина Елена Анатольевна
НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СИМВАСТАТИНА, ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И 6-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА В УСЛОВИЯХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 16 - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
00344Э623
САРАНСК 2008
003449623
Работа выполнена на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П.Огарева»
Научные руководители:
Заслуженный деятель науки РМ доктор медицинских наук профессор В.И.Инчина
кандидат медицинских наук доцент А.А.Усанова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Л.В.Зорькина
доктор медицинских наук профессор В.Г.Малышев
Ведущая организация: ГУ НИИ Фармакологии имени В В.Закусова
Защита диссертации состоится «_»_ 2008 г в «_» часов на заседании диссертационного совета ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» по адресу 430000, г.Саранск, ул. Большевистская, 68.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» по адресу 430000, г Саранск, ул. Большевистская, 68.
Автореферат разослан «_»_2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
кандидат медицинских наук, доцент
А. Г. Голубев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.
Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и высокой смертности (Аничков H.H., 2006; Ба-лаболкин М.И., 2007). Несмотря на достижения в области современной диабе-тологии, и включение в стандарты терапии статинов (Дедов И.И., 2007; Шевченко О.П., 2007), отдаленные результаты лечения больных СД остаются малоутешительными. Если в целом ряде стран в последние 20 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась почти в два раза (Аронов Д.М., 2007; Грацианский H.A., 2008; Ланкин В.З., 2008; Нагорнев В.А., 2008), то в этих же странах смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных с СД практически не изменилась, а у женщин даже увеличилась.
Атеросклероз при СД характеризуется ранним развитием и распространением, усугубляется продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гли-козилирования белков, что позволяет говорить о СД как о естественной модели атеросклероза (Виноградов А.Г., 2006; Климов А.Н., 2007; Лякишев A.A., 2007; Шестакова М.В., 2008; Шубина А.Т., 2008).
Комплексная терапия СД направлена на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию, как основную причину развития и прогрессирования диабетических осложнений (Климов А.Н., 2007; Липовецкий Б.М., 2006; Шестакова М.В., 2007; Яфасов K.M., 2007. Однако подбор адекватной терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения (Балаболкин М.И., 2008). Пытаясь воздействовать на каждое из многочисленных звеньев патогенеза СД врач неумолимо втягивается в полипрагмазию, в связи с чем увеличивается число не только побочных эффектов, но и летальность. Поэтому предпочтение отдается препаратам с комбинированным действием, выбор которых не столь велик: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона. Большой спектр побочных эффектов и абсолютных противопоказаний ограничивает широкое применение этих препаратов в клинической практике (Александров A.A., 2007; Карпов Ю.А., 2007; Максумова М.А., 2008).
Все перечисленные факты делают очевидной необходимость создания новых высокоэффективных безопасных противодиабетических средств, способных специфически воздействовать на основные патогенетические звенья заболевания и обеспечить возможность профилактики и коррекции сосудистых осложнений сахарного диабета.
Учитывая важную роль активации свободно-радикальных процессов в патогенезе сахарного диабета и его сосудистых осложнений, перспективным химическим классом для подобных исследований могут явиться препараты анти-оксидантного типа действия.
Цель исследования.
Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3 - оксипиридина и 6 - аминобензотиазола на некоторые метаболические показатели в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена.
Задачи исследования.
1. Изучить некоторые метаболические изменения, развивающиеся при сочетании аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии в эксперименте.
2. Исследовать особенности липидкорригирующей активности комбинации симвастатина, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6—аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
3. Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на некоторые показатели углеводного, белкового обмена, процессов перекисного окисления ли-пидов и гликозилирования гемоглобина в условиях сочетанных метаболических нарушений.
4. Исследовать воздействие комбинированного применения симвастатина, некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на структуру поджелудочной железы в условиях сочетания аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии.
Научная новизна исследования.
Изучено влияние 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6-аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 на состояние углеводного, липидного, белкового обменов, процессы перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, структуру поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений на фоне введения симвастатина.
Впервые показано, что комбинированное введение симвастатина с производными 6-аминобензотиазола в условиях моделируемой патологии повышает липидкорригирующее действие симвастатина и предупреждает снижение содержания общего белка плазмы крови. Отмечено, что комбинированное применение симвастатина и производных 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) оказывает гипогликемический эффект, снижает активность процессов перекисного окисления липидов, активность трансаминаз и уровень гликозилирования гемоглобина, ограничивая повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
Установлено, что комбинированное введение симвастатина и 3-оксипиридина ацетилцистеината в условиях сочетанных метаболических нарушений позволяет достичь гипогликемического эффекта, снижает активность процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, предупреждает снижение содержания общего белка и рост маркеров цитолиза в плазме крови, ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы.
Практическая ценность работы.
1. Высокая метаболическая активность новых производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина, свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения данного класса химических соединений в качестве потенциальной группы современных сахароснижающих средств.
2. Выявленная способность производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина потенциировать метаболические эффекты симвастатина при их сочетанном введении в условиях моделируемой патологии, является экспериментальным обоснованием целесообразности поиска эффективных комбинированных схем терапии сахарного диабета, позволяющих оптимизировать результаты лечения.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Дополнительное применение некоторых производных 6-аминобензотиазола повышает липидкорригирующее действие симвастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
2. Комбинированное введение симвастатина с некоторыми производными 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола оказывает гипогликемический эффект, ограничивая процессы гликозилирования гемоглобина в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
2. Комбинированное применение симвастатина и производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на фоне сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте ограничивает активацию процессов перекисного окисления липидов, повышая антиоксидантную защиту.
4. Комбинированное введение симвастатина с соединениями под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 и 3-ОПЦ ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации, докладывались на: I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ им. Н.П.Огарева (Саранск, 2006); Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); Российском национальном конгрессе и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007); 5 национальной научно-практической конференции (Смоленск, 2007).
Основные положения диссертации отражены в 11 печатных работах, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 150 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 7 рисунками, 6 таблицами и 10 микрофотографиями. Библиографический список сдержит названия 345 работ, из них 234 отечественных и 111 иностранных авторов.
Материалы и методы исследования.
Экспериментальное исследование было проведено на 162 половозрелых нелинейных белых крысах обоего пола массой 220±40 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария.
Все животные были разделены на 12групп:
1-я - интактные крысы — п = 12.
2-я - контрольная группа № 1 (аллоксановый диабет + экзогенная
гиперхолестеринемия) — п = 12.
3-я - контрольная группа № 2 (аллоксановый диабет + экзогенная
гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг) — п = 12.
4-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг - п = 14.
5-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
4- ЭАБТИ в дозе 62 мг/кг - п = 14.
6-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ ГАБТИ-3 в дозе 33 мг/кг . п = 14.
7-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
4- ГАБТИ-3 в дозе 66 мг/кг. п = 14.
8-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ ГАБТИ-5 в дозе 30 мг/кг. п = 14.
9-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ ГАБТИ-5 в дозе 62 мг/кг. п = 14.
10-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ мексидол в дозе 25 мг/кг - n = 14.
11-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ мексидол в дозе 50 мг/кг — п = 14.
12-я - аллоксановый диабет + гиперхолестеринемия + симвастатин 1 мг/кг
+ 3-ОПЦ в дозе 57 мг/кг - п = 14. После предварительной 24-часовой депривации пищи (при сохраненном доступе к воде) у крыс моделировали сахарный диабет путем однократного внутрибрюшинного введения аллоксана (Мадянов И.В., 1997) в дозе 135 мг/кг. С целью формирования экзогенной гиперхолестеринемии животным в течение 28 дней per os вводили масляную суспензию холестерина из расчета 40 мг на 1кг массы тела животного, предварительно растворив в 0,5 мл растительного масла. С целью усиления пероксидного стресса к эмульсии добавляли эрго-кальциферол в дозе 12 500 ЕД на 1 кг массы.
В данной работе проведено исследование фармакологических эффектов следующих препаратов:
1. Сукцинат 2-амино-6-этоксибензотиазола (ЭАБТИ) в дозах 30 мг/кг и 62 мг/кг М.В. 312
2. Адипинат 2-амино-6-гидроксиаминобензотиазола (ГАБТИ-3) в дозах 33 мг/кг и 66 мг/кг М.В. 329
3. Ацетилцистеинат 2-амино-6-гидроксиаминобензотиазола (ГАБТИ-5) в дозах 30 мг/кг и 62 мг/кг М.В. 312
4. 2-Этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (мексидол) в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг М.В. 255
5. 3- оксипиридина ацетилцистеинат (3-ОПЦ) в дозе 57 мг/кг М.В. 288.
Исследуемые соединения изучались в изомолярных дозах, составляющих ЫОАшоль/кг и 2-10"*ммоль/кг путем их ежедневного внутримышечного введения в сочетании с введением симвастатина per os в дозе 1 мг/кг с 15 по 28 сутки эксперимента на фоне продолжающейся нагрузки экзогенным холестерином и эргокальциферолом.
Летальность при моделировании аллоксанового диабета составила в среднем 25%. Животных забивали на 29-й день методом декапитации под эфирным наркозом.
По окончанию эксперимента у всех животных в сыворотке крови исследовали показатели липидного обмена: общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТТ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХсЛПВП) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Ольвекс» на биохимическом анализаторе ФП-901, (Финляндия). Определение концентрации (Î-липопротеидов (Р-ЛП) производили энзиматическим колориметрическим методом на электрофотокалориметре КФК-3.
Содержание глюкозы в сыворотке крови исследовали глюкозооксидаз-ным методом с помощью стандартного набора реактивов «Глюкоза - ФКД» (Россия).
Активность ферментов АлТ и АсТ определяли на полуавтоматическом анализаторе Hospitex Screen master plus (Швейцария) с набором реактивов «Hospitex diagnostic». Общий белок исследовали биуретовой реакцией, белковые фракции определяли методом электрофореза Швейцарской компании «Hospitex» с компьютерным денситаметром.
Об интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по содержанию в плазме крови экспериментальных животных конечного продукта липопероксидации - малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбиту-ровой кислотой (Конюхова С.Г., 1989). О состоянии антиоксидантной системы судили по активности в плазме крови фермента каталазы (Королюк М.А., 1988). Об интенсивности гликозилирования гемоглобина судили по уровню гликоге-моглобина в исследуемой среде. Его содержание определяли с помощью стандартного набора реактивов Био-ЛА-Тест фирмы «Pliva-Lachema», (Чехия) на биохимическом анализаторе.
Фиксированный в 10% растворе формалина материал для морфологического анализа поджелудочной железы заливался в парафин-целлоидине. Окраска производилась гематоксилином и эозином.
Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере методами вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ «Excel» путем расчёта средних арифметических (М) и ошибок средних (±ш).. Достоверность различий (р) оценивали по критерию t Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Дислипидемия считается одним из значимых с точки зрения прогноза факторов риска у больных СД и характеризуется качественными и количественными изменениями липопротеидов крови (Козлов С.Г. и соавт., 2006). Наибольшие надежды по коррекции дислипидемии у больных СД в последнее время связывают с применением ингибиторов З-гидрокси-З-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КОА- редуктаза) - статинами. (Шестакова М.В., 2007). Учитывая рекомендации МЗСР РФ (Дедов И.И., 2007г.), согласно которым стандартом терапии больных СД, страдающих нарушениями липидного обмена, является обязательное назначение ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы, в качестве контроля (контрольная группа №2) использовались показатели экспериментальных животных, получающих симвастатин в дозе 1мг/кг в сутки.
Введение белым крысам аллоксана в дозе 135 мг/кг на фоне нагрузки экзогенным холестерином в дозе 40 мг/кг стимулировало рост концентрации ОХ на 162% по отношению к значениям интактной группы животных (с 1,23±0,3 ммоль/л до 3,22±0,33 ммоль/л, р<0,05). Одновременно был зафиксирован рост концентрации р-ЛП и ТГ, превысившей значения интактной группы животных на 110% и 436%, соответственно (табл.1). Данные изменения происходили на фоне снижения содержания ХсЛПВП, который является основным фактором, предотвращающим повреждение эндотелия сосудистой стенки атерогенными фракциями липопротеидов в условиях окислительного стресса (Балаболкин М.И. и соавт., 2006). Уровень ХсЛПВП в экспериментальной группе был на 78% ниже значений интактной группы.
Введение на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений симвастатина оказало достоверный гиполипидемический эффект. Так, содержание общего холестерина удалось снизить на 46% (р<0,001), В-ЛП - на 12% (р<0,05) и ТГ - на 60% (р<0,001) по сравнению с группой без фармакологической коррекции. Однако при этом показатели продолжали сохраняться на более высоком уровне по сравнению с данными интактных животных. Кроме того, не удалось достоверно повысить уровень ХсЛПВП.
Дополнительное применение на фоне введения симвастатина соединения ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг позволило снизить уровень общего холестерина по сравнению с монотерапией симвастатином на 34% (р<0,05) (табл.1). При увеличении вводимой дозы соединения до 62 мг/кг был получен более выраженный корригирующий эффект и по другим изученным показателям: содержание В -ЛП снижалось на 65% (р<0,001), ТГ- на 59% (р<0,05), Хс ЛПВП возрос на 82% (р<0,001). При этом показатели общего холестерина, В-ЛП и ТГ достигли уровня интактных животных.
Комбинированное введение симвастатина и соединения с лабораторным шифром ГАБТИ-3 в дозе 33 мг/кг позволило в большей степени, чем монотерапия симвастатином снизить содерджание. В-ЛП (на 45%, (р<0,05) и ТГ (на 58%, р<0,001). Увеличение дозы соединения до 66 мг/кг позволило достоверно снизить и уровень общего холестерина по сравнению с введением только симвастатина на 35%(р<0,05). Указанные показатели также, как и на фоне комбинации симвастатина с ЭАБТИ снижались до уровня интактных животных.
Применение комбинации симвастатина и соединения ГАБТИ-5 оказало наиболее выраженный липидкорригирующий эффект по сравнению с монотерапией симвастатином в том плане, что наблюдалось достоверное снижение всех изученных показателей липидного обмена при использовании уже меньшей из изученных доз соединения (30 мг/кг): ОХ, В-ЛП и ТГ снижались соответственно на 33% (р<0,05), 47% (р<0,001) и 40% (р<0,05), а содержание ХсЛПВП возросло на 75% (р<0,001) по сравнению с данными монотерпии симвастатином.
Таблица 1.
Влияние комбинированного применения симвастатина и производных 3-
оксипиридина и 6-аминобензотиазола на липидный спектр плазмы крови белых крыс на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений (М±т)
Условия проведения эксперимента ОХ, ммоль/л Р-ЛП, ед. ТГ, ммоль/л Хс ЛПВП, ммоль/л
Интактные 1,23±0,30 6,4+0,55 0,55±0,16 0,72±0,13
Контроль 3,22±0,33 р<0,001 13,5±0,84 р<0,001 2,95±0,44 р<0,001 0,16±0,04 р<0,05
Симвастатин 1,74±0,26# р<0,001 11,86±0,9# р<0,001 1,17±0,18# р<0,001 0,28±0,07 р<0,005
Симвастатин + ЭАБТИ 30 мг/кг 1,15±0,19#* р>0,05 8,2±1,64# р<0,05 0,8±0,09# р<0,001 0,36±0,06# р<0,001
Симвастатин + ЭАБТИ 62 мг/кг 1,0±0,07#* р>0,05 4,14±1,77# * 0,48±0,16#* р>0,05 0,51±0,04#* р<0,001
Симвастатин + ГАБТИ-3 33 мг/кг 1,26±0,26# р>0,05 6,5±0,84#* р>0,05 0,49±0,13#* р>0,05 0,54±0,2# р>0,05
Симвастатин + ГАБТИ-3 66 мг/кг 1,13±0,23#* р>0,05 7,4±0,89#* р>0,05 0,52±0,04#* р>0,05 0,46±0,08# р<0,001
Симвастатин + ГАБТИ-5 30 мг/кг 1,17±0Д9#* р>0,05 6,3±1,5#* р>0,05 0,7+0,14#* р<0,001 0,49±0,07#* р<0,001
Симвастатин + ГАБТИ-5 62 1,15±016#* р>0,05 7,8+1,3#* р>0,05 0,64±0,13#* р>0,05 0,63+0,15#* р>0,05
Симвастатин + мексидол25 1,12+0,6#* р>0,05 7,0±0,51#* р>0,05 0,93±0,12# р<0,001 0,32±0,06# р<0,001
Симвастатин + мексидол 50 мг/кг 1,22±0,22#* р>0,05 6,6±0,55#* р>0,05 0,88±0,13# р<0,001 0,27±0,08 р<0,001
Симвастатин + З-ОПЦ 57 мг/кг 1,26±0,25# р>0,05 8,0±1,83# р<0,05 0,78+0,23# р<0,001 0,52±0,14# р<0,001
Примечание: р - достоверность различия рассчитана по отношению к данным интактной группы; # - достоверность различия р<0,05 с данными контрольной серии (аллоксан +холестерин); * - с данными монотерапии симвастатином.
При увеличении дозы соединения ГАБТИ-5 в комбинации до 62 мг/кг все изученные показатели не отличались от данных интактной группы.
Из производных 3-оксипиридина дополнительное введение препарата сравнения мексидола также обеспечило более выраженное снижение содержания общего холестерина и ß-ЛП, чем монотерапия симвастатином в изученной дозе (р<0,05). Наличие у мексидола гипохолестеринемической активности подтверждено экспериментальными исследованиями других авторов на различных экспериментальных моделях, вызывающих нарушения липидного обмена: при хроническом иммобилизационном стрессе (Инчина В.И., 1996, 2000; Зорькина A.B., 1997, 1999), при экспериментальной гиперхолестеринемии у кроликов (Келейников СБ., 2000; Гаврилова Л.В.,2001), при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне аллоксанового диабета (Кокорева Е.И.,2000, Начкина Э.И.,2001, Волкова H.A., 2002). Однако, проведенные в данной работе исследования показали, что комбинация симвастатина и 3-ОПЦ в изученной дозе 57 мг/кг не оказала достоверного влияния на гиполипидемический эффект препарата (табл. 1).
Моделирование аллоксанового диабета на фоне нагрузки экзогенным холестерином способствовало достоверному росту в плазме крови экспериментальных животных уровня гликемии до 21,0±0,41 ммоль/л, что на 288% превышало показатели интактных животных (5,42±0,38 ммоль/л, р<0,05). В группе животных, которые на фоне моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена получали симвастатин, также регистрировался повышенный уровень глюкозы в плазме крови (рис. 1).
Рис. 1. Влияние комбинации симвастатина и производных 3-оксипиридина и аминобензотиазола на уровень глюкозы в плазме крови на фоне сочетанных метаболических нарушений: 1 - интактные; 2-контроль; 3-симвастатин; 4— симвастатин + ЭАБТИ (ЗОмг/кг); 5 - симвастатин + ЭАБТИ (62мг/кг); 6-симвастатин+ГАБТИ-З (33 мг/кг); 7 - симвастатин + ГАБТИ-3 (ббмг/кг); 8 — симвастатин + ГАБТИ-5 (ЗОмг/кг); 9 - симвастатин + ГАБТИ-5 (62мг/кг); 10 - симвастатин + мексидол (25мг/кг); 11 - симвастатин + мексидол (50мг/кг); 12 - симвастатин + 3-ОПЦ (57мг/кг);
* - достоверность различия рассчитана по отношению к данным группы №3.
Полученные в эксперименте результаты свидетельствуют о том, что со-четанное введение симвастатина с производными 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола позволило получить достоверный гипогликемический эффект в условиях моделирования сочетанных нарушений углеводного и липид-ного обмена. Так, дополнительное применение соединения ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг на фоне введения симвастатина позволило снизить выраженность гликемии на 40%, а в дозе 63 мг/кг - на 54%. Сходный эффект оказали и комбинации симвастатина с соединением ГАБТИ-5 в изученных дозах: уровень глюкозы в плазме крови снижался на 43-56%. Комбинированное введение симвастатина с соединением ГАБТИ-3 в изученных дозах позволило снизить содержание глюкозы в плазме крови на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений на 51-52% (р<0,05).
Комбинация симвастатина с производным 3-оксипиридина - 3-ОПЦ в изученной дозе также обеспечила достоверный гипогликемический эффект: уровень гликемии снижался на 35% (с 18,24±0,34 ммоль/л в контроле до 11,68±1,6 ммоль/л, р<0,001). Гипогликемический эффект комбинации симвастатина с препаратом сравнения мексидолом в дозе 50 мг/кг составил 40%.
Механизм данного эффекта может быть связан с прямым мембранотроп-ным действием препаратов антиоксидантного действия, способностью изменять физико-химическое и структурно-функциональное состояние мембран (Дюмаев K.M. с соавт., 1995), а также, в конечном итоге, восстановливать ин-сулиновую рецепцию, транспорт и утилизацию глюкозы клетками (Лукьянова Л .Д. с соавт., 2003; Дюмаев K.M. с соавт., 2005).
Большое значение в механизмах поздних осложнений сахарного диабета в настоящее время придается процессам неферментативного гликозилирования (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2005). Определение уровня гликозилиро-ванного гемоглобина является практически важным в клинической оценке компенсации диабета, динамики и прогноза заболевания и, что наиболее перспективно, в проведении исследований по выявлению ранних форм нарушений углеводного обмена, а поиск препаратов, ограничивающих процессы гликозилирования белков, является особенно актуальным.
Как показали результаты исследования, на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений в эксперименте наблюдается достоверный рост уровня гликозилированного гемоглобина с 9,26±1,14 мкмоль фруктозы/г Нв у интактных животных до 19,9±0,7 мкмоль фруктозы/г Нв (р<0,05). На фоне введения симвастатина уровень гликоНЬ снижался на 16,5% в сравнении с данными контрольной группы животных (р<0,05).
Как показали результаты исследования (рис.2), максимальный эффект в отношении стабилизации уровня гликозилированного гемоглобина был выявлен в группах коррекции производными 6-аминобензотиазала под лабораторным шифром ГАБТИ-5 в дозе 30 мг/кг и 62 мг/кг. В данных экспериментальных группах уровень гликоНЬ снижался на 50% и 50,4%, соответственно, относительно значений группы животных, получавших симвастатин, и достоверно не отличался от показателей интактных животных.
Рис.2. Влияние комбинированного введения симвастатина и производных 3-оксипиридина и аминобензотиазола на уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови на фоне сочетанных метаболических нарушений. 1-интактные; 2-контроль; 3-симвастатин; 4-симвастатин+ЭАБТИ (ЗОмг/кг); 5 - симвастатин +ЭАБТИ (62мг/кг); 6 - симвастатин + ГАБТИ-3 (33 мг/кг); 7 — симвастатин + ГАБТИ-3 (ббмг/кг); 8 - симвастатин + ГАБТИ-5 (ЗОмг/кг); 9 — симвастатин + ГАБТИ-5 (62мг/кг); 10 - симвастатин + мексидол (25мг/кг); 11 — симвастатин + мексидол (50мг/кг); 12 — симвастатин + 3-ОПЦ (57мг/кг); * - достоверность различия р<0,05 к данным группы №3.
В экспериментальной серии с комбинированным введением симвастатина и соединения ЭАБТИ в дозе 62 мг/кг уровень гликоНЬ снижался в два раза по сравнению с контролем. Аналогичные изменения были зафиксированы в экспериментальной группе, получавшей комбинацию симвастатина и соединение ГАБТИ-3 в дозе 66 мг/кг: уровень гликозилированного гемоглобина достиг значений интактных животных и составил 9,9±1,24 мкмоль фруктозы/г Нв, что в свою очередь на 50% ниже контрольных показателей.
Дополнительное введение соединения под лабораторным шифром ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг способствовало достоверному снижению уровня гликоНЬ на 37% ниже значений группы с монотерапией симвастатином (р<0,05), что на 14% превышало показатели интактных животных (р<0,05). Комбинация симвастатина с производным аминобензотиазола ГАБТИ-3 в дозе 25 мг/кг позволила снизить значения гликоНЬ на 33% по отношению к контролю (р<0,05).
Сочетанное применение симвастатина с производными 3-оксипиридина -мексидолом и 3-оксипиридина ацетилцистеинатом в изученных дозах по влиянию на уровень гликоНЬ уступало комбинации с производным аминобензотиазола. В группе коррекции 3-ОПЦ в дозе 57мг/кг уровень гликогемоглобина составил 11,88±0,35 мкмоль фруктозы/г Нв, что достоверно отличалось от группы коррекции симвастатином на 29% (р'0,05). На фоне введения мексидола в дозах 25 и 50мг/кг уровень глико НЬ снижался на 20% и 22%, соответственно (р<0,05).
Выявленное ограничение роста уровня гликозилированного гемоглобина на фоне комбинации симвастатина с изученными соединениями, возможно,
обусловлено их антиоксидантной активностью, так как доказано, что пусковым и ведущим механизмом усиления неферментного гликозилирования белков плазмы, обусловливающим тяжесть и выраженность поражения сосудов при сахарном диабете является окислительный стресс (М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2006).
Следует отметить, что комбинированное использование симвастатина и изученных производных 6-аминобензотиазола позволило также оказать корригирующее влияние и на белковый обмен в условиях сочетанных метаболических нарушений. На фоне аллоксанового диабета и нагрузки экзогенным холестерином наблюдалось снижение концентрации общего белка в плазме крови на 28% в сравнении с показателями интактных животных (с 67,0±3,69 г/л до 48,2±5,9 г/л, р<0,05). Достоверных различий результатов на фоне монотерапии симвастатином по сравнению с контролем не наблюдалось (57,1±2,68г/л, р>0,05). На фоне применения комбинации симвастатина с соединением ГАБ-ТИ-3 (33 мг/кг), с соединением ГАБТИ-5 (62 мг/кг) и 3-ОПЦ (57 мг/кг) наблюдался достоверный рост уровня общего белка плазмы крови по сравнению с монотерапией симвастатином до 70,3±5,3г/л, 70,6±1,3г/л, и 72,5±4,8 г/л соответственно (р<0,05). Кроме того, комбинированное использование симвастатина и соединения ЭАБТИ в изученных дозах позволило предотвратить снижение показателя по сравнению с интактными животными.
Моделирование сочетанных метаболических нарушений в эксперименте приводит к развитию цитолитического синдрома, на что указывает рост показателей ферментативной активности АлТ на 318% (с 0,57±0,11 до 2,38±0,30 11 мкмоль/ч-мл, р<0,001) и АсТ на 141% (с 0,66±0,09 у интактных животных до 1,59±0,09 мкмоль/ч-мл, р<0,001). На фоне введения симвастатина в изученной дозе активность АсТ уменьшался до 0,6±0,1мкмоль/ч-мл, не отличаясь от показателей интактной группы животных (р>0,05). Активность АлТ при этом снижалась, но не достигала уровня интактных животных, составив 1,6±0,3 мкмоль/ч-мл. На фоне комбинированного применения симвастатина с изученными соединениями активность АсТ не превышала показатели интактной группы, но активность АлТ достоверно снижалась по сравнению с монотерапией симвастатином (р<0,05) на фоне его комбинации с ЭАБТИ (30 и 62мг/кг) до 0,48±0,13 и 0,45±0,27 мкмоль/ч-мл, ГАБТИ-3 (66 мг/кг) до 0,75±0,1 мкмоль/ч-мл, ГАБТИ-5 (30 мг/кг) до 0,88±0,14 мкмоль/ч-мл, 3-ОПЦ (57 мг/кг) до 0,88±0,1 мкмоль/ч-мл и мексидолом до 0,5±0,09 и 0,44±0,11 мкмоль/ч-мл.
В условиях моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена был зафиксирован рост (на 115%) содержания вторичного продукта перекисного окисления липидов - МДА в плазме крови экспериментальных животных. На этом фоне содержание каталазы в плазме крови снижалось в три раза по сравнению со значениями интактной группы. Введение экспериментальным животным симвастатина не позволило в полной мере корригировать содержание МДА.
Комбинированное применение симвастатина с соединением ГАБТИ-5 в дозе 30 мг/кг позволило добиться снижения содержания МДА (на 67%), а
также рост активности каталазы плазмы в 2 раза по сравнению с монотерапией симвастатином. Причем, активность антиперекисного фермента при этом восстанавливалась до уровня интактных животных. Увеличение дозы дополнительно вводимого соединения ГАБТИ-5 до 62 мг/кг обеспечила снижение концентрации МДА в плазме крови на 49% и рост каталазной активности на 184% по отношению к показателям контрольной группы животных (рис. 3).
Комбинация симвастатина с ГАБТИ-3 в дозе 66 мг/кг способствовало снижению содержания МДА в плазме крови на 47% и росту активности каталазы на 198% (до 3,54±0,5 мккат/с л), достигая уровня интактных животных. Эффективность ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг была мене выражена. На фоне его введения было зафиксировано частичное восстановление содержания МДА в плазме крови экспериментальных животных, что достоверно превышает ин-тактные значения на 41%. Каталазная активность в данной экспериментальной группе также не достигла уровня интактных животных на .29%.
□ МДА
□ Каталаза
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Рис. 3. Влияние комбинированного применения симвастатина и производных 3-оксипиридина и аминобензотиазола на процессы липопероксидации в плазме крови белых крыс в условиях сочетанных метаболических нарушений.
I - интактные; 2-контроль; 3-симвастатин; 4-симвастатин + ЭАБТИ (ЗОмг/кг); 5 - симвастатин + ЭАБТИ (62мг/кг); 6 - симвастатин + ГАБТИ-3 (33 мг/кг); 7 - симвастатин + ГАБТИ-3 (ббмг/кг); 8 - симвастатин + ГАБТИ-5 (ЗОмг/кг); 9 - симвастатин + ГАБТИ-5 (62мг/кг); 10 - симвастатин + мексидол (25мг/кг);
II - симвастатин + мексидол (50мг/кг); 12- симвастатин + 3-ОПЦ (57мг/кг); * - достоверность различия рассчитана по отношению к данным группы №3.
На фоне сочетанного введения симвастатина и препарата сравнения мек-сидола в дозах 25мг/кг и 50 мг/кг уровень МДА снижался на 54% и 31% на фоне роста каталазной активности на 87% и 85%, соответственно, в сравнении с данными контрольной группы животных.
В условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений в эксперименте наблюдается выраженное изменение структуры поджелудочной железы в виде разрушения клеток в островках Лангерганса, их дегрануляции, дегенератиных процессов, сморщивания тела клеток и пикноза ядер. Нарушает-
ся связь клеток друг с другом, отмечается нечеткость границ, вакуолизация цитоплазмы, гидропическая дистрофия и коагуляционный некроз. На фоне дис-комплексации ацинарных структур долек регистрируется внутридольковый и междольковый фиброз, перидуктапьный некроз с уплощением выстилающего протоки эпителия. Введение симвастатина не способствовало уменьшению степени повреждения поджелудочной железы: островки Лангерганса в дольках не прослеживались, либо в центральных зонах отмечались явления некроза, границы клеток были нечеткими, капилляры - спавшимися.
Комбинированное 14-суточное введение симвастатина с производными аминобензотиазола сдерживало разрушение островков. При наличии в меж-дольковой строме перидуктального фиброза отмечалась однородность цитоплазмы, полнокровие капилляров островков. Ткань их приобретала дольчатое строение, структура ее хорошо прослеживалась. В ацинарных структурах распределение зерен секрета в цитаплазме приближалось к норме. Границы ацину-сов были подчеркнуты базально расположенными ядрами. В крупных меж-дольковых протоках сохранялся многорядный, активно пролиферирующий эпителий.
Комбинированное применение симвастатина с производными 3-оксипи-ридина 3-ОПЦ в изученной дозе также ограничивало повреждение поджелудочной железы, хотя и в меньшей мере, чем мексидол: дольчатое строение поджелудочной железы было в целом сохранено. Междольковая соединительная ткань умеренно выражена. Число островков увеличено. В них отмечалось уменьшение атрофии. Стенки артерий при этом были утолщены, гиалинизиро-ваны. Междольковые протоки были выстланы одним слоем кубических клеток, просвет их расширен, свободен.
Изученные соединения обладают антиоксидантной активностью, что, возможно позволяет ограничить повреждение гидрофобных связей макромолекул сосудистой стенки, островков Лангерганса, предотвратить разобщение окислительного фосфорилирования, лабилизацию лизосом и гибель ß -клеток, а также защитить липопротеины крови от перекисной модификации входящих в их состав липидов. Этот механизм, возможно, является одним из факторов реализации противодиабетической активности изученных соединений, так как гипоинсулинемия, инсулинорезистентность и окисленные липопротеины лежат в основе развития сосудистых осложнений сахарного диабета, способствуя повреждению эндотелиальных клеток и более агрессивному течению атеросклероза (Александров A.A., 2005; Зотова И.В. с соавт., 2006).
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выявить, что в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обменов, введение в комплексную терапию одновременно с симвастатином изученных соединений с антиоксидантным типом действия способствует более полной коррекции проявлений «диабетической дислипидемии», уровня гликемии, а также синдрома цитолиза. Кроме того, комбинация симвастатина с изученными производными 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина уменьшает активность процессов липопероксидации и гликозилирования гемоглобина, ог-
раничивает повреждение морфологической картины поджелудочной железы в условиях моделируемой патологии.
ВЫВОДЫ
1. Моделирование аллоксанового диабета и нагрузка экзогенным холестерином приводят к сочетанным метаболическим нарушениям в виде развития гипергликемии, проатерогенным сдвигам показателей липидного обмена, активации процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, снижению содержания общего белка в плазме крови на фоне нарушения структуры поджелудочной железы.
2. Дополнительное применение производных 6-аминобензотиазола с лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 повышает липидкор-ригирующее действие симвастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений.
3. Комбинированное введение симвастатина с некоторыми производными 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) на фоне сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена оказывает гипогликемический эффект, способствует снижению уровня гликозилированного гемоглобина, препятствует снижению содержания общего белка в плазме крови и ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы.
4. Комбинированное применение симвастатина и производных 6-аминобензотиазола с лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 в условиях сочетанных метаболических нарушений способствует снижению уровня малонового диальдегида, росту каталазной активности в плазме крови и снижает уровень маркеров цитолиза.
5. Сочетанное применение симвастатина и 3-оксипиридина ацетил-цистеината в изученной дозе на фоне нарушений липидного и углеводного обмена способствует снижению степени гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина, снижает содержание малонового диальдегида и активность тран-саминаз, ограничивает структурные повреждения поджелудочной железы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Учитывая гипогликемический эффект производных 6-аминобензотиазола, способность данных соединений корригировать нарушения липидного обмена, процессы гликозилирования гемоглобина и перекисного окисления липидов, предотвращать повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обменов, целесообразно рассматривать данные препараты, как перспективную группу для дальнейшего более углубленного их изучения, как средств, обладающих фармакологической активностью при сочетании данных факторов риска.
Список опубликованных статей
1. Репина Е.А. Сравнительная оценка метаболических эффектов симваста-тина, 2-этил-6метил-3-оксипиридина сукцината и производного аминобензо-тиазола при экспериментальном сахарном диабете и экзогенной гиперхолесте-ринемии / Е.А. Репина, В.И. Инчина, H.A. Волкова и др. // Современные наукоемкие технологии. - М. - 2007. - №7 - С 95 - 96.
2. Репина Е.А. Возможности коррекции дислипидемий при экспериментальном сахарном диабете и экзогенной гиперхолестеринемии 3-оксипиридинацетилцистеинатом / Е.А. Репина, В.И. Инчина, Л.Д. Смирнов и др. // «Юбилейная научная конференция, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина»: материалы конференции. - Санкт-Петербург - 2007. — С. 189- 190.
3. Репина Е.А. Возможности коррекции дислипидемий при сахарном диабете 3-оксипиридинацетилцистеинатом // «Юбилейная научная конференция, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина»: материалы конференции.
- Санкт-Петербург - 2007. - С. 188.
4. Репина Е.А Влияние симвастатина, производных 3-оксипиридина, и ами-нобензотиазола на уровень гликемии при экспериментальном сахарном диабете и экзогенной гиперхолестеринемии // «Юбилейная научная конференция, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина»: материалы конференции.
- Санкт-Петербург - 2007. - С. 188 - 189.
5 Репина Е.А Морфофункциональные изменения поджелудочной железы при аллоксановом сахарном диабете в сочетании с экзогенной гиперхолестери-немией на фоне коррекции производными 3-оксипиридина и аминобензотиазола / Е.А. Репина, В.И. Инчина, H.A. Волкова и др. // Астраханский медицинский журнал. - Астрахань - 2007. - №2 - С. 156.
6. Репина Е.А. Влияние симвастатина, мексидола и производного аминобензотиазола при сочетанном воздействии аллоксанового сахарного диабета и экзогенной гиперхолестеринемии / Е.А. Репина, В.И. Инчина, Л.Д. Смирнов и др. // Тез. докл. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М. -2007.-С. 192.
7. Репина Е.А. Особенности коррекции дислипидемии при экспериментальном сахарном диабете // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ. Москва, 9-11 октября 2007г. «Кардио-васкулярная терапия и профилактика» - М. - 2007. - С. 134 - 135.
8 Репина Е.А Производные аминобензотиазола потенцируют гиполипидеми-ческий эффект статинов при экспериментальной дислипидемии оксипиридин-ацетилцистеинатом / Е.А. Репина, В.И. Инчина, Л.Д. Смирнов и др. // Материалы I Национального конгресса терапевтов. Москва, 1-3 ноября 2006г. - М. — 2006. -С. 183 - 184.
9. Репина Е.А. Динамика показателей липидного спектра при экспериментальном сахарном диабете в условиях экзогенной гиперхолестеринемии // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и экс-
перименте: материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордов.гос.ун-та. - Саранск - 2006. - №4 — С. 20 - 23.
10. Репина Е.А. Коррекция активации липопероксидации производными 3-оксипиридини аминобензотиазола на фоне экспериментального сахарного диабета / Е.А. Репина, В.И. Инчина, Н.А.Волкова и др. // 5- национальная научно-практическая конференция. - Смоленск — 2007. - С.271 - 272.
11. Репина Е.А. Изучение морфофункционального состояния поджелудочной железы белых крыс при сочетанном воздействии экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолестеринемии на фоне введения симв104астатина и производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола / Е.А. Репина, М.Н. Юртайкина, A.C. Коваль и др. // Морфологические ведомости. № 3-4- 2007. — С.141 - 143.
Оглавление диссертации Репина, Елена Анатольевна :: 2008 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ.6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10
1.1. Патогенез нарушений липидного обмена при сахарном диабете.10
1.2. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе диабета.15
1.3. Современные принципы фармакотерапии нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом.20
1.4. Обоснование применения антиоксадантов как средств патогенетической терапии в лечении сахарного диабета.25
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.31
2.1. Материалы исследования.33
2.2. Методы исследования.34
Фармакологические эффекты мексидола.36
Фармакологические эффекты производных аминобензотиазола .38
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА (3-ОПЦ) И 6-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) НА НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ НА ФОНЕ НАГРУЗКИ ЭКЗОГЕННЫМ ХОЛЕСТЕРИНОМ В УСЛОВИЯХ ВВЕДЕНИЯ СИМВАСТАТИНА.44
3.1. Влияние комбинированного введения симвастатина, производных 3-оксипиридина (3-ОПЦ), производных 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) на показатели липидного спектра в условиях сочетанных метаболических нарушений.44
3.2. Изучение комбинированного введения симвастатина и некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на углеводный обмен в условиях сочетанных метаболических нарушений.54
3.3. Изучение влияния сочетанного введения симвастатина и некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на процессы гликозилирования гемоглобина в условиях комбинированных метаболических нарушений.59
3.4. Фармакологическая коррекция уровня общего белка сочетанным введением симвастатина и производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола в условиях комбинированных нарушений углеводного и липидного обмена.65
3.5. Влияние сочетанного введения симвастатина, некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в плазме крови на фоне комбинированных метаболических нарушений.70
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОГО ВВЕДЕНИЯ СИМВАСТАТИНА, ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА (3-ОПЦ) И 6-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) НА ПРОЦЕССЫ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ И КАТАЛАЗНУЮ АКТИВНОСТЬ В ПЛАЗМЕ КРОВИ В УСЛОВИЯХ КОМБИНИРОВАННЫХ НАРУШЕНИЙ
УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА.76
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОГО ВВЕДЕНИЯ СИМВАСТАТИНА, ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА (3-ОПЦ) И 6-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) НА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ БЕЛЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ КОМБИНИРОВАННЫХ
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ.82
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Репина, Елена Анатольевна, автореферат
Актуальность исследования
Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и высокой смертности [8, 14]. Несмотря на достижения в области современной диабетологии, и включение в стандарты терапии статинов [68], отдаленные результаты лечения больных сахарным диабетом остаются малоутешительными [67]. Если в целом ряде стран в последние 20 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась почти в два раза [9,60,131,154], то в этих же странах смертность от сердечно -сосудистых заболеваний в группе больных с сахарным диабетом практически не изменилась, а у женщин даже увеличилась [300, 310].
Атеросклероз при СД характеризуется ранним развитием и распространением, усугубляется продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гликозилирования белков, что позволяет говорить о СД как о естественной модели атеросклероза [38,115,140,224,230].
Комплексная терапия данного заболевания направлена на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию, как основную причину развития и прогрессирования диабетических осложнений [115,135,223,234]. Однако подбор адекватной терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения [13]. Пытаясь воздействовать на каждое из многочисленных звеньев патогенеза СД врач неумолимо втягивается в полипрагмазию, в связи с чем увеличивается число не только побочных эффектов, но и летальность. Поэтому предпочтение отдается препаратам с комбинированным действием, выбор которых не столь велик: производные сульфонилмочевины, бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона [5,101,141]. Большой спектр побочных эффектов и абсолютных противопоказаний ограничивает широкое применение этих препаратов в клинической практике.
Все перечисленные факты делают очевидной необходимость создания новых высокоэффективных, безопасных противодиабетических средств, способных специфически воздействовать на основные патогенетические звенья заболевания и обеспечить возможность профилактики и коррекции сосудистых осложнений сахарного диабета.
Учитывая важную роль активации свободнорадикальных процессов в патогенезе сахарного диабета и его сосудистых осложнений, перспективным химическим классом для подобных исследований могут явиться препараты антиоксидантного типа действия [12,32,286].
Цель исследования
Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3 - оксипиридина и 6 - аминобензотиазола на некоторые метаболические показатели в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена.
Задачи исследования
1. Изучить некоторые метаболические изменения, развивающиеся при сочетании аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии в эксперименте.
2. Исследовать особенности липидкорригируюгцей активности комбинации симвастатина, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6-аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
3. Изучить влияние комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на некоторые показатели углеводного, белкового обмена, процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гликозилирования гемоглобина (ГлиНЬ) в условиях сочетанных метаболических нарушений.
4. Исследовать воздействие комбинированного применения симвастатина, некоторых производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на структуру поджелудочной железы в условиях сочетания аллоксанового диабета и гиперхолестеринемии.
Научная новизна исследования
Изучено влияние 3-оксипиридина ацетилцистеината, производных 6-аминобензотиазола под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 на состояние углеводного, липидного, белкового обменов, процессы перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, структуру поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений на фоне введения симвастатина.
Впервые показано, что комбинированное введение симвастатина с производными 6-аминобензотиазола в условиях моделируемой патологии повышает липидкорригирующее действие симвастатина и предупреждает снижение содержания общего белка плазмы крови. Отмечено, что комбинированное применение симвастатина и производных 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) оказывает гипогликемический эффект, снижает активность процессов перекисного окисления липидов, активность трансаминаз и уровень гликозилирования гемоглобина, ограничивая повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
Установлено, что комбинированное введение симвастатина и 3-оксипиридина ацетилцистеината в условиях сочетанных' метаболических нарушений позволяет достичь гипогликемического эффекта, снижает активность процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, предупреждает снижение содержания общего белка и рост маркеров цитолиза в плазме крови, ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы.
Практическая ценность работы
1. Высокая метаболическая активность новых производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина, свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения данного класса химических соединений в качестве потенциальной группы современных сахаро снижающих средств.
2. Выявленная способность производных 6-аминобензотиазола и 3-оксипиридина потенциировать метаболические эффекты симвастатина при их сочетанном введении в условиях моделируемой патологии, является экспериментальным обоснованием целесообразности поиска эффективных комбинированных схем терапии сахарного диабета, позволяющих оптимизировать результаты лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Дополнительное применение некоторых производных 6-аминобензотиазола повышает липидкорригирующее действие симвастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте.
2. Комбинированное введение симвастатина с некоторыми производными 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола оказывает гипогликемический эффект, ограничивая процессы гликозилирования гемоглобина в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
3. Комбинированное применение симвастатина и производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на фоне сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте ограничивает активацию процессов перекисного окисления липидов, повышая антиоксидантную защиту.
4. Комбинированное введение симвастатина с соединениями под лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 и 3-ОПЦ ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных метаболических нарушений.
Апробация работы
Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации, докладывались на: I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ им. Н.П.Огарева (Саранск, 2006); Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); Российском национальном конгрессе и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007); 5 национальной научно-практической конференции (Смоленск, 2007).
Основные положения диссертации отражены в 12 печатных работах, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 150 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 7 рисунками, 6 таблицами и 10 микрофотографиями. Библиографический список сдержит названия 345 работ, из них 234 отечественных и 111 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Некоторые метаболические эффекты симвастатина, производных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола в условиях нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте"
выводы
1. Моделирование аллоксанового диабета и нагрузка экзогенным холестерином приводят к сочетанным метаболическим нарушениям в виде развития гипергликемии, проатерогенным сдвигам показателей липидного обмена, активации процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования гемоглобина, снижению содержания общего белка в плазме крови на фоне нарушения структуры поджелудочной железы.
2. Дополнительное применение производных 6-аминобензотиазола с лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 повышает липидкорригирующее действие симвастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений.
3. Комбинированное введение симвастатина с некоторыми производными 6-аминобензотиазола (ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5) на фоне сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена оказывает гипогликемический эффект, способствует снижению уровня гликозилированного гемоглобина, препятствует снижению содержания общего белка в плазме крови и ограничивает повреждение структуры поджелудочной железы.
4. Комбинированное применение симвастатина и производных 6-аминобензотиазола с лабораторными шифрами ЭАБТИ, ГАБТИ-3, ГАБТИ-5 в условиях сочетанных метаболических нарушений способствует снижению уровня малонового диальдегида, росту каталазной активности в плазме крови и снижает уровень маркеров цитолиза.
5. Сочетанное применение симвастатина и 3-оксипиридина ацетилцистеината в изученной дозе на фоне нарушений липидного и углеводного обмена способствует снижению степени гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина, снижает содержание малонового диальдегида и активность трансаминаз, ограничивает структурные повреждения поджелудочной железы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Учитывая гипогликемический эффект производных 6-аминобензотиазола, способность данных соединений корригировать нарушения липидного обмена, процессы гликозилирования гемоглобина и перекисного окисления липидов, предотвращать повреждение структуры поджелудочной железы в условиях сочетанных нарушений углеводного и липидного обменов, целесообразно рассматривать данные препараты, как перспективную группу для дальнейшего более углубленного их изучения, как средств, обладающих фармакологической активностью при сочетании данных факторов риска.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Репина, Елена Анатольевна
1. Агеева В.В. Влияние глиформина на показатели липидного спектра крови и перекисное окисление липидов у больных ожирением / В.В. Агеева, Е.И. Красильникова, И.М. Зубина и др. // Клиническая медицина. 2005.-№10.-С. 46-49.
2. Азизова О.А. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе атеросклероза // Национальная научно-практическая конференция с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск.-2006.-С.102-103.
3. Азизова О.А. Хемилюминисцентная оценка антиоксидантного статуса больных атеросклерозом / О.А. Азизова, А.П. Пирязев, М.П. Шерстнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. - №5. -С.524 - 525.
4. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов // Consilium medicum. 2007. -№10. - С.500 - 502.
5. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medicum. 2007. - №10. - С.464 - 468.
6. Аметов А.С. Управление сахарным диабетом 2 типа. Роль и место Глюренорма. А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова // Российская Медицинская Академия последипломного образования МЗ РФ. М. - 2005. - С. 4 - 6.
7. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лабораторное дело. 1988. - №11. С. 41 - 43.
8. Аничков Н.Н. Влияние антиоксидантов на экспериментальную анафилаксию /Н.Н. Аничков, И.Ю. Ильницкая, Д.А. Попов и др. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,- М. 2006. -С. 246
9. Аронов Д.М. Фармакологическая регуляция активности иммунокомпетентных клеток / Д.М. Аронов, С.Б. Марасанов, Н.Ю. Котина и др. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 2007. - С. 246
10. Ю.Балаболкин М.И. // Диабетология. М. - Медицина. - 2004. - с. 672.
11. П.Балаболкин М.И. Микроангиопатия одно из сосудистых осложнений сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Consilium medicum. - 2007. - № 5. - с.215 - 220.
12. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 6 - с.29 - 34.
13. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология. 2008. - №10. - С.74 - 84.
14. М.Балаболкин М.И. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Терапевтический архив. 2007. - №10. - С.5 - 12.
15. Балаболкин М.И. Новые возможности длительной компенсации сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №2. - С.60 - 64.
16. Балахонова Т.В. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, О.А. Погорелова, Х.Г. Анджанова и др. // Тер. арх. 2005. -№4.-С.15-19.
17. Балахонова Т.В. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, О.А. Погорелова, А.В. Сусеков и др. // Кардиология. 2002. — Том 42. — № 1.-С. 15-21.
18. Белова JI.A. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов / JI.A. Белова, О.Г. Оглоблина, А.А Белов // Вопросы медицинской химии. 2004. - Том 46.-№ 1.-С. 8-21.
19. Блатун JI.A. Актуальные проблемы клинической хирургии / JI.A. Блатун, JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова // М. 2001.
20. Бобырев JI.E. Влияние фенольных антиоксидантов на развитие аллоксанового диабета у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Том 60. - № 3. - с. 51 - 53.
21. Бобырева JI.E. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. -№1. - С.74 - 78.
22. Бобырева JI.E. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Проблемы эндокринологии. 2006. - J4»6. -С.14-20.
23. Бондарь И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета / И.А. Бондарь, В.В Климонтов // Сахарный диабет. 2001. - № 1. С. 47 - 49.
24. Бондарь И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях / И.А. Бондарь, В.В Климонтов, И.А. Поршенников // Сахарный диабет. 2006. - № 3. - с. 50-55.
25. Брутцева Н.А. Исследование влияния препаратов метаболического типа действия и противоаритмических средств на систему гемостаза // Автореферат дисс. канд. биол. наук Саранск. - 2000. - 18с.
26. Бурлакова Е.Н. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран / Е.Н. Бурлакова, С.А. Крашаков, Н.Г. Храпова // Биологические мембраны. 2008. - №2. - С.137 - 167.
27. Бутилин В.Ю. Современные подходы к воздействию на оксидантный стресс при сахарном диабете / В.Ю. Бутилин, Д.В. Кириенко, О.В. Щербак // IX Рос. Нац. конг. «Человек и лекарство». Тез. докл. - М. -2002. С. 73.
28. Вартонян H.JI. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1 / H.JI. Вартонян, А.А. Сомина, В.В. Зарубаев и др. // Проблемы эндокринологии. 2006. - №4. - С.27 - 29.
29. Васильев И.Т. Влияние мексидола на протеолитическую активность плазмы при перитоните / И.Т. Васильев, Р.Б. Мумладзе, И.А. Марков и др. // IV Российский научный конгресс «Человек и лекарство». М. 2005. - С. 249.
30. Васильева О.В. Действие антиоксидантов на кинетику цепного окисления липидов в липосомах / О.В. Васильева, О.Б. Любицкий, Г.И. Клебанов и др. // Биологические мембраны. 2000. - Т.15. - №2. - С.177 - 183.
31. Васильева О.В. Совместное действие флавиноидов, аскорбата и а-токоферола на Fe2+- индуцированное окисление фосфолипидных липосом / О.В. Васильева, О.Б. Любицкий, Г.И. Клебанов и др.// Биологические мембраны 2000. - №1. - С.42 - 49.
32. Великий Н.М. Корригирующий эффект никотинамида на процессы гликозилирования гемоглобина при стрептозотоциновом диабете у крыс /
33. Н.М. Великий, В.А. Бурда, И.Г. Обросова и др // Вопросы медицинской химии 2005. -№ 1.-С. 36-38.
34. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник РАМН. -2001.- №6. С.45 -51.
35. Венгеровский А.И. Гепатозащитное действие простагландинов / Венгеровский А.И., Батурина М.О., Саратиков А.С // Эксперим. и клин, фармакол. 2005. - Том 60. - № 5. - С. 78 - 82.
36. Вербовая Н.И. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета / Н.И. Вербовая, Е.А. Лебедева // Проблемы эндокринологии. 2006. - №1. -С.43 - 46.
37. Виноградов А.Г. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе // Автореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. - 2006. - 20с.
38. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 2005. - №7. - С.43 - 51.
39. Владимиров Ю.А. Сводные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН.- 1998. N 7. - с.43 - 47
40. Власова В.П. Влияние димефосфона на липидный обмен толстой кишки при острой ишемии // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. -2000.- 16с.
41. Волкова О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий // Москва Медицина - 1971. — С. 186 - 201.
42. Гаврилова JI.B. Влияние некоторых антиоксдантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа// Автореф. дис. кан. мед. наук. Саранск. -2001.
43. Галенок В.А. Иммунологические аспекты патогенеза диабетических ангиопатий / В.А. Галенок, Е.А. Жук // Терапевтический архив. 1998. -№10. -С.5-10.
44. Галенок В.А. Эффективность глидиаба («Акрихин», Россия) в терапии больных сахарным диабетом 2 типа / В.А. Галенок, И.А. Кривошеева, О.В. Сазонова и др. // Информация по клиническим испытаниям. — Новосибирск. 2002. - С. 1 - 6.
45. Гараев П.С. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ // Казань. 2001.
46. Гатаулин И.А. Актуальные вопросы клинической патологии // Казань. -2002.
47. Гацура В.В. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола / В.В. Гацура, В.В. Пичугин, Л.Н. Сернов и др. // Кардиология. 2006. - № 11. - С. 59-62.
48. Генинг Т.П. К вопросу о транспортной функции эритроцитов / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан, В.Ю. Калинин //17 съезд физиологов России, тез. док. Ростов на Дону. - 2000. - С. 158.
49. Гераськина М.А. Фармакологическая коррекция процессов перекисного окисления липидов при длительном иммобилизационном стрессе // Автореферат дисс. канд. биол. наук Саранск. - 2002. - 18с.
50. Голиков П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - №2. - С.6 - 9.
51. Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - №5. - С.71 -78.
52. Горбенко П.П. Влияние фенсукцинала на развитие экспериментальной инсулинрезистентности / П.П. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - №7. - С.42 -44.
53. Горелышева В.А. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантных ферментов у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва. - 2004. - С. 1.
54. Горелышева В.А. Использование никотинамида при лечении инсулинзависимого сахарного диабета в дебюте заболевания / В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. -2007. №6. - С.26 - 29.
55. Гофман А.Г. Применение антиоксидантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома / А.Г. Гофман, Т.А. Кожинова, Е.Н. Крылов, // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 2007. - С. 35.
56. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом:ингибиторы антиотензинпреврашающего фермента и антиоксиданты. -Кардиология. 2008. - № 6. - с.4 - 18.
57. Гуранова Н.И. Комплексное исследование противоишемической активности мексидола // Автореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. -Купавна. - 2006. - 16с.
58. Гуськова Т.А. Изучение активности эмоксипина на моделях острого отравления // Бюлл. ВНЦ БАВ. 2002. - с.40 - 42
59. Двалишвили Э.Г. Изучение защитных свойств эмоксипина при экспериментальной нитратной интоксикации / Э.Г. Двалишвили, А.В. Курочка, С.А. Сергеева и др. // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 1999. - С. 26.
60. Дворянина И.В. Особенности метаболического синдрома при впервые выявленном нарушении толерантности к глюкозе на фоне ишемической болезни сердца / И.В. Дворянина, И.А. Рогозина, А.А. Коробицин // Проблемы эндокринологии. 2004. - №1. - С.З - 7.
61. Девяткина Т.О. Сравнительная характеристика антиоксидантной активности мексидола, эмоксипина и натрия сукцината при остром стрессе / Т.О. Девяткина, О.М. Важенина, Р.В. Лущенко //Фарм. жур. -2007. № 2. - с.65 - 69.
62. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М. 2006. № 7. - С. 24 - 29.
63. Дедов И.И. Основные достижения по научным исследованиям направления «Сахарный диабет» // Вестник РАМН. — 2007. № 7. - С. 24 -29.
64. Дедов И.И. Сахарный диабет проблема XXI века // Врач. - 2007. - №1. -С.5 - 8.
65. Дедов И.И. Введение в диабетологию (Руководство для врачей) / И.И. Дедов, В.В. Фадеев // М. Берег. - 1998. - с.200.
66. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия // И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М. Универсум Паблишинг. - 2000. - с.240.
67. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (Методические рекомендации) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова // М. Медиа Сфера. 2006. - С. 5 - 16.
68. Дедов И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия / И.И. Дедов, М.В.Шестакова, Т.М. Миленькая // М. Медицина. - 2001. - с. 176.
69. Демидова И. Сахарный диабет 2 типа: патогенез и лечение // Врач. 2006. - №1. - С.16 - 19.
70. Демидова М.А. Влияние 3-оксипиридинов на показатели работы сердца при экспериментальной анафилаксии / М.А. Демидова, Д.А. Попов // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 1999. -С.67.
71. Джанашия П.Х. Системный анализ действия эмоксипина на местный иммунитет в органах дыхания при охлаждении / П.Х. Джанашия, Н.И. Гайдукова, Т.Г. Лемиш и др. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 2005.
72. Доборджгинидзе Л.М. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов / Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 5. - с. 35 - 40.
73. Доровских В.А. Влияние эмоксипина на перекисное окисление липидов и свертываемость крови при длительном охлаждении / В.А. Доровских,
74. B.В. Кодинцев, С.В. Салкина // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 20004. - с.562.
75. Дроговоз С.М. Оптимизация антиоксидантной терапии гепатита / С.М. Дроговоз, JI.B. Деримедведь, Е.В. Журавель и др. // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М. 2000. - С. 65.
76. Дроговоз С.М. Фармакологическое изучение гепатозащитного действия СОД / С.М. Дроговоз, JI.B. Деримедведь, И.В. Чурилова и др. // Российский журнал гастроэнт. и гепат., колопроктологии № 3. 2005. С-Петербург. - С. 82.
77. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии. 2004. - №6. - С.8 - 12.
78. Дудченко Т.П. Противодиабетическая активность производных бензимидазола // Автореф. дисс. докт. биол. наук. Волгоград. - 2001.1. C.3,31.
79. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // М. 2003 - 272с.
80. Еремин П.А. Сравнительная характеристика влияния мексидола на функциональные изменения в миокарде при синдроме эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин // IX Рос. Нац. конг. «Человек и лекарство», тез. докл. М. 2002. - с. 149 - 150
81. Зиганшина JI.E. // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - №2. - с.43 - 45.
82. Зорькина А.В. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома // Автореферат дисс. докт. мед. наук Ст. Купавна. - 1997. - 42с.
83. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2005. - Том 42. - № 4. -С. 58 - 65.
84. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы 1) / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Тер. арх. - 1999. - №6. - с.75 - 78.
85. Инчина В.И. Адаптация к физическим нагрузкам после воздействия иммобилизационного стресса / В.И. Инчина, А.В. Зорькина, Я.В. Костин // Вестник РАМН. М. 1996. - N 3. - с. 18 - 20
86. Калинин Н.И. Влияние димефосфона на перекисное окисление липидов, гематологические, биохимические и иммунологические показатели крови при лучевой терапии рака молочной железы // Автореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. - 2000. - 18с.
87. Карпов О.И. Глимепирид (амарил) клиническая фармакология и комплаенс при сахарном диабете // Проблемы эндокринология. - 2001. -№3. - С.41 -44.
88. Карпов Ю.А. Можем ли мы успешно лечить ИБС у больных сахарным диабетом // Сб.: Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: от доказательном медицины к реальной клинической практике. МЗ РФ. РАМН. — М.-2007. С. 11-13.
89. Карягина И.Ю. Лаборатория технологии диагностики и мониторинга сахарного диабета / И.Ю. Карягина, Ю.В. Эмануэль // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 5. - с. 25 - 32.
90. ЮЗ.Катикова О.Ю. Опыт использования мексидола при ишемической болезни сердца / О.Ю. Катикова, А.Н. Баландин, Ю.В. Шевченко // IX Рос. Нац. Конгр.»Человек и лекарство». Тез. докл. М. - 2002. - с. 200.
91. Келейников С.Б. Исследование ангиопротекторной активности мексидола при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей // Автореферат дисс. канд. мед. наук — Саранск. 2000.
92. Келейников С.Б. Ангиопротекторные свойства мексидола / С.Б. Келейников, В.И. Инчина, А.В. Зорькина // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. — 2000. - с.45
93. Келейников С.Б. Антиоксидантная защита сосудистой стенки при облитерирующем атеросклерозе /С.Б. Келейников, В.И. Инчина // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. — 2005. -с.45
94. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печени // Атореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. - 1998.
95. Келейникова Т.Т. Мексидол как потенциальный гепатопротектор // Сборник научных трудов Мордовского государственного университета Ч.З.- 1998.-с.100- 101
96. Келейникова Т.Т. Гепатопротекторная активность некоторых производных 3-оксипиридина / Т.Т. Келейникова, В.И. Инчина // V международная конференция «Актуальные вопросы клинической фармакологии» М. -2006. - с.42
97. Киньябулатов А.У. Мембрано-протекторные и антиоксидантные свойства димефосфона / А.У. Киньябулатов, Х.М. Насыров, И.С. Студенцова // III Рос. Нац. конгр «Человек и лекарство». М. - 2006. - с.269
98. Ш.Киреев Р.А. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3 фосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1 типа / Р.А. Киреев, Н.А. Курмачева, В.В. Игнатов // Сахарный диабет. -2001.-№ 1. с. 64-68.
99. Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы медицинской химии. 2001. - Том 47. -№ 3. - с. 288-289.
100. Клебанов Г.И. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова и др. // Вестник РАМН. 2004. - №2. - С.15 - 22.
101. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции / Е.М.Клебанова, М.И. Балаболкин, В.М. Кремжская II Лечащий врач. 2005. - №5. - С. 16 - 20.
102. Климов А.Н. Взгляд на решение проблемы атеросклероза / А.Н. Климов,
103. B.А. Нагорнев // Вестник РАМН. 2007. - №9. - С.32 - 37.
104. Ковалева Т.В. Опыт применения лазерной терапии у больных сахарным диабетом с дислипидемией // Проблемы эндокринологии. 2006. - № 1.1. C. 13 17.
105. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. 2004. - №2. - С.З - 6.
106. Коробов В.Н. Стабилизация карнозином мембран эритроцитов в норме и при экспериментальном диабете / В.Н. Коробов, Б. Маурисио Рей, И.О. Мукалов и др., // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. - №2. - С. 13 - 15.
107. Королькова Е.Е. Исследование нефропротекторного действия димефосфона, мексидола и а-токоферола ацетата при токсических и шоковых повреждениях почек. Автореферат дисс. канд. мед. наук — Саранск. 2003. - 18с.
108. Королюк М.А., // Лабораторное дело. -2003. №1. - С.16 - 19.
109. Корчин В.И. Перекисное окисление липидов и его роль в патогенезе сахарного диабета // Сборник материалов Всероссийский научно-практической конференции. Секция 1-3. Сургут. 2005. - с. 251 - 253.
110. Кудашкин С.С. Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии. Автореферат дисс.канд.мед.наук Саранск. - 1997. - 18с.
111. Куйдина Т.А. Влияние препаратов альфа-липоевой кислоты на процессы свободно-радикального окисления липидов при сахарном диабете / Т.А. Куйдина, М.О. Котов, О.А. Латышов // IX Рос. Нац. Конг. «Человек и лекарство». Тез. докл . - М. - 2002. - с. 70.
112. Курашвили Л.В., Семечкина Е.А., Адонина Т.С., Зуева Г.Ф., Захарова И.Р. Спектр липидов крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца // Проблемы эндокринологии.-1998.-№3 .-С. 10-12.
113. Куркина Н.В. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона в комбинации с нибентаном на электрофизиологические параметры сердца в эксперименте. Автореферат дис. канд. мед. наук. — Саранск.-2000.- 18с.
114. Лазебник Л.Б. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии осложненного инфаркта миокарда / Л.Б. Лазебник, А.И. Фришберг, В.Н. Дроздов // Кардиология. 2004. -N 2. - с. 123 - 126
115. Ланкин В.З. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.А. Жаров и др., // Кардиология. 2008. - №3. - С.21 - 27.
116. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2005. - №7. - с. 48 - 61.
117. Лебедев Е.А. Фармакологическая блокада гликозилирования белков при сахарном диабете производными сульфонилмочевины и бигуанидами // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. Том 59. - № 5. - с. 40 - 42.
118. Лебедева Е.А. Антиокислительные системы плазмы крови в патогенезе диабетических макроангиопатий //Проблемы эндокринологии. 1996. -№5. - С.10 - 11.
119. Липовецкий Б.М. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // BP АМН. 2006. - №3. - С. 18 - 25.
120. Лукьянова Л.Д. Антигипоксические средства метаболического типа действия и их защитные эффекты с участием фенотипическихособеностей организма // IX Рос.нац. конгр.» Человек и лекарство». -2002. - с.652
121. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // Вестник РАМН. N 3. - 2003. - с. 18-25
122. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина / Л.Д. Лукьянова, Р.Е. Атабаева, С.Ю. Шепелева // Бюлл.эксп.биол. и мед. 2000. Т. 113. - № 3. - с.259 - 280
123. Лукьянова Л.Д. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированном миокарде крыс / Л.Д. Лукьянова, Р.Е. Атабаева, С.Ю. Шепелева // Бюлл.эксп.биол. и мед. 2000. N 4. - с.366 -368
124. Лякишев А.А. Антигипоксанты: состояние и перспективы / А.А. Лякишев, Л.В. Савченкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. - №4. - С.72 - 79.
125. Максумова М.А. Атерогенные свойства пероральных сахаропонижающих препаратов производных сульфонилмочевины / М.А. Максумова, И.А. Собенин, М.И. Балаболкин и др. // Проблемы эндокринологии. - 2008. -№3.-с. 8-10.
126. Матюшин Б.Н. Активные формы кислорода и развитие хронического процесса в печени при ее вирусном поражении / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов // I Российский конгресс по патофизиологии: тез. докл. М. — 1999.-С. 280.
127. Машков Ю.И. Изучение нефропротекторных свойств мексидола, димефосфона и альфа-токоферола при острой интоксикации четыреххлористым углеродом, гентамицином и аллоксановом диабете. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2001. - 16 с.
128. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Москва М. -1969.-С. 102.
129. Микаелян Н.П. Метаболический статус и инсулинсаязывающая активность клеток крови и печени при экспериментальных состояниях (экспериментально-клиническое исследование). // Афтореф. дисс. докт. биол. наук. 2001. - 34 с.
130. Микаелян Н.П. Состояние цитоплазматических мембран при экспериментальном сахарном диабете / Н.П. Микаелян, Ю.А. Князев, Ф.С. Дзугкоева и др. // Сахарный диабет. 2004. - № 3. - С. 48 - 51.
131. Миненкова Е.А. Влияние эмоксипина на течение острой алкогольной интоксикации / Е.А. Миненкова, М.Ю. Парамонова, Л.И. Мурза и др. // Бюлл.ВНЦ БАВ. М. 1999. - с.42 - 44
132. Миронов Н.В. Свободные радикалы и старение человека / Н.В. Миронов, Н.И. Горянова, И.Н. Миронов // IX Рос.нац.конгр. «Человек и лекарство». М. - 2002. - Тез. докл. - с.298.
133. Михайлюк И.Б. Клиническая фармакология. // «Фолиант». С-Пб. 2004. с. 496
134. Михин В.П. Использование мексикора для вторичной профилактики атеросклероза у больных ИБС // International Jornnal on Immimorheabilitation. 2004. - N8. - с. 129
135. Михин В.П. Клиническая эффективность мексикора в комплексной терапии хронической ишемической болези сердца / В.П. Михин, Л.Д.Смирнов // IX Рос. Нац. Конг. «Человек и лекарство». Тез докл. - М. -2002.-с. 301.
136. Моругова Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальноеокисление / Т.В. Моругова, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - №1. - С.71 - 75.
137. Нагорнев В. А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева //ВРАМН. 2008. - №10. - С.45 - 50.
138. Нажмутдинова Д.К. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом / Д.К. Нажмутдинова, Т.В. Поскоркова // Internet Ташкент. - 2001. - с. 1 - 3.
139. Назипова Д.А. Влияние сукцинатов на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в условиях in vitro / Д.А. Назипова, О.Б. Ибрагимов, Е.Л. Козлова и др. // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 2000. - С. 594.
140. Науменко В.Г. Жирнокислотный спектр и перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом и диабетическими микроан гиапатиями. // Дисс. канд.мед.наук. Киев. - 200.
141. Нелаева А.А. Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимых сахарным диабетом / А.А. Нелаева, А.Ш. Бышевский,
142. И.А. Трошина и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Том 44. - № 5. -с. 10- 14.
143. Нелаева А.А. Антиоксиданты в лечении сахарного диабета и его осложнений / А.А. Нелаева, И.А. Трошина // Тюменский медицинский журнал.-2001. -№3.-с. 29-30.
144. Нелаева А.А., Трошина И.А. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами — антиоксидантами / А.А. Нелаева, И.А. Трошина // Сахарный диабет. 2005. - № 4. - с. 9 - 12.
145. Никитин Ю.П. Дисперсия интервала QT. / Ю.П. Никитин, А.А. Кузнецов // Кардиология. 2004. - №5. - С.58 - 63.
146. Никифоров О.Н. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. / О.Н. Никифоров, О.В. Сазонова, Л.Я. Суханова и др. // Проблемы эндокринологии. 2006. - №5. - С.16 - 19.
147. Новиков В.И. Влияние раздельного и сочетанного применения Т-активина и а токоферола на течение экспериментального сахарного диабета / В.И.Новиков, О.В. Молотков, А.П. Подченко и др. // Проблемы эндокринологии. - 2002. - № 2. - С. 45 - 47.
148. Овчарова Н. Окислительный стресс у больных диабетом, леченных многокомпонентным свиным инсулином / Н. Овчарова, П. Ангелова -Гатеева, Д.Коев // Эндокринология. 2003. - № 3. - с. 32 - 37
149. Овчарова Н. Оценка окислительного стресса при стрептозотоциновом диабете у крыс / Н. Овчарова, П. Ангелова Гатеева, Д.Коев // Эндокринология. - 2004. - ТЗ. - с. - 36 - 42
150. Оковитый С.В. Антигипоксанты / С.В. Оковитый, А.В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - №1. - С.5 - 7.
151. Пашина И.В. К анализу механизма кардиопротекторного действия мексидола // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. съезда российского научного общества.-2000.- Москва. с. 321.
152. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции. / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2001. - №3. - С.4 - 9.
153. Пичугин В.В. Ишемия миокарда: некоторые пути оптимизации действия нитроглицерина с помощью антиоксидантов. / В.В. Пичугин, Л.Н.Сернов, Е.М. Пашин // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 1998. - с.604
154. Подопригорова В.Г. Национальная научно-практическая конференция
155. Свободные радикалы и болезни человека» // Клиническая медицина. -2001. №8. - С.66 - 69.
156. Репин А.Н. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда / A.M. Репин, И.В. Максимов, В.А. Марков и др // Кардиология. 2000. - №3. - с.47
157. Рункова В.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на коагуляционный гемостаз при экспериментальном перитоните. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2003. - 18с.
158. Салтыков Б.Б. Механизмы развития диабетической макроангиопатии. // Кардиология. 2001. - № 4. - с. 21 - 25.
159. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. // Автореферат дисс.канд.мед.наук Ст.Купавна. - 1999. - 17с.
160. Светликова И.В. Коррекция ишемических некрозов метаболическим электронакцепторным соединением / И.В. Светликова, JI.H. Сернов, JI.B. Белова //1 Российский конгресс по патофизиологии. Москва. Тез. докл. - 2002. - с. 79.
161. Сернов JI.H. Клинико-экспериментальные исследования противоишемической и гиполипидимической активности мексикора. / JI.H. Сернов, Л.Д. Смирнов, О.Г. Кесарев и др. // V Российская научная конференция «Человек и лекарство». М. 2000. - с. 619.
162. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидантов и лекарственных средств в ряду азотистых гетероциклов //V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 1998. - с. 621.
163. Смирнов Л.Д. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен. / Л.Д. Смирнов, А.К. Матвеева, Г.В. Таненова и др. // Бюлл. ВНЦ БАВ. М. 2002. - с.27 - 29
164. Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина. // Автореферат дисс. канд. мед. наук -Саранск.-2000. 18с.
165. Смирнов Л.Д. Гепатопротекторное действие мексидола на фоне введения циклофосфана. / Л.Д. Смирнов, В.И. Инчина, А.В. Зорькина //Достижения клинической фармакологии. М. 1999. - с. 133 - 134
166. Смирнов Л.Д. Производные 2-аминобензотиазола модифицируют содержание оксида азота in vitro / Л.Д. Смирнов, Ю.В. Кузнецова, Т.Н. Носко и др. // 7 Международная конференция «Биоантиоксидант». М. — 2006. с.246 - 247
167. Смирнов Л.Д. Мексидол как потенциальный миелопротектор. / Л.Д. Смирнов, Л.В. Ионичева, А.В. Зорькина и др. // Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы. М. - 2004. — с.356
168. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови вдебюте ИЗСД. / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева // Сахарный диабет. -2006. № 2. - с. 7 - 9.
169. Содский О.П. Влияние ноотропов на изменение активности сывороточных трансминаз в условиях гипокинезии. / О.П. Содский, J1.B. Едигарова, К.О. Джананян // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докл. М. 2004. - С. 201.
170. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. Метаболические причины развития кардиомиопатии. / Е.И. Соколов, О.С. Зайчикова // Проблемы эндокринологии. 2004. - Том 42. - № 6. - С. 14 - 19.
171. Солдатов О.М. Исследование противоаритмической активности димефосфона. / Автореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. - 2003.
172. Спасов А.А. Влияние антиоксидантных веществ на агрегационную активность тромбоцитов крыс. / А.А. Спасов, О.В. Островская, И.В. Ивахненко и др. // IY Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 2002. - с.295
173. Стальная И. Д. Методика определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. -М.:Медицина, 1977. С.66 - 68.
174. Сыркин A.JI. Особенности атерогенной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом. / A.JI. Сыркин, О.А. Азитова, С.В. Дриницина и др. // Клиническая медицина. 2001. - №4. - С.25 - 29.
175. Тарасова Т.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови при экспериментальном перитоните. // Автореферат дисс. канд. мед. наук Саранск. - 1998. - 16с.
176. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина. // Кардиология. 2001. -№2. -С.66-71.
177. Тихонова Н.Е. Роль инсулиновых рецепторов в патогенезе сахарного диабета. // Физиология гормональной рецепции. JT. - 2006. - С. 202.
178. Тулеува А.А. Применение эмоксипина (ЭМП) в предоперационном периоде у онкологических больных, страдающих ИБС. / А.А. Тулеува, Э.Г. Горожанская, А.Е. Стеценко // IY Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 2004. - с. - 481.
179. Фадеева Н.И. Применение никотинамида и других антиоксидантных препаратов в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа. / Н.И. Фадеева, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева // Сахарный диабет. 2001. - № 1.-с. 21 -23.
180. Фролов В.И. Биохимические критерии хронического повреждения печени. / В.И. Фролов, В.В. Новочадов // I Российский конгресс по патофизиологии: Тез. докл. М. - 2006. — с. 141 - 142.
181. Хафизьянова Р.Х. Экспериментальная фармакотерапия отека головного мозга неантихолинэстеразными фосфороорганическими соединениями. // Казанский медицинский журнал. 2005. — Т.76. — N 3. - с. 198 - 201
182. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона. // Казанский медицинский журнал. 1999. - №2. - С. 120 - 122.
183. Цибулькина В.Н. Дезагрегационная активность препарата димефосфона in vitro. / В.Н. Цибулькина, О.Б. Ибрагимов, Н.Д. Минуллина // Тез. докл. республиканской научной конференции «Новые методы диагностики и лечения» Казань. - 2000. - Т.2. - с. 191 - 192
184. Чазова И.Е. PROGRESS в лечении осложнений у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Сб.: Сахарный диабет исердечно-сосудистые заболевания; от доказательной медицины к реальной клинической практике. МЗ РФ. РАМН. М. - 2002. - с. 7 - 8.
185. Чебан Н.М. Эритроциты млекопитающих как носители биологически активной формы экзогенного инсулина. / Н.М. Чебан, Т.П. Генинг // Сб.: Морфогенез и адаптация. Выпуск 1 (2). - Ульяновск. - 1998. - с. 135 -148.
186. Чернов Ю.Н. Особенности патогенеза и возможные пути фармакологической коррекции инсулинзависимого сахарного диабета. / Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков, М.В. Васин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - №3. - С.60 - 66.
187. Чернядьева И.Ф. Особенности формирования окислительного стресса в плазме крови лиц с семейной гиперхолестеринемией. / И.Ф. Чернядьева, Н.С. Лопата, Г.И. Музя и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицин.-2001.-Том 125. № 2.-с. 213-216.
188. Чугунова Л.Г. Показатели перекисного окисления липидов и активность лизосомальных ферментов у больных сахарным диабетом. / Л.Г. Чугунова, И.И. Дубинина // Проблемы эндокринологии. 1994. - Том 40. -№5.-с.9- 11.
189. Чудных С.М. Применение мексидола в лечении больных с острым холецистопанкреатитом. / С.М. Чудных, О.Е. Колесова, Р.Б. Мумладзе и др. // IV Российский научный конгресс "Человек и лекарство".Тез. докл. -М. 1997. -с. 409.
190. Шарафетдинов Х.Х. Содержание витаминов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. / Х.Х. Шарафетдинов, О.А. Вржесинская, В.М. Коденцова и др. // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 1. - с. - 13 - 15.
191. Шевченко О.П. Роль постпрандиальной гипергликемии как фактора риска осложнений диабета 2 типа: эффект натеглинида (старликса). / О.П.Шевченко, Н.П. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия.2007. №2. - С.85 - 88.
192. Шестакова М.В. Дислипидемия при сахарном диабете: лечение статинами повышает выживаемость больных. // Терапевтический архив. 2007. -№1. - С.67 - 69.
193. Шестакова М.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения; решенные и нерешенные вопросы. // Сб.: Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания: от доказательной медицины к реальной клинической практике. МЗ РФ РАМН. М.- 2008. - Зс.
194. Шестакова М.В. Ингибитор синтеза тромбоксана ибустрин при лечении диабетических ангиопатий. / М.В. Шестакова, С.Г. Вихристюк, Т.М. Миленькая // Терапевтический архив. 2006. - №6. - С.18 - 22.
195. Ширшикова О.В. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина на функциональные показатели и структуру почек при 30 суточном иммобилизационном стрессе. // Автореферат дисс. канд. мед. наук — Ст.Купавна. 1997. - 16с.
196. Шмырева Н.В. Особенности фармакодинамики димефосфона при артериальной гипертензии. // Автореферат дисс. канд. мед. наук -Саранск.-2000.- 18с.
197. Шмырева Н.В. Исследование основных механизмов действия димефосфона на модели стимулированной агрегации тромбоцитов человека. / Н.В. Шмырева, Я.В. Костин, В.Н. Цибулькина //Вестник Мордовского университета. 2000. — №1,2. - с.68 - 70
198. Шмырева Н.В. Исследование антигипертензивных эффектов димефосфона. / Н.В. Шмырева, В.Н. Цибулькина, А.П. Цибулькин и др. // Казанский медицинский журнал . 2000. - №4. - с.43 - 45
199. Шубина А.Т. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертензии и атеросклероза (часть 1). / А.Т. Шубина, И.Ю. Демидова, Ю.А. Карпов // Клиническая фармакология и терапия. 2008. -№4. - С.45 - 47.
200. Юрина М.А. Об антидиабетическом эффекте антиокса // Науки о человеке. Сборник статей молодых ученых и специалистов / Под. ред. JI.M. Огородовой, Л.В. Капилевич. Томск.: STT, 2001. - С.65 - 66.
201. Юрина М.А. Аллоксановый диабет-модель свободнорадикальной патологии. / М.А. Юрина, О.А. Адейкина // Сб. материалов Всероссийской научно-практической конференции. Секция 1 3. — Сургут. - 2002. - с. 275 - 277.
202. Яснецов В.В. Применение антиоксидантов при экстремальных воздействиях и некоторой экспериментальной патологии. /В.В. Яснецов, В.И. Правдивцев, Ю.В. Иванов и др. // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 1999. с. 491.
203. Яфасов К.М. Дислипидемия при сахарном диабете 2 типа: патогенез и лечение. / К.М. Яфасов, Н.В. Дубянская // Кардиология. 2007. - № 9. - с. 74 - 77.
204. American Diabetes Asociacion of Dislipidemia Adults//Diabetes Care. 2006-№ 22.-P.56-59.
205. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Chicago.-1996.-P. 29.
206. American Diabetes Association: Clinical practice recomendations. — Diabetes Care (suppl. 1). 2000.- P. Sl-Sl 16.
207. Andrade S.E., Walker A.M., Gottlis L.K. et al. // N. Engl. J. Med. 2006 -Vol. 332.-P. 1125-1131.
208. Asayama K., Kosy N.W., Burr I.M. // J. Lab. Clin. 1996. - Vol. 107, - P. 459-464.
209. Ashcroft F.M. and Ashcroft J. H., Biochem. Biophys. Acta., 1175(1), 2001. P. 45-59.
210. Ashcroft F.M., Reimann F. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфомочевины на Катф каналы // Проблемы эндокринологии. 2001.- № 6.- с. 43-47.
211. Assman G., Schule H. The Prospective Cardiovascular Minister (PROCAM) Study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationhip to coronary heart disease. Am Heart J 2004.- Vol.-l 16.- P.1713-1724.
212. Baynes J.W.// Diabetes.- 2002 .-Vol.40.-P.-405-412.
213. Bekker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein R.J. et al. // J. A. M.A. -2006.-Vol.275.-P. 128-133.
214. Bierjaus A., Chevion S., Chevion M. et al. // Diabetes. 1997. - Vol. - 46. -P. 1481-1490.
215. Bowie A., Owens D., Cllins P. et al. Glycosylated low density lipoprotwin is more sensitive to oxidation: implicfitions for the diabetic patients. Atheroscltrosis 2003.- Vol.-102.-P.63-67.
216. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation and products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications // N. Engl.J. Med.-2000.-Vol.318.-P. 1315-1321.
217. Burkard V., Koike Т., Brenntr H.H., IColb H. // Diabetologia. 2002. - Vol. 35. -P. 1028-1034.
218. Bursell S. E., Kind G.L. // Disbetes Res. Clin. Pract. 1999. - Vol. 45, №2-3. -P. 169-182.
219. Capean J., Magre J., Raynet C. et al. Les recepteurs de 1' insuline. // Ann. Med. Intere. — 2000. — V. 141.-№2.-P. 145- 155.
220. Cerillo A., dello Russo P., Cerutti P. // Diabetes. 2005. - Vol. 45. - P. 471477.
221. Chapman M.J., Guerin M., Bruckert E. // Eur. Heart J. 2004. - Vol.19. -Suppl A. - P. A24-A30.
222. Colwell J.A. // Metabolism. 20077. - Vol. 46. - Suppl. I. - P. 1-4.
223. Davi G., Catalano I., Averna M. et al. Thromboxane biosyntesis and platelet function in type 2 diabetes mellitus // New Engl. J.Med.-1999.-Vol.322.-P. 1769-1774.
224. Dunn C.D. and. Peters. D.H. Drugs, 2005.-Vol.49 № 5,- P.721-749.
225. Emmert D.H., Kirchner J.T. //Arch. Fom. Med. 2003. - N 6. - P. 537-542.
226. Erkelens D.W. // Eur. Heart J. 1998. - Vol.19. - Suppl H. - P. H27-H30.
227. European Diabetes Policy Group. Guidelines fora desktop guide to Type 1 (insulin-depenfent) Diabetes Mellitus. International Diabetes Federation European Region. — 1998.
228. Europen Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to Tyre 2 Diabetes Mellitus. International Diabetes Federation European Region. -2001.
229. Feher M.D., Foxton J., Banks D. et al. Long-term safety of statin-fibrate combination treatment in the management of hypercholesterolaemia in patients with coronary artery disease. Br Heart J. 1995.-Vol.-74.-P. 14-17.
230. Fengld K.R., Grunfeld C., Pang M. et al. LDL subclass phenotypes and triglyctride metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Arterioscler Thromb 1992 Vol.-12.-P. 1496-1502.
231. Fihlendorff. P. Rorsman., H. Kofod. et al., Diabetes. 47(3). 345-351 (2000).
232. Frei B. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - N 3. - P. 196-204.
233. G. Davi, I. Catelano, M. Averna, et al., N. Engl. J. Med., 332(25). 2003.-P. 1769-1774.
234. Goldberg R.B., Mellies M.J., Sacks F.M. et al. // Circulation. 2004. - Vol.98. -P. 2513-2519.
235. Greenbaum C.J., Kahn S.E., Palmer J.P. // Diabetes. 2006. - Vol. 45 - №11. -P. 1631-1634.
236. Groop L.C., Diabetes Care 1998.-Vol.- 15(6).-P - 737-754.
237. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension. // J. Hypertens. 2002. - Vol. 17. - P. 151 -183.
238. Guler O., Ugras S.,Audin M., Dilek O.N., Karaayraz M. The effect of lymphatic blockade on the amount of endotoxin in portal circulation nitric oxid syntesis, and the liver in dogs with peritonitis // Surg. Todey.-2004.-Vol.29.-№8.-P.73 5-740.
239. Gustafsson I., Hildebrandt P., Seibaeck et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21. -P. 1937-1943.
240. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. // N. Engl. J.Med. 2002. - Vol. 339.-P. 229-234.
241. Haffner S.M., Lento S., Ronnemaa T. et al. Mortaliti from coronari heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1999.- Vol. 339.- P. 229-234.
242. Haffner S.M., Mykkanen L., Stern M.P. et al. Greater effect of diabetes on LDL size in women than in men. Diabetes Care 2004.- Vol.17.- P. 1164-1171.
243. Haffner S.M., Stern M.P., Haruda H.P. et al. // J.A.M.A. 2000. - Vol. 263. -P.2893-2898.
244. Haffner S.M. Diabetes, hyperlipidemia, and coronary artery disease. Am J Cardiol 1999.-83.- 17F-21F.
245. Halliwell B. // Antioxidants in Diabetes Management / Eds L. Packer et al. -New York.- 2000.- P. 33-52.
246. Halliwell В., Gutterdge J.M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. 3-rf Ed. - Oxford.- 2005. - P. 23.
247. Harris M.I. Hypercholesterolemia in diabetes and glucose intolerance in the U.S. population. Diabetes Care 2001 - Vol.14.- P.366-374.
248. Hicks M., Delbrige L., Yue D.K. et al., Catalysis of lipid peroxidatijn by glycosylated collagen. Biochem Biophys Res Cjmmon 2001.-Vol.- 151-P.649-655.
249. Holman R.R., and Turger R. C., Textbook of diobetes, Blackwell Scientific Publications, Oxford .1999.-P. 462-476.
250. Hoorens A., Pipeleers D. // Diabetologia. 2004. - Vol. 42 - №1. - P. 55-59.
251. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellius. J Lipid Res 2000.-Vol.28.-P.613-628.
252. Howard B.V. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia. Diabetes Rev 1995.3:423-432.
253. International Diabetes federation. Diabetes and Cardiovascular Disease. Time to act.-2001.
254. Jennings P.E., Jones A.F., Florkouslci C.M. et al. Increased diene conjugates in diabetis subjects with microangiopathy. Diabetic Med 1997.- P.452-456.
255. Kagan V.E., Serbinova A., Forte T. et al. // J.Lipid Res. 1999. - Vol. - 8. -P. 426-435.
256. Kannel W.B., McGee D.L. // Circulation. 1999. - Vol. 59. - P. 8-13.
257. Kazuhirt Sase., Michel T. Expression and regylation of endothelial nitric oxide synthase. TCM 2007.- Vol 7(1).-P.- 28-37.
258. Kiahara M., Eure H.J., Lynch R.E. et al., Metabolic activiv of diabetic monocytes. Diabetes 2004-Vol 29. - P.251-256.
259. King G., Ishii H., Koya D. Diabetic vascular dysfunctions: a model of excessive activation of protein kinase С // Kidney. Int.-1997.-Vol.52 (Suppl.60)-P. S. 77-85.
260. Kolb H., Burkart V. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22 - Suppl. 2. - P. B16-B20.
261. Koya D., Lee I. K., Ishii H. et al. // J.Am Soc. Nephrol. 1997. - Vol. 8.- №3. -P. 426-435.
262. Kramer W., Muller G., Gibrig. F., et al., Diabetes Res. Clin. Pracc.1999- Vol. 28.-Suppl. I. S.67-S80.
263. Krolewski A.S., Kosinski E.J., Warram J.H. et al. // Am. J. Cardiol. 1993. -Vol. 72.-P.- 458-460.
264. Kroncke K.D., Funda J., Berschick B. // Diabetologia. 2001. - Vol. 34. - P. 232-238.
265. Laakso M. // Diabetes Rev. 2005. - Vol. 3. - P. 408-422.
266. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia. Diabetes Rev. 2005.-Vol 3.-P. 408-422.
267. Laakso M., Lehto S. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Rev. 1997 Vol.5.- P. 294-316.
268. Laakso M., Lehto S., Penttila I. et al. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation 2003 Vol.88.- P. 1421-1430.
269. Laakso M., Pyorala K. Adverse effects of obesity on lipid and lipoprotein Levels in insulin insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Metabolism. 1999.-Vol.39.-P. 117-122.
270. Laakso M., Ronnemaa Т., Pyorala K. et al. Atherosclerosis vascular disease and its rick factors on non-indulin-dependent diabetic and non-diabetic subjects in Fibland. Diabetes Care 2003 Vol.11.-P.-449-463.
271. Laakso M., Sarlund H., Mykkanen L. // Arteriosclerosis. 2001. - Vol. 10. - P. 223-231.
272. Leboviz H.E., J. Patel, J. Dole, et al., Diabetologia- 41(Suppl. I.). A922 (2000).
273. Madndrup-Poulsen Т., Corbett J.A., McDabiel M.L., Nerup J. // Diabetologia. 2003. - Vol. 36. - P. 470-473.
274. Мато J.K.L., Szeto L., Steiner G. Glycation of very low density lipoprotein feom rat plasma impairs its catabolism. Diabetologia 1990.- Vol. 33.-P.339.
275. Mansyr A.P., Serrano Jr. C.V., Nicolau J. C. et al. Effect cholesterol lowering treatment on positive exercise tests in patients with hypetcholtsterolaemia and normal coronary angiograms. Heart 2004.- Vol.82.-P.689-693.
276. Marse J.B., Greg Brown, Xue-Qiao Zhao // J.Am. Coll. Cardiol. 2001.
277. Nerap J. // Diabetologia. 1994. - Vol. 37, Suppl. 2. - P. S82-S89.46.0/ Brien B.A., Harmon B.V., Cameron D.P., Allan D.J. // J. Pathol. - 2000. - Vol. 191-№1.-P. 86-92.
278. Ohkubo Y., Kishikavwa H., Arakiet E., et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 1995-Vol. 28(2).-P.103-117.
279. Pierce L.R., Wysowski D.K., Cross T.P. Myopathy and rhabdomyolysis associatef with lovastatin-gemfibrozil combination therapy. JAMA 1999. Vol.164.- P.71-75.
280. Pozzilli P., Visalli N., Cavallo M.G. et al. // Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol. 137.-№ 3. - P. 234-239.
281. Pozzilli P., Visalli N., Signore A. et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 38.-№ 7.-P. 848-852.
282. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. // Diabet. Care. 2007. - Vol. 20. -P. 614-620.
283. Pyorala M, et al. Insulin resistance syndrome predicas the risk of coronary heart disease and stroke in heatly middle aget mtn the 22-year follow up result of Heisinki // Ather. Thromb. Vase./ Biol. 2000.- Vol.20.-P. 538-544.
284. Ritter L., Trtelsen S., Beck-Nielsen H. // Ibid. 2005. - Vol. 8. - P. 230-234.
285. Ronnemaa Т., Laakso M., Kallio V. et al. Serum Lipids, Lipoprotein, and Apolipoprpteins and the Excessive Occurrence of Coronary Heart Disease in Non-insulin-dependent Diabetic Patients. Am J Epidemiol 2005.- Vol. 30.-P.632-645.
286. Ronnemaa Т., Laakso M., KUio V. et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 130.-P. 632-645.
287. Rosengrtn A., Welin L., Tsiopogianni A. et al. I I Br. Med. J. 1989. - Vol. 299. - P. 1127-1131.
288. Curis L.K., Wiztum J.L. Plasma apolipoproteins A-l, A-2, В, C-l and E are glucosylated in hyperglyctmic diabenis. Diabenis.- 1995.- №34.- c.452-461.
289. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. -P.1001-1009.
290. Saltiel A.R. and Olefaky , Disbetes, 45(12), 2004. - P. 1661-1669.
291. Sato Y., Hotta N., Saksmonto N. et al. Lipid peroxide levels in plasma of diabetic patients. Biochem Med 2001 Vol.21.- P. 104-107.
292. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al., Lancet-2002- Vol.-352(2).-P.- 167-172.
293. Stein E.A., Lane M., Laskarzewsky P. // Am. J. Cardiol. 2004. - Vol. 81. - P. 66b-69b.
294. Steinbrecher U.P., Witztum J.L., Kesaniemi Y.A. et al. Comparison of glucosylatefd LDL with methylated or cyclohexanedione-treated in the measurement of receptor independent LDL catabolism. J Clin Invest 2001.-Vol.71.-P.950-955.
295. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis; 2004.- Vol. 110.- Supll. S27-S33.
296. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347.-№ 9004. - P. 781-786.
297. Taskinen M.R. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes. Diabetes 1992.-Vol.-41.-Suppl.l2-17.
298. The Scandinavic Simvastatin Servial Study (4S)// Diabetes Care. 2007.-Vol.20.-P. 469-480.
299. The Scandinavin Simvastatin Stydy (4S). Subegroup Analyis of Diabetic Subjtcts: Implications fpr the Preventiob of Coronary Heart Disease. Diabetes Care 2007.-Vol.-20.-P.469-471.
300. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in owerweigth patients with type 2 diabetes (UKPDS 14). Lancet 2001.- Vol.352.-P. 854-65.
301. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS Lancet 2000.- Vol352.-P.837-53
302. UK Prospective Diabetes Study. (UKPDS) Group. 2002.- Vol.352.-P. 837853.
303. Villson T.M., Brown PJ, Stembach D.D., et al. J Med Chemistry 2000-Vol.4.- P. 527-50.
304. Viraly M.L. V/-L/STV: Sang Thrombose, vaisseaus. 2000 № 4 - P. 247.
305. Visalli N., Cavallo M.G., Signore et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2003. -Vol. 15.-№3.-P. 181-185.
306. Walldius J. Highlights from the Third of a series of Debates.-Vienna, 1996.
307. White R.E. The inrolvement of the mechanism of monooxygenases // Pharmacol. Ther.-2001 .-Vol.49.-P.21 -26.
308. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Vellitus // Diab. Care. 1999. - Vol. 23 (suppl.l). - P. S4-S19.
309. Witztum J.L., Mahoney E.M., Branks M.J. et al. Non-enzymatic glucosylation of low-fensity lipoprotein laters its biological activity. Diabetes 2002.-Vol.-31.-P.283.
310. Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin 2 in the kidney: emerging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics // Nephrol. Dial. Nransplant.-2001 .-Vol. 13 .-P. 1131 -1142.
311. Wolff S.P., Dean R.T. Glucjse autoxidation and protein modification: the potential role of «autoxidative glycosylation» in diabetes mellitus. Biochem J. 2007.- Vol.245.- P.243-250.