Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние ритуксимаба на динамику клинико-иммунологических взаимосвязей у больных ревматоидным артритом

иа правах рукописи

АВЛОХОВА София Разметовна

ВЛИЯНИЕ РИТУКСИМАБА НА ДИНАМИКУ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 ФЕВ 2015

005558926

Санкт-Петербург - 2015

005558926

Работа выполнена на кафедре терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Академик РАН Мазуров Вадим Иванович Официальные оппоненты:

Тыренко Вадим Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, начальник кафедры факультетской терапии.

Нестерович Ирина Ивановна, доктор медицинских наук, доцент, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 17 апреля 2015 года в II00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.04 при ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., Д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47) и на сайте www.szgmu.ru

Автореферат разослан «£_» « ф е 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совет.

доктор медицинских наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) является иммуновоспапительным ревматическим заболеванием неизвестной этиологии, приводящим к развитию хронического эрозивного артрита (синовита) и системному поражению внутренних органов (Мазуров В. И., 2005).

Лечение РА основано на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов (Бадокин В. В., 2010).

Если ранее считалось, что РА неуклонно прогрессирует, то с появлением генно-инженерной биологической терапии прогноз течения заболевания стал более благоприятным (Насонов Е. J1., 2008; Ehrenstein М., 2004; Haringman J. J., 2004).

Внедрение биологических агентов в клиническую практику привело к новой стратегической цели терапии РА - достижение ремиссии заболевания (Насонов Е. Л2008; Breedveld F., 2000). Основным преимуществом данного подхода по сравнению со стандартной базисной терапией является максимальная избирательность воздействия на иммунную систему, позволяющая устранить одно необходимое звено в патогенетической цепи, не влияя при этом на клетки других органов и систем (Геллер J1. Н., 2010). К биологическим препаратам, официально зарегистрированным в РФ для лечения РА, относят класс препаратов, получивших название ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНО-а) : этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгола; ингибитор рецепторов интерлейкина 6 тоцилизумаб; анти-В-клеточный препарат ритуксимаб; блокатор активации Т-лимфоцитов абатацепт (Насонов Е. Л., 2010). Наряду с этими биологическими агентами, особое место в лечении РА занимает ингибитор JAK-киназы тофацитиниб (Tofacitinib) - первый «таргетный» синтетический базисный противовоспалительный препарат для перорального приема (Yuan К., 2014). Несмотря на это, выбор генно-инженерных препаратов (ГИБП) в комплексном лечении ревматоидного артрита до конца не изучен.

Степень разработанности темы исследования

Существующие подходы определяют группу препаратов первой линии — это ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Johnson Р., 2003; Smolen J S., 2011). Однако последующие исследования показывают, что химерные моноклональные антитела к CD20 В-лимфоцитов - ритуксимаб (РТМ) может использоваться как первый генно-инженерный препарат у больных ревматоидным артритом, так и препарат, назначенный при неэффективности ингибиторов ФНО-а (Геллер Л. Н., 2010; Маслянский А. Л., 2007). Внедрение

этих лекарственных средств в клиническую практику позволило по-новому сформулировать стандарты фармакотерапии РА. Алгоритмы ведения таких пациентов ещё не разработаны.

Важно отметить, что РА является важной медико-социальной проблемой, так как данное заболевание отличается прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста и уменьшением продолжительности жизни больных в среднем на 7-10 лет (Мясоедова С. Е., 2010; Никитина Н. М., 2007).

Ревматоидный артрит приводит к значимому снижению качества жизни (КЖ) вследствие хронической боли, прогрессирования деструктивных изменений в суставах и нарушения функции опорно-двигательного аппарата (Геллер Л. Н., 2010; Насонов Е. Л., 2006). Более того, около 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% в течение первых двух лет болезни (Насонов Е. Л., 2000). В связи с этим проведение исследования, посвященного изучения влияния ритуксимаба на динамику клинико-иммунологических взаимосвязей у больных РА, имеет определенное значение для современной ревматологии.

Всё это определило цели нашего исследования.

Цель исследования

Изучение влияния ритуксимаба на клинико-лабораторную активность и показатели качества жизни у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1) Оценить влияние стандартной базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели и качество жизни у больных РА.

2) Изучить влияние ритуксимаба в сочетании с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели и качество жизни у больных РА.

3) Исследовать влияние ритуксимаба в сочетании с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели и качество жизни у больных РА, у которых ингибиторы ФНО-а были не эффективными.

4) Провести сравнительный анализ клинических и иммунологических показателей в исследуемых группах больных и установить особенности клинико-иммунологических взаимосвязей у пациентов, получивших ритуксимаб.

5) Определить частоту побочных эффектов в исследуемых группах больных РА.

6) Изучить динамику активности и показателей качества жизни больных РА в зависимости от длительности заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено сравнительное исследование по оценке влияния ритуксимаба, назначенного впервые или после неэффективности лечения

ингибиторами ФНО-а в сочетании с метотрексатом, на клинико-иммунологические показатели и качество жизни у больных РА. Выявлены особенностей клинико-иммунологических взаимосвязей у больных получивших ритуксимаб как первый ГИБП или после неэффективности проводимой терапии ингибиторами ФНО-а.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного исследования показано, что ритуксимаб обладает способностью эффективно снижать клинико-иммунологическую активность РА как у больных, впервые получивших ритуксимаб как первый ГИБП, так и в группе пациентов, не ответивших на лечение ингибиторами ФНО-а.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполняли в несколько этапов.

Изучали ретро- и проспективные данные 101 пациента с ревматоидным артритом, проходившим обследование и лечение в ревматологическом отделении и кабинете терапии ГИБП клиники Э.Э.Эйхвапьда ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова с 2009 по 2013 гг.

Для решения поставленных задач сформировали 3 группы больных в зависимости от проводимой терапии. Всех пациентов обследовали трижды -исходно, через 6 месяцев и 12 месяцев.

Положения, выносимые на защиту

1) Комбинация ритуксимаба с метотрексатом снижает клинико-лабораторные показатели активности заболевания, достоверно улучшает качество жизни и функциональное состояние суставов больных ревматоидным артритом.

2) Терапия ритуксимабом в комбинации с метотрексатом ведет к более выраженному и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности РА по сравнению с монотерапией метотрексатом, что проявляется улучшением показателей суставного синдрома и снижением уровня СО 19+В-лимфоцитов течение 12 месяцев наблюдения.

3) Между группами больных, получавших ритуксимаб в качестве первого ГИБП и после неэффективности и/или непереносимости терапии ингибиторами ФНО-а, не выявлено достоверных различий при сравнении как клинико-иммунологических показателей активности РА, так и функциональной способности суставов и качества жизни пациентов.

4) Частота развития побочных эффектов у пациентов, получавших терапию ритуксимабом и метотрексатом ниже, чем у больных, находящихся на базисной терапии метотрексатом.

5) Имеется достоверно значимая связь между длительностью ревматоидного артрита и показателями качества жизни больных РА.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Обоснование наличия или отсутствия достоверных различий нами делалось в том случае, если имели одинаковые результаты по всему множеству применявшихся критериев, что обеспечивало необходимую устойчивость формулируемых выводов.

Основные материалы диссертации и результаты исследования доложены на научно-практических конференциях:

■ II международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы медицины» (Баку, 2013 г.);

■ III международная научно-практическая конференция «Наука и образование» (Мюнхен, 2013 г.);

■ Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 85-летию профессора Е. Н. Дормидонтова «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2013 г.);

■ Международная научно-практическая конференция «Мировая медицина: современные тенденции и факторы развития» (Львов, 2013 г.);

■ XIII Северо-Западная научно-практическая конференция "Актуальные проблемы ревматологии (Санкт-Петербург, 2013 г.);

■ Международная научно-практическая конференция "Наука, образование, общество: тенденции и перспективы" (Москва, 2013 г.);

■ Международная научно-практическая конференция «Приоритетные направления решения актуальных проблем медицины» (Днепропетровск, 2013 г.), VI съезд ревматологов России (Москва, 2013 г.).

Основные положения диссертации полно отражены в 16 печатных работах, в том числе 5 статьях рецензируемых журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты исследования использованы в практической деятельности ревматологического отделения ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрав России, а также внедрены в педагогический процесс кафедры терапии и ревматологии им. Э. Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Личный вклад автора в получении результатов

Диссертант самостоятельно изучила состояние проблемы по данным отечественных и зарубежных источников. Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, курировала и обследовала больных РА, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов. Консультантом по статистической обработке материалов

исследования была доцент кафедры педагогики, философии и права ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ Клиценко О.А.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 машинописной странице и состоит из введения, обзора литературы, глав с клинической характеристикой обследованных пациентов, методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 209 источника, из них 115 иностранные. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 24 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование был включен 101 пациент с верифицированным диагнозом РА, из которых 78 женщин и 23 мужчин. Средний возраст больных РА составил 55,35±0,76 лет.

Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от проводимого лечения.

Первая группа была контрольной и включала 50 больных РА со средним возрастом - 55,90±1,16 лет. Длительность РА составляла в среднем 7,82±0,44 года. Больные данной группы находились на стандартной базисной терапии -метотрексат в дозе 10-15 мг/нед. Из системных проявлений РА у 4 (8%) больных наблюдалась полинейропатия, у 1 (2%) - плеврит, у 1 (2%) - кожный васкулит, у 2 (8%) - синдром Шегрена и у 3 (6%) - ревматоидные узелки.

Во вторую группу вошли 26 больных РА со средним возрастом 55,85 ±1,48 лет и длительностью заболевания 10,8±1,25 лет. Пациентам проводилась стандартная базисная терапия метотрексатом в дозе 10-15 мг/нед в комбинации с ритуксимабом. На предыдущих этапах госпитализации все пациенты данной группы получали терапию ингибиторами ФНО-а. У 24 (91,2%) больных второй группы применение ингибиторов ФНО-а было неэффективным, а у 2 (8,8%) пациентов возникла аллергическая реакция в виде крапивницы. Ритуксимаб вводился по стандартной схеме: 2 внутривенные инфузии по 500 мг каждая с интервалом в 2 недели (дважды в год). Из системных проявлений РА у 2 (7,6%) больных наблюдалась полинейропатия, у 1 (3,8%) - синдром Шегрена, а у 2 (7,6%) - ревматоидные узелки.

Третью группу составили 25 больных РА, у которых средний возраст составил 53,72 ±1,33 года и длительность заболевания - 9,84±0,92 лет. Пациенты получали комбинированную терапию метотрексатом в дозе 10-15 мг/нед и впервые назначенным «биологическим» препаратом ритуксимабом. Ритуксимаб вводился по стандартной схеме: 2 внутривенные инфузии по 500 мг

с интервалом 2 недели каждые 6 месяцев в течение года. Из системных проявлений РА синдром Шегрена выявлен у 1 (4%) больного, полинейропатия - у 3 ( 12%) и ревматоидные узелки - у 2 (8%) пациентов.

Среди обследованных пациентов преобладали женщины (77%). Большинство больных РА были серопозитивные по ревматоидному фактору. Степень активности заболевания по индексу DAS28 более 3,2. У всех больных диагностирована I-III рентгенологическая стадия по Steinbroker и I-II функциональный класс.

Диагноз РА верифицирован в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987 года). Стадию, степень, функциональный класс и другую рубрификацию диагноза РА устанавливали в соответствии с классификацией, принятой на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России в 2007 году (Каратеев Д. Е., 2008).

По показаниям всем больным назначали метилпреднизолон в дозе 4-8 мг/сутки и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - миелоксикам, нимесулид, диклофенак или ацеклофенак.

Для изучения взаимосвязей между показателями КЖ, активностью и длительностью РА все пациенты были разделены на две группы в зависимости от длительности заболевания. Первая группа (п=60) представлена больными РА с длительностью заболевания от 5 до 10 лет. Вторую группу (п=41) составили пациенты, страдающие РА более 10 лет.

Обследование больных проводили до начала лечения, а затем через 6 и 12 месяцев на фоне проводимой терапии.

Объективное обследование включало определение активности РА с помощью индекса Disease Activity Score (DAS28), изучение функциональной недостаточности суставов с помощью индекса Health Assessment Questionnaire (HAQ), оценка качества жизни по данным опросника Short Form Médical Outcomes Study (SF-36) и оценку ответа на проводимое лечение с помощью критериев улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR).

Для количественной оценки активности заболевания использовался индекс DAS28 (Мазуров В. И., 2005), который вычислялся по формуле (Prevoo M. L.,1995):

DAS28 = 0,56V4BC + 0,28^ЧПС + 0,701nC03 + 0,0140СЗБ,

где ЧБС - число болезненных при пальпации суставов (из 28), ЧПС -число припухших суставов (из 28), ОСЗБ - общая оценка состояния здоровья больным в миллиметрах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), СОЭ -скорость оседания эритроцитов (по Westergren).

Согласно значению индекса DAS28 активность РА рассчитывалась: DAS28<2,6 —ремиссия, DAS28<3,2 — низкая степень активности заболевания, 3,2>DAS28<5,1 - умеренная активность, DAS28>5,1 - высокая степень активности заболевания (Kristensen L Е., 2008; Prevoo M. L.,1996).

Для изучения функциональных возможностей суставов в повседневной жизни больного РА использовался индекс HAQ. Этот показатель является специфичным для РА и отражает функциональные возможности суставов в повседневной жизни больного (Fries J. F., 1982). Он включает 20 вопросов

относительно ежедневной активности, градация от 0 (нет затруднений) до 3 (выполнение невозможно). Наиболее выраженному ограничению функциональной активности соответствует индекс 3, а функциональной сохранности - индекс 0 (Амирджанова В. Н., 2008).

Один из наиболее широко распространенных общих опросников для оценки КЖ - SF-36, который состоит из трех уровней: 36 вопросов, 8 шкал, сформированных из 2-10 вопросов и 2 суммарных измерения. Анализ КЖ проводился по следующим шкалам опросника SF-36: физическое функционирование - Physical Functiong (PF), ролевое физическое функционирование - Role Physical (RP), шкала боли - Bodily Pain (BP), общее состояние здоровья — General Health (GH), шкала жизнеспособности - Vitality (VT), шкала социального функционирования - Social Functioning (SF), ролевое эмоциональное функционирование - Role Emotional (RE) и психологическое здоровье - Mental Health (МН).

Эти шкалы объединяются двумя суммарными измерениями:

■ Суммарный физический компонент здоровья (Physical Component Summary - PCS) включает физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, физическая боль, общее состояние здоровья.

■ Суммарный психологический компонент здоровья (Mental Component Summary - MCS) включает психическое здоровье, ролевое эмоциональное функционирование, социальное функционирование и жизнеспособность (Багирова Г. Г., 2001).

Для всех шкал при полном отсутствии ограничений или нарушений здоровья максимальное значение было равно 100. Чем выше был показатель по каждой шкале, тем лучше было КЖ по этому параметру (Ware J.E., 1993).

С целью оценки ответа на проводимое лечение использовались критерии улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR), которые включали: счет болезненных суставов, счет припухших суставов, общая оценка активности заболевания врачом и пациентом по 10 см визуальной аналоговой шкале, оценка боли пациентом по 10 см визуальной аналоговой шкале, счет индекса HAQ и СОЭ. ACR20, ACR50 и ACR70 указывает на 20, 50 и 70%-ное (соответственно) улучшение перечисленных выше по крайней мере 5 из 7 показателей (улучшение первых двух является обязательным). ACR 20% соответствует удовлетворительному эффекту, ACR 50%-ное улучшение -хорошему и 70% -ное - очень хорошему эффекту от проводимой терапии. Снижение показателей ACR менее 20% соответствует неудовлетворительному результату лечения PA (Felson D. Т., 1993).

Помимо общепринятых лабораторных показателей (клинический анализ крови, общий анализ мочи, общий белок, AJ1T, ACT, глюкоза, триглицериды, общий холестерин, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПОНП, коэффициент атерогенности, мочевина, креатинин, фибриноген, С-реактивный белок), проводили иммунологические исследования (иммуноглобулины класса А, М, G, циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антинуклеарный фактор, антикератиновые антитела, фенотипирование лимфоцитов (CD 19).

Для уточнения стадии ревматоидного артрита проводилась рентгенография кистей и стоп, и в некоторых случаях - магнитно-резонансную томография суставов с контрастированием и ультразвуковое исследование пораженных суставов.

Полученные в процессе выполнения работы клинические результаты обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA foi-Windows (версия 10 Лиц. BXXR310F964808FА-V). Сопоставление частотных характеристик качественных показателей выполнялось с помощью непараметрических методов с поправкой Йетса (для малых групп),

критерия Фишера. Сравнение количественных параметров (HAQ, DAS28, иммунологические, биохимические показатели и данные SF-36) в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Зависимость показателей качества жизни больных РА от длительности заболевания

При изучении взаимосвязи активности заболевания и КЖ от длительности ревматоидного артрита установлено, что уровни шкал SF и МН в группе пациентов с длительностью РА более 10 лет оказался достоверно выше, чем у больных, страдающих РА от 5 до 10 лет (р<0,05) (рис.1 ).

А Б

Рисунок 1 - Показатели БР (А) и МН (Б) в зависимости от длительности заболевания в группах обследованных больных (р<0,05)

Данное положение объясняется, вероятнее всего, тем, что в отличие от больных с длительностью РА от 5 до 10 лет, пациенты с продолжительностью РА более 10 лет, не только приспособились к постоянным функциональным

ограничениям, но и психологически адаптировались к социальному статусу инвалидов.

Влияние стандартной базисной терапии на клинико-иммунологическую активность и качество жизни больных РА

С 6-го месяца лечения выявлено улучшение клинических проявлений РА, однако статистически достоверного снижения показателей, характеризующих интенсивность суставного синдрома, и уровня СОЭ не отмечалось.

На исходном этапе индекс ОАБ28 составлял 5,43±0,11 баллов. Через 12 месяцев лечения активность РА у обследованных больных оставалась высокой (ОА828=5,10±0,12 баллов) (р>0,05).

По критериям АСЯ к 12 месяцу наблюдения у 10 (20%) больных отмечался удовлетворительный эффект проводимого лечения (АСЯ20). Хороший эффект (АСЯ50) достигнут у 7 (14%) больных, очень хороший (АСЯ70) - у 4 (8%) пациентов. Наряду с этим, 29 больных (58%) оказались резистентными к проводимому лечению (АСЯ<20) (рис.2).

Рисунок 2 - Показатели ACR20, ACR50 и ACR70 у больных РА первой группы через 12 месяцев

Уровни иммуноглобулинов, РФ, ЦИК и содержания CD 19+лимфоцитов у пациентов данной группы исходно и через 12 месяцев статистически значимо не различались (р>0,05).

При изучении функционального статуса суставов больных РА по данным анкеты HAQ выявлено статистически значимое снижение индекса к 12-му месяцу лечения с 2,31±0,1 до 1,96±0,10 баллов (р<0,001) (рис.10).

При оценке КЖ отмечено увеличение PCS через 12 месяцев лечения с 29,23±0,67 баллов до 38,21±1,11 баллов (р<0,001). При анализе MCS выявлено статистически значимое повышение уровня MCS с 33,94±1,92 баллов до 40,77±1,56 баллов (р<0,05).

■ ACR70

□ ACR50

QACR20

□ ACR<20

Влияние ритуксимаба, назначенного после неэффективности терапии ингибиторами ФНО-а, на клииико-иммунологическую активность и качество жизни больных РА

К 12-му месяцу лечения наблюдалось улучшение всех показателей суставного синдрома (р<0,05).

В то же время, при исследовании индекса активности заболевания ОА528 через 6 месяцев отмечено отсутствие динамики, а к 12-му месяцу лечения -статистически достоверно значимое снижение с 5,03±0,19 баллов до 4,47±0,12 баллов (р<0,05).

При оценке эффективности терапии оказалось, что через 12 месяцев в группе пациентов, получавших РТМ после неэффективности ингибиторов ФНО-а, 20-процентного улучшения (АСЯ20) достигли 5 (19%) больных РА, АСЯ50 - 8 (3 1 %) и АСЯ70 -8(31%) пациентов. У 5 (19%) больных РА эффекта от проводимой терапии не наблюдалось (АСЯ<20) (рис.3).

ВАСЯ20

□ АС 1*50 га АС 1*70

□ АСЯ<20

Рисунок 3 - Показатели АСЯ20, АСЯ50 и АСК70 у больных РА второй группы через 12 месяцев

Уровни иммуноглобулинов класса А, Мий существенно не изменились в течение 12 месяцев наблюдения, а уровни РФ, АЦЦП и ЦИК оставались высокими как через 6, так и через 12 месяцев лечения. Наряду с этим, выявлено достоверно значимое снижение относительного количества С019+В-лимфоцитов до 2,94±1.14% при нормальном уровне их абсолютного числа (р<0.05).

К 12-му месяцу терапии отмечено статистически значимое улучшение индекса НАО с 2,24±0,13 баллов до 1.90±0,12 через 6 месяцев, а через 12 месяцев он составлял в среднем 1,19±0.10 баллов (р<0,05).

При анализе шкал анкеты 8Р-36 отмечено достоверно значимое улучшение всех шкал, особенно показателей 11Е и ЯР (р<0,05).

Влияние ритуксимаба на клинико-иммунологическую активность и качество жизни «наивных» по ГИБП больных РА

К б-му месяцу лечения отмечалось достоверное улучшение таких показателей суставного синдрома, как ЧПС, ВАШ общей оценки состояния здоровья пациентом и врачом. К 12-му месяцу наблюдения показатели ЧБС, ЧПС, ВАШ общей оценки состояния здоровья пациентом и врачом продолжали достоверно улучшаться, при этом выявлено некоторое ускорение уровня СОЭ. Индекс активности заболевания ЭА828 достоверно снизился с 5,07±0,13 баллов до 4,56±0,20 баллов через 12 месяцев лечения (р<0,05).

При оценке эффективности терапии оказалось, что через 12 месяцев в группе пациентов, получавших метотрексат и РТМ как первый «биологический» препарат, 20-процентного улучшения (АСЯ20) достигли 4 (16%) больных с РА, АСЯ50 - 6 (24%) и АСЯ70 - (32%) пациентов. Наряду с этим, не выявлен эффект от лечения (АСЯ<20) у 7 (28%) больных РА (рис.4).

□ АС1Ш о АС 1450 и АСЮО

□ АСЯ<20

Рисунок 4 - Показатели АСЯ20, АСЯ50 и АСЯ70 у больных РА третьей группы через 12 месяцев

Значения иммуноглобулинов класса А,Миб существенно не изменялись через 12 месяцев терапии. Наряду с этим, АЦЦП и ЦИК исходно были существенно выше нормы, что свидетельствует о высокой степени активности ревматоидного артрита. К 12 месяцу наблюдения на фоне проводимой терапии, хотя и отмечалось некоторое снижение титра АЦЦП и значений ЦИК, однако они оставались на высоком уровне (р>0,05).

При изучении уровня С019+В-лимфоцитов в третьей группе больных РА выявлено отчетливое снижение абсолютного и относительного количества клеток (р<0,05).

В ходе проводимой комбинированной терапии РТМ и МТ отмечено статистически достоверное улучшение функциональной активности суставов больных РА по данным опросника НАС> с 2.24±0,14 баллов до 1.00±0,09 баллов (р<0,001).

Через 12 месяцев все показатели анкеты БР-Зб, включающие шкалы РИ, ЯР. ВР, вН, УТ, БР, ЯЕ и МН, на фоне проведенной терапии РТМ в сочетании с

метотрексатом, улучшились по сравнению с исходными данными (р<0,05).

Сравнение влияния различных схем лечения на течение РА по критериям АС1*

Исходно во всех группах обследованных больных РА индекс ОА828 составлял более 5 баллов. Несмотря на некоторые различия в исходных уровнях ОА828 статистически достоверных различий выявлено не было (р>0,05).

После лечения уровень ОАБ28 в группе контроля оказался достоверно выше, чем в группах, получавших ритуксимаб (р<0,001). Причем, показатель активности РА ОА828 во 2-й группе исходно составлял 5,03±0,19 баллов, а через 12 месяцев лечения — 4.47±0,12 баллов, что свидетельствует об умеренно выраженной эффективности терапии по критериям ЕиЬАИ. (р<0,05). В группе больных, получавших монотерапию метотрексатом, БА828 до начала лечения составлял 5,43±0,11 баллов, а через год- 5,10±0,12 баллов (р>0,05).

Наряду с этим, во второй и третьей группах больных, находящихся на комбинированной терапии РТМ и метотрексатом, у 73% больных наблюдалось снижение ОА828 через 12 месяцев лечения, в то время как в группе, принимавших только метотрексат, лишь у 49% пациентов.

Уровни ^С и ^М в исследуемых группах больных РА до и через 12 месяцев терапии существенно не изменились, а снижение уровня 1§А оказалось достоверным в группе пациентов, получавших РТМ после неэффективности ингибиторов ФНО-а и составило 21 % от исходного уровня (р<0,05). Напротив, в третьей группе больных РА выявлено некоторое увеличение уровня ^А с 2,34±0,21 г/л до 3,07±0,20 г/л через 12 месяцев лечения (р<0,05).

Во всех группах обследуемых больных показатели РФ, АЦЦП и ЦИК в начале исследования и после 12 месяцев лечения сохранялись на высоких уровнях и практически не различались (р>0,05).

Вместе с тем, наблюдалось отчетливое снижение относительного количества С019+В-лимфоцитов в группах больных, получавших ритуксимаб, в отличие от пациентов, находящихся на монотерапии метотрексатом (р<0,05).

Проведение многофакторного корреляционного анализа позволило выявить наличие достоверных прямых корреляционных зависимостей между динамикой ОА828 и СШ9+В-лимфоцитов между 2 (через 6 месяцев) и 3 этапом (через 12 месяцев) (г = 0,67; р<0,05), что является дополнительным подтверждением тесной связи между индексом активности РА и гуморальным звеном иммунитета.

В группе больных, получавших монотерапию метотрексатом 10-15 мг/нед, эффективность терапии у 20% соответствовала АСЯ20, у 14% - АСИ.50 и 8% больных - АСЯ70. Наряду с этим, 58% больных не ответили на проводимое лечение (АСЯ<20).

Согласно критериям АСЯ, к 12-му месяцу наблюдения в группе больных, получавших сочетанную терапию метотрексатом и ритуксимабом, после

неэффективности предшествующей терапии ингибиторов ФНО-а, у 20% пациентов был достигнут удовлетворительный эффект (АСЯ 20), у 31% -хороший (АСЯ 50) и у 31% - очень хороший (АСЯ 70) эффект; без эффекта -18%.

При оценке влияния комбинированной терапии метотрексатом и ритуксимабом как первым ГИБП на течение РА оказалось, что через 52 недели 20-процентного улучшения (АСЛ20) достигли 16% больных с РА, АСЯ50 -24% и АСЯ70 - 32% пациентов, в то же время у 28% больных отсутствовал эффект от проводимой терапии.

У пациентов, получавших МТ в комбинации с РТМ, назначенным после лечения ингибиторами ФНО-а, отмечено наибольшее количество пациентов с хорошим и очень хорошим улучшением. В этой же группе выявлено наименьшее количество пациентов, не ответивших на проводимое лечение.

Сравнительная оценка показателей качества жизни поданным

НАО и БР-Зб

Определение функциональной активности суставов больных (рис.5) после 12 месяцев лечения показало, что в группе больных, которым ритуксимаб был назначен после ингибитора ФНО-а - ДНАС) составил 1,05 баллов, у пациентов, получавших ритуксимаб изначально - ДНАО = 1,24 баллов, что соответствовало выраженному клиническому улучшению (70 % улучшение по критериям АСЯ). Наряду с этим, у пациентов группы контроля наблюдалось умеренное улучшение 20% по АСЯ (ДНАО - 0,35 баллов).

О 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4

■ 3 группа 2 группа 8 1 группа

Рисунок 5 - Динамика показателя НА<3 в клинических группах через 12 месяцев лечения

Полученные результаты являются подтверждением большей терапевтической активности РТМ в сочетании с метотрексатом, чем в

контрольной группе, существенно повлиявшим на функциональное состояние больных.

Оценка функционального состояния суставов больных РА свидетельствует об эффективном действии ритуксимаба в комбинации с метотрексатом на показатели функциональной способности суставов. Между группами больных, получавших ритуксимаб впервые и после неэффективности предшествующей терапии ингибиторами ФНО-а, не отмечено статистически значимых различий при сравнении индекса HAQ (р>0,05).

Терапия РТМ как назначенным впервые, так и после неэффективности ингибиторов ФНО-а в сочетании с метотрексатом, значительно улучшило физическую активность, работоспособность и уменьшало болевой синдром к 12-му месяцу лечения по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии метотрексатом (р<0,05).

При изучении суммарных шкал физического (PCS) и психологического (MCS) компонентов здоровья по результатам опросника SF-36 также выявлено повышение этих показателей во всех клинических группах (рис.6, 7) (р<0,05).

PCS, баллы

со

40

20

tan

I группа II группа III группа

■Исходно □Через 12 месяцев

Рисунок 6 - Динамика показателя физического здоровья (РБС)

(примечание. *- достоверность различий по сравнению с исходным уровнем (0 нед.) и по сравнению с 1 группой при р<0,05)

40

MSC, баллы

■ Исходно □ Через 12 месяцев

I группа (1 группа Шгруппа

Рисунок 7 - Динамика показателя психологического здоровья (МБС)

(примечание. *- достоверность различий по сравнению с исходным уровнем ( 0 нед.) и по сравнению с I группой при р<0,05)

Наиболее значимое повышение как физического, так и психологического здоровья в течение 12 месяцев отмечено в группе пациентов, получавших комбинированную терапию РТМ и МТ, в особенности в третьей группе больных РА.

Выявлены статистически достоверные положительные корреляционные связи между показателями суммарных шкал PCS и MCS (г=0,87; р<0,03) анкеты SF-36, что подтверждает наличие очевидной взаимосвязи между физическими и психологическими компонентами обшего опросника качества жизни больных.

Наряду с этим, в ходе настоящего исследования было установлено, что через 12 месяцев наблюдения у пациентов с положительной динамикой функционального статуса суставов по опроснику HAQ, отмечается и повышение показателей психологического (MCS) и физического (PCS) здоровья в рамках анкеты SF-36 (рис.8).

А Б

Рисунок 8 - Взаимосвязь между динамикой HAQ и показателями психологического MCS (А) и физического PCS (Б) здоровья у больных РА через 12 месяцев лечения

Оценка переносимости и безопасности терапии у больных РА

Наиболее частыми нежелательными эффектами у больных, принимавших базисный препарат метотрексат в дозе 10-15 мг/нед, являлись диспепсические явления у 82% пациентов с РА.

Во второй группе больных, получавших ритуксимаб после неэффективности предшествующей терапии ингибиторами ФНО-а, у 73% пациентов развивались инфузионные реакции, возникающих только во время инфузии ритуксимаба. Появление гиперемии лица, одышки, ощущения жара к лицу и озноб в некоторых случаях требовали приостановить инфузию ритуксимаба с последующим введением антигистаминных препаратов, а в

других - снижение скорости введения препарата.

При исследовании побочных явлений в третьей группе «наивных» по ГИБП пациентов обращают внимание частые инфекции мочевыводящих путей, которые наблюдались у 24% больных. Побочные эффекты, возникшие в процессе лечения, носили умеренно выраженный характер и не требовали отмены препарата.

При сравнительном анализе частоты инфузионных реакций во второй и третьей группах наблюдения, получавших РТМ, установлено, что у больных, получавших РТМ как первый ГИБП, данные нежелательные эффекты наблюдались реже, чем у пациентов с предшествующей неэффективностью ФНО-а (р<0,05).

У всех исследуемых пациентов вне зависимости от группы такие биохимические показатели крови, как AJ1T, ACT, билирубин, креатинин и мочевина соответствовали норме (р>0,05).

Таким образом, при сравнительном анализе частоты и выраженности тяжести побочных явлений, развивающихся у больных ревматоидным артритом, оказалось, что у пациентов «наивных» по ГИБП нежелательные явления наблюдались существенно реже, чем у пациентов других групп (р<0,05).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что биологическая терапия ритуксимабом в сочетании с метотрексатом приводила к более эффективному и длительному подавлению иммуновоспалительной активности заболевания, а также к отчетливому улучшению показателей качества жизни по данным анкеты SF-36 и функционального состояния суставов больных ревматоидным артритом (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Увеличение длительности ревматоидного артрита сопровождается повышением физической активности и улучшением психо-эмоционального состояния больных за счет формирования адаптации к постоянным функциональным ограничениям и социальному статусу инвалидов.

2. У больных РА, протекающим с высокой клинико-лабораторной активностью, назначение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом ведет к более значимому и продолжительному снижению активности заболевания, чем монотерапия метотрексатом.

3. Лечение ритуксимабом в сочетании с метотрексатом в комплексной терапии больных РА с высокой степенью активности ведет к статистически значимому улучшению функционального состояния суставов и показателей качества жизни по всем шкалам анкеты БР-Зб.

4. В группах больных РА, получавших ритуксимаб в качестве первого ГИБП, а также после неэффективности и/или непереносимости ингибиторов ФНО-а, показатели активности заболевания, функциональной недостаточности

суставов и качества жизни пациентов существенно не различались, что обосновывает применение ритуксимаба в качестве препарата первой линии в лечение РА.

5. Положительная динамика функционального состояния суставов у больных РА, согласно критериям НАС), сопровождается достоверно значимым улучшением показателей психологического и физического здоровья пациентов, что может быть прогностическим маркером течения данного заболевания.

6. Лечение ритуксимабом больных РА, наивных по ГИБП, характеризуется лучшей его переносимостью по сравнению с терапией метотрексатом в комбинации с ритуксимабом, проводимой пациентам с РА, рефрактерных к терапии ингибиторами ФНО-а, а также монотерапии метотрексатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При обследовании пациентов с РА следует использовать опросник БР-Зб, состоящий из 8 шкал (РР, ВР, УТ, ЯЕ, ЯР, вН, 5Р, МН) и 2 суммарных измерений (РБС, МБС) для полной и развернутой оценки качества жизни больных в сочетании с определением ОАБ28 и НАР исходно, а также при последующих посещениях врача пациентом через каждые 3-4 месяца, что позволяет объективизировать инициацию применения РТМ в сочетании с МТ и проводить оценку эффективности проводимой терапии для начала выбора тактики лечения.

2) Больным РА, резистентным к проводимой терапии метотрексатом и ГИБП группы анти-ФНО-а, сохраняющаяся высокая степень активности РА является основанием для назначения РТМ в сочетании с метотрексатом.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективой дальнейшей разработки темы исследования является проведение сравнительного анализа влияния ритуксимаба и других анти-В-клеточных препаратов, а также тофацитиниба, на показатели качества жизни больных РА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Авлохова, С.Р. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб / С.Р. Авлохова // Сборник тезисов II Международной

научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины». - Баку, 2013.-С. 174-175.

2. Авлохова, С.Р. Сравнительный анализ показателей качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / С.Р. Авлохова, В.И. Мазуров // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России. -М„ 2013. - С. 5.

3. Мазуров, В.И. Влияние ритуксимаба на показатели качества жизни у пациентов с ревматоидным артритом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // Вестник Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова - 2013. - Т.5, №2. - С. 74-79.

4. Мазуров, В.И. Динамика лииидного спектра при ревматоидном артрите на фоне терапии ритуксимабом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // «Вестник Северо-Кавказского федерального университета» - 2013. - №5. -С. 52-57.

5. Мазуров, В.И. Динамика показателей качества жизни у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // Вестник Башкирского государственного медицинского университета - 2013. - №3. - С. 84—92.

6. Мазуров, В.И. Динамика показателей качества жизни у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // Сборник тезисов научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2013. - С. 97.

7. Мазуров, В.И. Динамика показателей липидного обмена у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // «Наука, образование, общество : тенденции и перспективы», Сб. тез.докл. - М., 2013. - С. 7-9.

8. Мазуров, В.И. Зависимость показателей качества жизни больных ревматоидным артритом от длительности заболевания / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // XIII Северо-Западная научно-практическая конференция "Актуальные проблемы ревматологии", Сб. тез.докл. - СПб, 2013. - С. 3.

9. Мазуров, В.И. Исследование влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни у больных ревматоидным артритом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // Сибирский медицинский журнал - 2013. - №4, Т.119. - С. 56-€0.

10. Мазуров, В.И., Авлохова С.Р. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // Клиническая медицина - 2014. - №12. - С. 42-А8.

11. Мазуров, В.И. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом с помощью опросника SF-36 / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // «Мировая медицина: современные тенденции и факторы развития». Сборник научных работ участников международной научно-практической конференции. - Львов, 2013. - С. 9-12.

12. Мазуров, В.И. Эффективность и переносимость терапии ритуксимабом у пациентов с ревматоидным артритом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова // «Приоритетные направления решения актуальных проблем медицины»: Сборник материалов международной научно-практической конференции. - Днепропетровск, 2013. - С. 30-34.

13. Мазуров, В.И. Анализ показателей качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / В.И. Мазуров, С.Р. Авлохова и др. // XIII Северо-Западная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы ревматологии», Сб. тез.докл. - СПб, 2013. - С. 4.

14. Самитуллина, P.P. Стратегия лечения ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами / P.P. Самигуллина, С.Р. Авлохова,

B.И. Мазуров И Сборник тезисов VI съезда ревматологов России.'- М., 2013. -

C. 137.

15. Mazurov V.I. Clinical and laboratory characteristics and quality of life in patients with rheumatoid arthritis during therapy with rituximab / V.I. Mazurov, S.R. Avlokhova //Science and Education [abstract] : materials of the III international research and practice conference, Vol. II, Munich, April 25th - 26th, 2013 / publishing office Vela Verlag Waldkraiburg - Munich, 2013 - P. 277-280.

16. Mazurov V.I. The use of rituximab as first and second - line therapy in treatment rheumatoid arthritis / V.I. Mazurov, S.R. Avlokhova //Science and Education [abstract] : materials of the III international research and practice conference, Vol. II, Munich, October 30th - 31st„ 2013 / publishing office Vela Verlag Waldkraiburg - Munich, 2013 - P. 330-332.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACR - American College of Rheumatology - Американская коллегия по ревматологии

DAS28 - Disease Activity Score in 28 Joints - индекс активности ревматоидного артрита

EULAR - European League Against Rheumatism - Европейская антиревматическая лига

HAQ - Health Assessment Questionnaire - опросник для оценки функционального состояния пациентов с ревматоидным артритом Ig - Immunoglobulin - иммуноглобулин IL - Interleukin - интерлейкин

SF-36 - Short Form 36 Health Quality Survey - это неспецифический опросник для оценки качества жизни пациента

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному полипептиду

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИБП - генно-инженерный биологический препарат

ГКС - глюкокортикостероидные препараты КЖ - качество жизни Л П - липопротеин МТ — метотрексат

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ООАБ — общая оценка активности болезни больным ООАВ - общая оценка активности болезни врачом

ОСЗБ - общая оценка состояния здоровья больным в миллиметрах по визуальной аналоговой шкале РТМ - ритуксимаб РФ - ревматоидный фактор СОЭ — скорость оседания эритроцитов ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЧБС - число болезненных суставов ЧПС - число припухших суставов

Подписано в печать 28.01.2015. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman Cyr. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии - "МАЭСТРО" РСО-Алания, г. Владикавказ, ул.Фрунзе, 24 тел. (8672)44-29-94