ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

Воронина, Мария Сергеевна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Воронина, Мария Сергеевна Ярославль 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

На правах рукописи

ВОРОНИНА Мария Сергеевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

• 1 2 МАЙ 2011

Ярославль-2011

4846210

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор

Шилкина Наталия Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук

доцент

Симонова Ольга Викторовна

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

й 0

Автореферат разослан « <тСО »апреля 2011 года

Ученый секретарь

Защита диссертации состоится «

» мая 2011 года в на

Диссертационного совета

Чижов П.А.

Введение Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит - распространенное и тяжелое хроническое воспалительное заболевание суставов, частота которого в популяции колеблется от 0,5 до 1.0%. У значительного числа больных возникают системные проявления. Ревматоидный артрит приводит не только к ранней инвалидизации, но и к снижению качества жизни пациентов (В.А. Насонова, 2005; Н.В. Чичасова и соавт., 2005; EJI. Насонов, 2007). Основной причиной преждевременной смерти больных ревматоидным артритом являются сердечнососудистые осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов (Т.А. Па-нафидина и соавт., 2008).

Ревматоидный артрит относится к группе заболеваний, для которых характерна поляризация иммунного ответа по Thl-типу, проявляющаяся гиперпродукцией провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-6, а-ФНО). Ревматоидный артрит в то же время является классическим B-клеточным аутоиммунным заболеванием, к наиболее ярким проявлениям которого относится синтез широкого спектра аутоантител (РФ IgM, антитела к цитруллиниро-ванным пептидам - АЦЦП), обладающих способностью индуцировать поражение суставов (Е.Л. Насонов и соавт., 2007; F. Martin, F.C. Chan, 2006; R. Sanmarti et al., 2008). Эти аутоантитела (AT) определяются задолго до появления клинических признаков заболевания и ассоциируются с последующим развитием тяжелого ревматоидного артрита (Д.Е. Каратеев и соавт., 2008; К.А. Kuhn et al., 2006).

В крупномасштабных клинических исследованиях установлено, что АЦЦП - статус остается стабильным, по меньшей мере, в течение первых 3-5 лет ревматоидного артрита. Последующие колебания уровня этих AT не отражают изменения активности заболевания, при этом ни НПВП, ни глюкокортикостероиды (ГК), ни большинство базисных препаратов не влияют на уровень АЦЦП (A.A. Новиков и соавт., 2010; A. Kastbom et al., 2004; J. Ronnelid et al., 2005). В то же время наблюдалась прямая корреляционная взаимосвязь уровня АЦЦП с числом системных проявлений (И.Б. Беляева, В.И. Мазуров, 2009).

Виментин является белком цитоскелета клеток мезенхимы и эндотелия, фибробла-стов, хондроцитов и остеоцитов. Цитруллинирование виментина, происходящее в процессе апоптоза клеток эпителия и синовиальной оболочки, сопровождается модификацией собственных белков организма в виде обнаружения «скрытых» или формирования новых эпитопов, что приводит к срыву иммунологической толерантности и синтезу активированными B-клетками аутоантител к нему (A.A. Новиков и соавт., 2010).

Данные литературы указывают на достаточно высокую чувствительность и специфичность определения АМЦВ для диагностики ревматоидного артрита (E.H. Александров

ва и соавт., 2008; Е.Г. Кузнецова и соавт., 2009; A.A. Новиков и соавт., 2010; Н. Bang et al., 2007; G. Keskin et al., 2008; L. Mathsson et al., 2009; N. Mutlu et al., 2009). Разные авторы приводят противоречивые сведения о взаимосвязи АМЦВ с активностью заболевания (Н. Bang et al., 2007; J. Ursum et al., 2008; С. Zimmermann et al., 2008).

Характерной особенностью ревматоидного артрита является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалитедьных цитокинов, преимущественно макрофагальной природы (а-ФНО, ИЛ-1, ИЛ-б), и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые а-ФНО-рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми. Следует также иметь в виду, что профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. При ревматоидном артрите в хронической стадии отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-б, ИЛ-10 и ФНО-а. Важное значение придают ИЛ-8, который рассматривается как важный макрофагальный медиатор ангиогенеза (В.А. Насонова, Н.В. Бунчук, 2001; A.A. Новиков и соавт., 2009; Р. Youinou et al., 2007; X. Mariette et al., 2009).

В последние годы ИЛ-6 и а-ФНО отводится большое значение в формировании гипертонической болезни, ИЛ-8 участвует в развитии атеросклероза, а ИЛ-4 обладает анти-атерогенными свойствами (В.И. Мазуров и соавт., 2005; Е.В. Ощепкова и соавт., 2007; К.И. Прощаев и соавт., 2007).

Современные подходы к лечению ревматоидного артрита основаны на «агрессивной терапии» на самой ранней стадии заболевания с использованием базисных противовоспалительных препаратов. До сих пор «золотым стандартом» для лечения активного ревматоидного артрита является метотрексат (МТ), особенно в России (Е.Л. Насонов, 2005; Н.В. Чичасова и соавт., 2005; Д.Е. Каратеев и соавт., 2008). В 2007 году были опубликованы рекомендации EULAR по ведению больных ранним артритом (В. Combe et al., 2007). Среди базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) метотрексат рассматривается как основной препарат и должен назначаться первым у пациентов с риском развития персистирующего заболевания.

При развернутом ревматоидном артрите терапия ингибиторами а-ФНО менее эффективна у пациентов с высокими титрами АЦЦП (Е.Л. Насонов, 2007; E.H. Александрова, 2009; Y. Braun-Moscovici et al., 2006; F. Bobbio-Pallavicini et al., 2007; R. Klaasen et al., 2009; C. Poter et al., 2009). При НДА высокий уровень АЦЦП ассоциировался с недостаточной эффективностью метотрексата (К. Visser et al., 2008), а также инфликсимаба (В. Saleem et al., 2006) в отношении предотвращения развития ревматоидного артрита. Недавно были получены данные о том, что снижение концентрации АЦЦП не зависит от эффективности терапии (T.G. Groot Kormelink et al., 2010).

Увеличение содержания цитокинов, отражающих активацию лимфоцитов по ТЬ2-тлпу (Л.-4,1Ь-5) логично для пациентов с благоприятным исходом лечения, поскольку соотношение между про- и противовоспалительными цитокинами с повышением концентрации последних определяет выраженность и прогрессию воспаления (Е.В. Зонова и со-авт., 2008). У пациентов с ранним ревматоидным артритом, получавших метотрексат, было выявлено статистически значимое снижение уровней ИЛ-1В, ИЛ-2, ИЛ-4 (И.Б. Беляева, В.И. Мазуров, 2009).

Актуальным вопросом является изучение серологических маркеров, позволяющих оценивать активность и характер прогрессировакия иммуновоспалительного процесса и контролировать эффективность терапии при ревматоидном артрите. Данные, касающиеся роли РФ ^М, АЦЦП, АМЦВ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 для контроля активности и в качестве предикторов эффективности терапии, противоречивы.

Цель исследования

Изучить взаимосвязи титров АМЦВ, РФ ^М, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 между собой, со степенью активности ревматоидного артрита, системными проявлениями и эффективностью терапии метотрексатом.

Задачи исследования:

2. Оценить частоту выявления АМЦВ у больных ревматоидным артритом, серонега-тивных по РФ ^М.

2. Изучить взаимосвязь уровня АМЦВ со степенью активности ревматоидного артрита и наличием системных проявлений.

3. Определить динамику титров РФ ¡¿М, АМЦВ и ИЛ-4 через 12 месяцев и оценить возможность использования этих показателей для прогноза эффективности терапии метотрексатом.

4. Изучить взаимосвязь титров ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 с уровнем АМЦВ и РФ ^М, степенью активности заболевания, наличием системных проявлений и сопутствующей патологии у больных ревматоидным артритом.

5. Оценить возможности использования исходных титров ИЛ-6 и ИЛ-8 для прогноза эффективности терапии метотрексатом.

Научная новизна

В работе выявлено, что позитивными по АМЦВ на первом визите были 68,4 % пациентов с ревматоидным артритом. АМЦВ определялся у 46,2 % больных, серонегатив-ных по РФ ^М. Показано, что титр АМЦВ не зависит от длительности ревматоидного артрита. Не получено достоверных положительных корреляций уровня АМЦВ с основными клинико-лабораторными показателями, отражающими активность ревматоидного

артрита. У больных с ревматоидным артритом с исходно высокими титрами АМЦВ выявлена тенденция к снижению уровня данного маркера через 12 месяцев на фоне приема ме-тотрексата. Выявлено, что высокие титры АМЦВ ассоциировались с наличием системных проявлений, низким уровнем ИЛ-6 и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Исходно высокие титры РФ ^М у больных ревматоидным артритом ассоциировались с высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом. Обнаружено, что для больных с ревматоидным артритом характерны повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, которые коррелировали с наличием сердечно-сосудистой патологии. В группе пациентов с высокой степенью активности ревматоидного артрита получены достоверно более высокие титры ИЛ-6. Показано, что исходный уровень ИЛ-6 является дополнительным маркером эффективности терапии метотрексатом. Высокий титр ИЛ-8 ассоциировался с низкой степенью активности, либо наличием сопутствующей ИБС.

Практическая значимость

У пациентов с ревматоидным артритом наблюдается повышение концентрации РФ 1цМ. АМЦВ, ИЛ-6, ИЛ-8 и низкий татр ИЛ-4.

Титр АМЦВ не отражает степень активности ревматоидного артрита. Высокий уровень АМЦВ ассоциируется с наличием системных проявлений, низким титром ИЛ-6 и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом.

Повышение титра РФ ^М ассоциируется с высокой степенью активности заболевания, наличием системных проявлений, высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

Титры ИЛ-6 и ИЛ-8 являются дополнительными показателями степени активности ревматоидного артрита.

Высокие титры ИЛ-6 и ИЛ-8 ассоциируются с наличием сопутствующей сердечнососудистой патологии у больных ревматоидным артритом.

Положения, выносимые на защиту:

1. АМЦВ - чувствительный маркер ревматоидного артрита, который определялся у 46,2 % больных, серонегативных по РФ ^М. Позитивными по АМЦВ на первом визите были 68,4 % пациентов с ревматоидным артритом.

2. У пациентов с ревматоидным артритом не выявлено взаимосвязи титра АМЦВ со степенью активности заболевания (р>0,05). Высокий уровень АМЦВ ассоциировался с наличием системных проявлений (р=0,002), низким титром ИЛ-6 (р=0,03) и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ (р=0,06) при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом.

4. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциировался с высокой степенью активности ревматоидного артрита (р=0,01), наличием сопутствующей гипертонической болезни и ишемиче-ской болезни сердца (р=0,01), и являлся дополнительным маркером эффективности терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

Апробация работы

Внедрение результатов исследования в практику Основные положения диссертации внедрены в практику работы терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода» г. Ярославля, терапевтического отделения поликлиники № 2 Муниципального клинического учреждения здравоохранения Клиническая больница № 9 г. Ярославля. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций для интернов, ординаторов и аспирантов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, из них 3 - в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 44 рисунками. Библиографический указатель включает 253 источника, в том числе 109 отечественных и 144 иностранных авторов.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней (заведующая кафедрой - профессор, доктор медицинских наук Н.П. Шилкина) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - профессор, доктор медицинских наук A.B. Павлов).

Иммунологические (определение концентрации СРБ, РФ IgM, АМЦВ) и биохимические обследования больных проводились в иммунологической лаборатории Муниципального клинического учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть НовоЯрославского нефтеперерабатывающего завода» г. Ярославля (заведующая - О.Л. Борисова).

Иммунологические исследования (определение ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8) проводились в лаборатории ООО Медицинский инновационный комплекс «МедИнКом» (заведующий -профессор, доктор медицинских наук A.A. Баранов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Клиническая характеристика больных

Основу исследования составили больные ревматоидным артритом, наблюдаемые в период с 2007 по 2009 год на кафедре пропедевтики внутренних болезней Ярославской государственной медицинской академии и в терапевтическом отделении МКУЗ КБ МСЧ НЯНПЗ.

При скрининге обследовано 102 больных (85 женщин, 17 мужчин), с достоверным диагнозом РА в соответствии с критериями Американской Коллегии Ревматологов (ACR, АКР, 1987). При формулировке диагноза применялась номенклатура и классификация Института ревматологии РАМН. Контрольная группа состояла из 30 условно здоровых лиц, рандомизированных по полу и возрасту, не имеющих хронических заболеваний или с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии.

Критерии включения больных в исследование: согласие больного на участие в исследовании, подписание информированного согласия; достоверность диагноза ревматоидный артрит по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987); мужчины и женщины в возрасте от 19 до 70 лет к моменту начала исследования; длительность заболевания не менее 6 месяцев; низкая, средняя и высокая степень активности ревматоидного артрита; I - III рентгенологическая стадия; прием метотрексата в стабильной дозе 7,5-15 мг в неделю в основной группе, либо отсутствие базисной терапии не более 3 месяцев в группе сравнения.

Критерии исключении: прием других базисных противовоспалительных препаратов: суточная доза глюкокортикостероидов более 15 мг; пульс-терапия глюкокортикосте-роидами менее чем за 6 месяцев до исследования; внутрисуставные введения ГК (дипрос-пан, кенолог-40) менее чем за 6 месяцев до исследования; наличие тяжелой сопутствующей патологии; наличие тяжелых интеркурентных инфекций; новообразования; беременность, лактация.

Критерии распределения пациентов по группам

Всем пациентам было выполнено клинико-лабораторное и иммунологическое исследование с определением титра РФ IgM, СРБ. АМЦВ, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8.

Критериям включения соответствовали 76 пациентов (РА):

- группа больных, принимающих метотрексат per os (РАмг), - 44 человека;

- группа больных, не получающих базисную терапию менее 3 месяцев (РАбмт), -32 человека (рис. 1).

Через 12 месяцев S1 пациенту было выполнено повторное клинико-лабораторное и иммунологическое исследование с определением титра РФ IgM, СРБ, АМЦВ и ИЛ-4 (РАп):

- группа больных, принимающих метотрексат per os (РАпмт), - 39 человек;

- группа больных, не получающих базисную терапию (РАпбмт), - 12 человек (рис.

РА«нт

месяцев п=32

На первом

визите: активность, функциональный

статус, СРБ, АМЦВ, РФ, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8

1 Щ

? S'

РАпбмт -

' п=12

Через 12 месяцев: активность, функциональный статус, СРБ, АМЦВ, РФ, ИЛ-4

ЙВ

у.;

РАпмт п=39

Рисунок 1. Дизайн исследования. По наличию системных проявлений при первичном обследовании были выделены группы:

- группа больных с системными проявлениями (РАс) - 23 человека;

- группа больных без системных проявлений (РАбс) - 53 человека.

В зависимости от исходного уровня РФ ^М были выделены группы:

- группа больных, серопозитивных по РФ ^М (РАрф) - 47 человек;

- группа больных, серонегативных по РФ ^М (РАбрф) - 29 человек.

Кроме того, из больных, серопозитивных по РФ ^М, были выделены группы:

- группа больных со средним (от 15 МЕ/мл до 100 МЕ/мл) титром РФ ^М (РА1рф) - 22 человека;

- группа больных с высоким (более 100 МЕ/мл) титром РФ ^М (РА2рф) - 25 человек.

В зависимости от исходного уровня АМЦВ были выделены группы:

- группа больных, серопозитивных по АМЦВ (РА+) - 52 человека;

- группа больных, серонегативных по АМЦВ (РА-) - 24 человека.

Кроме того, из больных, серопозитивных по АМЦВ, были выделены группы:

- группа больных со средним (от 20 Ед/мл до 500 Ед/мл) титром АМЦВ (РА1+) - 27 человек;

- группа больных с высоким (более 500 Ед/мл) титром АМЦВ (РА2+) - 25 человек.

В зависимости от степени активности РА при первичном обследовании были выделены группы:

- группа больных с низкой степенью активности (РАа1) - 21 человек;

- группа больных со средней степенью активности (РАа2) - 43 человека;

- группа больных с высокой степенью активности (РАаЗ) - 12 человек.

В зависимости от длительности РА при первичном обследовании были выделены группы больных:

- группа больных с длительностью РА до 1 года (РА 1) - 10 человек;

- группа больных с длительностью РА от 1 года до 5 лет (РАдо5) - 16 человек;

- группа больных с длительностью РА более 5 лет (РА>5) - 50 человек.

Клинико-лабораторная характеристика пациентов по группам представлена в таблицах 1, 2. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клинико-лабораторным показателям. Преобладали пациенты в возрасте старше 45 лет (69 пациентов), с длительностью заболевания более 5 лет (50 человек), рентгенологической стадией II (69 человек), средней степенью активности РА (43 пациента), второй степенью функциональной недостаточности суставов (65 пациентов), а также с положительным РФ 1§М (47 человек).

Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания диагностированы у 59 (77,6 %) больных РА. ИБС: Стенокардия напряжения 1-Ш ФК длительностью до 5 лет была выявлена у 22 (28,9 %) пациентов с РА длительностью более 5 лет. Гипертоническая болезнь I-

III стадии длительностью до 5 лет выявлена у 45 (59,2 %) пациентов с длительностью РА более 5 лет. В исследованную группу не входили пациенты с инфарктом миокарда (ИМ), постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) и последствиями ОНМК. У повторно обследованных больных РА в течение 12 месяцев не диагностировались острые сосудистые катастрофы (ИМ, ОНМК).

Внесуставные проявления диагностированы у 23 пациентов (30,3 %): анемия у 12 больных (15,8 %), альвеолит в анамнезе у 3 (3,9 %), плеврит в анамнезе у 3 (3,9 %), ревматоидные узелки у б (7,9 %).

Все пациенты получали НПВС в средних терапевтических дозах. Внутрисуставные введения ГК (дипроспан, кенолог-40) допускались не чаще 2 раз в год. У всех больных разрешалось применение наружных противовоспалительных средств, локальных методов лечения и ЛФК, частота и характер применения которых в группах были идентичны.

Методы исследования

Клинико-лабораторные методы исследования

Рентгенологическую стадию РА устанавливали по методике Steinbrocher (1949).

Активность заболевания устанавливалась в соответствии с рекомендациями В.А. Насоновой и М.Г. Астапенко (1989), а также по комбинированному индексу активности -DAS28 (Disease Activity Score), рекомендованному EURAL (А.М. Gestel и соавт., 1999).

Для оценки активности и эффективности терапии РА применялись следующие показатели (Е.Л. Насонов и соавт., 2001): оценка боли в суставах пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм, число болезненных суставов (ЧБС, 0-68), число воспаленных суставов (ЧВС, 0-66), продолжительность утренней скованности в минутах, тяжесть заболевания по оценке пациента (ТСП) по ВАШ (0-100 мм)

Для определения эффективности терапии использовался индекс ADAS28, рекомендованный EURAL (А.М. Gestel и соавт., 1999).

Класс функциональной недостаточности суставов (ФК) оценивался по Стэнфорд-скому опроснику состояния здоровья - Health Assessment Questionnaire (HAQ) (J.F. Pries, 1982; В .H. Амирджанова, 2008).

Лабораторные методы: клиническое обследование крови, мочи, анализ основных биохимических показателей крови - унифицированными методами.

Инструментальные методы исследования: рентгенография кистей и дистальных отделов стоп, органов грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД).

Иммунологические методы исследования

СРБ в сыворотке крови выявляли с использованием иммунонефелометрического метода (BN-100, Dade Behring, Германия); верхняя граница нормы составляет 5,0 мг/л.

РФ IgM определяли в сыворотке крови методом иммунонефелометрии на автоматическом анализаторе BN-100 (Dade Behring, Германия); верхняя граница нормы - 15 МЕ/мл.

Определение концентрации интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8 (ИЛ-4, пг/мл; ИЛ-6, пг/мл; ИЛ-8, нг/мл) в сыворотке крови осуществлялось с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием коммерческих реактивов фирмы Вектор-бест (Россия); верхняя граница нормы ИЛ-4 - 30 пг/мл, ИЛ-б - 10 пг/мл, ИЛ-8 -210 нг/мл.

Обнаружение антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ, Ед/мл) в сыворотке крови проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием коммерческих реактивов компании ORGENTEC (Германия); верхняя граница нормы 20 Ед/мл.

Методы статистического анализа

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft. Inc., USA). Проверка качественных переменных на характер распределения с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилкса и Лиллиефорса показала отличное от нормального распределения. Для анализа таких данных использовались непараметрические статистики. Описание данных представлено в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей Me (Q25-Q75)-Достоверность различий между несвязанными группами оценивалась с помощью критериев Манна-Уитни и Крускайла-Уоллеса. В связанных группах использовался критерий Уилкоксона (W-тест). Взаимосвязь признаков оценивалась критерием ранговой корреляции Спирмена (г). Уровень статистической значимости принимался р<0,05; для теста Крускайла-Уоллеса при сравнении трех групп - р<0,02.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию

Параметр/группа РА (п=76) РАмт (п=44) РАбмт (п=32)

Количество больных % Количество больных % Количество больных %

Женщины 59 77,6 38 86,4 21 65,6

Мужчины 17 22,4 6 13,6 11 34,4

Возраст, лет Me (Q25-Q75) 57(50-61) 57,0 (51,5-61,0) 58,0(48,0-61,0)

Длительность РА, лет Me (Q25-Q75) до 1 года 1-5 лет более 5 лет 9(6-21) 6,0 (3,0-18,0) 4,0(2,5-10,0)

10 13,2 6 13,63 4 12.5

16 21 13 29,55 3 9,4

50 65,8 25 56,82 25 78,1

Степень активности низкая средняя высокая 21 27,6 8 18,2 13 40,6

43 56,6 29 65,9 14 43,8

12 15,8 7 15,9 5 15,6

Ревматоидный фактор + 47 61,8 26 59,1 21 65.6

29 38,2 18 40,9 И 34,4

Рентгенологическая стадия I 11 III 2 2,6 2 4,5 0 0

69 90,8 37 84,1 32 100

5 6,6 5 11,4 0 0

Функциональная недостаточность И суставов Ш 65 85,5 36 81,8 29 90,6

11 14,5 8 18,2 3 9,4

Таблица 2

Клиническая характеристика повторно обследованных больных РА, принимающих мстотрексат и не получающих базисную

терапию

Параметр/группа РАи (п=51) РАпмт (п=39) РАпбмт (п=12)

Количество больных % Количество больных % Количество больных %

Женщины 45 88,2 33 84,6 12 100

Мужчины 6 11,8 6 15,4 0 0

Возраст, лет Ме (Q25-Q75) 57,5 (56,0-67,5) 58,0 (56,0-73,0) 57,0 (56,0-67,0)

Длительность РА, лет Ме (Q25-Q75) 1 -5 лет более 5 лет 15,0 (7,0-24,5) 19,0 (7,0-30,0) 11,0 (9,0-22,0)

6 11,8 6 15,4 0 0

45 88,2 33 84,6 12 100

Степень активности низкая средняя высокая 19 37,3 19 48,7 0 0

10 19,6 5 12,8 5 41,7

22 43,1 15 38,5 7 58,3

Ревматоидный фактор + 29 56,9 19 48,7 10 83,3

22 43,1 20 51,3 2 16,7

Рентг енологическая стадия II III 45 88,2 33 84,6 12 100

6 11,8 6 15,4 0 0

Функциональная недостаточность 11 суставов III 48 94,1 36 92,3 12 100

3 5,9 3 7,7 0 0

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Антитела к модифицированному цитруллинированпому виментину у больных ревматоидным артритом

Содержание АМЦВ в группе больных РА было достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,01). Концентрация АМЦВ у пациентов с РА была 232,7 (3,6-653,6) Ед/мл, в группе контроля 2,8 (2,2-3,4) Ед/мл (р<0,01).

Серопозитивными по АМЦВ на первом визите были 52 (68,4 %) больных РА. При этом у 27 (35,5 %) пациентов выявлены средние титры АМЦВ (от 20 Ед/мл до 500 Ед/мл), у 25 (32,9 %) - высокие (более 500 Ед /мл). У 12 (46,2 %) из 26 пациентов, серонегативных по РФ ^М, определялись АМЦВ на первом осмотре. АМЦВ - негативными были 24 (31,6 %) человека. Через 12 месяцев остались позитивными по АМЦВ 34 человека (66,7 %), негативными - 17 (33,3 %).

При сравнении больных АМЦВ - позитивных и АМЦВ - негативных на первом визите не было получено достоверных различий по основным клиническим показателям (ЧВС, ЧБС, УСС, ФНС, ВАШ боли, ТСП по ВАШ, НАР, ОА828) и уровню СРБ, РФ ^М, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 (р>0,05).

Таким образом, можно сделать заключение, что АМЦВ - чувствительный маркер РА, который определялся у 46,2 % пациентов, серонегативных по РФ ^М. Серопозитив-ность по АМЦВ оставалась стабильным показателем в течение 1 года. Больные, серопози-тивные и серонегативные по АМЦВ, достоверно не различались по основным клинико-лабораторным показателям активности и тяжести РА, уровню РФ 1&М, СРБ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8.

При сравнении пациентов со средним (РА1+) и высоким (РА2+) уровнем АМЦВ не выявлено различий по полу, возрасту, основным клиническим показателям (ЧВС, ЧБС, УСС, ВАШ боли, ТСП по ВАШ, НАС}, ОАЭ28) и уровню СРБ, РФ ^М, ИЛ-4, ИЛ-8 (р>0,05) (таблица 3).

Уровень ИЛ-6 был достоверно ниже при высоких титрах АМЦВ (р=0,03) (таблица 3). Можно полагать, что у больных с высокими титрами АМЦВ данный цитокин существенного влияния на дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие АМЦВ, не оказывает.

Исходя из этих данных, АМЦВ - чувствительный маркер РА, который определялся у 46,2 % пациентов, серонегативных по РФ ^М. Серопозитивность по АМЦВ оставалась стабильным показателем в течение 1 года. Больные, серопозитивные и серонегативные по АМЦВ, достоверно не различались по основным клинико-лабораторным показателям активности и тяжести РА, уровню РФ 1вМ, СРБ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8. Не выявлено различий

между пациентами со средними и высокими титрами АМЦВ по основным клинико-лабораторным показателям активности и тяжести РА, уровню РФ ^М, СРБ, ИЛ-4 и ИЛ-8. Уровень ИЛ-6 был достоверно ниже в группе больных с высокими титрами АМЦВ (Р=0,03).

Таблица 3

Кяинико-лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом со средними и высокими титрами АМЦВ («1=52)

Параметр/группа РА1+ (п=27) РА2+ (п=25)

Женщины, п (%) 24 (88,9 %) 22 (88 %)

Мужчины, п (%) 3(11,1 %) 3(12%)

Возраст, годы 57,5 (49,0-61,0) 57,5 (54,0-59,0)

ОА828, баллы 3,4 (2,4-4,9) 3,4 (2,4-4,3)

НАС2, баллы 1,0 (0,6-1,6) 1,1 (1,0-2,0)

УСС, часы 1,5 (0,3-2,0) 1,5 (0,5-3,0)

ЧВС 2,0 (2,0-7,0) 4,0 (2,0-10,0)

ЧБС 11,0(6,0-15,0) 10,5 (1,0-12,0)

ВАШ боли, см 2,5(1,0-4,5) 5,0(3,5-7,5)

ТСП по ВАШ, см 4,0 (3,0-4,0) 5,0 (5,0-7,5)

РФ МЕ/мл 57,6 (10,8-124,5) 25,4(5,1-182,5)

СРБ, мг/л 18,0 (7,4-56,0) 17,0 (2,0-42,0)

ИЛ-4, пг/мл 2,1 (1,9-2,5) 1,9(1,8-3,1)

ИЛ-6, пг/мл 125,1 (79,0-142,2)* 70,8 (55,5-87,1)*

ИЛ-8, нг/мл 347,1 (292,3-507,3) 281,7(269,6-504,8)

СОЭ, мм/ч 20,5 (11,5-30,0) 21,0 (5,0-31,0)

Примечание: * - р~0,03 - достоверность различий показателей у больных со средними и высокими титрами АМЦВ

У пациентов с длительностью РА до 1 года титр АМЦВ был 62,5 (3,0-203,0) Ед/мд, с длительностью РА от 1 года до 5 лет - 74,7 (4,2-527,3) Ед/мл, более 5 лет - 100,9 (3,0351,6) Ед/мл. В исследованной группе концентрация АМЦВ достоверно не зависела от длительности РА (р>0,05).

У больных с низкой степенью активности уровень АМЦВ был 27,4 (2,7-380,4) Ед/мл, у больных со средней степенью активности - 67,5 (3,9-351,6) Ед /мл, у больных с высокой степенью активности - 203,0 (2,8-555,1) Ед/мл (р>0,05), Не получено достоверных корреляций уровня АМЦВ с основными клинико-лабораторными показателями, отражающими активность РА (ЧВС, ЧБС, длительности утренней скованности суставов, ВАШ боли, ТСП по ВАШ, НА<3, ОА528, СРБ, СОЭ) (р>0,05). Таким образом, в исследовании не выявлено взаимосвязи уровня АМЦВ со степенью активности РА.

У больных РА с системными проявлениями (2) были выявлены высокие титры АМЦВ (р—0,002) (рис. 2). Вероятно, полученные данные связаны с тем, что виментин является белком цитосхелета клеток мезенхимы и эндотелия, фибробластов, хондроцитов и остеоцитов, а АМЦВ, следовательно, можно рассматривать как антитела к внутриклеточным компонентам.

Повторно, через 12 месяцев обследован 51 больной (45 женщин, 6 мужчин): 1 -группа больных, не получающих базисную терапию, - 12 человек и 2 - группа больных, принимающих метотрексат, - 39 человек. По динамике индекса ОАБ28 хороший/умеренный (ДОА828>0,6) эффект терапии метотрексатом отмечен у 24 (61,5 %) пациентов, причем 2 пациента (5 %) достигли ремиссии (1)А528<2,6). У 3 (7,8 %) пациентов отсутствовала динамика ОАЭ28. У 12 (30,7 %) пациентов наблюдалось ухудшение (по АОА828). Улучшение функционального статуса (по ДНАСЙ на фоне терапии метотрексатом было у 22 (56,4 %) больных.

системные проявления и=7б

Рисунок 2. Уровень АМЦВ у больных РА в зависимости от наличия системных проявлений.

При повторном обследовании между пациентами, принимающими метотрексат и не получающими базисную терапию, достоверных различий по уровню АМЦВ не выявлено (р>0,05). У пациентов, принимающих метотрексат, титр АМЦВ был 492,7 (2,0-493,6) Ед/мл, у больных, не получающих базисную терапию, - 151,5 (1,2-301,9) Ед/мл. Не наблюдалось достоверных изменений уровня АМЦВ через 12 месяцев на фоне приема ме-тотрексата (р>0,05). При первом осмотре концентрация АМЦВ у пациентов, принимающих метотрексат, была равна 74,7 (2,7-392,2) Ед/мл, через 12 месяцев - 492,7 (2,0-493,6) Ед/мл. У пациентов, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию, не наблюдалось достоверных корреляций уровня АМЦВ на первом визите и через 12 месяцев с Д БАБ28 и А НА<3 (р>0,05).

Следовательно, в общей группе больных, принимающих метотрексат, титр АМЦВ достоверно не изменялся и не соответствовал динамике активности и функционального статуса через 12 месяцев.

При отдельном рассмотрении пациентов с исходно высокими титрами АМЦВ (более 500 Ед/мл) была выявлена тенденция к снижению уровня АМЦВ на фоне приема ме-тотрексата (р=0,06) (рис. 3). Можно полагать, что ИЛ-6 не участвует в динамике титра АМЦВ под влиянием метотрексата. 900

800 700 600 500 400 300 200

титр АМЦВ, Ед/мл

титр АМЦВ ч/з 12 мес, Ед/мл

□ МесНап

0 25%-75%

1 Мт-Мах

п=15

Рисунок 3. Динамика исходно высоких титров АМЦВ на фоне приема метотрексата.

В группе больных с высокими титрами АМЦВ наблюдалась тенденция к увеличению значения ВАБ28 через 12 месяцев на фоне приема метотрексата (р>0,05) (рис. 4). Можно полагать, что увеличение активности РА через 12 месяцев на фоне приема метотрексата у больных с исходно высокими титрами АМЦВ связано с низким уровнем ИЛ-6.

Следовательно, у больных РА исходно высокие титры АМЦВ ассоциировались с низким уровнем ИЛ-6 и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. 6

ОАЭ 28

ОАЭ 28 через 12 месяцев

□ МесЛап

□ 25%-75% X Мт-Мах

п=15

Рисунок 4. Динамика индекса 0.4828 на фоне приема метотрексата в группе больных с высокими титрами АМЦВ.

Исходя из данных, полученных в исследовании, можно сделать вывод, что АМЦВ -чувствительный маркер ревматоидного артрита, что особенно важно у серонегативных по РФ 1§М пациентов. У больных РА с исходно высокими титрами АМЦВ выявлена тенденция к снижению уровня данного маркера через 12 месяцев на фоне приема метотрексата. Кроме того, высокие титры АМЦВ ассоциировались с наличием системных проявлений, низким уровнем ИЛ-б и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. 2. Ревматоидный фактор у больных ревматоидным артритом

Содержание РФ ^М в группе больных РА было достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,01). Так, содержание РФ 1§М у пациентов с РА было 51,7 (5,1-136,5) МЕ/мл, в группе контроля - 4,0 (2,0-5,0) МЕ/мл (р<0,01).

Среди пациентов с РА позитивными по РФ ^М изначально были 47 (61,8 %) человек. При этом у 22 (28,9 %) пациентов выявлены титры РФ 1цМ от 15 МЕ/мл до 100 МЕ/мл, у 25 (32,9 %) - более 100 МЕ/мл. У 10 (41,6 %) из 24 пациентов, негативных по АМЦВ, определялся РФ 1§М. У 29 (38,2 %) пациентов РФ ^М не выявлен. Через 12 месяцев 22 (43,15 %) пациента остались позитивными по РФ ^М, 7 (13,7 %) больных, негативных по РФ 1ёМ на первом визите, стали позитивными , 22 (43,15 %) человека остались серонегативными по РФ ^М.

При сравнении больных, серопозитивных (РАрф) и серонегативных (РАбрф) по РФ ^М на первом визите, индекс ОА828 был достоверно выше в группе пациентов, позитив-

ных по РФ ^М (р=0,02). Наблюдалась достоверная связь между уровнем РФ ^М и длительностью УСС (р=0,03).

Таким образом, можно сделать вывод, что РФ 1«М - чувствительный маркер РА, который определялся у 41,6 % пациентов, серонегативных по АМЦВ. Серопозитивность по РФ ^М - нестабильный показатель, 13,7 % больных, негативных по РФ 1сМ на первом визите, стали позитивными через 12 месяцев. Для пациентов, серопозитивных по РФ 1аМ, характерна более высокая активность РА по ЭА828. Больные, серопозитивные и сероне-гативные по РФ ^М, достоверно не различаются по уровню СРБ, АМЦВ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8.

При сравнении пациентов со средним и высоким уровнем РФ 1§М не выявлено различий по возрасту, ЧБС, длительности утренней скованности суставов, ВАШ боли, ТСП по ВАШ и индексу НАР, уровню АМЦВ, СРБ, ИЛ-4 и ИЛ-8. В группе больных с высокими титрами РФ ^М преобладали женщины (92 %). Значения индекса ОАЭ28 (р=0,00б) и ЧВС (р=0,05) были достоверно выше в группе пациентов с высокими титрами РФ 1§М (таблица 4).

Уровень ИЛ-6 был достоверно выше при высоких титрах РФ ЦМ (р=0,02). Можно полагать, что у больных с высокими титрами РФ 1§М данный цитокин стимулирует диф-ференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие РФ ^М (таблица

4).

Исходя из этих данных, РФ 1еМ - чувствительный маркер РА, который определялся у 41,6 % пациентов, серонегативных по АМЦВ. Серопозитивность по РФ 1дМ - нестабильный показатель, 13,7 % больных, негативных по РФ 1§М на первом визите, стали позитивными через 12 месяцев. Для пациентов, серопозитивных по РФ ^М, характерна более высокая активность РА по ОА528. Больные, серопозитивные и серонегативные по РФ ^М, достоверно не различаются по уровню СРБ, АМЦВ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8. У пациентов с высокими титрами РФ 1§М (более 100 МЕ/мл) получены достоверно более высокие значения индекса ОАБ28, ЧВС и уровень ИЛ-6.

У пациентов с длительностью РА до 1 года уровень РФ ^М был 46,3 (15,3-89,7) МЕ/мл, с длительностью РА от 1 года до 5 лет - 68,8 (5,6-159,4) МЕ/мл, более 5 лет - 36,4 (4,4-111,3) МЕ/мл. В исследованной группе концентрация РФ достоверно не зависела от длительности РА (р>0,05). Серопозитивность по РФ ^М - нестабильный показатель, который может меняться в течение 1 года, не получено достоверной зависимости титра РФ ^М от длительности РА.

Таблица 4

Клннпко-лабораторныс показатели у больных ревматоидным артритом со средними и высокими титрами РФ ^М (п=47)

Параметр/группа РА1рф(п=22) РА2рф (п=25)

Женщины, п (%) 15(68,2%) 23 (92 %)

Мужчины, п (%) 7(31,8%) 2 (8 %)

Возраст, годы 52,5 (47,5-58,0) 58,5 (52,0-61,0)

ОА528, баллы 2,9 (2,4-3,8)* 4,0 (3,4-5,4)*

НАС), баллы 1,0 (0,6-1,4) 2,2 (0,8-2,3)

УСС, часы 2,0(1,0-3,5) 1,5(0,5-2,0)

ЧВС 2,0 (0-2,0)** 9,5 (6,0-29,0)**

ЧБС 4,0 (2,0-12,0) 15,0 (9,5-33,5)

ВАШ боли, см 5,0 (4,0-9,0) 4,3 (3,0-8,8)

ТСП по ВАШ, см 5,0(4,5-7,5) 6,3 (3,3-10,0)

АМЦВ, Ед /мл 203,0 (3,4-653,6) 392,2(151,2-595,0)

СРБ, мг/л 30,0(17,0-46,0) 46,0(14,3-96,0)

ИЛ-4, пг/мл 2,3 (2,0-2,9) 1,9 (1,8-2,9)

ИЛ-6, пг/мл 93,9 (72,0-125,1)*** 155,2(130,8-160,9)***

ИЛ-8, нг/мл 472,6 (305,8-541,1) 384,0 (275,5-523,0)

СОЭ, мм/ч 23,0(17,0-32,0) 26,0 (8,0-48,0)

Примечание: * -р=0,00б;** - р=0,05; *** -р=0,01 - достоверность различий показателей у больных со средними и высокими титрами РФ

Титр РФ был достоверно больше при высокой степени активности (р=0,0006) (рис. 5).

При первом осмотре уровень РФ 1§М достоверно коррелировал с концентрацией СРБ (г=0,35; р<0,05) и значением индекса ОАЭ28 (г=0,52; р<0,05) (рис. 7). Таким образом, высокие титры РФ 1§М ассоциировались с высокой степенью активности заболевания и высоким уровнем СРБ.

260 240

Гест Крускайла-Уоллеса (42,65) = 21,04; ¡1=0,0006

200 180 160

ш 140 « 120 а 100 ? 80

□

60 40 20 0 -20

□ МесНап

□ 25%-75% I Мт-Мах

активность РА при первичном обследовании

п=7б

Рисунок 5. Уровень РФ у больных с низкой (I), средней (2) и высокой (3) степенью активности РА при первичном обследовании.

В группе больных без системных проявлений титр РФ 1§М был 15,3 (4,3-82,0) МЕ/мл, с системными проявлениями - 68,8 (19,8-182,5) МЕ/мл (р=0,04). Таким образом, у больных РА с системными проявлениями были выявлены более высокие титры РФ по сравнению с пациентами без системных проявлений.

При повторном обследовании пациенты, принимающие метотрексат и не получающие базисную терапию, достоверно не различались по уровню РФ ^М (р>0,05). У больных, принимающих метотрексат, титр РФ ^М был 59,1 (2,0-146,8) МЕ/мл. У больных, не получающих базисную терапию, титр РФ ^М составлял 39,0 (2,0-39,0) МЕ/мл. Титр РФ ^М достоверно не изменялся через 12 месяцев на фоне приема метотрексата (р>0,05). У пациентов, принимающих метотрексат, титр РФ ^М при первичном обследовании составлял 76,5 (10,9-159,4) МЕ/мл, через 12 месяцев - 59,1 (2,0-146,8) МЕ/мл (р>0,05).

Аналогичные результаты наблюдались в группе пациентов с исходно высокими титрами РФ IgM (р>0,05).Титр РФ 1еМ достоверно не изменялся через 12 месяцев в группе пациентов, не получающих базисную терапию (р>0,05).

У пациентов, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию, не наблюдалось достоверных корреляций уровня РФ ^М на первом визите и через 12 месяцев с Л ОА828 и Д НАС} (р>0,05).

Следовательно, в общей группе больных, принимающих метотрексат, титр РФ 1дМ достоверно не изменялся и не соответствовал динамике активности и функционального статуса через 12 месяцев.

В группе пациентов с исходно высоким титром РФ ^М наблюдалась тенденция к снижению значения ВА828 на фоне приема метотрексата (р>0,05). При первичном обследовании значение ОА828 в группе пациентов с высокими титрами РФ ^М было 4,0 (3,45,4) балла, а через 12 месяцев на фоне приема метотрексата - 2,9 (2,3-3,4). Исходно высокие титры РФ ^М ассоциировались с высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным (ДОА528>0,6) эффектом терапии метотрексатом.

Исходя из данных, полученных в исследовании, РФ ^М - чувствительный маркер ревматоидного артрита. Уровень РФ ^М не зависел от длительности заболевания, достоверно не изменялся в течение 1 года, как на фоне приема метотрексата, так и без базисной терапии. Исходно высокие титры РФ 1§М ассоциировались с высокой степенью активности заболевания, наличием системных проявлений, высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным (ДОА828>0,6) эффектом терапии метотрексатом. 3. Цитокиповый профиль у больных ревматоидным артритом

Содержание ИЛ-6 в группе больных РА было достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,01). Титр ИЛ-6 у больных РА был 99,3 (70,8-141,5) пг/мл, в группе контроля -8,0 (2,0-10,0) пг/мл (р<0,01).

Повышение титра ИЛ-6 на первом визите получено у 73 (96%) человек, что указывает на увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-6 у больных с РА. При этом у 58 (76,3%) пациентов с высокой степенью активности РА и/или сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями, такими как гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца, выявлены очень высокие значения ИЛ-6 - более 70 пг/мл.

В исследованной группе концентрация ИЛ-6 достоверно не зависела от длительности РА (р>0,05). У пациентов с длительностью РА до 1 года уровень ИЛ-6 был 122,3 (57,0-145,1) пг/мл, с длительностью РА от 1 года до 5 лет - 79,0 (48,0-127,9) пг/мл, более 5 лет - 89,8 (70,8-118,2) пг/мл.

При отдельном сравнении пациентов со средней (2) и высокой (3) степенью активности получены достоверные различия по уровню ИЛ-6 (р=0,01) (рис. 6).

Наблюдалась прямая достоверная корреляция уровня ИЛ-6 с БА828 (г=0,35; р<0,05) (рис. 7). Титр ИЛ-6 коррелировал с уровнем СРБ (г=0,38; р<0,05) и СОЭ (г=0,3; р<0,07) (рис. 7). Следовательно, увеличение титра ИЛ-6 сопровождалось повышением уровня СРБ, СОЭ и степени активности РА, что подтверждает провоспалительную роль ИЛ-6 в патогенезе РА.

2 3

активность РА при первичном обследовании

□ МесНап

□ 25%-75% I М1п-Мах

и =55

Рисунок 6. Уровень ИЛ-б в зависимости от степени активности РА.

Уровень ИЛ-6 был достоверно выше у больных РА с сопутствующей гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца (р=0,01). У больных РА с гипертонической болезнью титр ИЛ-б был 116,9 (81,7-160,9) пг/мл, без гипертонической болезни - 5,0 (1,0-42,1) (р=0,01). У больных РА с сопутствующей ишемической болезнью сердца титр ИЛ-6 был 148,0 (126,0-163,8), без ишемической болезни сердца- 10,0 (2,0-81,7) (р=0,01).

Следовательно, увеличение титра ИЛ-6 сопровождалось повышением уровня СРБ, СОЭ, активности РА и ассоциировалось с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца.

У пациентов, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию, не наблюдалось достоверных корреляций исходного уровня ИЛ-6 с Д ОАЭ28 и Д НА(2 (р>0,05). Не выявлено взаимосвязи уровеня ИЛ-6 с динамикой активности и функционального статуса на фоне терапии метотрексатом.

Исходя из этого, в общей группе больных РА не выявлено взаимосвязи титра ИЛ-6 со степенью активности заболевания, наличием системных проявлений и динамикой активности и функционального статуса на фоне терапии метотрексатом. В группе пациентов с высокой степенью активности РА получены достоверно более высокие титры ИЛ-6. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциировался с наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Выявлена взаимосвязь высоких титров АМЦВ и низкого уровеня ИЛ-6, высоких титров РФ 1§М и высокого содержания ИЛ-6.

Содержание ИЛ-8 в труппе больных РА было достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,01). Титр ИЛ-8 в группе больных РА был 437,2 (295,0-570,5) нг/мл, в группе контроля - 208,0 (206,0-211,0) нг/мл (р<0,01).

Повышение титра ИЛ-8 на первом визите получено у 75 (98,7 %) пациентов. При этом у 47 (61,8 %) пациентов с длительностью РА до 6 лет, низкой степенью активности, либо с сопутствующей ишемической болезнью сердца, выявлены высокие значения ИЛ-8 - более 350 нг/мл.

ИЛ-8 - рассматривается как важный макрофагальный медиатор ангиогенеза. Для пациентов с РА характерно высокое содержание ИЛ-8 в сыворотке крови.

У пациентов с ранним РА наблюдалась тенденция к более высокому уровню ИЛ-8 по сравнению с больными в хронической стадии заболевания (р=0,07). Вероятно, полученные данные связаны с тем, что на этой стадии РА начинается процесс хронизации воспаления, нарушение ангиогенеза и синтез цитокинов (а-ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.).

У пациентов с низкой степенью активности титр ИЛ-8 был достоверно выше, чем со средней степенью активности (р=0,04). Пациенты со средней и высокой степенью активности достоверно не различались по уровню ИЛ-8 (р>0,05).

Полученные данные указывают на противовоспалительную роль ИЛ-8 в патогенезе

РА.

У больных РА с сопутствующей ишемической болезнью сердца уровень ИЛ-8 был достоверно выше, по сравнению с пациентами без ИБС (р=0,04). У больных РА с ИБС титр ИЛ-8 составлял 335,7 (294,8-392,1) нг/мл, без ИБС - 278,6 (260,4-300,8).

Уровень ИЛ-8 достоверно положительно коррелировал с титром ИЛ-4 (г=0,47; р<0,05) (рис. 7), что подтверждает противовоспалительную роль этих цитокинов в патогенезе РА. Наблюдалась достоверная положительная корреляция титра ИЛ-8 с уровнем СРБ (г=0,39; р<0,05), и СОЭ (г=0,48; р<0,05) при первичном обследовании (рис. 7). Уровень ИЛ-8 был достоверно выше при низкой степени активности РА. Больные со средней и высокой степенью не различались по содержанию ИЛ-8. А титр ИЛ-8 достоверно положительно коррелировал с СРБ и СОЭ. Следовательно, у больных РА увеличение уровня ИЛ-8 сопровождалось повышением титра СРБ и СОЭ и ассоциировалось с наличием ИБС.

При сравнении больных РА, с системными проявлениями и без системных проявлений, не наблюдалось различий по уровню ИЛ-8 (р>0,05).

При сравнении больных с низким (<20 Ед/мл), средним (от 20 до 500 Ед/мл) и высоким (>500 Ед/мл) титром АМЦВ не получено различий по уровню ИЛ-8 (р>0,05).

У пациентов, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию, не наблюдалось достоверных корреляций исходного уровня ИЛ-8 с Д БА528 и Д НА<3 (р>0,05). Не выявлено взаимосвязи уровеня ИЛ-8 с динамикой активности и функционального статуса на фоне терапии метотрексагом.

Таким образом, высокие титры ИЛ-8 выявлены у больных с низкой степенью активности РА, длительностью заболевания до 1 года, либо с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Не выявлено взаимосвязи титра ИЛ-8 с уровнем АМЦВ и РФ IgM, наличием системных проявлений и динамикой активности и функционального статуса на фоне терапии метотрексатом.

Не получено достоверных различий по уровню ИЛ-4 между группой больных с РА и группой контроля (р>0,05). У больных РА титр ИЛ-4 был 2,2 (1,9-2,9) пг/мл, в группе контроля -2,1 (1,9-2,9) пг/мл (р>0,05).

На первом визите повышение титра ИЛ-4 выявлено у 3 (4%) больных РА. Через 12 месяцев у всех обследованных пациентов титр ИЛ-4 был в пределах нормы (<30 пг/мл). Возможно, низкий титр противовоспалительного цитокина - ИЛ-4 в сыворотке крови больных РА связан со снижением содержания ИЛ-4 - продуцирующих Т-лимфоцитов в периферическом кровотоке с миграцией соответствующих Тс-субпопуляций в пораженные суставы (Г.Б. Колотова и соавт., 2008).

В исследованной группе концентрация ИЛ-4 достоверно не зависела от длительности и степени активности РА (р>0,05).

Рисунок 7. Корреляционные взаимосвязи титров АМЦВ, РФ ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8.

Примечание: едай» _ р<0,05; - р<0,07 - достоверность корреляций

титров РФ 1%М. ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8.

Уровень ИЛ-4 достоверно положительно коррелировал с титром ИЛ-8 (г=0,47: р<0,05) и СОЭ (г=0,44; р<0,05) (рис. 7). У 73 (96 %) пациентов титр ИЛ-4 был в пределах нормы (менее 30 пг/мл). Таким образом, прямая корреляционная взаимосвязь титров ИЛ-4 и ИЛ-8 подтверждает противовоспалительную роль этих цитокинов в патогенезе РА. Отсутствие адекватного повышения уровня ИЛ-4 в ответ на рост титра ИЛ-8 и СОЭ, возможно, связано со снижением содержания ИЛ-4 - продуцирующих Т-лимфоцитов в пери-

АМЦВ

РФ

ферическом кровотоке с миграцией последних в пораженные суставы (Г.Б. Колотова и со-авт., 2008).

При сравнении больных РА, с системными проявлениями и без системных проявлений, не наблюдалось различий по уровню ИЛ-4 (р>0,05).

При сравнении больных с низким (<20 Ед/мл), средним (от 20 до 500 Ед/мл) и высоким (>500 Ед/мл) титром АМЦВ не получено различий по уровню ИЛ-4 (р>0,05).

Следовательно, у больных РА не получено взаимосвязи титра ИЛ-4 со степенью активности заболевания, наличием системных проявлений и уровнем АМЦВ.

Между пациентами, принимающими метотрексат и не получающими базисную терапию, через 12 месяцев не наблюдалось достоверных различий по уровню ИЛ-4 (р>0,05). У пациентов, обследованных дважды, не получено достоверных изменений уровня ИЛ-4 в течение 1 года, как на фоне приема метотрексата (р>0,05), так и без базисной терапии (р>0,05). У пациентов, принимающих метотрексат и не получающих базисную терапию, не наблюдалось достоверных корреляций уровня ИЛ-4 на первом визите и через 12 месяцев с Д DAS28 и Д HAQ (р>0,05).

Таким образом, для больных РА характерно низкое содержание ИЛ-4 в сыворотке крови. Достоверной связи между активностью РА по DAS28 и концентрацией ИЛ-4 не выявлено. Уровень ИЛ-4 не зависел от приема метотрексата, достоверно не изменялся в течение 1 года, как в группе больных, принимающих метотрексат, так и не получающих базисную терапию. Динамика активности РА по Д DAS28 и функционального статуса по Д HAQ на фоне терапии метотрексатом не зависели от исходного титра ИЛ-4. Не наблюдалось взаимосвязи уровней АМЦВ и РФ IgM с титром ИЛ-4.

Исходя из данных настоящей работы, можно сделать заключение, что АМЦВ - чувствительный маркер РА, что особенно важно у серонегативных по РФ IgM пациентов. Не выявлено взаимосвязи концентрации АМЦВ со степенью активности РА. Высокие титры АМЦВ ассоциировались с наличием системных проявлений, низким уровнем ИЛ-6 и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом. РФ IgM - первый и наиболее изученный маркер РА, который по-прежнему сохраняет свою актуальность, так как не у всех больных РА определяются антицитруллиновые антитела. Исходно высокие титры РФ IgM у больных РА ассоциировались с высокой степенью активности заболевания, наличием системных проявлений, высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным (ADAS28>0,6) эффектом терапии метотрексатом. У больных РА выявлен повышеный уровень ИЛ-б и ИЛ-8 и низкий титр ИЛ-4. Не наблюдалось взаимосвязи титра ИЛ-4 со степенью активности РА, наличием системных проявлений и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Высокий титр ИЛ-8 ассоциировался с низкой степенью активности, длительностью РА от 6 месяцев до 1 года, либо наличием сопутствующей ИБС. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциировался с высокой степенью активности заболевания, хорошим/умеренным (ДОА828>0,6) эффектом терапии метотрексатом и наличием сопутствующей сердечнососудистой патологии.

Выводы

1. АМЦВ - чувствительный маркер ревматоидного артрита, который определялся у 46,2 % больных, серонегативных по РФ Позитивными по АМЦВ на первом визите были 68,4 % пациентов с ревматоидным артритом.

2. У больных ревматоидным артритом не выявлено взаимосвязи титра АМЦВ со степенью активности заболевания (р>0,05). Не получено достоверной динамики титра АМЦВ через 12 месяцев, как на фоне приема метотрексата, так и без базисной терапии (р>0,05). Высокий уровень АМЦВ ассоциировался с наличием системных проявлений (р=0,002), низким титром ИЛ-6 (р=0,03) и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ (р=0,06) при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом.

3. Высокий уровень РФ ^М у больных ревматоидным артритом ассоциировался с высокой степенью активности (р=0,0006), наличием системных проявлений (р=0,04), высоким уровнем ИЛ-6 (р=0,01) и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом (ДОА828>0,6). Не получено достоверной динамики титра РФ 1§М через 12 месяцев, как на фоне приема метотрексата, так и без базисной терапии (р>0,05).

5. Высокий уровень ИЛ-8 у больных ревматоидным артритом ассоциировался с низкой степенью активности (р=0,04) и наличием сопутствующей ишемической болезни сердца (р=0,04). Не получено взаимосвязи титра ИЛ-8 с уровнем РФ ^М, АМЦВ, наличием системных проявлений и эффективностью терапии метотрексатом (р>0,05).

6. У больных ревматоидным артритом не выявлены взаимосвязи титра ИЛ-4 с уровнем АМЦВ и РФ ^М, наличием системных проявлений, степенью активности заболевания и эффективностью терапии метотрексатом (р>0,05). Не получено достоверной динамики титра ИЛ-4 через 12 месяцев, как на фоне приема метотрексата, так и без базисной терапии (р>0,05).

Практические рекомендации

1. Определение концентрации АМЦВ должно использоваться для диагностики ревматоидного артрита, особенно у пациентов, серонегативных по РФ IgM.

2. Титр АМЦВ у больных ревматоидным артритом рекомендуется применять в качестве маркера системных проявлений при оценке прогноза дальнейшего развития заболевания.

3. Исследование уровня РФ IgM позволяет определить степень активности заболевания и риск формирования системных проявлений.

4. Концентрации РФ IgM, АМЦВ и ИЛ-6 могут использоваться как предикторы эффективности терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

5. Титры ИЛ-6 и ИЛ-8 могут использоваться в качестве показателей степени активности ревматоидного артрита.

6. Необходимо учитывать уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных ревматоидным артритом в качестве косвенных факторов риска развития сопутствующей гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Антитела к цитруллинированному виментину - новый маркер ревматоидного артрита. / М.С. Лузинова, A.A. Виноградов // Мат. Международной конференции «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2009. - С. 175.

2. Антицитруллиновые антитела - современные маркеры ревматоидного артрита. / Н.П. Шилкина, М.С. Лузинова, A.A. Виноградов // Тер. арх. - 2011. - Т. 83, - № 1. - С. 7075.

3. Влияние метотрексата на цитокиновый профиль сыворотки крови у больных ревматоидным артритом. / Н.П. Шилкина, М.С. Воронина // Сибирский медицинский жур-нал.-2011.-№ 1.-С. 76-79.

4. Влияние метотрексата на цитокиновый профиль сыворотки крови у больных ревматоидным артритом. / М.С. Воронина // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т 10. - № 2. -С. 23-26.

Список сокращений

АМЦВ - антитела к модифицированному цитрул-линированному виментину

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллиниро-ванному пептиду

ВАШ боли - выраженность боли в суставах по оценке больного

ГБ - гипертоническая болезнь

ГКС - глюкокортикостероиды

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

МТ - метотрексат

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СРБ - С-реактивный белок

ТСП по ВАШ - тяжесть состояния пациента по визуальной аналоговой шкале

УСС - утренняя скованность суставов

ЧБС - число болезненных суставов

ЧВС - число воспаленных суставов

НА<3 - опросник состояния здоровья

ВОРОНИНА Мария Сергеевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в Издательском сервисном центре НП ИЦ, г. Ярославль, ул. Володарского, 101, тел.: (4852) 71-50-36 Подписано в печать 11.04.2011 г. Усл. печ. л. - 1,57. Тираж - 100 экз. Заказ № 168.

Оглавление диссертации Воронина, Мария Сергеевна :: 2011 :: Ярославль

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину у больных ревматоидным артритом.

3.1. Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину как маркер ревматоидного артрита.

3.2. Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину у разных групп больных ревматоидным артритом.

4.1. Ревматоидный фактор как маркер ревматоидного артрита.

4.2. Ревматоидный фактор у разных групп больных ревматоидным артритом.

Глава 5. Цитокиновый профиль у больных ревматоидным артритом.

5.2. Интерлейкин-8 у больных ревматоидным артритом.

5.3. Интерлейкин-4 у больных ревматоидным артритом.

Глава 6. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Воронина, Мария Сергеевна, автореферат

Ревматоидный артрит — распространенное и тяжелое хроническое воспалительное заболевание суставов, частота которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0%. У значительного числа больных возникают системные проявления [17; 30; 58]. Ревматоидный артрит приводит не только к ранней инва-лидизации, но и к снижению качества жизни пациентов. Основной причиной преждевременной смерти больных ревматоидным артритом являются сердечно-сосудистые осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов [77; 79].

Ревматоидный артрит относится к группе заболеваний, для которых характерна поляризация иммунного ответа по ТЫ-типу, проявляющаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, а-ФНО). Ревматоидный артрит в то же время является классическим В-клеточным аутоиммунным заболеванием, к наиболее ярким проявлениям которого относится синтез широкого спектра аутоантител (РФ 1§М, антитела к цитруллинированным пептидам - АЦЦП), обладающих способностью индуцировать поражение суставов [2; 68; 179; 211; 251]. Эти аутоантитела (АТ) определяются задолго до появления клинических признаков заболевания и ассоциируются с последующим развитием тяжелого ревматоидного артрита [99; 175].

В крупномасштабных клинических исследованиях [106; 170; 206] установлено, что АЦЦП - статус остается стабильным, по меньшей мере, в течение первых 3-5 лет ревматоидного артрита. Последующие колебания уровня этих АТ не отражают изменения активности заболевания, при этом ни НПВП, ни глюкокортикостероиды (ГК), ни большинство базисных препаратов не влияют на уровень АЦЦП. В то же время наблюдалась прямая корреляционная взаимосвязь уровня АЦЦП с числом системных проявлений [13].

Виментин является белком цитоскелета клеток мезенхимы и эндотелия, фибробластов, хондроцитов и остеоцитов. Цитруллинирование виментина, происходящее в процессе апоптоза клеток эпителия и синовиальной оболочки, сопровождается модификацией собственных белков организма в виде обнаружения «скрытых» или формирования новых эпитопов, что приводит к срыву иммунологической толерантности и синтезу активированными В-клетками аутоантител к нему [106].

Данные литературы указывают на достаточно высокую чувствительность и специфичность определения АМЦВ для диагностики ревматоидного артрита [11; 119; 171; 183; 185]. Имеются противоречивые сведения о взаимосвязи АМЦВ с активностью заболевания. Так, Н. Bang и соавторы [118] на небольшой выборке пациентов получили корреляционную зависимость между уровнем АМЦВ и DAS28, в то время как J. Ursum и соавторы [237] такой зависимости не обнаружили. С другой стороны, С. Zimmermann и соавторы [253] описали ассоциацию уровня AMT (В и активности заболевании только у пациентов с DAS28>5,0 баллов.

Характерной особенностью ревматоидного артрита является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, преимущественно макрофагальной природы (а-ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6), и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые а-ФНО-рецепторы, ИЛ-4) с преобладанием продукции первых над вторыми. Следует также иметь в виду, что профиль синтеза цитокинов может существенно меняться в различных фазах заболевания. При ревматоидном артрите в хронической стадии отмечается увеличение числа клеток, синтезирующих ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а. Важное значение придают ИЛ-8, который рассматривается как важный макрофагальный медиатор ангиогенеза [15; 24; 69; 180; 251].

В последние годы ИЛ-6 и а-ФНО отводится большое значение в формировании гипертонической болезни, ИЛ-8 участвует в развитии атеросклероза, а ИЛ-4 обладает антиатерогенными свойствами [56; 72; 81].

МТ), особенно в России [9; 99; 108]. В 2007 году были опубликованы рекомендации EULAR по ведению больных ранним артритом [136]. Среди базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) метотрексат рассматривается как основной препарат и должен назначаться первым у пациентов с риском развития персистирующего заболевания.

При развернутом ревматоидном артрите терапия ингибиторами а-ФНО менее эффективна у пациентов с высокими титрами АЦЦП [1; 58; 123; 128; 173; 198]. При НДА высокий уровень АЦЦП ассоциировался с недостаточной эффективностью метотрексата [243], а также инфликсимаба [210] в отношении предотвращения развития ревматоидного артрита. Недавно были получены данные о том, что снижение концентрации АЦЦП не зависит от эффективности терапии [158].

Увеличение содержания цитокинов, отражающих активацию лимфоцитов по ТЪ2-типу (IL-4, IL-5) логично для пациентов с благоприятным исходом лечения, поскольку соотношение между про- и противовоспалительными цитокинами с повышением концентрации последних определяет выраженность и прогрессию воспаления [25]. У пациентов с ранним ревматоидным артритом, получавших метотрексат, было выявлено статистически значимое снижение уровней ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4 [13].

Актуальным вопросом является изучение серологических маркеров, позволяющих оценивать активность и характер прогрессирования иммуно-воспалительного процесса и контролировать эффективность терапии при ревматоидном артрите. Данные, касающиеся роли РФ IgM, АЦЦП, АМЦВ, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 для контроля активности и в качестве предикторов эффективности терапии, противоречивы.

Цель исследования Изучить взаимосвязи титров АМЦВ, РФ IgM, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 между собой, со степенью активности ревматоидного артрита, системными проявлениями и эффективностью терапии метотрексатом.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту выявления АМЦВ у больных ревматоидным артритом, серонегативных по РФ ^М.

3. Определить динамику титров РФ 1§М, АМЦВ и ИЛ-4 через 12 месяцев и оценить возможность использования этих показателей для прогноза эффективности терапии метотрексатом.

4. Изучить взаимосвязь титров ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 с уровнем АМЦВ и РФ степенью активности заболевания, наличием системных проявлений и сопутствующей патологии у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна В работе выявлено, что позитивными по АМЦВ на первом визите были 68,4 % пациентов с ревматоидным артритом. АМЦВ определялся у 46,2 % больных, серонегативных по РФ 1§М. Показано, что титр АМЦВ не зависит от длительности ревматоидного артрита. Не получено достоверных положительных корреляций уровня АМЦВ с основными клинико-лабораторными показателями, отражающими активность ревматоидного артрита. У больных с ревматоидным артритом с исходно высокими титрами АМЦВ выявлена тенденция к снижению уровня данного маркера через 12 месяцев на фоне приема метотрексата. Выявлено, что высокие титры АМЦВ ассоциировались с наличием системных проявлений, низким уровнем ИЛ-6 и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Исходно высокие титры РФ 1§М у больных ревматоидным артритом ассоциировались с высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом. Обнаружено, что для больных ревматоидным артритом характерны повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, которые коррелировали с наличием гипертонической болезни и ише-мической болезни сердца. В группе пациентов с высокой степенью активности ревматоидного артрита получены достоверно более высокие титры ИЛ-6. Показано, что исходный уровень ИЛ-6 является дополнительным маркером эффективности терапии метотрексатом. Высокий титр ИЛ-8 ассоциировался с низкой степенью активности, либо наличием сопутствующей ИБС.

Практическая значимость У пациентов с ревматоидным артритом наблюдается повышение концентрации РФ ^М, АМЦВ, ИЛ-6, ИЛ-8 и низкий титр ИЛ-4.

Повышение титра РФ ассоциируется с высокой степенью активности заболевания, наличием системных проявлений, высоким уровнем ИЛ-6 и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

Титры ИЛ-6 и ИЛ-8 являются дополнительными показателями степени активности ревматоидного артрита.

Высокие титры ИЛ-6 и ИЛ-8 ассоциируются с наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом.

Положения, выносимые на защиту:

1. АМЦВ - чувствительный маркер ревматоидного артрита, который определялся у 46,2 % больных, серонегативных по РФ 1§М. Позитивными по АМЦВ на первом визите были 68,4 % пациентов с ревматоидным артритом.

2. У пациентов с ревматоидным артритом не выявлено взаимосвязи титра АМЦВ со степенью активности заболевания (р>0,05). Высокий уровень АМЦВ у больных ревматоидным артритом ассоциировался с наличием системных проявлений (р=0,002), низким титром ИЛ-6 (р=0,03) и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ (р=0,06) при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом.

4. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциировался с высокой степенью активности РА (р=0,01), наличием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (р=0,01) и являлся дополнительным маркером эффективности терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научной конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009), на VII Съезде ревматологов России (Ярославль, 2011). Внедрение результатов исследования в практику Основные положения диссертации внедрены в практику работы терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода» г. Ярославля, терапевтического отделения поликлиники № 2 Муниципального клинического учреждения здравоохранения Клинической больницы № 9 г. Ярославля. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций для интернов, ординаторов и аспирантов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, из них 3 - в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 44 рисунками. Библиографический указатель включает 253 источника, в том числе 109 отечественных и 144 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ"

Выводы

2. У больных ревматоидным артритом не выявлено взаимосвязи титра АМЦВ со степенью активности заболевания (р>0,05). Не получено достоверной динамики титра АМЦВ через 12 месяцев, как на фоне приема метотрек-сата, так и без базисной терапии (р>0,05). Высокий уровень АМЦВ ассоциировался с наличием системных проявлений (р=0,002), низким титром ИЛ-6 (р=0,03) и отсутствием эффекта терапии метотрексатом. Снижение концентрации АМЦВ (р=0,06) при этом не зависело от эффективности терапии метотрексатом.

3. Высокий уровень РФ ^М у больных ревматоидным артритом ассоциировался с высокой степенью активности (р=0,0006), наличием системных проявлений (р=0,04), высоким уровнем ИЛ-6 (р=0,01) и хорошим/умеренным эффектом терапии метотрексатом (АВА828>0,6). Не получено достоверной динамики титра РФ ^М через 12 месяцев, как на фоне приема метотрексата, так и без базисной терапии (р>0,05).

4. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциировался с высокой степенью активности ревматоидного артрита (р=0,01), наличием сопутствующей гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (р=0,01), и являлся дополнительным маркером эффективности терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

Практические рекомендации

1. Определение концентрации АМЦВ должно использоваться для диагностики ревматоидного артрита, особенно у пациентов, серонегативных по РФ ^М.

3. Исследование уровня РФ ^М позволяет определить степень активности заболевания и риск формирования системных проявлений.

4. Концентрации РФ АМЦВ и ИЛ-6 могут использоваться как предикторы эффективности терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом.

5. Титры ИЛ-6 и ИЛ-8 могут использоваться в качестве показателей степени активности ревматоидного артрита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Воронина, Мария Сергеевна

1. Александрова E.H., Новиков A.A., Диатроптов М.Е. и др. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. — 2009. № 3. — С. 3-18.

2. Александрова E.H., Новиков A.A., Насонов E.JI. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду: новые данные. // Клин. мед. 2007. - Т. 85. - № 8. - С. 4-9.

3. Александрова E.H., Чемерис H.A., Каратеев Д.Е. и др. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите. // Тер. арх. 2004. - Т. 65. - № 12. - С. 64-68.

4. Алекберова З.С. Адалимумаб в терапии ревматоидного артрита (обзор материалов Конгресса EULAR, 2007). // Научно-практич. ревматол. 2007. -№4.-С. 103-108.

5. Алиханов Б.А., Демкин В.В., Кобылянский А.Г. и др. Диагностическое значение антител к антигенным эпитопам белка филаггрина при ревматоидном артрите. // Мат. V съезда ревматологов России. Москва, 2009. - С. 9. -№20.

6. Амирджанова В.Н., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии (результаты международных исследований и данных российского регистра). // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1. - С. 73-78.

7. Андрианова И.А., Фоломеева О.М., Насонов Е.Л. и др. Оценка функционального состояния популяции российских больных ревматоидным артритом по данным исследования RAiSeR. // Научно-практич. ревматол. — 2010;' № 3. - С. 15-23.

8. Антипова О.В., Злобина Т.И., Меньшикова Л.В. и др. Опыт применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита по данным Иркутского городского ревматологического центра. // Сибирский медицинский журнал. -2008.-№3.-С. 106-108.

9. Бийболатова К.А., Ахмедханов С.Ш., Джамалутдинова А.Д. Нарушения функции внешнего дыхания у больных ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 2. — С. 16-21.

10. Бунчук Н.В., Насонова В.А., Избранные лекции по клинической:ревматологии. М: Медицина, 2001. - С. 272.

11. Галушко Е.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяции населения России и США. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 4. - С. 4-14.

12. Горячев Д.В., Амирджанова В.Н., Лукина Г.В. и др. Российский регистр ритуксимаба. Анализ эффективности терапии и функционального состояния больных ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол.2010.-№ 4.-С. 31-40.

13. Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Мониторирование больных ревматоидным артритом: клиническая значимость и предлагаемые подходы. // Научно-практич. ревматол. 2006. - № 2. — С. 45-51.

14. Гусева И.А., Демидова Н.В., Лучихина Е.Л. и др. Иммуногенетические и иммунологические маркеры раннего ревматоидного артрита (результаты первого этапа исследований по программе «Радикал»). // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 6. - С. 17-26.

15. Демидова Н.В. Взаимосвязь иммуногенетических и иммунологических маркеров и их влияние на активность заболевания и рентгенологическое про-грессирование у больных ранним ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2009. - №3. - С. 12-17.

16. Демидова Н.В., Каратеев Д.Е., Александрова E.H. и др. Антицитрул-линовые антитела и данные магнитно-резонансной томографии суставов кисти у больных ранним артритом. // Тер. арх. 2008. - Т. 80. - № 10. - С. 72-77.

17. Диатроптова М.А., Новиков A.A., Александрова E.H. и др. Роль цито-кинов в патогенезе ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. -2010.-№2.-С. 71-83.

18. Зонова Е.В., Голованова О.В., Леонова Ю.Б. и др. Зависимость эффективности терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом. // Бюллетень СО РАМН. 2008. - Т. 133. - № 5. с. 72-77.

19. Иванова М.М., Сигидин Я.А., Гусева Н.Г. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина, 2004. - С. 129-133.

20. Имаметдинова Г.Р., Чичасова Н.В., Каневская М.З. и др. Отдаленные исходы ревматоидного артрита в зависимости от сроков начала терапии базисными противовоспалительными препаратами. // Научно-практич. ревматол. 2010. -№ 3. - С. 23-31.

21. Кайгородцева Е.Ю., Амирджанова В.Н., Савенкова H.A. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих этанерцёпт. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 4. — С. 73-77.

22. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита. // Лечащий врач. 2007. - № 2. - С. 40-46.

23. Каратеев Д.Е. Современные возможности достижения клинической ремиссии при ревматоидном артрите. // Трудный пациент. 2007. - № 11. - С. 45-48.

24. Каратеев Д.Е. Этанерцепт при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 5. - С. 52-58.

25. Каратеев Д.Е. Вопросы имунногенности биологических препаратов: теория и практика. // Современная ревматология. 2009. - № 1. - С. 67-72.

26. Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты. // Научно-практич. ревматол. — 2009. № 5. — С. 4-12.

27. Каратеев Д.Е. Вопросы безопасности терапии ингибиторами а-ФНО. // Современная ревматология. 2009. - № 3. - С. 733-738.

28. Каратеев Д.Е. Ритуксимаб в современной терапии ревматоидного артрита. // Фарматека. 2010. - № 5. - С. 1-7.i

29. Каратеев Д.Е., Насонов E.JI. Перспективы применения моноклональ-ных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. // Клин, фармакология и терапия. 2006. - № 1. - С. 55-58.

30. Койлубаева Г.М., Амирджанова В.Н., Горячев Д.В. и др. Стоимость ревматоидного артрита в условиях реальной клинической практики. // Мат. IV съезда ревматологов России. Москва, 2005. — С. 3. - № 236.

31. Койлубаева Г.М., Амирджанова В.Н., Горячев Д.В. и др. Валидация русскоязычной версии Health assessment questionare (HAQ). // Научно-практич. ревматол. 2004. - № 2. — С. 59-64.

32. Колотова Г.Б., Лагерева Ю.Г., Бейкин Я:Б. Особенности цитокинового профиля Т-лимфоцитов периферической крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. // Тер. арх. 2008. - Т. 80. - № 5. - С. 21-26.

33. Кремлева О.В., Колотова Г.Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни. // Научно-практич. ревматол. — 2004. № 2. - С. 14-18.

34. Кричевская О.А., Горячев Д.В., Смирнов А.В. и др. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 2\ - С. 56-64.

35. Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А., Фадиенко Г.Р. и др. Антитела к циклическому цитруллинированному виментину основной диагностический маркер ревматоидного артрита. // Мат. V съезда ревматологов России: - Москва, 2009. - С. 35.

36. Лазарчик И.В., Русакович В.А. Антагонист рецептора интерлейкина-1 альфа новый иммунологический маркер ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). // Мат. V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 62. -№ 232.

37. Лайне В.М., Насонова В.А. Ревматоидный артрит. — М.: Медицина, 1983.-С. 240.

38. Лапин C.B., Маслянский А.Л., Мазуров В.И. и др. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите. // Тер. арх. 2005. - Т. 69. - № 12. - С. 53-59.

39. Линева О.Г., Попкова Т.В., Новикова Д.С. и др. Ингибиторы а-ФНО и их влияние на факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2010. - № 1.-С. 15-19.

40. Логвиненко O.A., Васильев В.И. Применение ритуксимаба при болезни Шегрена и криоглобулинэмическом васкулите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1.-С. 61-72.

41. Лукина Г.В., Насонов Е.Л., Сигидин Я.А. и др. Применение монокло-нальных антител к B-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России. (Предварительные результаты Российского регистра) // Тер. арх. -2008. Т. 79. - № 8. - С. 57-62.

42. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Адалимумаб в терапии ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 2. - С. 56-60.

43. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Анти-В-клеточная терапия ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1. - С. 50-55.

44. Лучихина Е.Л. Ритуксимаб: современная терапия ревматоидного артрита. // Современная ревматология. 2008. - № 2. - С. 74-78.

45. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Ранняя диагностика РА: проблемы и решения. // Российский медицинский вестник. 2007. - № 4. - С. 21-25.

46. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Актуальные вопросы применения ингибиторов альфа-фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. // Современная ревматология. 2008. - № 4. С. - 46-51.

47. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Первый опыт применения адалимумаба в России: предварительные результаты 24-недельного открытого исследования. // Научно-практич. ревматол. — 2008. № 5. - С. 59-64.

48. Мазуров В.И., Лила A.M., Жугрова Е.С. и др. Выявление антител к инфликсимабу у больных ревматоидным артритом. // Мат. V съезда ревматологов России. Москва, 2009. - С. 67. - № 251.

49. Мазуров В.И., Столов C.B., Зарайский М.И. Иммунологические механизмы в патогенезе коронарного атеросклероза / В.И. Мазуров, C.B. Столов, М.И. Зарайский // Тер. арх. 2005. - Т. 77. - № 9 . - С. 24-28.

50. Марьяновский А.А. Ревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: биотерапевтическая концепция комплексной терапии. // Лечащий врач. 2003. -№ 1.-С. 3-5.

51. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. // Тер. арх. 2007. — Т. 74. - № 5. — С. 5-8.

52. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. // РМЖ. 2007. - № 26. - С. 1-6.

53. Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лчении ревматических болезней. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 3-10.

54. Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней ингибирование интерлейкина-6. // Клин, фармакология и терапия. -2008.-№ 1.-С. 60-67.

55. Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1. - С. 4-22.

56. Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите: новые данные. // Тер. арх. 2009. - Т. 81. - № 6. - С. 82-91.

57. Насонов Е.Л. Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 18-36.

58. Невская Т.А., Ананьева Л.П., Гусева Н.Г. В-клеточные нарушения при системной склеродермии: взаимосвязь с фиброзом и васкулопатией, новые подходы к лечению. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1. - С. 43-60.

59. Никитина H.A., Мутовина З.Ю., Пожаров И.В. и др. Лефлуномид в базисной терапии ревматоидного артрита у больных пожилого возраста. // На-учно-практич. ревматол. — 2008. № 6. — С. 56-64.

60. Никитин В.Ю., Повзун A.C. Диагностика иммунологической неоднородности у больных ревматоидным артритом. // Мат. V съезда ревматологов России. Москва, 2009. - С. 79. - № 299.

61. Новиков A.A., Александрова E.H., Каратеев Д.Е. и др. Диагностическое значение антител к модифицированному цитруллинированному вимен-тину при раннем ревматоидном артрите. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 8. - С. 27-29.

62. Новиков A.A., Александрова Е.А., Каратеев Д.Е. и др. Мультиплексный анализ цитокинов при раннем ревматоидном артрите (РРА). // Мат. V съезда ревматологов России. Москва, 2009. - С. 80. - № 304.

63. Олюнин» Ю.А., Каратеев Д.Е. О классификации ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 5-16.

64. Оттева Э.Н. Структурированная обучающая программа для пациентов с ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 4. - С. 101-105.

65. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Титов В.Н. и др. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. // Тер. арх. — 2007. Т. 80. - № 12. - С. 18-25.

66. Панасюк Е.Ю., Насонов Е.Л., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). // Научно-практич. ревматол. 2010. - № 2. - С. 21—29.

67. Погожева Е.Ю. Значение магнитно-резонансной томографии для оценки активности раннего ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. -2009.-№ 1.-С. 24-30.

68. Погожева Е.Ю., Смирнов A.B., Рапопорт И.Э. и др. Применение магнитно-резонансной томографии кистей при раннем ревматоидном артрите. // Российские Медицинские Вести. 2009. - № 2. - Т. 14. - С. 37-43.

69. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кар-диоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 4-11.

70. Попкова Т.В., Хелковская А.Н., Мач Э.С. и др. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите. // Тер. арх. 2007. - Т. 79. - № 5. - С. 9-14.

71. Прокопьева H.JL, Везикова H.H., Марусенко И.М. и др. Ревматоидный артрит и бактериальные инфекции. // Научно-практич.,ревматол. 2008. - № 1.-С. 25-30.

72. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кветной И.М. и др. Изменения эндотелия при сердечно-сосудистой патологии у пожилых. Сигнальные молекулы и функции эндотелия. // Клин. мед. 2007. - Т. 86. - № 11. - С. 9-13.

73. Рапопорт И.Э., Смирнов A.B. МРТ в ранней диагностике и прогностической оценке пациентов с ревматоидным артритом. // Тер. арх. — 2007. Т. 79. - № 5. - С. 92-96.

74. Рапопорт И.Э., Погожева Е.Ю., Лучихина Е.Л. и др. Магнитно-резонансная томография кистей как метод ранней диагностики ревматоидного артрита. // Тер. арх. 2010. - Т. 82. - № 5. - С. 14-22.

75. Савенкова H.A., Амирджанова В.Н., Кайгородцева Е.Ю. Тоцилизумаб (Актемра) и качество жизни больных ревматоидным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 36-43.

76. Салугина С.О., Федоров Е.С., Баранов A.A. Частота определения и диагностическое значение анти-ЦЦП и анти-МЦВ у детей с ранним ювениль-ным артритом. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 6. - С. 74-81.

77. Сергиец H.A., Еров Н.К. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом. // Научно-практич. ревматол. -2009.-№ 1.-С. 30-36.

78. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2001.-№ 5. - С. 4-11.

79. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Безопасность терапии адалимумабом. // Научно-практич. ревматол. — 2008. № 2. — С. 60-64.

80. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Препарат этанерцепт в современной ревматологии. // Научно-практич. ревматол. 2010. - № 3. - С. 78-83.

81. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Насонов Е.Л. и др. Первый опыт применения моноклональных антител к B-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России. // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 11-14.

82. Смирнов A.B., Рапопорт Н.Э. Лучевые методы оценки прогрессирова-ния деструкции суставов при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 3. - С. 53-61.

83. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечение системной красной волчанки. //РМЖ. 2005. - № 13. - С. 1731-1735.

84. Суслова Т.А., Бурмистрова А.Л., Хромова Е.Б. и др. Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту: роль генов и гаплотипов HLA класса И. //Иммунология. 2008. - Т. 29. -№ 3. - С. 137-141.

85. Тогизбаев Г., Новиков A.A., Каратеев Д.Е. Прогностическое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АДЦП) при раннем недифференцированном артрите. // Мат. V съезда ревматологов России. -Москва, 2009. С. 112. - № 429.

86. Топчиева З.С., Гладилин Г.П., Зрячкин Н.И. Уровень некоторых цито-кинов у больных ревматоидным артритом. // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 9. - С. 51-54.

87. Торгашина A.B., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Применение ритуксима-ба при системной красной волчанке. // Научно-практич. ревматол. 2009. - № 1.-С. 23-41.

88. Федоренко Е.В., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. и др. Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита (предварительные результаты). // Научно-практич. ревматол. — 2008. № 4. — С. 36-41.

89. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Эрдес Ш.Ф. Валидация индекса функциональной активности пациента с ревматоидным артритом (PAS). // Научно-практич. ревматол. 2007. - № 4. — С. 89-96.

90. Фоломеева О.М., Насонова В.А., Амирджанова В.Н. Динамика основных статистических показателей при ревматических заболеваниях в Российской Федерации. // Тер. арх. 1992. - Т. 64. - № 5. - С. 3-6.

91. Фоломеева О.М., Насонова В.А., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики. // Тер. арх. -2009.-Т. 81.-№9. -С. 5-10.

92. Чемерис H.A., Каратеев Д.Е., Насонов E.JI. Новые подходы к оценке активности ревматоидного артрита: упрощенный индекс активности болезни SDAI (Simplified Disease Activity Index) при раннем артрите. // Научно-практич. ревматол. — 2005. № 2. - С. 7-13.

93. Черкасова М.В., Новиков A.A., Александрова E.H. и др. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. // Научно-практич. ревматол. 2010. - № 1. - С. 31-46.

94. Черкашиной М.О., Князевой JI.A. Динамика показателей цитокинового статуса у больных ишемической болезнью. // Мат. Международного симпозиума «Императивы экологии человека в XXI веке». Санкт-Петербург, 2008. -С. 110.

95. Чичасова Н.В., Насонов E.JL, Каратеев Д.Е. и др. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. // Клин. Фармакология и терапия. 2005. - Т. 14. - № 1. - С. 72-75.

96. Эрдес Ш.Ф., Эрдес К.Ш. Вопросник SF-36 и использование его при ревматоидном артрите. // Научно-практич. ревматол. — 2003. № 2. - С. 4752.

97. Ahmed М.М., Mubashir Е., Wolf R.E. et al. Impact of treatment with infliximab on anticyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor in patientswith rheumatoid arthritis. // South Med. J. 2006. - Vol. 99. - N 2 - P. 12091215.

98. Aletaha D., Landewee R., Karonitsch T. et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. // Arfhr. Care. Res. 2008. - Vol. 59. -N 6. - P. 1371-1377.

99. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update. // Arthr. Rheum. 2002. - Vol. 46. - N 4. - P.328-346.

100. Arnett F.C., Edworthy S., Bloch D.A. et al. The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 1988. - Vol. 31. -N 5. - P. 315-324.

101. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - N 1. - P. 845-851.

102. Bacquet-Deschryver H., Jouen F., Quillard M. et al. Impact of three anti-TNFalpha biologies on existing and emergent autoimmunity in rheumatoid arthritis and spondylarthropathy patients. // J. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 28. - N 5. - P. 445-455.

103. Bang H., Luthke K., Gauliard A. et al. Mutated citrullinated vimentin (MCV) as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - N 2. - P. 144.

104. Bang H., Egerer K., Gauliard A. et al. Mutation and citmllination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 2007. -Vol. 56. - N 8. - P. 2503-2511.

105. Blomm M., Wenink M.H., Huijbens RJ.F et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. // ACR. 2008. - Vol. 26. -N 2. - P. 764.

106. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. // Arthr. Res. Ther. -2004. Vol. 10. - N 6. - P. R264-R272.

107. Bobbio-Pallavicini F., Caporali R., Bugatti S. et al. What can we learn from treatmentinduced changes in rheumatoid factor and anti-citrullinated peptide antibodies? // J. Rheumatol. 2008. - Vol. 35. - N 10. - P. 1903-1906.

108. Boers M., Verhoeven A.C., Marcusse H.M. et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sul-phasalazine alone in early rheumatoid arthritis. // Lancet. — 1997. Vol. 350. — N 10.-P. 309-318.

109. Boire G., Gosette P., Combe B. et al. Anti-Sa antibodies against cyclic ci-trullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients with recent-onset polyarthritis. // Arthr. Res. Ther. 2005. - Vol. 12. - N 7. - P. 529-603.

110. Bokareva M., Lindholm C., Zendjanchi K. et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti-TNF therapy. // Scand. J. Immunol. 2007. - Vol. 66. - N 5. - P. 467483.

111. Cambridge G., Leandro M.J., Edards J.C.W. et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. -2003. Vol. 48. -N 5. - P. 2146-2154.

112. Caramaschi P., Biasi D., Tonolli E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients affected by rheumatoid arthritis before and after infliximab treatment. // Rheumatol Int. 2005. - Vol. 26. - N 2. - P. 58-62.

113. Chatzidionysiou K., van Vollenhohoven R.F., Nasonov E.L. et al. Efficacy of Rituximab retreatment in clinical practice: data from the CERERRA collaboration. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69. - N 3. - P. 380.

114. Chen H.A., Lin K.C., Chen C.H. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatois factor in patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - N 7. - P. 35-39.

115. Damjanovska L., Thabet M.M., Levarht E.W. et al. The diagnostic value of anti-MCV antibodies in differentiating early inflammatory arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2009. - Vol. 95. - N 5. - P. 17.

116. Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the inter-leukin-6 receptor. // Rheumatology. 2010. - Vol. 49. - N 1. - P. 15-24.

117. Dejaco C., Klotz W., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. // Arthr. Res. Ther. — 2006. Vol. 4. - N 8. - P. R119.

118. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor, but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - N 6. - P. 299-302.

119. Dougados M., Awada H., Amor B. Cyclosporin in rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled study in 52 patients. // Ann. Rheum. Dis. 1988. -Vol. 47.-N2.-P. 127-133.

120. Egerer K., Feist E., Burmester G.R. et al. The serological diagnosis of rheumatoid arthritis: antibodies to citrullinated antigens. // Dtsch. Arztebl. Int. — 2009. -Vol. 106. -N 10.-P. 159-163.

121. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. -N 2. - P. 290-297.

122. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and metotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - N 3. - P. 655-665.

123. Fabre S., Gvisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. // Clin. Exp. Immunol. 2008. - Vol. 155.-N 7.-P. 395-402.

124. Foseca J.E., Santos M.J., Canhao H. et al. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. // Autoimmune Rev. 2009. - N 10. -P. 1016.

125. Fransen J., Stucki G., van Riel P. The merits of monitoring: should we follow all our rheumatoid arthritis patients in daily practice? // Rheumatol. 2002. -Vol. 41.-N l.-P. 601-604.

126. Furst D.E. Rational use of disease-modifying antirheumatic drugs. // Drugs. 1990. - Vol. 39. - N 1. - P. 19-37.

127. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis. // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -2001. Vol. 27. -N 2. - P. 269-281.

128. Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Comparison of Treatment Strategies in Early Rheumatoid rthritis. A Randomized Trial. // Ann. Intern. Med. 2007. - N 14. - P. 406-415.

129. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomized controlled trial. // Lancet. 2004. - Vol. 364. - N 1. - P. 263-269.

130. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. // Arthr. Rheum. 1996. - Vol. 39. - N 3. - P. 723-731.

131. Hansen A., Lipsky P.E., Dorner T. B-cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. // Nat. Clin. Pract. . Rheumatol. — 2007. N 3. — P. 561-570.

132. Horneff G., Burmester G.R., Emmrich F. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with an anti-CD4 monoclonal antibody. // Arthritis Rheum. 1991. — Vol. 34.-N2.-P. 129-140.

133. Horst-Bruinsma I., Dijkmans B. One year outcome of undifferentiated polyarthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - N 5. - P. 700-703.

134. Isaacs J.D. Autoantibody-positive RA patients have enhanced clinical response to rituximab when compared with seronegative patients. // Ann. Rheum. Dis. 2009. - Vol. 68. - N 3. - P. 442.

135. Jacobsson L.T., Askling J., Rantapaa-Dahlgvist S. Anti-TNF therapy and risk of death up to 8 years after treatment start. Results from the Swedish biologies register (ARTIS). // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - N 2. - P. 183.

136. Kang S.Y., Kim M.H. Measurement of inflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis. // Korean J. Lab. Med. 2010. - Vol. 30. - N 6. - P. 301-306.

137. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A. et al. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - N 2. - P. 1085-1089.

138. Keskin G., Inal A., Keskin D. et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrulli-nated peptide and anti-modified citrullinated vimentin antibodies in rheumatoid arthritis. // Protein Pept. Lett. 2008. - Vol. 15. - N 3. - P. 314-317.

139. Keystone E., Fleishmann R., Emery P. et al. Safety and efficacy of additional course of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. An open label extension analysis. // Arthr. Rheum. 2007. - Vol. 56. - N 4. - P. 3896-3908.

140. Koivula M.-K., Aman S., Karjalainen A. et al. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. -N 6. -P. 1443-1450.

141. Kuhn K.A., Kulik L., Tomooka B. et al. Antibodies against citrullinated proteins anhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. -N 8. - P. 961-979.

142. Kwon H.J., Cote T.R., Cuffe M.S. et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 138. —N 11.-P. 807-811.

143. Liu X., Jia R., Zhao J. et al. The role of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in the diagnosis of early rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. 2009. -Vol. 36.-N 6.-P. 1136-1142.

144. Martin F., Chan F.C. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics. // Ann. Rheum. Immunol. 2006. - Vol. 24. -N 1. - P. 467-496.

145. McGonagle D., Tan A.L., Madden J. et al. Rituximab use in everyday clinical practice as a first-line biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis. // Rheumatology (Oxford). 2008. - Vol. 47. - N 6. - P. 865867.

146. Mutlu N., Bicakcigil M., Tasan D.A. et al. Comparative Performance Analysis of 4 Different Anti-Citrullinated Protein Assays in the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. // J. Rheumatol. 2009. - Vol. 36. - N 3. - P. 491-500.

147. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. // Arthr. Res. Ther.-2008.-Vol. 21.-N 10.-P. R30.

148. Nell V.P.K., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. -2005.-Vol. 64.-N 2.-P. 1731-1736.

149. Nicaise-Roland P., Grootenboer Mignot S. et al. Antibodies to mutated ci-trullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy. // Arthr. Res. Ther. 2008. - Vol. 10. -N6.-P. 142.

150. Nieien M.M.J., van der Horst A.R., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - N 3. - P. 1199-1204.

151. Nieien M.M.J., van Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. // Arthr. Rheum. 2004. - Vol. 50. - N 2. - P. 380-386.

152. Nienhuis R.L., Mandema E. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor. // Ann. Rheum. Dis. 1964. - Vol. 23. - N 1. -P. 302-305.

153. Nishimoto N., Kishimoto T. Interleukin 6, from bench to bedside. // Nat. Clin. Prac. Rheumatol. 2006. - N 11. - P. 619-626.

154. Nissinen R., Leirisalo-Repo M., Peltomaa R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. // Ann. Rheum. Dis. — 2004. Vol. 52. - N 3. - P. 681-687.

155. Olsen N.J., Teal G.P., Brooks R.H. IgM-rheumatoid factor and responses to second-line drugs in rheumatoid arthritis. // Agents Actions. — 1991. — Vol. 34. -N 2.-P. 169-171.

156. Onrio Teng Y.K., Nivine Levarht E.W., Mojtaba H. et al. Immunohisto-chemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment. // Arthr. Rheum. 2007. - Vol. 56. - N 12. - P. 3909-3918.

157. Peluso G., Fuustin F., Gremese E. et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predictlong-term efficacy. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69. - N 3. - P. 683.

158. Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 1981. - Vol. 24. - N 1. - P. 13081315.

159. Poulsom H., Charles P.J. Antibodies to Citrullinated Vimentin are a Specific and Sensitive Marker for the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2008. - Vol. 34. - N 1. - P. 4-10.

160. Quinn M., Emery P. Are early arthritis clinics necessary? // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2005.-Vol. 19.-N1.-P. 1-17.

161. Rantapaa-Dahlqvist S., de Jong B.A., Berglin E. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 2003. - Vol. 48. -N 9. - P. 2741-2749.

162. Renger F., Bang H. Immediate determination of ACPA and rheumatoid fac-tora novel point of care test for detection of anti-MCV antibodies and rheumatoid factor using a lateral-flow immunoassay. // Arthr. Res. Ther. — 2010. — Vol. 12. N 3.-P. 120.

163. Rodrigues-Mahou M., Lopez-Longo F., Sanchez-Ramon S. et al. Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Anti-Sa/ Citrullinated Vimentin Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis. // Arthr. Rheum. 2006. - Vol. 55. - N 4. -P. 657-661.

164. Rose-John S., Scheller J., Elson G. et al. Interleukin-6 is coordinated by membranebound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. // J. Leukocyte Biol. 2006. - Vol. 80. - N 4. - P. 227.

165. Rosengren S., Wei N., Kalunian K.C. et al. elevated autoantibody content in rheumatoid arthritis synovia with lymphoid aggregates and the effect of Rituximab. // Arthr. Res. Ther. — 2008. Vol. 21. - N 10. - P. 105.

166. Saleem B., Mackie S., Quinn M. et al. Does the use of TNF antagonist therapy on poor prognosis, undifferentiated arthritis prevent progression to rheumatoid arthritis? // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 106. - N 6. - P. 30.

167. Saleem B., Nizam S., Emery P. Can remission be maintained with or without further drug therapy in rheumatoid arthritis? // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. -Vol. 24.-N6.-P. S33-S36.

168. Sanmarti R., Hernandez M.V., Gomes-Pueta J.A. Serum arthritis antibodies in rheumatoid arthritis. // Int. J. Adv. Rheumatol. 2008. - N 6. - P. 47-52.

169. Sato K., Tsuchiya M., Saldanha J. et al. Reshaping a human antibody to inhibit the inerieukin-6-dependent tumor cell growth. // Cancer. Res. 1993. - Vol. 53.-N2.-P. 851-856.

170. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognised by rheumatoid arthritis specific autoantibodies. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - N 3. - P. 273-281.

171. Schellekens G.A., Visser H., de Jong B.A. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. // Arthr. Rheum.-2000.-Vol. 43.-N l.-P. 155-163.

172. Sellam J., Rouanet S., Taoufic Y. et al. Predictive factors of response to ri-tuximab in rheumatoid arthritis with inadequate response or intolerance to anti-TNF: data from SMART trial. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69. - N 3. - P. 68.

173. Sghiri R., Bouajina E., Bargaoui D. et al. Value of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in diagnosing rheumatoid arthritis. // Rheumatol. Int. 2008. -Vol. 29.-N1.-P. 59-62.

174. Silverman G.J., Schwartzman S., Townsend M. et al. Identification of bio-markers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers. // Arthr. Rheum. 2009. - Vol. 60. - N 1. - P. 628.

175. Sinclair D., Hull R.G. Why do general practitioners request rheumatoid factor? A study of symptoms, requesting patterns and patient outcome. // Ann. Clin. Biochem. 2003. - Vol. 40. -N 2. - P. 131-137.

176. Smolen J.S., Kalden J.K., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of lefluno-mide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, multicentre trial. // Lancet. 1999. - Vol. 353. — N 11. -P. 259-266.

177. Smolen J.S., Sokka T., Pincus T. et al. A proposed treatment algorythm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate and quantitative measures. // Clin. Exp. Rheumatol. -2003. Vol. 31. -N 21. - P. 209-210.

178. Socca T., Willoughby J., Yazici Y. et al. Databases of patients with early rheumatoid arthritis in the USA. // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 2. - N 1. -P. S146-S153.

179. Sokka N.T., Kautiainen H., Mottonen T. et al. Work disability in rheumatoid arthritis 10 years after the diagnosis. // J.Rheumatol. 1999. - Vol. 81. - N 4. - P. 565-578.

180. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 2006. - Vol. 54. - N 6. - P. 3790-3798.

181. Soos L., Szekanecz Z., Szabo Z. et al. Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. — 2007. -Vol. 34.-N8.-P. 1658-1663.

182. Steinbrocker O., Traeger G.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. // J. Am. Med. Assoc. 1949. - Vol. 140. - N 3. - P. 659-662.

183. Strangefeld A., Evaslage M., Kekow J. et al. Effectiveness of treatment with Rituximab depends on autoantibody status results from 1 years experience in German Biologies Register RABBIT. // Arthr. Rheum. - 2009. - Vol. 60. - N 1. -P. 643.

184. Szekanecz Z., Soos L., Szabo Z. at al. Anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: as good as it gets? // Clin. Rev. Allergy. Immunol. — 2008. -Vol. 34.-N1.-P. 26-31.

185. Tak P.P., Cohen S.B., Emery P. et al. baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab. // Arthr. Rheum. 2006. - Vol. 54. - N 9. - P. 368.

186. Teng Y.K., Levarht E.W., Hashemi M. et al. Immunohistochemical analysis as a means to predict responsiveness to rituximab treatment. // Arthr. Rheum. — 2007. Vol. 56. -N 4. - P. 3909-3918.

187. Thurling R.M., Boumans M., Tekstra J. et al. The relationship between the type 1 interferon signature and the response to Rituximab in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 2010. - Vol. 86. - N 10. - P. 1002.

188. Thurling R.M., Boumans M.J.H., Vos K. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 2009. - Vol. 60. - N 1. - P. 630.

189. Thurling R.M., Vos K., Wijbrandts C.A. et al. synovial tissue response to Rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response. // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - N 2. - P. 917-925.

190. Toubi E., Kessel A., Slobodin G. et al. Changes in macrophage function after rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. -2007. Vol. 66. - N 6. - P. 818-820.

191. Uppal S.S., Raghupathy R., Hayat S.J. et al. Disease activity and cytokine production in mitogen-stimulated peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis. // Med. Princ. Pract. 2010. - Vol. 19. - N 1. - P. 33-39.

192. Ursum J., Nielen M.M., van Schaardenburg D. et al. Antibodies to mutated citrullinated vimentin and disease activity score in early arthritis: a cohort study. // Arthr. Res. Ther. 2008. - Vol. 10. -N 1. - P. R12.

193. Van Boekel M.A., Vossenaar E.R., van den Hoogen F. et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. // Arthr. Res. Ther. 2002. - Vol. 6. - N 4. - P. 87-93.

194. Voskuyl A.E., Zwinderman A.H., Westedt M.L. et al. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study.//Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. -N 1. - P. 190-192.

195. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-SA antibodies target citrullinated vimentin. // Arthr. Res. Ther. 2004. - Vol. 9.-N6.-P. R142-R150.

196. Vossenaar E.R., Robinson W.H. Citrullination and autoimmune disease: 8th Bertine koperberg meeting. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - N 3. - P. 1513-1515.

197. Wagner E., Skoumal M., Bayer P.M. et al. Antibody against mutated citrullinated vimentin: a new sensitive marker in the diagnosis of rheumatoid arthritis. // Rheumatol Int. 2009. - Vol. 29. -N 1. - P. 1315-1321.

198. Yamada R., Suzuki A., Chang X. et al. Citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. // Front. Biosci. 2005. - N 10. - P. 54-64.

199. Youinou P., Jamin C., Saraux F. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - Vol. 25. - N 2. - P. 318328.

200. Young B., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis. // B.M.J. 1979. - N 11. - P. 97-99.

201. Zimmermann C., Hoefler E., Steiner G. Diagnostic value of anti-CCP and anti-mutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - N 2. - P. 149.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

Автореферат диссертации по медицине на тему ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

Оглавление диссертации Воронина, Мария Сергеевна :: 2011 :: Ярославль

Введение диссертации по теме "Ревматология", Воронина, Мария Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Воронина, Мария Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций