Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Подходы к коррекции активности иммунного воспаления и ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных ревматоидным артритом генно-инженерными биологическими препаратами

На правах рукописи

Ж

" /

Мещерина Наталья Сергеевна

ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ АКТИВНОСТИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

\ 1 Да* 2014

Курск-2014

005556783

005556783

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

Афанасьев Станислав Степанович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное учреждение науки Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, заместитель директора по биотехнологии

Мешкова Раиса Яковлевна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии

Астафьева Наталья Григорьевна — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации

Защита диссертации состоится 19 февраля 2015 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (1шр:'\\\\\\.kurskmetl.com).

Автореферат разослан 2014 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Медико-социальная значимость ревматоидного артрита (РА) обусловлена широкой распространенностью и тяжелым неуклонно прогрессирующим течением заболевания, ранней инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни больных, а также отсутствием положительной динамики сердечнососудистой заболеваемости и смертности при РА, несмотря на значительные достижения в их снижении в общей популяции в течение последнего десятилетия.

Среди причин высокого кардиоваскулярного риска (КВР) у больных РА выделяют совокупность факторов, включающих накопление традиционных факторов риска (ТФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), персистирование хронического аутоиммунного воспаления, длительную терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и высокую распространенность коморбидных состояний (Попкова Т.В. и др., 2010; Nadareishvili Z. et al., 2008; van Halm V.P. et al., 2006; Del Rincón I. et al., 2004; Sattar N. et al., 2003; Chung C.P. et al., 2006). При этом надо отметить, что до настоящего времени механизмы развития и прогрессирования ССЗ при РА, остаются предметом научных дискуссий. В последние годы установлено, что многие иммунологические маркеры атеросклероза в высоких концентрациях определяются за несколько лет до развития РА и, с одной стороны, являются «предикторами» атеротромботических осложнений, ассоциируясь с ТФР ССЗ, а с другой - отражают течение хронического воспалительного процесса при РА (Насонов E.JI., 2012; Попкова Т.В. и др., 2011; Gonzalez-Gay М.А., 2012; Libby P., 2008; Sattar N., 2005). В связи с чем чрезвычайно важным представляется изучение иммуновоспалительных процессов, как наиболее ранних и, следовательно, потенциально обратимых механизмов развития эндотелиальной дисфункции, являющейся инициирующим фактором атерогенеза, предшествующим развитию макроскопической морфологической альтерации в стенках артерий.

Кроме того, результаты выполненных исследований свидетельствуют о наличии тесной зависимости между частотой возникновения ССЗ и параметрами ремоделирования артериального русла, включающими нарушения упруго-эластических и структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, при этом снижение податливости и увеличение жесткости магистральных артерий позиционируется в качестве независимого фактора риска развития ССЗ (Laurent S. et al., 2003; van Popele N.M. et al., 2006; Mattace-Raso F.U. et al., 2006; Mitchell G.F. et al., 2010). Однако при PA патогенетические механизмы формирования артериальной ригидности нуждаются в уточнении в виду недостаточной изученности и противоречивости имеющихся данных.

Важность оценки предикторов атеросклероза и факторов риска сердечнососудистых осложнений при РА не вызывает сомнений, особенно с учетом отсутствия до настоящего времени общей стратегии по контролю и

предупреждению кардиоваскулярной заболеваемости, предусматривающей как ранний мониторинг ТФР ССЗ, так и индивидуальные особенности течения заболевания.

В этой связи несомненный интерес представляет изучение кардиоваскулярных эффектов БПВП при РА. Это особенно важно в связи с разработкой и внедрением в клиническую практику широкого спектра «новых» БПВП, классифицируемых как генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Инфликсимаб и ритуксимаб были первыми ГИБП, примененными для лечения больных РА, использование которых позволило существенно улучшить результаты лечения, расширить представления о патогенетических механизмах прогрессирования РА (Насонов E.JL, 2013). Важно отметить, что на начальном этапе использования инфликсимаба и ритуксимаба в клинической практике исследования были направлены на подтверждение и оценку выраженности их терапевтического эффекта у различных категорий больных РА (Насонов Е.Л., 2013; Сигидин Я.А., 2009; Лукина Г.В., 2012). С накоплением опыта их применения стали возникать новые вопросы и проблемы, появилась необходимость совершенствования стратегии лечения, включая изучение кардиоваскулярных эффектов ГИБП. Следует подчеркнуть, что результаты выполненных к настоящему времени исследований не позволяют вынести окончательного суждения о влиянии ГИБП на развитие и прогрессирование ССЗ у больных РА (Попкова Т.В., 2010; Александрова E.H. и др., 2012; Новикова Д.С., 2013; Komai N. et al., 2007; Gonzalez-Gay M.A., 2010; Tarn L.S. et al., 2007; Kerekes G„ 2009; Popa C. et al., 2007; Chung E.S. et al., 2003; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2008; Sandoo A. et al., 2013), поскольку имеют предварительный характер и содержат противоречивую информацию, что определяет актуальность и научно-практическую значимость дальнейшего изучения этой проблемы, решение которой позволит оптимизировать и наиболее полно реализовать терапевтический потенциал ГИБП, уменьшить КВР у больных РА.

Цель исследования: сравнительная оценка влияния генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаба и ритуксимаба) на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональные свойства артериального русла у больных РА без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить в сыворотке крови уровень маркеров системного воспаления (вч-СРБ, ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6), SCD-40L, лептина, факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-ßi), трансмембранных белков RANKL/ОПГ у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами и длительностью РА.

2. Провести комплексную оценку состояния сосудистой реактивности (окклюзионная проба) и сывороточной концентрации серологических маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, МСР-1, SVCAM-1) у больных РА в зависимости от длительности заболевания и серопозитивности по РФ/АЦЦП.

3. Охарактеризовать структурно-функциональное состояние артериальной стенки в различных сосудистых бассейнах у больных РА в зависимости от клинико-иммунологических вариантов и длительности заболевания.

4. Установить ассоциативные взаимосвязи между иммунологическими маркерами кардиоваскулярного риска, показателями функционального состояния эндотелия и параметрами ремоделирования сосудистой стенки в различных бассейнах артериального русла у больных РА.

5. Проанализировать эффекты инфликсимаба на клиническую симптоматику, показатели активности иммунного воспаления, факторы роста, систему трансмембранных молекул ЯАЫКЬ/ОПГ, функциональное состояние эндотелия и морфофункциональные параметры артериального русла у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами и длительностью РА.

6. Изучить активность действия ритуксимаба на клиническую симптоматику, иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, функциональное состояние эндотелия и упруго-эластические свойства сосудистой стенки в различных бассейнах артериального русла в зависимости от клинико-иммунологического варианта и длительности РА.

7. Разработать и обосновать дифференцированные подходы к применению инфликсимаба и ритуксимаба для коррекции иммунных и неиммунных механизмов субклинического поражения артериального русла у больных РА без признаков ССЗ.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (номер гос. регистрации: 01201279989) по результатам исследований, проведенных на базе кафедры внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Князева Л.И.), в БМУ «КОКБ», г. Курск (гл. врач - к.м.н. Кожухов М.А.) в период с 2008-го по 2013 год, в соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, 2008). Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе (скрининг-период) проведено комплексное клиническое обследование 396 больных с верифицированным в соответствии с критериями АСЯ (1987) и/или АСЛ/ЕиЬАЯ (2010) диагнозом РА с целью диагностики сопутствующих ССЗ. Во второй этап был включен 181 больной РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии. На этапе скрининг-периода все пациенты с РА были обследованы согласно стандартам ведения больных, рекомендованным АРР (Насонов Е.Л., 2010). На втором этапе в соответствии с целью и задачами исследования оценка маркеров иммунного воспаления проводилась методом ИФА с определением уровней в сыворотке крови РФ и АЦЦП, вч-СРБ, ФНО-а, ИЛ-ф, ИЛ-6, зСО-40Ь, лептина, ТФР-Р1, ВЭФР-А, ФРФ, трансмембранных белков: ОПГ и ЯАМКЬ. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия включала определение уровня в сыворотке крови ЭТ-1, БУСАМ-1 и МСР-1 методом ИФА и исследование вазомоторной функции при проведении пробы с реактивной гиперемией на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия).

Визуализацию общих сонных артерий выполняли на ультразвуковом комплексе Acusón X /10, оснащенном линейным датчиком 7,5 МГц, с измерением диаметра просвета ОСА в систолу и диастолу и толщины КИМ ОСА. Для оценки локальной (каротидной) ригидности сосудистого русла определялся индекс жесткости ОСА. Исследование региональной (аортальной) артериальной жесткости включало оценку контурного анализа пульсовой волны на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия), для изучения суточной артериальной ригидности использовали амбулаторный монитор МнСДП-3 компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород), с применением программного обеспечения BPLab®. При обработке результатов, полученных в исследовании, использовали методы параметрической и непараметрической статистики с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTIC A Base for Windows версия 6,0 (StatSoft).

Научная новизна. Впервые установлено, что у больных РА без клинических признаков ССЗ наряду с увеличением сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6), вч-СРБ имеет место повышение в сыворотке крови уровней SCD-40L, лептина, факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р0- Установлено наличие дисбаланса в системе трансмембранных белков RANK.L/Onr, характеризовавшегося преимущественным увеличением уровня ОПГ у больных с длительностью РА менее 2 лет, при анамнезе заболевания более 2 лет в сыворотке крови преобладало содержание RANKL. Наибольшие изменения иммунных показателей определены у больных с длительным (более 2 лет) течением и высокой активностью (индекс DAS28) серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА. Проведенная комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных РА без клинических признаков кардиоваскулярной патологии, включающая определение вазорегулирующих (ЭТ-1), адгезивных (SVCAM-1) и иммуновоспалительных (МСР-1) свойств и вазомоторной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией), выявила признаки эндотелиальной дисфункции на ранних этапах заболевания (длительность менее 2 лет), более выраженные проявления которой определены при длительном (более 2 лет) течении РФ/АЦЦП-серопозитивного варианта заболевания. Впервые установлено, что у больных с длительностью РА менее 2 лет без сопутствующих ССЗ наряду с признаками эндотелиальной дисфункции на микро- и макроциркуляторном уровнях имеют место нарушения структурно-функциональных свойств артериального русла, включающие утолщение КИМ ОСА, повышение локальной (каротидной) и региональной (аортальной) артериальной ригидности, прогрессирующие с длительностью заболевания. Сравнение показателей ремоделирования артериального русла при различных клинико-иммунологических вариантах РА установило наличие более выраженных изменений при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. Впервые установлено, что исследованные провоспалительные медиаторы оказывают влияние на процессы ремоделирования определенных 6

участков сосудистого русла при РА. Определено, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6) и гиперпродукция вч-СРБ при РА коррелируют прежде всего с утолщением КИМ ОСА и нарушениями функции эндотелия как в системе мелких резистивных артерий и артериол, так и в крупных мышечных артериях. Доказано, что увеличение сывороточной концентрации 5СО-40Ь в большей степени ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией на микроциркуляторном уровне, спазмом мелких мышечных артерий, при этом в меньшей степени влияет на формирование артериальной ригидности крупных сосудов, таких как аорта и ее ветви. Впервые установлено, что гиперлептинемия у больных РА потенцирует развитие и прогрессирование патологической жесткости артериальной стенки преимущественно в крупных резистивных сосудах. Впервые выявлена патогенетическая связь гиперпродукции факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р,) с развитием нарушений вазомоторной функции эндотелия в крупных мышечных артериях, повышением каротидной и аортальной ригидности артериального русла. Впервые установлено, что выявленные в нашем исследовании изменения в системе трансмембранных белков ЛАМКЬ/ОПГ у больных с длительностью РА более 2 лет сопряжены в большей мере с прогрессированием региональной жесткости, при длительности заболевания менее 2 лет определено влияние системы трансмембранных белков на формирование эндотелиальной дисфункции на микрососудистом уровне. Показано, что при длительности РА более 2 лет гиперпродукция ЭТ-1, БУСАМ-1 и МСР-1 потенцирует нарушения структурно-функциональных свойств артерий в различных сосудистых бассейнах, что характеризуется нарастанием патологической ригидности стенки крупных резистивных сосудов и спазма мелких мышечных артерий.

Впервые проведенная сравнительная оценка влияния инфликсимаба и ритуксимаба на провоспалительные медиаторы (вч-СРБ, ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6), 5СО-40Ь, лептин, факторы роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р,), систему трансмембранных белков ЯАМКЬ/ОПГ, серологические маркеры эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, БУСАМ-1 и МСР-1) и параметры ремоделирования артериального русла у больных РА без клинических проявлений кардиоваскулярной патологии показала, что наряду с высокой противовоспалительной активностью исследуемые ГИБП обладают свойством корригировать структурно-функциональные нарушения в различных бассейнах артериального русла, что сопровождается регрессом признаков эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистой стенки. Выявлено, что длительная терапия инфликсимабом в сравнении с ритуксимабом обладает более активным противовоспалительным и вазопротективным действием при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте РА; ритуксимаб оказывает более эффективное влияние на исследуемые показатели при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. Впервые доказано, что применение инфликисмаба и ритуксимаба у больных с длительностью РА менее 2 лет обладает более выраженным корригирующим влиянием на уровень

исследованных иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска, дисфункцию эндотелия и маркеры субклинического поражения магистральных артерий различных сосудистых бассейнов, что обосновывает целесообразность их применения для профилактики ССЗ и снижения кардиоваскулярного риска у больных РА на ранних стадиях заболевания.

Теоретическая и практическая значимость. Внедрение результатов исследования. Проведенное определение в сыворотке крови медиаторов иммунного воспаления у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами и длительностью РА установило различия в их содержании; при ранних стадиях заболевания (длительность менее 2 лет) имело место более высокое содержание ФНО-а, ИЛ-1 р, ОПГ в сыворотке крови РФ/АЦЦП-серонегативных больных и ВЭФР-А при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет определено преимущественное увеличение сывороточного содержания ИЛ-6, 5СО-40Ь, лептина, ФРФ, ТФР-1(3 и ЯАМК.Ь. В результате выполненного исследования установлено наличие субклинического поражения магистральных артерий у больных РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии, диагностированного на ранних стадиях развития заболевания (при длительности менее 2 лет). У обследованных больных выявлено прогрессирование эндотелиальной дисфункции, ремоделирования артериального русла, повышение жесткости сосудистой стенки на разных уровнях (локальном и региональном) в различных сосудистых бассейнах с длительностью заболевания; большая степень обнаруженных изменений определена при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте РА. Выявленные у больных РА без сопутствующих ССЗ признаки субклинического поражения магистральных артерий обосновывают необходимость проведения комплексной оценки структурно-функционального состояния артериальной стенки в различных сосудистых бассейнах с целью ранней диагностики и выявления групп высокого кардиоваскулярного риска у данной категории больных. Проведенная сравнительная оценка терапевтической активности ритуксимаба и инфликсимаба позволила разработать дифференцированные подходы к профилактике ССЗ и снижению КВР у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами РА. Применение ритуксимаба в качестве базисной противовоспалительной и вазопротективной терапии более эффективно при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. При РФ/АЦЦП-серонегативном варианте РА для достижения большей активности корригирующего влияния на показатели иммунного воспаления и параметры ремоделирования артериального русла обосновано применение инфликсимаба. Установленная патогенетическая роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6), вч-СРБ, бСЭ-ДОЬ, факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р,), дисбаланса в системе трансмембранных белков ИАЫКЬ/ОПГ в развитии структурно-функциональных нарушений артериального русла обосновала целесообразность назначения инфликсимаба и ритуксимаба при ранних стадиях РА, что направлено на достижение большей эффективности противовоспалительного и вазопротективного действия ГИБП. 8

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс в БМУ «КОКБ» (г. Курск), ОБУЗ «КГКБ СМП» (г. Курск). Материалы диссертационного исследования используются в учебно-методической работе кафедр внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных РА без сердечно-сосудистых заболеваний наряду с увеличением уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6), вч-СРБ имеет место повышение сывороточной концентрации зСО-40Ь, лептина, факторов роста (ФРФ, ВЭФР-А, ТФР-1Р), дисбаланс в системе трансмембранных белков ЯАЫКЬ/ОПГ; данные изменения коррелируют с длительностью заболевания и серопозитивностью по РФ/АЦЦП.

2. При ранних стадиях РА (длительность заболевания менее 2 лет) в большей степени увеличено содержание ФНО-а, ИЛ-1р, ОПГ в сыворотке крови РФ/АЦЦП-серонегативных больных и ВЭФР-А при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания.

3. При длительности РА более 2 лет определено преимущественное увеличение сывороточного содержания вч-СРБ, ИЛ-6, $СО-40Ь, лептина, ФРФ, ТФР-1Р и ИАЫКЬ, наиболее высокая концентрация которых имеет место у больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным субтипом заболевания.

4. У больных РА без кардиоваскулярной патологии при длительности болезни менее 2 лет наблюдаются нарушения вазорегулирующей (увеличение уровня ЭТ-1), адгезивной (гиперэкспрессия 8УСАМ-1), иммуновоспалительной (гиперпродукция МСР-1) и вазомоторной функции эндотелия как в системе мелких резистивных артерий и артериол, так и в крупных мышечных сосудах, более выраженные при длительном (более 2 лет) течении РФ/АЦЦП-серопозитивного варианта заболевания.

5. При РА субклиническое поражение артериального русла в различных сосудистых бассейнах, включающее утолщение КИМ ОСА, повышение локальной (каротидной) и региональной (аортальной) жесткости, регистрируется на ранних этапах развития болезни (длительность менее 2 лет), более выраженные признаки ремоделирования сосудистой стенки определяются при длительном течении (более 2 лет) РФ/АЦЦП-серопозитивного варианта заболевания.

6. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6), вч-СРБ и гиперэкспрессия бСО-40Ь при РА индуцируют развитие эндотелиальной дисфункции на микро- и макрососудистом уровнях.

7. У больных РА без клинических признаков кардиоваскулярной патологии, факторами, обусловливающими повышение артериальной жесткости на локальном и региональном уровнях, являются гиперлептинемия, изменения в системе трансмембранных белков ЯАЫКЬ/ОПГ, эндотелиальная дисфункция.

8. Гиперэкспрессия факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р1) при РА ассоциируется с развитием вазомоторной дисфункции эндотелия сосудов, прогрессированием патологической каротидной и аортальной ригидности.

9. Инфликсимаб обладает более активным в сравнении с ритуксимабом корригирующим влиянием на иммунные и неиммунные (дисфункция эндотелия) механизмы структурно-функциональных нарушений магистральных артерий при РФ/АЦЦП-серонегативном варианте РА; более выраженным при длительности заболевания менее 2 лет.

10. Применение ритуксимаба характеризуется большей результативностью противовоспалительного и вазопротективного действия у больных с ранними стадиями РФ/АЦЦП-серопозитивного субтипа РА, что сопровождается уменьшением признаков эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов обеспечивается репрезентативностью и величиной выборки обследованного контингента, формированием основных и контрольной групп, сопоставимых по возрастно-половым характеристикам, строгим соблюдением при этом критериев включения и исключения из исследования, критериев стратификации при рандомизации, использованием комплексного подхода в диагностике и выбором современных лабораторно-инструментальных методов, соответствующих цели и задачам исследования, применением адекватных методов биостатистики для обработки и анализа результатов, согласованностью полученных и имеющихся данных клинических и экспериментальных исследований по теме диссертации. На основании системного анализа полученных результатов сформулированы аргументированные положения, выводы и практические рекомендации.

Основные положения диссертации представлены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мульфакториальной патологии» (Курск, 2011), VI и VII Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2011,2012), XVII и XVIII Международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, США, 2012; Лондон, Великобритания, 2013), IV научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2012), XIX и XX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2012, 2013), Международной научно-практической конференции «Медицинская наука: новые идеи и концепции» (Днепропетровск, 2012), 77-й, 78-й и 79-й Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012, 2013, 2014), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2013), XV Международной заочной научно-практической конференции «Инновации в науке» (Новосибирск, 2012), Международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, Бангкок, 2012), Международных научных конференциях 10

«Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Россия, Сочи, 2012; Франция, Париж, 2012); V Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2013), X Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия, вопросы медицины» (Москва, 2013), VII и VIII Международных конференциях молодых ученых-медиков (Курск, 2013; Воронеж, 2014), VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013), V международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2013).

Основные результаты исследования по материалам диссертации были доложены 03 июля 2014 года на заседании кафедры внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, на основе анализа отечественных и зарубежных источников литературы определены цель и задачи исследования, разработаны протоколы и выбраны оптимальные современные методы для выполнения научной работы, осуществлен отбор участников, которым лично проведен физикальный осмотр и анализ результатов лабораторно-инструментального обследования, выполненного в соответствии со стандартами оказания помощи и рекомендациями АРР. При участии сертифицированных специалистов выполнены лабораторные исследования иммунного статуса и дуплексное сканирование сонных артерий у обследуемого контингента. Автор самостоятельно проводила суточное мониторирование АД (МнСДП-3 ООО «Петр Телегин», Россия) с последующим определением показателей упруго-эластических свойств сосудистой стенки с помощью программного комплекса BPLab®, а также исследование эндотелиальной функции и артериальной ригидности путем оценки контурного анализа пульсовой волны и проведения пробы с реактивной гиперемией на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия). Автором самостоятельно была выполнена статистическая обработка полученных результатов, которые были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с имеющимися литературными данными, на их основании были сформулированы выводы и практические рекомендации. Доля автора в сборе информации по теме научной работы составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет 85-90%.

Публикации. Результаты диссертации изложены в 64 печатных работах, из них 22 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, 6 в коллективных монографиях, 2 публикации в международном журнале на английском языке «International journal of experimental education», включенном в Реферативный журнал, Базы данных ВИНИТИ и международную справочную систему «Ulrich's Periodicals directory»; содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Библиографический указатель включает 381 литературный источник, в том числе 90 русскоязычных и 291 зарубежный. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Общая характеристика исследования и обследованных больных

Исследование проводилось в два этапа. Первый этап соответствовал дизайну одномоментного (поперечного) исследования, в ходе которого проведено комплексное клиническое обследование 396 больных РА с целью исключения из дальнейшего исследования больных с сопутствующей кардиоваскулярной патологией. На втором этапе проведено

рандомизированное открытое исследование в параллельных группах {parallel group study), включавшее 181 больного РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии в возрасте от 18 до 50 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет. Средний возраст больных РА составил 39,4±6,5 лет.

Критерии включения пациентов во второй этап исследования: возраст не моложе 18 и не старше 50 лет; активное течение РА в течение последних 3 месяцев; индекс DAS28 на момент включения в исследование - 3,2 балла и выше; сохраненная способность к самообслуживанию; использование любых БПВП в течение последних 3 месяцев до начала исследования; применение метотрексата в течение не менее 8 недель до начала скрининг-периода в стабильной дозе (15-20 мг/неделю); отсутствие эффекта (через 3 месяца) и/или невозможность достижения ремиссии (через 6 месяцев) на фоне приема стандартных БПВП в оптимальных дозах.

Критерии исключения из второго этапа исследования: низкая активность РА (индекс DAS28 менее 3,2 баллов); наличие коморбидной кардиоваскулярной патологии (АГ, любые формы ИБС, ХСН), СД, заболеваний почек (уровень креатинина выше 133 мкмоль/л) и печени (уровни ACT, АЛТ, билирубина, в 3 и более раза превышающие нормальные значения), ожирения (ИМТ более 30 кг/м2); проведение внутрисуставных инъекций ГКС менее чем за 4 недели до рандомизации; прием преднизолона или его эквивалентов внутрь в дозе более 20 мг/сут; любые злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе.

Кпинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных РА (п-181)

Показатели Значения исследуемых показателей

Пол, м/ж, п (%) 37 (20,4)/ 144(79,6)

Возраст, годы (М±ш) 39,4±6,5

ИМТ, кг/м2 (Me [25Q;75Q]) 25,6 [18,9;29,3]

Курение, п (%) 42 (23,2%)

Отягощенный анамнез по АГ, ИБС, СД, п (%) 22(12,1%)

Общий холестерин, ммоль/л (Me [25Q;75Q]) 4,2 [3,7;5,1]

ЛПВП, ммоль/л (Me [25Q;75Q]) 1,62 [1,23; 1,89]

ЛПНП, ммоль/л (Me [25Q;75Q]) 2,4 12,29,3,14]

Индекс атерогенности, усл. ед. (Me [25Q,75Q]) 2,6 [1,7,3,1]

KBP по шкале SCORE, n (%): низкий/умеренный/высокий/очень высокий 39(21,5)/ 114(63)/28(15,5)/0

Длительность РА, месяцы (Me [25Q;75Q]) 21,8 [8,3;45,6]

Внесуставные проявления, n (%) 134 (74,0)

ЧБС 28 / ЧПС 28 (Me [25Q;75Q]) 14,8 [10,1;17,3]/ 13,7 [9,8;16,9]

ВАШ боль, мм (Me [25Q;75Q]) 59,2 [48,0;64,9]

Утренняя скованность, мин (Me [25Q;75Q]) 96,4 [100,8; 142,3]

DAS 28, баллы (Me [25Q.75Q]) 5,2 [4,2;6,6]

СОЭ, мм/ч / СРБ, мг/мл (Me [25Q;75Q]) 38,3 [31,1 ;47,4] /18,5[ 14,6;26,1 ]

Иммунологический субтип РА (по РФ и/или АЦЦП), п (%): негативный / позитивный 87 (48,0)/94 (52,0)

Рентгенологическая стадия по Штейнброккеру, п (%): I / II / III / IV 6 (3,4)/62 (34,2)/ 113(62,4) /0

Функциональный класс, п (%). 1 /11 / 111 / IV 14 (7,7)/148 (81,8)/19 (10,5)/0

Предшествующая терапия БПВП, п (%): метотрексат / лефлуномид / сульфасалазин 151 (83,4)/22 (12,2)/8 (4,4)

Прием ГКС/НПВП,п(%) 106(58,5)/ 162(89,5)

Среди обследованных больных было 37 мужчин (20,4%) и 144 женщины (79,6%); 45,8% больных (п=83) имели ранний РА с длительностью анамнеза болезни менее 2 лет, у 54,2% больных (п=98) длительность РА превышала 2-летний период; у 94 (52%) больных имел место РФ/АЦЦП-серопозитивный вариант РА, у 87 (48%) пациентов - РФ/АЦЦП-серонегативный вариант заболевания. Внесуставные проявления РА были определены у 134 (74,0%) больных, наиболее часто встречались: ревматоидные узелки - у 84 (46,4%) больных, амиотрофический синдром - у 114 (63%) больных, анемия - у 68 (37,5%) больных, периферическая нейропатия - у 17 (9,3%) больных, капилляриты - у 14 (7,7%) больных и эписклерит имел место у 6 (3,3%) больных. Большинство обследованных больных РА (83,4%) получали в

качестве БПВП метотрексат (15,0-20,0 мг/неделю), примерно половина пациентов (58%) принимали системные ГКС. Среди пациентов, включенных в исследование, у 22 (12,1%) больных имел место отягощенный по ССЗ семейный анамнез, при оценке по шкале SCORE 63% и 21,5% больных имели соответственно умеренный (п=114) или низкий (п=39) кардиоваскулярный риск.

Критериями стратификации при проведении рандомизации больных РА явились: длительность и активность заболевания, серопозитивность по РФ и/или АЦЦП, вид терапевтического вмешательства. С учетом указанных критериев все больные РА в зависимости от получаемой терапии были рандомизированы на группы. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

ПЕРВЫЙ ЭТАП Обследование когорты больных РА (и -396)

ВТОРОЙ ЭТАП

Больные PA II - III степени активности без признаков кардиоваскулярной патология

(п=181)

Контроль исходного состояние

(Больные с дшпельностью РФ/АЦЦП -серохегатавного варианта РА менее 2-х лет (11-39)

Больные с длительностью РФ/АЦЦП-серонегагпвного варианта РА более 2-х лет (№■48)

Больные с длительностью РФ/АЦЦП :еропоитшного варианта РА менее 2-х лет (11-44)

рЧй <

<!

флнкснмаб (и= 19)

Ритуксимаб (11—20) Цифлнкснмаб (it—20)

Ритуксимаб (и=28) (Инфдиксиыаб (п=20)

|рптуксш*аб (11—24)

Больные с длительностью РФ/АЦЦП-серолоздтпвното варианта РА более 2-х лет (и=50)

" | Ритуксимаб (п—30)

Рис. 1. Дизайн исследования.

Ритуксимаб вводили в соответствии с рекомендуемой схемой применения по 1000 мг внутривенно капельно (в течение 5-6 часов) при включении в исследование и через 2 недели, через 6 месяцев проводили повторный курс (всего 4 инфузии). Инфликсимаб применялся в дозе 3 мг/кг в соответствии с рекомендуемой схемой лечения: 0, 2, 4, 6 недели; затем каждые 8 недель в течение 12 месяцев. Все обследованные больные до и во время терапии ГИБП получали стабильную дозу метотрексата 12,5-15,0 мг/неделю. В случае если при включении в исследование пациент получал ГКС внутрь в дозе, в пересчете 14

на преднизолон, не превышающей 15 мг/сут, его применение продолжалось. Анализ результативности вмешательства базировался на промежуточных «суррогатных» критериях. Для оценки клинической эффективности терапии использовали критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.

Группу контроля составили 46 клинически здоровых лиц в возрасте 38,8±4,7 лет (из них 39 (84,7%) женщин и 7 (15,3%) мужчин).

Методы лабораторно-инструментальных исследований

В ходе первого этапа (скрининг-периода) всем больным РА проводилось: объективное обследование с подробной оценкой состояния суставов, позволяющее оценить активность заболевания и интенсивность боли с помощью специальных аналоговых шкал и индексов активности (DAS28, BAÜI); определение кардиоваскулярного риска по шкале SCORE; лабораторное обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, билирубин, ACT, АЛТ), уровень глюкозы сыворотки крови; инструментальное обследование: ЭКГ, рентгенография суставов кистей и стоп, флюорография грудной клетки, Эхо-КГ.

В ходе второго этапа исследования у больных РА иммуноферментным методом оценивали уровень IgM РФ и АЦЦП («ORGenTec Diagnostika», Германия). Концентрацию С-реактивного белка (вч-СРБ) определяли высокочувствительным иммуноферментным методом («F. Hofftnan-LaRoche», Австрия). Методом твердофазного иммуноферментного анализа исследовали содержание в сыворотке крови: ФНО-а, ИЛ-Iß и ИЛ-6 (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург), растворимой изоформы лиганда CD40 (sCD-40L) («Bender Med Systems», Австрия), лептина («Diagnostic Biochem Canada Jnc» , Канада), эндотелина-1 (ЭТ-1) («Biomedica», Австрия), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) («Bender Med Systems», Австрия), трансформирующего фактора роста-ßl (ТФР-ßl) («Amersham Pharmacia Biotech»), васкулоэндотелиального фактора роста-А (ВЭФР-А) («Bender Med Systems», Австрия), фактора роста фибробластов (ФРФ) («Biosource», Бельгия), остеопротегерина (ОПГ) и RANKL («Bender Med Systems» и «Biomedica», Австрия).

Примечание: Исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК»,за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Кроме того, всем больным до начала лечения инфликсимабом осуществлялся предварительный скрининг в отношении выявления туберкулезной инфекции (проба Манту и рентгенография органов грудной клетки). В группе больных, получавших ритуксимаб, до инициации терапии проводился предварительный скрининг на серологические маркеры вирусов гепатитов В и С, ВИЧ.

Исследование эндотелиальной функции и региональной артериальной жесткости включало оценку контурного анализа

пульсовой волны и проведение пробы с реактивной гиперемией на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения тестов (Парфенов A.C., 2008, 2012). При контурном анализе пульсовой волны оценивались следующие параметры: индекс жесткости (S1, stiffiiess index, м/с), индекс отражения (RI, reflection index, %), индекс аугментации (Alp, augmentation index, %), центральное систолическое давление - прогноз (Spa, Systolic Pressure Aortic - prognosis, мм рт.ст.). В ходе выполнения окклюзионной пробы анализировался индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами. Для изучения суточной артериальной ригидности использовали амбулаторный монитор МнСДП-3 компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород), с последующей оценкой региональной жесткости сосудистой стенки с применением программного обеспечения BPLab®. Автоматически вычисляли следующие среднесуточные показатели: время распространения пульсовой волны (РТТ - Pulse Transit Time, мс); индекс аугментации (Alx - Augmentation index, %); максимальную скорость нарастания артериального давления ((dP/dt)max, мм рт.ст./сек.). Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием метода дуплексного сканирования в М- и B-режимах после 10-минутного отдыха пациента на ультразвуковом комплексе Acusón X /10, оснащенного линейным датчиком 7,5 МГц. В М-режиме измеряли диаметр просвета ОСА в систолу и диастолу, для сравнения между группами вычисляли среднее значение, равное Vi суммы систолического и диастолического диаметров. Измерение толщины КИМ общей сонной артерии осуществлялось в B-режиме в соответствии со стандартным протоколом на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифуркации по задней стенке общей сонной артерии с обеих сторон. В дальнейшем рассчитывалась средняя толщина КИМ как среднее из всех 12 измерений. Согласно рекомендациям ASE Consensus Statement (Stein J.H. et al., 2008), для оценки толщины КИМ использовались средние значения, полученные в Carotid Atherosclerosis Progression Study, показатели выше 75-й процентили в соответствующей возрастной группе считались высокими и соответствовали увеличению КВР (Lorenz M.W. et al., 2006). Для оценки структурно-функциональных свойств ОСА определялся индекс жесткости (stiffnes index ß), который характеризует локальную ригидность сосудистого русла. Индекс жесткости вычисляли по формуле: ß=log(CАД/ДАД)/(ДД/Д) (усл. ед.), где Д - диаметр общей сонной артерии в диастолу; ДД — разница диаметров общей сонной артерии в систолу и диастолу; САД - систолическое артериальное давление (АД); ДАД - диастолическое АД (Мельникова J1.B., 2009).

Определение иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска в сыворотке крови, функционального состояния эндотелия и параметров ремоделирования артериального русла у больных РА проводилось дважды: до лечения и после 12 месяцев терапии ГИБП. 16

Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования (Гланц С., 1998; Реброва О.Ю., 2011). Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA Base for Windows версия 6,0 (StatSoft) и включала методы как параметрического, так и непараметрического анализа. Характер распределения вариант определялся по критерию Колмогорова-Смирнова, равенство генеральных дисперсий контролировали с помощью F-критерия Фишера. Полученные результаты представлены в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (s) в случае нормального распределения переменных или медианы (Me) с интерквартильным размахом 25 - 75 процентиль ([25Q;75Q]) при распределении, отличном от нормального. Данные для показателей с номинальным (качественным) типом шкалы представлены в виде абсолютных частот и доли в группе в процентах. Для установления значимости различий между группами до лечения по количественным признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA) по критерию Манна-Уитни (для 2 независимых групп) или Крускала-Уоллиса (для 3 и более независимых групп). Для оценки взаимосвязи между изучаемыми количественными параметрами применялся метод ранговой корреляции Спирмена (г), с расчетом коэффициентов частной корреляции под контролем длительности РА и серопозитивности по РФ/АЦЦП (г2 и г3 соответственно). Для оценки результативности вмешательства (одна группа до и после лечения) применялся критерий Вилкоксона. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Содержание иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом. Результаты определения в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ip и ИЛ-6) при РА показали статистически значимое повышение их концентрации во всех группах обследованных больных в сравнении с контролем. При этом наибольший уровень ФНО-а (206,1 [186,3;223,4] пг/мл, р=0,046) и ИЛ-ip (164,7 [140,3; 180,1] пг/мл, р=0,025) имел место в группе больных с серонегативным по РФ/АЦЦП вариантом РА длительностью менее 2 лет; максимально высокая концентрация ИЛ-6 (234,6 [201,3;258,1] пг/мл, р=0,018) отмечалась у больных с длительным течением РФ/АЦЦП-серопозитивного РА.

Выявлено повышение сывороточной концентрации вч-СРБ у всех больных РА в сравнении с контролем (1,4[0,9;2,1] мг/л, р=0,001), в большей степени при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте РА с длительностью болезни более 2 лет (18,5[12,4;22,1] мг/л, р<0,001) (рис. 2).

Сяроиягггмвным РА Сврогегаггмвиым РА

С»{>««• г «тайный ра В Боже г л<

Рис. 2. Концентрация вч-СРБ и уровень лептина в сыворотке крови больных РА в зависимости от клинико-иммунологического варианта и длительности заболевания.

Кроме того, определено увеличение содержания лептина у обследованных больных РА, в большей степени в группе РФ/АЦЦП-серопозитивных больных с анамнезом болезни более 2 лет (18,3 [11,1;21,7] нг/мл, р<0,001). При этом максимальная концентрация лептина имела место у больных с дефицитом массы тела (ИМТ менее 20 кг/м2) при РФ/АЦЦП-серопозитивном варианте РА (21,3 [18,4:26,3] нг/мл), которая соответственно в среднем в 1,8 раза (р=0,01) и в 1,4 раза (р=0,01) превышала его уровень у больных с ИМТ 20-28 кг/м2 и ИМТ более 28 кг/м2. Уровень лептина в сыворотке крови больных с РФ/АЦЦП-серонегативным РА при нормальном ИМТ (13,8 [10,3:16,3] нг/мл) в среднем на 17,7% (р=0,05) и 32% (р=0,001) был соответственно ниже, чем у больных с низким или избыточным ИМТ. Установлено наличие положительных корреляционных связей между сывороточной концентрацией лептина и ИМТ (г=0,78; р=0,01), индексом ОА828 (г=0,66; р=0,01), уровнем РФ и АЦЦП (г=0,65, р=0,035; г=0,73, р=0,04 соответственно), также вч-СРБ (г=0,64; р=0,008).

У обследованных больных РА концентрация бСВ-40Ь значимо превышала контрольный уровень (5,2 [2,9;4,8] нг/мл, р<0,001) (рис. 3). Максимальная сывороточная концентрация бСО-40Ь (18,3 [16,2;21,5] нг/мл) отмечена в группе больных с анамнезом РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет. Наблюдались положительные корреляционные связи между сывороточным уровнем зСО-40Ь, длительностью и активностью (индекс ЭА828) заболевания (г=0,64, р=0,03; г=0,68, р=0,002 соответственно).

_ ............................. А 1

( Л

I

Л

I Р ------------------ —^-----------

РФ/АЦЦП-свропозитивныи вариант РА зСО-ДОЦ нг/ип

. _____'. ...-й- -

==вЗЕ

■ |>-(ММ8

Рис. 3. Содержание 5СЭ-40Ь в сыворотке крови больных с различной длительностью РА.

При РА установлено статистически значимое в сравнении с контролем увеличение сывороточного содержания ФРФ, ТФР-Р) и ВЭФР-А (2,7 [1,5;4,9] пг/мл, 40,4 [21,3;61,56] пг/мл и 24,1 [9,5;41,4] пг/мл соответственно). Наиболее высокая концентрация ВЭФР-А выявлена у больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет (162,3 [101,4:188,7] пг/мл, р<0,001), при этом максимальное содержание ФРФ и ТФР-^! было определено при длительном анамнезе (более 2 лет) РФ/АЦЦП-серопозитивного РА (26,4 [10,1:48,9] пг/мл, р<0,001 и 126,4 [82,1:143,6] пг/мл, р<0,001 соответственно). Высокой степени корреляции (0,71>г<0,9, р<0,001) определены между уровнем ФРФ и ФНО-а, ТФР-Р, и ИЛ-10 при длительности РА более 2 лет; при анамнезе заболевания менее 2 лет - между ВЭФР-А и ФНО-а, ИЛ-6.

Определение у больных РА сывороточного содержания ЯАЫКЬ и ОПГ показало статистически значимое повышение их уровня в сравнении с контролем (рис. 4). При длительности серонегативного РА менее 2 лет уровень ОПГ был в среднем в 3,6 раза (р=0,005) выше контроля и в 2,1 раза (р=0,01) -показателя у больных с анамнезом болезни более 2 лет (4,7 [3,2;7,8] пмоль/л). У больных с длительностью серонегативного РА более 2 лет концентрация ЯАЬЛСЬ более чем в 9 раз (р=0,001) превышала значение контроля и на 30,6% (р=0,01) была выше в сравнении с величиной у больных с длительностью болезни

менее 2 лет (1,13 [0,36;1,41] пмоль/л).

Г л .......................т р=0,005 •

1 т

—'

Рис. 4. Содержание остеопротегерина и ЯАЫКЬ в сыворотке крови больных с РФ/АЦЦП-серонегативным РА.

У больных с длительностью серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет уровень ОПГ более чем в 3 раза (р=0,001) превосходил показатель контрольной группы и на 42% (р=0,03) его значение при позднем РА (4,0 [3,1 ;6,9] пмоль/л) (рис. 5).

Ост*опроигцжн, шоль/а 14- А А

< р-0,001у р=0,03 *

I--Д-=

, ..:: р-«л4 1 у..............

У

О1--------—- ■ мм»

Контроль Ком* 2-х «от П25*.Г5%

Ион** 2-х вот

Рис. 5. Уровень остеопротегерина и ЯАЫКЬ в сыворотке крови больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным РА.

Увеличение анамнеза РА свыше 2 лет сопровождалось повышением уровня ЯЛИКЬ, который у больных этой группы более чем в 10 раз (р<0,001) превышал показатель контроля и на 38,2% (р=0,01) был выше значения у больных с длительностью заболевания менее 2 лет (1,06 [0,41 ;1,14] пмоль/л). Установлено наличие положительных корреляционных связей между сывороточным уровнем ИАМКЬ, длительностью РА и индексом БА828, уровнем РФ и АЦЦП, обратная зависимость определена между содержанием ОПГ и концентрацией РФ и АЦЦП.

Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом. Определение серологических маркеров эндотелиальной функции у больных РА выявило статистически значимое увеличение сывороточного содержания ЭТ-1, БУСАМ-] и МСР-1 в сравнении с контролем (7,45 [5,65;11,9] нг/л, 233,1 [139,4;286,3] мг/мл и 102,16 [74,5;122,48] пг/мл соответственно). Наиболее высокий уровень данных показателей определен у больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным РА в сравнении со значениями в аналогичных группах РФ/АЦЦП-серонегативных больных: при длительности болезни менее 2 лет содержание БУСАМ-1 и МСР-1 соответственно было выше на 14,2% (р=0,001) и 32,6% (р=0,016), концентрация ЭТ-1 в среднем на 23,9% (р=0,05) -при длительности заболевания более 2 лет.

При выполнении пробы с реактивной гиперемией выявлена приблизительно одинаковая частота снижения ПАС в пределах 1,5-2,0 во всех группах обследованных больных РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии при значительном увеличении доли пациентов с ПАС менее 1,5 в группе РФ/АЦЦП-серопозитивного РА (рис. 6). Установлено снижение индекса окклюзии по амплитуде у РФ/АЦЦП-серонегативных больных с длительностью РА менее 2 лет в среднем на 25,7% (р=0,04) по сравнению с контролем (2,1 [1,8;2,3]), у больных с анамнезом заболевания более 2 лет данный показатель был на 46,3% (р=0,01) ниже значения контрольной группы._

Рис. 6. Постокклюзионный прирост амплитуды сигнала у больных РА.

При РФ/АЦЦП-серопозитивном РА у больных с длительностью заболевания менее 2 лет этот показатель был ниже в среднем на 34,6% (р=0,03), при длительности болезни более 2 лет на - 42,3% (р=0,01) в сравнении со 20

значением контроля. По данным окклюзионной пробы установлено статистически значимое уменьшение величины сдвига фаз между каналами у больных РА в сравнении с контролем (11,2 [8,1;15,4] мс) в среднем в 1,4 раза (р=0,036) при длительности РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет и в 1,7 раза (р=0,008) - у больных с длительным анамнезом болезни. При РФ/АЦЦП-серопозитивном РА установлено снижение данного показателя в сравнении с контролем более чем в 3 раза (р=0,001) при длительном анамнезе болезни; при раннем РА уменьшение его значения составило 30,8% (р=0,04). Выявлены статистически значимые положительные взаимосвязи между длительностью РА и индексом окклюзии по амплитуде, показателем сдвига фаз по каналам; также между индексами окклюзии по амплитуде и ОАБ28; между величиной сдвига фаз по каналам и уровнем РФ.

Морфофункциональные свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. Установлено, что доля пациентов с РА, толщина КИМ ОСА которых превышала значение 75-й процентили, суммарно составила 74% (п=134) и была выше показателя в группе здоровых лиц. Количество больных с утолщением КИМ ОСА было больше при длительности заболевания свыше 2 лет (рис. 7). ______

Серопозитионый РА более 2 лет

Серопозитивный РА менее 2 лет

Серонегативный РА более 2 лет

Серонегатиеный РА менее 2 лет

Контроль

ы менее 75-й [а4%| процентили

в более 75-й процентили

Рис. 7. Структура исследуемых групп в зависимости от процентильного распределения значений толщины КИМ.

Среди всех обследованных больных РА наиболее высокие значения толщины КИМ ОСА (0,99 [0,68; 1,18] мм) выявлены у пациентов с длительным (более 2 лет) анамнезом РФ/АЦЦП-серопозитивного РА; у больных этой группы также определен более высокий индекс жесткости ОСА (7,2 [5,7;9,3] усл.ед).Установлено наличие положительных связей между ОА528 и КИМ ОСА (г=0,45, р=0,008), длительностью РА, индексом жесткости ОСА (г=0,48, р=0,028) и величиной КИМ ОСА (г=0,51, р=0,04), а также между величиной КИМ ОСА и уровнем РФ и АЦЦП (г=0,49, р=0,04 и г=0,45, р=0,003 соответственно).

Результаты контурного анализа пульсовой волны, зарегистрированной методом фотоплетизмографии, показали наличие у большинства обследованных больных РА патологических кривых типа «В» и «А», характерных для лиц пожилого возраста и лиц с ССЗ, большая частота регистрации которых (у 92% больных) была определена в группе больных с

длительным течением заболевания (рис. 8, 9). _

юо% .............................................................. ........................................................................................

80%

60%

40%

20%

0%

А - Женщина, 38 лет, из группы контроля, возраст сосудистой стенки - 31 г., тип пульсовой кривой С: 100%; Б - Пациентка Б., 40 лет, РФ/АЦЦП-серопозитивный РА, длительность заболевания 2 года, 8 мес., DAS28 = 6,4, ФК И, возраст сосудистой стенки - 74 г., тип пульсовой кривой А: 100%;

В - Пациентка Л., 29 лет, РФ/АЦЦП-серопозитивный РА, длительность заболевания 1 год, 2 мес., DAS28 = 5,8, ФК I, возраст сосудистой стенки - 49 л., тип пульсовой кривой А:70%, В:30%.

У всех обследованных больных, как с серопозитивным, так и с серонегативным по РФ/АЦЦП вариантами, РА наблюдалось статистически значимое в сравнении с контролем (-12,1 [6,8;-18,6]%) увеличение индекса аугментации (Alp). При этом среднегрупповое значение Alp (19,4 [15,8;38,1]%) у больных с длительностью серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА более 2 лет было выше, чем у РФ/АЦЦП-серонегативных пациентов в среднем в 1,6 раза (р=0,036). Оценка индекса жесткости (SI) установила статистически значимое его увеличение у всех больных РА по сравнению с контролем (6,7 [5,9;8,2] м/с). Изучение индекса SI при различной длительности РФ/АЦЦП-серонегативного РА, не выявило статистически значимых различий в сравниваемых группах. Что касается изменений индекса SI у больных с серопозитивным по РФ/АЦЦП вариантом РА, то при длительности заболевания более 2 лет данный показатель в среднем на 11,2% (р=0,022) превышал значения в группе больных с меньшей длительностью анамнеза болезни (8,5 22

[7,8;9,6] м/с). Выявлено статистически значимое увеличение индекса отражения (RI) в сравнении с контролем у больных РА с анамнезом болезни более 2 лет, наибольшее значение данного показателя было зарегистрировано при РФ/АЦЦП-серопозитивном варианте (62,0 [43,9;74,3] %). Установлены положительные корреляционные связи между длительностью РА и индексами Alp, SI; между индексами DAS28 и Alp, SI; между уровнем РФ и индексами Alp, SI иИ.

Изучение региональной жесткости по данным бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ показало, что у всех обследованных больных РА имеет место снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с контрольной группой. Так, показатель времени распространения пульсовой волны (РТТ) при длительности серонегативного варианта РА менее 2 лет был на 10,8% (р=0,046) ниже контрольного значения (130,6 [118,8; 141,5] мс) и на 8,9% (р=0,018) превышал показатель у больных с анамнезом РА более 2 лет. Наименьшее значение времени распространения пульсовой волны было зарегистрировано у больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет (108,1 [100,4;115,8] мс), которое в среднем на 12,5% (р=0,006) было ниже этой величины у больных с аналогичной длительностью серонегативного по РФ/АЦЦП варианта заболевания. Определено увеличение индекса аугментации (А1х) во всех группах обследованных больных, при этом наиболее высокое среднегрупповое значение данного показателя определено у больных с анамнезом РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет, у больных этой группы индекс А1х в среднем более чем в 16 раз (р=0,001) превышал значение контроля (-21,6 [-30,9;-18,8]%) и в 6,5 раз (р=0,014) - показатель при длительности заболевания менее 2 лет (-2,1 [10,3;-6,1]%). Максимальная скорость нарастания артериального давления ((dP/dt)max) была выше в среднем в 1,3 раза (р=0,04) при длительности РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет и в 1,5 раза (р=0,005) — при анамнезе болезни более 2 лет по сравнению с группой контроля (582,4 [521,7;687,6] мм рт.ст./сек.). При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет (dP/dt)max была выше контроля в среднем на 13,4% (р=0,026), при анамнезе болезни более 2 лет — на 18,3% (р=0,01) превышала значение контроля и в 1,3 раза (р=0,005) показатель в группе серонегативных больных с аналогичной длительностью болезни. Проведенный корреляционный анализ установил наличие положительных связей между величиной индексов DAS28 и А1х, между индексом А1х и сывороточной концентрацией РФ и АЦЦП; отрицательная взаимосвязь определена между РТТ и индексом DAS28, длительностью РА.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции и артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом. Для установления взаимосвязей между показателями функционального состояния эндотелия, структурно-функциональными характеристиками стенки сосудов в различных бассейнах артериального русла и иммунологическими маркерами КВР при РА в нашей работе проведен анализ корреляционных связей с использованием метода

ранговой корреляции по Спирмену. Для выявления реальной значимости отдельных медиаторов КВР по отношению к некоторому параметру, характеризующему субклиническое поражение сосудистого русла, вероятность которого зависела от других факторов (длительность заболевания, серопозитивность по РФ/АЦЦП), рассчитывали и анализировали коэффициенты частной корреляции под контролем этого фактора.

Установлено, что уровень вч-СРБ в большей степени коррелирует с толщиной КИМ, индексом жесткости ОСА (г3=0,61, рз<0,01 и г3=0,58, р3<0,001 соответственно) и параметрами вазомоторной функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами) (г3= -0,68, р3<0,05 и г3= -0,64, р3<0,001 соответственно), при этом в меньшей степени связан с параметрами, отражающими региональную ригидность сосудистого русла: индексами Alp, SI, AIx, РТТ (г3=0,41, р3<0,01; г3=0,38, р3<0,01; г3=0,42, р3<0,01 и г3=-0,44, р3<0,01 соответственно). Выявлены корреляционные связи между уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-Iß, ИЛ-6) и характеристиками вазомоторной функции эндотелия: индексом окклюзии по амплитуде (г2=-0,64, р2<0,001; г2=-0,56, р2<0,01; г3=-0,66, р3<0,001 соответственно) ивеличиной сдвига фаз между каналам (г2=-0,58, р2<0,01; г2=-0,54, р2<0,01; г3=-0,56, р3<0,01 соответственно), толщиной КИМ ОСА (г2=0,48, р2<0,001; г2=0,52, р2<0,001; г3=0,56, р3<0,001 соответственно). Определены корреляционные связи между уровнем SCD-40L и показателями вазомоторной функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами), ремоделирования артериального русла (толщиной КИМ ОСА, индексом жесткости ОСА, РТТ и индексами Alp, SI, AIx, RI); коэффициенты частной корреляции под контролем длительности РА и серопозитивности по РФ/АЦЦП соответственно составили: г3=-0,64, р3<0,01; г3=-0,52, р3<0,001; г3=0,49, р3<0,001; г3=0,44, р3<0,01; г3=-0,41, р3<0,01; г3=0,43, р3<0,01; г3=0,54, р3<0,001; г3=0,36, р3<0,05; г3=0,58, р3<0,01.

Выявлена зависимость между концентрацией лептина, толщиной КИМ ОСА (г3=0,48, р3<0,05) и индексом жесткости ОСА (г3=0,62, р3<0,001); гиперлептинемия также ассоциировалась со снижением индекса окклюзии по амплитуде и сдвига фаз между каналами по данным пробы с реактивной гиперемией (г3=-0,42, р3<0,01 и г3=-0,48, р3<0,01 соответственно). При этом сывороточный уровень лептина в большей степени коррелировал с величиной индексов Alp, SI, AIx (r3=0,52, p3<0,01; r3=0,56, p3<0,01 и r3=0,46, p3<0,05), сильная обратная связь установлена между лептином и РТТ (г3=-0,62, р3<0,001).

Проведенный корреляционный анализ показал наличие статистически значимых взаимосвязей между уровнем серологических маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, МСР-1 и SVCAM-1) и показателями вазомоторной функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами) при РА, степень корреляции которых повышалась при учете влияния таких факторов, как длительность заболевания и серопозитивность по РФ/АЦЦП. Кроме того, результаты исследований показали наличие сильных 24

частных корреляционных связей между уровнем ЭТ-1 и РТТ (г3= -0,63, р3<0,001), индексами Alp, SI, AIx (r3=0,58, р3<0,01; r3=0,72, р3<0,001; г3=0,61, р3<0,01 соответственно); ЭТ-1 и толщиной КИМ ОСА, индексом жесткости ОСА (г3=0,63, р3<0,001 и г3=0,58, р3<0,01 соответственно). Уровень МСР-1 в большей степени коррелировал с индексами SI, RI, Alp, РТТ, толщиной КИМ и индексом жесткости ОСА, коэффициенты корреляции составили г3=0,52, р3<0,01; г3=0,56, р3<0,01; г3=0,48, р3<0,01; г3=-0,50, р3<0,01; г3=0,64, р3<0,01; г3=0,46, р3<0,01 соответственно. Наличие взаимосвязей определено между уровнем SVCAM-1 и структурно-функциональными характеристиками артериального русла (РТТ, индексами SI, Alp, AIx, RI), коэффициенты частной корреляции составили г3=-0,40, р3<0,01; г3=0,56, р3<0,01; г3=0,54, р3<0,001; г3=0,53, р3<0,01; г3=0,42, р3<0,05 соответственно, также параметрами вазомоторной функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами) (г3=-0,66, р3<0,01 и г3=-0,58, р3<0,01 соответственно), показателями ремоделирования ОСА (толщина КИМ и индекс жесткости ОСА) (г3=0,44, р3<0,01и г3=0,58, р3<0,001 соответственно).

При внесении «поправки» на серопозитивность по РФ/АЦЦП и длительность РА выявлена корреляционная зависимость между содержанием ВЭФР-А и толщиной КИМ ОСА (г3=0,58, р3<0,01), индексом жесткости ОСА (r3=0,62, р3<0,001), РТТ (г3=-0,46, р3<0,05), индексами Alp, SI, AIx, (r3=0,50, p3<0,05; r3=0,53, p3<0,01 и r3=0,45, p3<0,05 соответственно), а также индексом окклюзии по амплитуде (г3=-0,48, р3<0,01) и величиной сдвига фаз между каналами (г3=-0,56, р3<0,001).Установлено, что уровень ТФР-ßi в большей степени коррелировал с толщиной КИМ и индексами жесткости ОСА; Alp и SI, величиной РТТ и показателями вазомоторной функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами), коэффициенты частной корреляции под контролем длительности РА и серопозитивности по РФ/АЦЦП составили: г3=0,62, р3<0,01; г3=0,58, р3<0,05; г3=0,66, р3<0,05; г3=0,63, р3<0,01; г3=-0,48, р3<0,01; г3=-0,62, р<0,01 и г3=-0,64, р<0,001 соответственно. Определены частные корреляционные связи между уровнем ФРФ, индексом жесткости ОСА (г3=0,62, р3<0,01), толщиной КИМ ОСА (г3=0,54, р3<0,01), индексами Alp, SI, AIx, (г3=0,46, р3<0,01; г3=0,41, р3<0,01 и г3=0,52, р3<0,05 соответственно) и РТТ (г3=-0,58, р3<0,01), обратная корреляционная зависимость определена между индексом окклюзии по амплитуде (г3=-0,48, р3<0,01) и величиной сдвига фаз между каналами (г3=-0,56, р3<0,001).

Установлено наличие более значимых прямых связей между RANKL и индексами Alp, SI, AIx, РТТ (r3=0,54, р3<0,01; r3=0,58, р3<0,001; r3=0,68, р3<0,001 и г3=-0,66, р3<0,05 соответственно), толщиной КИМ ОСА и индексом жесткости ОСА (г3=0,57, р3<0,001 и г3=0,48, р3<0,01 соответственно); умеренная отрицательная зависимость выявлена между уровнем RANKL и индексом окклюзии по амплитуде и сдвигом фаз между каналами (г3=-0,42, р3<0,001 и г3=-0,48, р3<0,01 соответственно). Определены связи между уровнем ОПГ в сыворотке крови и индексами Alp, SI, AIx, показателями вазомоторной

25

функции эндотелия (индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами), максимально значимые коэффициенты корреляции установлены при внесении «поправки» на длительность РА: г2=-0,46, р2<0,05; г2=-0,63, р2<0,001; г2=-0,52, р2<0,01; г2=0,54, р2<0,001 и г2=0,42, р2<0,001 соответственно.

Влияние терапии инфликсимабом на клиническую симптоматику и содержание иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска в сыворотке крови больных ревматоидным артритом. Оценка эффективности терапии у больных РА показала статистически значимое снижение индекса ОАБ28, начиная с 6-й недели лечения и к концу наблюдения клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям ЕиЬА11) было достигнуто у 83,5% больных, получавших терапию инфликсимабом. Установлена большая клиническая эффективность инфликсимаба у больных с серонегативным субтипом РА длительностью менее 2 лет.

После терапии инфликсимабом определено статистически значимое снижение уровня провоспалительных цитокинов во всех обследованных группах. При длительности РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет достигнуто снижение концентрации ФНО-а и ИЛ-10 до значений контрольной группы (р>0,05); уровень ИЛ-6 также уменьшился, но превосходил контрольный более чем в 3 раза (р<0,001). При длительности серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет после терапии инфликсимабом средний уровень ФНО-а снизился в 1,8 раза (р<0,01), ИЛ-1р - в 1,5 раза (р<0,05), ИЛ-6 - в 2,3 раза (р<0,001), значимо меньший регресс провоспалительной цитокинемии зарегистрирован при анамнезе данного клинико-иммунологического субтипа РА более 2 лет.

Применение инфликсимаба у больных РА сопровождалось статистически значимым уменьшением уровня вч-СРБ. Наименьшая концентрация вч-СРБ после лечения определена при длительности РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет (2,8 [2,3;4,1] мг/л). Более высокий уровень вч-СРБ сохранялся после терапиии нфликсимабом в группе РФ/АЦЦП-серопозитивных больных с анамнезом болезни более 2 лет (7,4 [5,6;9,7] мг/л). На фоне терапии инфликсимабом уровень 5С1>40Ь и лептина в сыворотке крови РФ/АЦЦП-серонегативных больных с ранними стадиями заболевания статистически значимо не отличался от контрольных значений. При продолжительности болезни более 2 лет концентрация бСО-4()Ь после 12 месяцев применения инфликсимаба в среднем снизилась на 36,4% (р<0,01), а лептина - на 42,4% (р<0,01). У больных с серопозитивным по РФ/АЦЦП субтипом РА длительностью менее 2 лет под влиянием терапии инфликсимабом было отмечено значимо большее (на 41,4% (р<0,01) и 46,2% (р<0,05) соответственно) уменьшение концентрации 5СЭ-40Ьи лептина в сравнении с изменением этих показателей у больных с анамнезом болезни более 2 лет, средняя концентрация вСО-40Ь в этой группе снизилась на 31,2% (р<0,05), лептина - на 26,3% (р<0,01).

Оценка влияния инфликсимаба на содержание факторов роста показала значимо большее их уменьшение у больных с непродолжительным анамнезом серонегативного по РФ/АЦЦП варианта РА, уровень ВЭФР-А уменьшился в среднем в 2 раза (р<0,001), содержание ФРФ и ТФР-1Р не отличалось от значений контроля (табл. 2).

Таблица 2

Изменения содержания факторов роста в сыворотке крови больных РА на фоне терапии инфликсимабом (п=79)

Группы обследованных Показатель

ФРФ, пг/мл ТФР-Р,, пг/мл ВЭФР-А, пг/мл

Контроль (п=46) 2,7[1,5;4,9] 40,4 [21,3:61,56] 24,1 [9,5:41,4]

Серонега-тивный РА Менее 2 лет (п=19) До лечения 6,4 [5,3:9,6] *» 69,3 [53,4;8|,1]» 84,3 [50,8:101,3]*

После лечения 4.7 [3,1;5,9]** 51,1 [40.5;68,3]' * 41,4 [39,8:56,3]" ***

Более 2 лет(п=20) До лечения 12,7 [6,3:21,8]» 84,9 [71,2:101,5]* 59,3 [44,7:83,6]**

После лечения 9,1 [7,6;13,4]" ** 70,3 [62,8:81,4]"" ** 44,4 [38,4:52,1]"' *»

Серопози-тивный РА Менее 2 лег(п=20) До лечения 17,4 [8,3:21,5]* 82,3 [69,8;110,7]* 162,3 [101,1:188,7]»

После лечения 5,9 [4,7;9,|]'*» 67,1 [54,8;82,1]"** 61,4 [50,8:84,3]" »*

Более 2 лет(п=20) До лечения 26,4 [10,1:48,9]» 126,4 [82,1:143,6]* 106,7 [89,4:162,3]»

После лечения 19,1 [15,8:23,4]"» 84,5[7|,8;|01,6]"** 82,6 [74,5:106,9]"" »»

Примечаниер 0,001 по сравнению с исхоОными значениями; - р 0,01 по сравнению с исходными значениями; ' - р 0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р 0,001 по сравнению со значениями контрольной группы; »* - р 0,01 по сравнению со значениями контрольной группы; »»» • р 0,05 по сравнению со значениями контрольной группы, ♦ - р 0,05 по сравнению с контролем.

У больных с длительностью серопозивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет уровень ростовых факторов (ФРФ, ТФР-1Р и ВЭФР-А) снизился по сравнению с исходными значениями в среднем соответственно в 3,2 раза (р<0,001), в 1,3 раза (р<0,01) и в 2,6 раза (р<0,001) при сохранении значимых различий с показателями контрольной группы. При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет после лечения инфликсимабом снижение сывороточного содержания ФРФ в среднем составило 27,3% (р<0,01), ТФР-1Р -32,9% (р<0,01) и ВЭФР-А - 22,6% (р<0,05).

Терапия инфликсимабом сопровождалась более эффективной коррекцией дисбаланса в системе трансмембранных молекул ЯАМКЬ/ОПГ при ранних стадиях серонегативного варианта РА. Уровень ОПГ в сыворотке крови больных этой группы снизился в 2,1 раза (р<0,001), при отсутствии статистически значимого изменения содержания ОПГ при позднем РА (длительность более 2 лет). Концентрация ЯАТ^КЬ в сыворотке крови больных с анамнезом заболевания до 2 лет уменьшилась в 1,7 раза (р<0,01), но оставалась в 4 раза выше контрольной (р<0,001). У больных с поздним РА после лечения уменьшение уровня ЯАТЧКЬ в сравнении с исходным составило 32,2% (р<0,01). У больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным вариантом заболевания определено снижение сывороточной концентрации ОПГ, которое

при длительности РА менее 2 лет составило в среднем 32% (р<0,001). Содержание ЯАЫКЬ у больных с анамнезом болезни менее 2 лет уменьшилось в среднем на 18,3% (р<0,01) и на 37,2% (р<0,01) - при позднем РА и составило 0,68 [0,48;0,98] пмоль/л и 0,98 [0,64;0,1,22] пмоль/л соответственно.

Динамика показателей эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом. При применении инфликсимаба наиболее значимое снижение уровня ЭТ-1, БУСАМ-! и МСР-1 было достигнуто у больных с РФ/АЦЦП-серонегативным вариантом РА длительностью менее 2 лет, при более длительном анамнезе болезни (более 2 лет) концентрация ЭТ-1 уменьшилась на 18,6% (р<0,01); БУСАМ-1 - на 16,9% (р<0,05) и МСР-1 - на 14,7% (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Изменения уровня серологических маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови больных РА на фоне терапии инфликсимабом (п=79)

Группы обследованных Показатель

Эндотелии-1, нг/л SVCAM-1, мг/мл МСР-1, пг/мл

Контроль (п=46) 7,45 [5,65;11,9] 233,1 [139,4:286,3] 102,16 [74,5:122,48]

Серонега-тивный РА . Менее 2 лет(п=1Ч) До лечения 18,3 [11,4;20,Ц** 603,8 [481,6:727,41* 182,6 [101,3:296,8]*

После лечения 13,6 [9,7;15,3]"'»** 409,8 [473,1:563,7]"'*** 144,7 [124,1:218,6]"***

Более 2 лет(п=20) До лечения 20,1 [16,1:22,3]* 506,7 [389,8:561,3]* 149,5 [91,8:241,6]**

После лечения 16,3 [12,4;19,8Г** 420,7 [302,1:485,2]*"** 128,6 [90,1:183,41""*

Серопози-тивный РА Менее 2 лет(п=20) До лечения 21,6 [17,3:29,6]** 671,7 [582,4:721,11* 283,3 [204,4:315,9]*

После лечения 16,3 [13,1:19,81"*** 481,7 [376,1:501,2]'"*** 184,1 [101,9:202,6]"-**

Более 2 лет (п=20) До лечения 26,5 [14,5:24.8]* 591,3 [445,7:631,9]** 206,7 [139.1:294,4]**

После лечения 19,3 [16,9;21,2]"'* 518,7 [492,3:574,8]" * 198,6 [174,5:274,3]"*

Примечание:" - р О.001 по сравнению с исхо()ными значениями; " - р 0,01 по сравнению с исходными значениями; " - р 0.05 по сравнению с исходными значениями; *-р 0,001 по сравнению со значениями контрольной группы; ** - р 0,01 по сравнению со значениями контрольной группы; *** - р 0,05 ■ по сравнению со значениями контрольной группы.

У больных серопозитивным по РФ/АЦЦП вариантом РА длительностью менее 2 уровень ЭТ-1 снизился в 1,7 раза (р<0,01), БУСАМ-1 в 1,3 раза (р<0,05) и МСР-1 в 1,5 раза (р<0,01); при анамнезе болезни более 2 лет отмечено статистически значимое, однако существенно меньшее изменение данных показателей под влиянием инфликсимаба. Проба с реактивной гиперемией, выполненная у больных РА после терапии инфликсимабом, выявила увеличение доли пациентов в группе РФ/АЦЦП-серонегативного РА с ПАС более 2,0 (с 18% до 44%) и снижение доли пациентов с ПАС менее 1,5 (выраженное нарушение функции эндотелия в мелких резистивных сосудах) с 31% (п=12) до 10% (п=4), при этом у 7 больных было достигнуто

восстановление вазорегулирующей функции эндотелия в мелких резистивных артериях и артериолах.

При серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания вазо-протективное влияние инфликсимаба было менее эффективно, хотя и сопровождалось существенным увеличением ПАС. В группе больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет на фоне терапии инфликсимабом индекс окклюзии по амплитуде и величина сдвига фаз между каналами достигли контрольных значений, при длительности заболевания более 2 лет увеличение данных показателей было менее значимым (табл. 4).

Таблица 4

Параметры окклюзионной пробы у больных с РА на фоне терапии инфликсимабом (п=79)

Группы обследованных Индекс окклюзии по амплитуде Сдвиг фаз между каналами, мс

Контроль (п=46) 2,1[1,8;2,3] 11,2 [S, 1 ; 15,4]

Серонегативный РА Менее 2 лет (п=19) До лечения 1,55[1,3;1,8]* 7,8 [5,6;9,3]"

После лечения 1,8 [1,5;2,2]' * 11,4 [7,8;14,6f '

Более 2 лет (п=20) До лечения 1,4[1,2;1,8]* 6,8 [4,3;9,4]"

После лечения 1,7 [1,4; 1,9) •« 9,1 [7,4;12,1]

Серопозитивный РА Менее 2 лет (п=20) До лечения 1,4 [1,3;1,8]" 6,85 [4,2:9,9]*

После лечения 1,6[1,4;2,0]' • 9,0 [6,7;9,4] ' *

Более 2 лет (п=20) До лечения 1,2 [0,9; 1,6]« 5,1 [2,1;8,8]*

После лечения 1,4 [|,1;|,9]'"-* 6,9[6,1;9,1]"*

Примечание: " - р 0.01 по сравнению с исх<х)ными значениями « аналогичной группе; 'н - р 0.05 по сравнению с исхо()ны.ми значениями в аналогичной группе; * - р 0,01 по сравнению со значениями контролынт группы; ** - р 0,05 по сравнению со значениями контрольной группы; * - р 0,05 по сравнению со значениями контрольной группы.

Применение инфликсимаба у больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным РА сопровождалось статистически значимым, однако менее выраженным увеличением индекса окклюзии по амплитуде и величины сдвига фаз между каналами в сравнении с РФ/АЦЦП-серонегативным вариантом РА, при этом более выраженные изменения данных параметров отмечены при длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет.

Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования сосудистого русла у больных ревматоидным артритом. После терапии инфликсимабом у больных с РФ/АЦЦП-серонегативным РА определено статистически значимое уменьшение доли пациентов, с толщиной КИМ ОСА, превышавшей значение 75-й процентили; при длительности заболевания менее 2 лет высокий КВР, согласно рекомендациям ASE Consensus Statement, сохранялся только у 4 (22%) больных, при анамнезе болезни более 2 лет - у 8 (40%) пациентов. При

серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте РА после лечения инфликсимабом суммарно только у 4 больных было выявлено уменьшение толщины КИМ ОСА менее 75-й процентили. При этом у больных с серонегативным по РФ/АЦЦП вариантом РА после лечения инфликсимабом среднегрупповые значения толщины КИМ ОСА уменьшились на 15,4% (р<0,05) (до 0,61 [0,52;0,81] мм) при длительности заболевания менее 2 лет и на 15,2% (р<0,05) (до 0,78 [0,6;0,84] мм) - при позднем РА, в группе серопозитивного РА толщина КИМ уменьшилась соответственно на 12,8% (р<0,05) и 10,8% (р<0,05). Надо отметить, что при РФ/АЦЦП-серонегативном РА длительностью менее 2 лет индекс жесткости ОСА после лечения не отличался от контроля (р>0,05), при анамнезе заболевания свыше 2 лет достигнуто его снижение на 15,6% (р<0,05). При серопозитивном варианте РА после применения инфликсимаба индекс жесткости ОСА у больных с анамнезом болезни менее 2 лет снизился в среднем на 11,4% (р<0,05) и на 11,5% (р<0,01) - при позднем РА.

После терапии инфликсимабом в группе больных с РФ/АЦЦП-серонегативным РА установлено увеличение в 2 раза доли пациентов, у которых регистрировались кривые типа «С», при этом тип волны «А» сохранялся у 4 больных с анамнезом заболевания менее 2 лет и у 6 пациентов -с более длительным течением болезни. При серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте РА после лечения инфликсимабом определено увеличение на 15% (р<0,001) доли больных с типом волны «С», также рост частоты регистрации волн типа «В» на 15% (р<0,01)у больных с длительностью РА менее 2 лет и на 10% (р<0,05) - в группе пациентов с поздним РА.

По данным фотоплетизмографии после терапии инфликсимабом у больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет установлено статистически значимое снижение индексов аугментации, ригидности и отражения, величина которых не отличалась от показателей контрольной группы (табл. 5). У больных с поздним РА после лечения инфликсимабом было достигнуто уменьшение индексов аугментации, жесткости и отражения в среднем в 1,8 раза, в 1,2 раза и в 1,6 раза (р<0,05 для всех) соответственно.

У больных с серопозитивным по РФ/АЦЦП вариантом РА на фоне терапии также было выявлено статистически значимое снижение индексов аугментации, жесткости и отражения, при этом значений контроля данные показатели не достигли ни в одной из обследованных групп.

Исследование суточной артериальной ригидности после 12 месяцев применения инфликсимаба выявило увеличение РТТ во всех группах больных РА, величина которой у больных с серонегативным вариантом РА статистически значимо не отличалась от контрольной. У РФ/АЦЦП-серопозитивных больных с длительностью РА менее 2 лет значение РТТ в среднем увеличилось на 10,8% (р<0,05) и составило 138 [116;142] мс; у больных с более длительным анамнезом заболевания увеличение РТТ составило 8,3% (р<0,05). 30

Таблица 5

Изменения параметров контурного анализа пульсовой волны у больных РА на фоне терапии инфликсимабом по данным фотоплетизмографии (п=79)

Группы обследованных Показатель

А1р, % ЭЬ м/с Я1, %

Контроль(п=46) -12,1 [6.8;-18.6] 6,7 [5.9;8,2[ 25,6 [20.8:36,91

Серонегативный РА Менее 2 лет (п=19) До лечения 9,8 [15,7,-2,15]** 8,1 [7,4;9,|]* 29,9 [21,8;35,1]"*

После лечения -8,6 (9,7; -14,2]##,*** 7,1 [б,4;7.4]й*,»" 25,5

Более 2 лет (п=20) До лечения 14,45 [6,1:17,5]** 8,5 [8,1;9,4]** 45,7 [39,5;54,31**

После лечения -5,2 [12,8;-8,8]М,* 7,4 [6,7;8,4]##,* 30,5 [27,1;Э4,5]##,*

Серопозитивный РА Менее 2 лет (п=20) До лечения 15,6 [22,1 ;-2,4]" 8,5 [7,8;9,6]" 38,5 [27,7;43,5]**

После лечения 7,6 [16.3;-4,1]#,* 7,6 [7,2;8,4]#.* 32,3 [26,4:40,9]«,*

Более 2 лет (п=20) До лечения 19,4 [15,8:38,1]** 9,2 [8,1;9.6]»* 62,0 [43,9;74,3]**

После лечения 13,4 [5.6:21,71###,** 8,1 [7,9,9,01#,** 40,2 [28,3;60,21##.**

Примечание: * - р 0,05 по сравнению с исхоОиыми значениями; - р 0,01 по сравнению с исх<н>ными значениями; - р 0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р 0.05 по сравнению со значениями контрольной группы; ** - р 0,01 по сравнению со значениями контрольной группы; *** - р 0,05 по сравнению со значениями контрольной группы.

После применения инфликсимаба при РФ/АЦЦП-серонегативном РА длительностью менее 2 лет индекс аугментации (А1х) и максимальная скорость нарастания артериального давления (с!Р/сЗг)тах снизились до значений контроля, при анамнезе болезни более 2 лет их уменьшение составило 38,3% (р<0,001) и 12,1% (р<0,05) соответственно. При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет индекс А1х и ((1Р/сИ)гаах уменьшились в среднем в 3,1 раза (р<0,05) и 1,2 раза (р<0,05) соответственно, при поздних стадиях заболевания -в 2,8 раза (р<0,05) и на 6,1% (р<0,05) соответственно.

Дннамика клинической симптоматики, показателей активности аутоиммунного воспаления, сывороточного уровня вСО-40Ь, лептина, факторов роста и трансмембранных белков у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом. При оценке клинической симптоматики после 12 месяцев терапии ритуксимабом установлено наличие клинического улучшения (хороший и/или умеренный ответ по критериям ЕиЬАК) у 84,3% больных (п=86), к концу периода наблюдения низкая активность РА (ОА828 < 3,2) определялась у 40 (39,2%) больных, ремиссия (ОАБ28<2,6) была достигнута у 27 (26,3%) больных. Среди пролеченных ритуксимабом больных (п=102) только у 5 (4,9%) человек ответ на лечения отсутствовал, причем все «неответчики» были из группы серонегативного варианта РА длительностью более 2 лет. Кроме того, после терапии ритуксимабом определено снижение уровня 1дМ РФ в 2,4 раза (р<0,001) и

АЦЦП в 3,1 раза (р<0,001), при этом у 9 (16,6%) РФ-серопозитивных больных РА произошла сероконверсия и при повторном исследовании ^М РФ в сыворотке не выявлялся.

На фоне терапии ритуксимабом установлено, что в группе больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет средний уровень ФНО-а снизился в 3,5 раза (р<0,01), ИЛ-1Р - в 2,6 раза (р<0,05), ИЛ-6 - в 3,1 раза (р<0,001), при длительности заболевания более 2 лет концентрация ФНО-а уменьшилась в среднем в 2,1 раза (р<0,05); ИЛ-ф- в 1,5 раза (р<0,05); ИЛ-6 - в

1.8 раза (р<0,05). При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет после терапии ритуксимабом содержание ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 не отличалось от значений контроля. В сыворотке крови больных с большей продолжительностью болезни (более 2 лет) данного клинико-иммунологического варианта после лечения уровень ФНО-а снизился в среднем в 2,1 раза (р<0,001), ИЛ-1Р - в 1,9 раза (р<0,001) и ИЛ-6 - в 4,6 раза (р<0,001), при сохранении статистически значимых различий с контрольными показателями.

Определение уровня вч-СРБ после лечения ритуксимабом показало уменьшение его содержания у больных с РФ/АЦЦП-серонегативным РА в среднем в 2,6 раза (р<0,001) при длительности заболевания менее 2 лет и в 1,6 раза (р<0,001) - при более продолжительном анамнезе болезни. При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет терапия ритуксимабом сопровождалась снижением содержания вч-СРБ в среднем в 4,5 раза (р<0,001) и в 2,1 раза (р<0,01) - при анамнезе РА более 2 лет, не достигая при этом величины контроля. После терапии ритуксимабом у больных с начальными стадиями серонегативного варианта РА имело место значимо большее снижение концентрации вСО-40Ь и лептина (на 33,4% (р<0,01) и 46,3% (р<0,001) соответственно) в сравнении с изменением этих показателей у больных с длительным анамнезом болезни. В группе больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет лечение ритуксимабом приводило к снижению средней концентрации зСБ-40Ь и лептина в среднем в 2,6 раза (р<0,001) и в 2,3 раза (р<0,001) соответственно, остающейся при этом статистически значимо выше значений контроля. При анамнезе болезни более 2 лет концентрация 8СЭ-40Ь после 12 месяцев применения ритуксимаба в среднем снизилась в 1,7 раза (р<0,01), лептина - в

1.9 раза (р<0,01).

У больных с непродолжительным анамнезом серонегативного по РФ/АЦЦП варианта РА выявлено снижение уровня ВЭФР-А - в среднем в 2,4 раза (р<0,001), концентрация ФРФ и ТФР-1Р уменьшилась на 20,3% (р<0,001) и на 27,5% (р<0,001) соответственно. При длительности РА более 2 лет были достигнуты меньшие изменения содержания факторов роста; так, уровень ФРФ уменьшился в среднем на 18,6% (р<0,01), ТФР-ф - на 21,4% (р<0,05) и ВЭФР-А - на 32,2% (р<0,01) по сравнению с исходными значениями.

После применения ритуксимаба уровень факторов роста (ФРФ, ТФР-1 [3 и ВЭФР-А) в сыворотке крови больных с длительностью серопозивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет статистически значимо не отличался от показателей контрольной группы, при анамнезе РА более 2 лет отмечено снижение сывороточного содержания ФРФ в среднем в 2,3 раза (р<0,01), ТФР-IР — в 1,4 раза (р<0,01) и ВЭФР-А - в 2,1 раза (р<0,05) при сохранении статистически значимых различий с группой контроля.

После 12 месяцев терапии ритуксимабом уровень ОПГ в сыворотке крови больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет снизился в 1,8 раза (р<0,001), при этом оставался выше контрольного в среднем на 41,2% (р<0,01). Статистически значимого изменения содержания ОПГ при позднем РА (длительность более 2 лет) после проведенного лечения не отмечалось. Концентрация ЯАМКЬ в сыворотке крови больных с анамнезом заболевания до 2-х лет уменьшилась в 1,2 раза (р<0,01), оставаясь в 4,8 раза (р<0,001) выше контроля. После лечения у больных с поздним РА уровень КА>1КЬ в сравнении с исходным уменьшился на 26,2% (р<0,01). У больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет после лечения ритуксимабом концентрация ОПГ не отличалась от контроля (2,8 [2,6;4,2] пмоль/л, р>0,05), при более длительном течении РА статистически значимого изменения уровня ОПГ отмечено не было. В группе больных РА с анамнезом болезни менее 2 лет уровень ЛАМКЬ достиг величины контрольной группы; при позднем РА имело место уменьшение содержания ЯА>1КЬ в среднем в 1,7 раза (р<0,01) при сохранении статистически значимых различий с группой контроля.

Влияние ритуксимаба на функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом. Изучение влияния ритуксимаба на маркеры функционального состояния эндотелия сосудов установило, что у серонегативных по РФ/АЦЦП больных РА с анамнезом болезни более 2 лет имело место менее значимое снижение уровня ЭТ-1, БУСАМИ и МСР-1 (в среднем на 16,5% (р<0,01), 11,3% (р<0,05) и 16,1% (р<0,05 соответственно) в сравнении с изменениями данных показателей, определенными после лечения у больных с ранним РА, у которых средняя концентрация ЭТ-1 уменьшилась в 1,5 раза (р<0,01); БУСАМИ - в 1,3 раза (р<0,01) и МСР-1 - в 1,2 раза (р<0,01). У больных с длительностью серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет выявлено снижение уровня ЭТ-1 в среднем в 2,1 раза (р<0,01), БУСАМИ - в 1,4 раза (р<0,05) и МСР-1 - в 1,8 раза (р<0,05). В то же время при длительности РА более 2 лет изменения данных показателей после лечения были менее выраженными.

Ритуксимаб обладал большей вазопротективнй активностью при серопозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания, что проявилось увеличением доли пациентов с ПАС более 2,0 с 12% до 46% (р<0,01) при длительности заболевания менее 2 лет, с 7% до 20% - при позднем РА. Важно

отметить, что после проведенной терапии ритуксимабом суммарно у б серонегативных по РФ/АЦЦП больных и у 12 пациентов с РФ/АЦЦП-серопозитивным РА выявлено восстановление вазорегулирующей функции эндотелия в мелких резистивных артериях и артериолах. В группе РФ/АЦЦП-серонегативных больных с длительностью РА менее 2 лет на фоне терапии ритуксимабом определено увеличение индекса окклюзии по амплитуде и величины сдвига фаз между каналами до значений контроля. При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА более 2 лет после терапии ритуксимабом изменения вазорегулирующей функции эндотелия характеризовались повышением индекса окклюзии по амплитуде в среднем в 1,3 раза (р<0,05) и нарастанием величины сдвига фаз между каналами в среднем в 1,5 раза (р<0,01), у больных с анамнезом болезни менее 2 лет эти показатели достигли контрольных.

Изменения структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом. Лечение ритуксимабом сопровождалась максимальным снижением доли пациентов с толщиной КИМ ОСА, превышавшей значение 75-й процентили при РФ/АЦЦП-серопозитивном РА; после проведенной терапии имело место уменьшение количества больных с высоким КВР в сравнении с исходной величиной на 38% при длительности РА менее 2 лет и 32% - при анамнезе болезни более 2 лет.

При этом у больных с серопозитивным вариантом РА длительностью менее 2 лет исходно утолщение КИМ ОСА регистрировалось на 23% (р<0,05) чаще, чем у больных с аналогичной длительностью серонегативного варианта заболевания. При РФ/АЦЦП-серонегативном РА длительностью менее 2 лет выявлено уменьшение толщины КИМ в сравнении с исходными показателями в среднем на 16,8% (р<0,01), при позднем РА - на 11,3% (р<0,01). У больных с серопозитивным по РФ/АЦЦП вариантом РА длительностью менее 2 лет после лечения ритуксимабом установлено уменьшение среднегрупповых значений толщины КИМ на 29% (р<0,01), при позднем РА на 17,3% (р<0,01). На фоне терапии ритуксимабом более значимые изменения локальной (каротидной) ригидности сосудистого русла были определены у больных с ранними стадиями серопозитивного РА, индекс жесткости ОСА снизился в среднем на 22,5% (р<0,05), при более длительном анамнезе РА данный показатель уменьшился на 16,4%(р<0,05).

Терапия ритуксимабом при РФ/АЦЦП-серопозитивном РА сопровождалась ростом примерно в 2 раза доли пациентов с кривыми типа «С» и «В», при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте РА отмечено менее значимое увеличение доли пациентов с типом волны «С», количество больных с регистрируемыми волнами типа «В» в среднем возросло на 10% при длительности РА менее 2 лет и на 7% - при позднем РА (рис. 13).

Рис. 13. Распределение больных РА по типу пульсовых волн после лечения ритуксимабом.

У больных с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет лечение ритуксимабом приводило к снижению индексов аугментации и ригидности в среднем в 3 раза (р<0,05) и на 12% (р<0,01) соответственно; индекс отражения достиг величины контроля. При анамнезе болезни более 2 лет установлено уменьшение величины индексов Alp в среднем на 28% (р<0,01), SI - на 10,8% (р<0,01) и R1 - на 15% (р<0,01). У больных с длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет все исследуемые характеристики контурного анализа пульсовой волны достигли значений контрольной группы, при поздних стадиях болезни (более 2 лет) определены менее значимые изменения индексов аугментации, жесткости и отражения.

Оценка суточной ригидности по данным осциллометрии после лечения ритуксимабом у больных с РФ/АЦЦП-серонегативным вариантом РА длительностью менее 2 лет выявила увеличение времени распространения пульсовой волны до уровня контрольной группы, при анамнезе заболевания более 2 лет - в среднем на 10,7% (р<0,05). При длительности РФ/АЦЦП-серопозитивного РА менее 2 лет время распространения пульсовой волны на фоне терапии не отличалось от величины контроля, у больных с поздним РА прирост РТТ в среднем составил 16,3% (р<0,01). Терапия ритуксимабом у пациентов с длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного РА менее 2 лет приводила к уменьшению индекса аугментации (А1х) в среднем в 5,4 раза (р<0,05), при анамнезе РА более 2 лет - в 3,6 раза (р<0,05), при этом значение индекса А1х соответственно в 1,2 раза (р<0,05) и в 2,2 раза (р<0,05) превышало этот показатель после лечения у больных с аналогичной длительностью РФ/АЦЦП-серопозитивного РА.

На фоне терапии ритуксимабом у больных с ранней стадией РФ/АЦЦП-серопозитивного РА индекс аугментации (А1х) достиг величины контроля, при анамнезе болезни более 2 лет индекс А1х уменьшился в среднем на 36,6% (р<0,01). При РФ/АЦЦП-серонегативном РА наблюдалось снижение

максимальной скорости нарастания артериального давления (dP/dt)max на 13,8% (р<0,05) в группе больных с ранним РА и на 11,6% (р<0,01) - у больных с поздним РА. При длительности серопозитивного по РФ/АЦЦП варианта РА менее 2 лет после лечения ритуксимабом снижение (dP/dt)max составило 21,3% (р<0,01), при поздней стадии РА - 16% (р<0,01).

ВЫВОДЫ

1. У больных с анамнезом ревматоидного артрита менее 2 лет выявлено преимущественное повышение в сыворотке крови фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-lß, остеопротегерина при серонегативном по РФ/АЦЦП варианте заболевания, у больных с РФ/АЦЦП-серопозитивным РА помимо данных изменений имеет место более высокий уровень васкулоэндотелиального фактора роста-А.

2. При длительности серопозитивного по РФ/АЦЦП ревматоидного артрита более 2 лет в большей степени увеличено сывороточное содержание интерлейкина-6, растворимой изоформы лиганда CD40, лептина, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста-ßi и лиганда рецептора активации ядерного фактора Каппа (RANKL) в сравнении с показателями у больных с аналогичной длительностью РФ/АЦЦП-серонегативного варианта заболевания.

3. У больных ревматоидным артритом без сопутствующих сердечнососудистых заболеваний с анамнезом болезни менее 2 лет установлено наличие функциональных нарушений эндотелия сосудистого русла, характеризующихся увеличением уровня эндотелина-1, гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, более выраженных при РФ/АЦЦП-серопозитивном субтипе заболевания.

4. У больных ревматоидным артритом имеет место вазомоторная дисфункция эндотелия в системе мелких резистивных сосудов (снижение индекса окклюзии по амплитуде) и в крупных мышечных артериях (уменьшение величины сдвига фаз между каналами), коррелирующая с длительностью заболевания и серопозитивностью по РФ/АЦЦП.

5. РФ/АЦЦП-серопозитивный ревматоидный артрит в сравнении с серонегативным вариантом характеризуется более существенными нарушениями структурно-функциональных свойств артериальной стенки в различных сосудистых бассейнах, проявляющимися повышением региональной (аортальной) жесткости (увеличение индексов аугментации (Alp и А1х), жесткости (SI), отражения (RI); уменьшением времени распространения пульсовой волны (РТТ)) и локальной (каротидной) ригидности (утолщение комплекса интима-медиа, увеличение индекса жесткости общих сонных артерий), прогрессирующих с длительностью заболевания.

6. При ревматоидном артрите в процессах индукции микро- и макрососудистой дисфункции эндотелия преимущественное значение имеет

гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6), вч-СРБ и гиперэкспрессия растворимой изоформы лиганда С040.

7. Повышение артериальной ригидности на локальном и региональном уровнях у больных ревматоидным артритом без клинических признаков кардиоваскулярной патологии во многом определяется наличием гиперлептинемии, изменений в системе трансмембранных белков КАМКЬ/остеопротегерин.

8. Увеличение концентрации в сыворотке крови больных ревматоидным артритом факторов роста (ВЭФР-А, ФРФ, ТФР-Р1) сопряжено с усугублением вазомоторной дисфункции эндотелия сосудов, нарастанием патологической каротидной и аортальной ригидности.

9. При ревматоидном артрите гиперпродукция эндотелина-1, гиперэкспрессия молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1 и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 потенцирует формирование патологической ригидности стенки крупных резистивных сосудов и развитие спазма мелких мышечных артерий.

10. Большая активность корригирующего влияния инфликсимаба и ритуксимаба на иммунные механизмы ремоделирования артериального русла (провоспалительную цитокинемию, гиперэкспрессию молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, лептина, растворимой изоформы лиганда С040, гиперпродукцию ростовых факторов, дисбаланс в системе трансмембранных молекул 11АМК.Ь/остеопротегерин) достигается при длительности ревматоидного артрита менее 2 лет, что сопровождается большим регрессом нарушений структурно-функциональных свойств сосудистой стенки в сравнении с изменениями, достигаемыми у больных с более продолжительным анамнезом заболевания (более 2 лет).

11. Инфликсимаб оказывает более эффективное действие на иммуновоспалительные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и сосудистого ремоделирования при РФ/АЦЦП-серонегативном варианте ревматоидного артрита.

12. Ритуксимаб в отличие от инфликсимаба обладает большей результативностью влияния на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, дисфункцию эндотелия, нарушения морфо-функциональных свойств артериального русла при серопозитивном по РФ/АЦЦП субтипе ревматоидного артрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ревматоидным артитом без кардиоваскулярной патологии, начиная с ранних стадий заболевания (длительностью менее 2 лет), показана комплексная оценка структурно-функционального состояния различных бассейнов артериального русла с целью выявления субклинического поражения сосудов.

2. С учетом полученных данных о наличии у больных ревматоидным артритом нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла, начиная с длительности болезни менее 2 лет, и патогенетической роли иммуновоспалительных механизмов в формировании ремоделирования

сосудов, обосновано применение генно-инженерных биологических препаратов на ранних стадиях развития заболевания для повышения эффективности терапии, снижения кардиоваскулярного риска у данной категории больных.

3. Больным с серопозитивным по РФ/АЦЦП вариантом ревматоидного артрита для достижения большей активности влияния на иммуновоспалительные механизмы нарушений структурно-функциональных свойств артериального русла и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений в качестве базисной противовоспалительной терапии показано назначение ритуксимаба.

4. При РФ/АЦЦП-серонегативном субтипе ревматоидного артрита для потенцирования корригирующего действия на показатели иммунного статуса и параметры ремоделирования артериального русла рекомендовано применение инфликсимаба.

5. В качестве показателей, характеризующих эффективность терапии при ревматоидном артрите наряду с оценкой противовоспалительной активности целесообразно определение влияния используемых препаратов на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки на различных участках артериального русла, определяющее риск развития сердечнососудистых осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние терапии инфликсимабом на уровень провоспалительной цитокинемии при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, Н.С. Мещерина [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : сб. материалов II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск, 2011. - С. 361-362.

2. Влияние терапии ритуксимабом на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, О.В. Гришина, Л.А. Князева // Сб. материалов VI Нац. конгр. терапевтов. - М., 2011. - С. 144-145.

3. Оценка эффективности влияния ритуксимаба на параметры иммунного статуса и клиническую симптоматику у больных с различными вариантами ревматоидного артрита / A.B. Безгин, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, А.Н. Тимонова // Науч. ведомости БелГУ. - 2011. - № 22 (117), вып. 16-С. 93-97.

4. Безгин, A.B. Влияние ритуксимаба на уровень провоспалительной цитокинемии у больных с различной длительностью ревматоидного артрита / A.B. Безгин, Н.С. Мещерина, H.A. Михайлова // Науч. ведомости БелГУ. - 2012. - № 4 (123), вып. 17. - С. 47-49.

5. Влияние инфликсимаба на ростовые факторы у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, Е.В. Шамрай, A.B. Безгин // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. -№ 12.-С. 61.

6. Гришина, О.В. Содержание рИЛ-6 и жесткость сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / О.В. Гришина, Н.С. Мещерина,

JI.A. Князева // Аллергология и иммунология. - 2012. - Т. 13, № 1. -С. 54-55.

7. Князева, JI.A. Влияние терапии инфликсимабом на уровень иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и ремоделирование артериального русла у больных ревматоидным артритом / JI.A. Князева, Н.С. Мещернна // Курск, науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 4. - С. 49-55.

8. Князева, Л.И. Динамика показателей цитокинового статуса, факторов роста и эластичности сосудистого русла у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом / Л.И. Князева, Н.С. Мещерина, И.И. Горяйнов // Курск, науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 2. - С. 60-65.

9. Князева, Л.И. Сравнительная оценка влияния инфликсимаба на параметры ремоделирования сосудистого русла у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами ревматоидного артрита / Л.И. Князева, Н.С. Мещерина // Науч. ведомости БелГУ. - 2012. -№ 16(135), вып. 19. - С. 28-33.

10. Князева, Л.И. Сравнительная оценка влияния ритуксимаба на параметры ремоделирования сосудистого русла у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами ревматоидного артрита / Л.И. Князева, Н.С. Мещерина, И.И. Горяйнов // Современные проблемы науки и образования |Элекгронный ресурс]. - 2012. - № 6. Режим доступа: http://www.science-education.ru/l06-7998, свободный.

11. Кузичкина, М.Ю. Динамика провоспалительной цитокинемии у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / М.Ю. Кузичкина, H.H. Белоус, Н.С. Мещерина // Междунар. журн. фундаментальных и прикладных исследований. -2012. -№ 1. - С. 30.

12. Мещерина, Н.С. Влияние инфликсимаба на факторы неоангиогенеза и жесткость артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 10, ч. 1. - С. 68-72.

13. Мещерина, Н.С. Влияние ритуксимаба на показатели цитокинового профиля, ангиогенеза и жесткость артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина // Мед. наука: новые идеи и концепции : сб. материалов междунар. науч.-практ. конф. - Днепропетровск, 2012.-С. 61-64.

14. Мещерина, Н.С. Влияние ритуксимаба на показатели цитокинового профиля у больных ревматоидным .артритом в зависимости от длительности терапии / Н.С. Мещерина // Инновации в науке : материалы XV Междунар. заочной науч.-практ. конф.- Новосибирск, 2012. - С. 170-176.

15. Мещерина, Н.С. Влияние ритуксимаба на показатели цитокинового статуса и упруго-эластические свойства артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. -

2012. - № 5- Режим доступа: http://www.science-education.ru/105-7003. свободный.

16. Мещерина, Н.С. Изменение показателей иммунного статуса и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / Н.С. Мещерина, О.В. Гришина // Здоровье человека в XXI веке: сб. науч. ст. IV Рос. науч.-практ. конф.- Казань, 2012. - С. 460-464.

17. Мещерина, Н.С. Изменения уровня провоспалительных цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / Н.С. Мещерина, Л.И. Князева // Фундаментальные исследования. - 2012. -№2.-С. 315-317.

18. Мещерина, Н.С. Оценка влияния инфликсимаба на показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, О.В. Носова // Сб. материалов VII Нац. конгр. терапевтов. - М., 2012. -С. 129-130.

19. Мещерина, Н.С. Провоспалительная цитокинемия у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.C. Карачевцева, Г.В. Виноходова // Молодежная наука и современность : материалы 77-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск, 2012. - Ч. 1. -С. 388.

20. Мещерина, Н.С. Уровень провоспалительных цитокинов и факторов роста у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, O.E. Бендрик, Кессе Абул Нгарава // Молодежная наука и современность : материалы 77-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск, 2012. -Ч. 1.-С.390.

21. Сравнительная эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите : монография / Л.И. Князева, Л.А. Князева, A.B. Безгин, Н.С. Мещерина [и др.]. - Курск, 2012. - 156 с.

22. Уровень sCD-40L и жесткость артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина // Человек и лекарство: тез. докл. XIX Рос. нац. конгр. — М., 2012. -С. 158.

23. Влияние анти-В-клеточной терапии на показатели иммунного статуса и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина [и др.] // Инновации в медицине: материалы Пятой междунар. дистанционной науч. конф. - Курск, 2013. - С. 18-23.

24. Влияние инфликсимаба на иммунные и неиммунные механизмы кардиоваскулярного риска при ревматоидном и псориатическом артритах: монография / Л.И. Князева, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов, Н.С. Мещерина [и др.]. - Курск, 2013.- 165 с.

25. Влияние инфликсимаба на провоспалительную цитокинемию у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, // Науч.-практ. ревматология. - 2013. - (51). - С. 73-74.

26. Влияние ритуксимаба на уровень ростовых факторов в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Е.М. Хардикова, 40

А.Ю. Панченко [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 78-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова. - Курск, 2013. - Ч. 1. - С. 252.

27. Влияние терапии инфликсимабом на иммунные и неиммунные механизмы кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Л.И. Князева, Н.С. Мещерина, И.И. Горяйнов [и др.] // Актуальные аспекты внутренней патологии : монография / под ред. В.П. Волкова. -Новосибирск : СибАК, 2013. - С. 9-25.

28. Влияние терапии на ригидность артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева, A.B. Безгин [и др.] // Инновации в медицине: материалы Пятой междунар. дистанционной науч. конф.-Курск, 2013.-С. 155-159.

29. Динамика параметров ремоделирования сосудистого русла и лептинемии у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева, A.B. Безгин, О.В. Гришина // Человек и лекарство: сб. материалов XX Рос. нац. конгр. - М., 2013. - С. 108.

30. Динамика содержания провоспалительных цитокинов и параметров ремоделирования артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / E.H. Шамрай, Н.С. Мещерина, О.В. Гришина, Л.А. Князева // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 9. - С. 73.

31. Жесткость сосудистой стенки и содержание растворимого рецептора ИЛ-6 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, О.В. Гришина, Л.А. Князева [и др.] // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней: сб. тез. 5-й Междунар. науч.-практ. конф,- Белгород, 2013.-С. 24-25.

32. Изменения провоспалительной цитокинемии у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Н.С. Мещерина, В.И. Понкратов, А.Ю. Панченко, E.H. Шамрай // Молодежная наука и современность : материалы 78-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова. - Курск, 2013. - Ч. 1. - С. 251.

33. Изучение влияния ритуксимаба на показатели цитокинового профиля синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом / Л.И. Князева, A.B. Безгин, Н.С. Мещерина |и др.] // Терапевт. - 2013. - № 2. - С. 55-60.

34. Князева, Л.А. Влияние инфликсимаба на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска, лептинемию и ригидность сосудистого русла у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 2, ч. 1. - С. 88-93.

35. Князева, Л.А. Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования артериального русла, уровень RANKL и остеопротегерина у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Науч.-практ. ревматология. - 2013. - № 6. - С. 666-670.

36. Князева, Л.Л. Иммунологические и васкулярные эффекты ритуксимаба при ревматоидном артрите / Л.А. Князева, Н.С. Мещерииа // Астрахан. мед. жури. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 122-127.

37. Князева, Л.А. Нарушения упруго-эластических свойств артериальной стенки и их значение в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Л.А. Князева, И.И. Горяйнов, Н.С. Мещерина // Иммунные и неиммунные механизмы кардиоваскулярной патологии при метаболическом синдроме и методы их фармакологической коррекции : монография / под ред. Л.И. Князевой. - Курск, 2013.-С. 51-61.

38. Князева, Л.А. Факторы неоаигиогеиеза и жесткость артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ритуксимабом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, О.В. Гришина // Терапевт. - 2013. - № 1. — С. 28-33.

39. Князева, Л.И. Динамика содержания иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Л.И. Князева, Н.С. Мещерина // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований.-2013.-№ 1. — С. 130-131.

40. Князева, Л.И. Роль иммунных нарушений в поражении сосудистого русла при кардиоваскулярной патологии / Л.И. Князева, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина // Иммунные и неиммунные механизмы кардиоваскулярной патологии при метаболическом синдроме и методы их фармакологической коррекции: монография / под ред. Л.И. Князевой. - Курск, 2013. - С. 26-51.

41. Коррекция нарушений иммунного статуса и артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией : монография / Л.И. Князева, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, И.И. Горяйнов [и др.]. - Курск, 2013,- 135 с.

42. Мещерина, Н.С. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с иммунологическими предикторами сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина // Материалы VII Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. — Курск, 2013. - Т. 1. - С. 270-273.

43. Мещерина, Н.С. Влияние аити В-клеточной терапии на ировоспалительиую цитокинемию и структурно-функциональные параметры сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина // Курск, иауч.-пракг. вести. «Человек и его здоровье». -2013.-№ 4. -С. 96-102.

44. Мещерина, Н.С. Влияние иифликсимаба на уровень факторов роста и ремоделироваиие артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2013. - № 1. -Режим доступа: http://www.scieпce_-educationJг^/107-8I24, свободный.

45. Мещерина, Н.С. Влияние терапии на параметры жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Л.А. Князева // Вести, новых мед. технологий [Электронный

pecypcl. - 2013. - Т. XX, №1. - Режим доступа: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulietin/E2013-1 /4095.pdf, свободный.

46. Мещерина, Н.С. Динамика параметров ремоделироваиия артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Н.С. Мещерина, J1.A. Князева, М.В. Ивакин // Аллергология и иммунология. - 2013. — Т. 14, № 2. - С. 135-136.

47. Мещерина, Н.С. Изменения показателей цитокинового профиля на фоне терапии инфликсимабом у больных с различной длительностью ревматоидного артрита / Н.С. Мещерина, JI.A. Князева, A.B. Безгин // Терапевт. - 2013. - № 1. - С. 23-27.

48. Мещерина, Н.С. Клинико-иммунологическая эффективность терапии ритуксимабом у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина // Науч. дискуссия: вопросы медицины : материалы X Междунар. заочной науч.-практ. конф.-М., 2013.-С. 82-88.

49. Мещерина, Н.С. Характеристика структурно-функциональных свойств артериального русла у больных с различными клинико-иммунологическими вариантами ревматоидного артрита / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, О.В. Гришина // Материалы VII Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2013. - Т. 1. - С. 273-277.

50. Оценка состояния эндотелиальной функции и ригидности артериальной стенки у больных ревматоидным артритом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, И.И. Горяйнов [и др.| // Курск, науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2013. - № 4. - С. 78-84.

51. Показатели жесткости сосудистого русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом / Л.А. Князева, Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, О.В. Гришина // Материалы итоговой науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 78-летию КГМУ. - Курск, 2013. - Т. 1. - С. 343-345.

52. Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, А.Ю. Панченко [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 78-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова. - Курск, 2013. - Ч. 1. - С. 249.

53. Содержание растворимого CD40 лиганда и показатели ригидности артериального русла у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, Е.А. Масалова, О.В. Гришина, Ю.Ю. Барбашова // Молодежная наука и современность : материалы 78-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова. - Курск, 2013. - Ч. 1. - С. 250.

54. Сывороточный уровень факторов роста у больных ревматоидным артритом и параметры ригидности артериальной стенки / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин, Л.А. Князева [и др.] // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней: сб. тез. 5-й Междунар. науч.-практ. конф,- Белгород, 2013. - С. 54.

55. Уровень факторов роста в сыворотке крови больных ревматоидным артритом и параметры ригидности артериальной стенки / Н.С. Мещерина,

A.B. Безгин, О.В. Жилина, Т.В. Подпрятова // Молодежная наука и современность : материалы 78-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова. - Курск, 2013. - Ч. 1. — С. 248.

56. Влияние терапии на иммунные нарушения у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Н.С. Мещерина, О.В. Гришина, O.A. Должикова // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. -Курск, 2014.- Ч. 1,-С. 250.

57. Влияние терапии на процессы неоангиогенеза у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Н.С. Мещерина, О.С. Грязева, H.A. Гимплюк // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. -Курск, 2014. - Ч. 1,-С. 249.

58. Динамика содержания цитокинов у больных ревматоидным артритом под влиянием терапии / A.B. Безгин, Л.А. Князева, Н.С. Мещерина [и др.] // Молодежный инновационный вестн. - 2014. - Т. 3, № 1. - С. 5-7.

59. Параметры артериальной ригидности и система трансмембранных белков RANKL/остеопротегерин у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, О.В. Гришина, О.С. Грязева, Я.В. Матвей // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. - Курск, 2014. - Ч. 1. - С. 284.

60. Содержание ростовых факторов и параметры артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, A.B. Безгин,

B.И. Понкратов, М.И. Воронина // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. - Курск, 2014. - Ч. 1. - С. 283.

61. Уровень иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска и параметры ремоделирования сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / Н.С. Мещерина, О.В. Гришина, В.И. Понкратов, О.С. Грязева // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. -Курск, 2014.-Ч. 1.-С. 285.

62. Эффективность терапии ритуксимабом у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Н.С. Мещерина, H.A. Гимплюк, O.A. Должикова // Молодежная наука и современность : материалы 79-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 79-летию КГМУ. -Курск, 2014.-Ч. 1.-С. 252.

63. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, N.C. Mescherina [et al.] // Int. J. Exp.Educ. - 2011. - N 1. - P. 26.

64. Knyazeva, L.A. The immune status and vascular bed stiffness indicesat the rheumatoid arthritis patients during the infliximab therapy / L.A. Knyazeva, N.C. Meshcherina, E.E. Goryainov // Int. J. Exp. Educ. -2012. -N 12. - P. 60-64.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АРР — Ассоциация ревматологов России

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду БПВП - базисные противовоспалительные препараты ВАШ - визуальная аналоговая шкала вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок ВЭФР-А - васкулоэндотелиальный фактор роста-А

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ДАД - диастолическое артериальное давление

ГКС - глюкокортикостероиды

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1Р - интерлейкин-1Р

ИЛ-6 — интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

КВР - кардиоваскулярный риск

КИМ — комплекс интима-медиа

ЛПВП - липопротеиды высокой

плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ACR - Американская коллегия ревматологов

А1х - индекс аугментации по данным осциллометрии

Alp - индекс аугментации по данным

фотоплетизмографии

DAS28 - модифицированный индекс

DAS

(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления EULAR - Европейская

антиревматическая лига Ig М - иммуноглобулин М МСР-1 - моноцитарный

хемоаттрактантный протеин-1

УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ НПВП - нестероидные

противовоспалительные препараты ОПГ - остеопротегерин ОСА - общая сонная артерия ПАС - постокклюзионная амплитуда сигнала РА - ревматоидный артрит РФ - ревматоидный фактор САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой

фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТФР - традиционные факторы риска ТФР-Pi - трансформирующий фактор роста - бета! ФК- функциональный класс ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ФРФ - фактор роста фибробластов ЧБС - число болезненных суставов ЧПС — число припухших суставов ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭТ-1 — эндотелин-1 ЭКГ - электрокардиография Эхо-КГ - эхокардиография

SI - индекс жесткости

RANKL - лиганд рецептора

активации ядерного фактора Каппа

RI - индекс отражения

РТТ - время распространения

пульсовой волны

SCD-40L - растворимый лиганд CD40

SCORE - шкала оценки риска смертельного сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет

SVCAM-1 - растворимая сосудистая молекула клеточной адгезии

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 10.11.2014 г. Подписано в печать 17.11.2014 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Т1тезЫе\у11от. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 282(А). Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.