Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние рецидива основного заболевания на функцию и выживаемость почечного аллотрансплантата у детей

003478824

На правах рукописи

Молчанова Елена Александровна

ВЛИЯНИЕ РЕЦИДИВА ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ НА ФУНКЦИЮ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТР АНСПЛАНТАТА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

- 8 0ИТ ?лпд

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в ГОУ университете Росздрава.

ВПО

Российском

государственном медицинском

Научный руководитель: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Неудахин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.М. Делягин

доктор медицинских наук, профессор С.С. Паунова

Ведущее учреждение:

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита состоится «5.^ » ксчдВрчЯ_2009 г. в_часов на заседали

диссертационного совета Д 208.0i0.01 при ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, Ленински" пр., д. 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНКЦ детско" гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан « 2. » О 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Успехи современной заместительной почечной терапии привели к значительному расширению её применения у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Вместе с тем, улучшение диагностики и качества оказываемой помощи ведут к неуклонному росту числа как взрослых, так и детей с этой патологией (Бикбов Б.Т. и соавт., 2005). По данным Европейского и Североамериканского регистров терминальная стадия ХПН у детей до 15 лет ежегодно выявляется с частотой 5-12 на 1 миллион общей популяции (Broyer M. и соавт, 1990; USRDS, 2000). В России, по данным Регистра Российского диализного общества, в 2005 г. было зарегистрировано 466 детей с терминальной стадией ХПН, что составило 3,5 на 1 миллион населения (Бикбов Б.Т. и соавт., 2007). Число таких детей ежегодно увеличивается. Эти данные свидетельствуют о том, что проблема заместительной почечной терапии остается чрезвычайно актуальной.

У детей с терминальной стадией ХПН терапией выбора является почечная трансплантация. Успешная трансплантация почки у детей и подростков не только ликвидирует уремию, но и стимулирует их рост и физическое развитие, способствует улучшению полового созревания, психоэмоциональной и социальной адаптации. Качество жизни у детей с хорошо функционирующим трансплантатом значительно лучше, чем у детей с любым видом диализной терапии. Таким образом, основной задачей любого медицинского центра, занимающегося трансплантацией, является создание условий по обеспечению оптимальной функции почечного трансплантата на максимально длительный срок. Основными причинами утраты пересаженной почки являются хроническая нефропатия и острое отторжение (Шумаков В.И.; 1995, Тареева И.Е., 2000; Бабенко H.H. и соавт., 2004). Однако, существуют больные, у которых нарушение функции трансплантата развивается в результате рецидива в нём основного заболевания, приведшего к развитию терминальной стадии ХПН. Это особенно характерно для детей, т.к. у них отмечается большая частота наследственных болезней нарушения метаболизма и тех типов гломерулонефрита, которые приводят к развитию ХПН в детском возрасте и часто рецидивируют в трансплантате (Каабак М.М., 1996, Cameron J.S., 1991, Tejani А.Н. и соавт., 2000).

В связи с этим чрезвычайно актуальной стала проблема развития рецидивов основного заболевания в почечном аллотрансплантате. В отечественной литературе до настоящего времени не было работ, посвященных изучению данной проблемы. Между тем, как с научной, так и с практической точки зрения очень важно знать частоту рецидивов основного

заболевания, риск их развития при различных патологических процессах, ранние признаки развивающегося рецидива, влияние его на функцию и выживаемость почечного аллотрансплантата. Именно поэтому возникла необходимость в систематизации данных о влиянии основного заболевания у детей на почечный алдотрансплантат, что и определило цель и задачи данной работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: С помощью ретроспективных исследований оценить влияние рецидива основного заболевания на функцию и выживаемость почечного аллотрансплантата у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту возврата основного заболевания в почечном аллотрансплантате.

2. Установить маркёры высокого риска возврата основного заболевания в почечном аллотрансплантате.

3. Выявить клинико-лабораторные признаки ранних проявлений возврата основного заболевания в трансплантированой почке.

4. Оптимизировать методику ведения больных в раннем и отдалённом послеоперационном периодах для улучшения функции и увеличения сроков выживаемости почечного трансплантата.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной педиатрической практике определена возможность

рецидивирования основного заболевания в почечном аллотрансплантате у детей, установлена частота возврата основного заболевания в трансплантате при различных патологических процессах у детей, варьирующая от 24 до 100%. Показано, что в трансплантате наиболее часто рецидивируют хронический гломерулонефрит (ХГН) и первичная гипероксалурия (ПГ). Из всех морфологических форм ХГН самый высокий риск возврата в трансплантате отмечается при фокально-сегментарном гломерулосклерозе (ФСГС). Установлено, что маркёром повышенного риска рецидивирования ХГН является массивная (более ЗОООмг/сут.) протеинурия (ПУ). У детей с рецидивом ФСГС в трансплантате заболевание в собственных почках начиналось в более старшем возрасте и приводило к развитию терминальной стадии

ХПН (тХПН) в более короткие сроки, чем у детей без рецидива ФСГС. У детей с геморрагическим васкулитом (ТВ) фактором риска развития рецидива является сохраняющаяся активность процесса накануне трансплантации. У детей с ПГ сам факт наличия этого заболевания является маркёром его обязательного рецидивирования и неуспешности пересадки. При этом рецидив основного заболевания чаще возникает в ранние сроки после трансплантации. При ХГН первым признаком рецидива является быстро нарастающая ГТУ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В работе показано, что заболевания почек (ХГН и, в частности, ФСГС), протекающие с массивной ПУ, часто рецидивируют в трансплантате. Это диктует необходимость тщательного мониторирования ПУ у этих детей как в дооперационном, так и в послеоперационном периодах, проведения активной иммуносупрессивной терапии с целью подавления рецидива. Доказано, что трансплантацию почки у детей с ГВ необходимо проводить в период отсутствия признаков активности основного заболевания. Отмеченная возможность развития de novo нефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ-нефрита) у детей с синдромом Альпорта вызывает необходимость контроля за клинико-лабораторными показателями у этой категории больных для своевременной диагностики патологии. Показана неэффективность изолированной пересадки почки у детей сПГ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексное изучение течения хронический болезни почек у детей в до- и послетрансплантационном периодах позволяет выделить группу заболеваний с высокой вероятностью развития их рецидива в трансплантате. Возврат основного заболевания приводит к ухудшению функции и снижению сроков выживаемости почечного трансплантата.

2. Массивная ПУ при течении ХГН в собственных почках повышает риск развития возврата заболевания в трансплантате.

3. Клинико-иммунологическая активность ГВ в период проведения трансплантации почки значительно повышает возможность рецидива ГВ в трансплантате.

4. «Атипичные», не связанные с диареей, формы гемолитико-уремического синдрома

(ГУС) являются фактором риска рецидива заболевания в почечном трансплантате.

5. У детей с ПГ изолированная пересадка почки неэффективна.

6. Появление мочевого синдрома после трансплантации почки у детей с синдромом

Альпорта с высокой вероятностью свидетельствует о развитии de novo анти-ГБМ-

нефрита.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения нефрологии (зав. отделением - к.м.н. М.Б. Сагалович), отделения диализа (зав. отделением - И.В. Дьяченко), отделения по пересадке почки (зав. отделением - к.м.н. А.Л. Валов) ГУ Российской Детской Клинической Больницы Росздрава (главный врач - д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов), а также применяются в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Ю.Г. Мухина) РГМУ (ректор - академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Н. Володин).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры детских болезней №2 Российского Государственного Медицинского Университета 30 апреля 2009 г. Материалы и основные положения диссертации доложены на V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), Научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа, 2006), Конференции с международным участием «Клиническая трансплантация органов» (Москва, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Объем в структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах

машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 236 источников (21 отечественных и 215 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 46 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе проанализированы результаты 4)8 операций трансплантации почки, выполненных 359 больным в период с 1990 по 2005 г.г. в отделении по пересадке почки Российской детской клинической больницы.

После исключения детей с неизвестным основным заболеванием, приведшим к ХПН, а также детей с первично нефункционирующим трансплантатом (ПНФТ) для запланированного исследования было отобрано 330 пациентов (168 мальчиков и 162 девочки) в возрасте от 6 до 18 лет (средний возраст 14,1±2,7 лет), у которых проведена 361 операция аллотрансплантации трупной почки (305 первых операций, 52 вторых, 4 третьих). Все больные, включенные в исследование, были разделены на группы в зависимости от заболевания, приведшего к формированию тХПН (табл. 1.).

Таблица 1. Бальные, включённые в исследование

Заболевание Число больных Число выполненных трансплантаций почки

Гипоплазии почек 114 124

ХГН (в т.ч. ФСГС) 72(14) 80(15)

Врождённая урологическая патология 68 76

Кистозные заболевания почек 35 37

Синдром Альпорта 14 14

Гемолитико-уремический синдром 12 15

Системные заболевания:

- геморрагический васкулит 7 7

-СКВ 3 3

- гранулематоз Вегенера 1 1

Первичная гипероксалурия 4 4

Всего 330 361

Так как диагноз ХГН в большинстве случаев был поставлен на основании клинико-лабораторных данных (даже при биопсии почек конкретная морфологическая форма ХГН далеко не всегда могла быть определена), мы рассматривали рецидивы заболевания у всех детей с ХГН без разделения их на морфологические подгруппы. Исключение составили 14

больных с точно установленным диагнозом ФСГС, которых мы выделили в самостоятельную подгруппу.

У всех детей проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование при поступлении в отделение на диализную терапию, в раннем послеоперационном периоде и ежегодно в катамнезе в течение всего периода функционирования почечного трансплантата или до исполнения больному 18 лет и перевода его во взрослую сеть. Контроль за состоянием больных в период диализного лечения осуществлялся каждые 1,5-2 месяца.

До трансплантации почки у 303 (92%) детей проводилась заместительная почечная терапия гемодиализом, у 26 (8%) - перитонеальным диализом. Только у I ребенка трансплантация почки была выполнена до начала диализной терапии. Срок диализной терапии до пересадки почки колебался в значительных пределах (от 4 до 65 месяцев) составляя в среднем 28,6±16,0 мес.

Во всех случаях для трансплантации использовались почки от трупного донора Доноры были в возрасте от 18 до 64 лет (в среднем 36,1±10,4). Причиной смерти доноров в 272 (82,5%) случаях была черепно-мозговая травма, в 58 (17,5%) - нарушение мозгового кровообращения различного генеза. Срок консервации почек колебался от 8 до 50 часов, составляя в среднем 19,7±5,4 часа. Восстановление функции трансплантата рассматривалось как немедленное (НФ) при отсутствии заместительной почечной терапии диализом в течение первых 7 суток после операции, как отсроченное (ОФ) - при необходимости проведения хотя бы одного сеанса гемодиализа или продолжения перитонеального диализа в эти сроки. Трансплантатов с НФ было 243 (67,3%), с ОФ - 118 (32,7%).

После пересадки почки все больные получали иммуносупрессивную терапию. По типу инициальной иммуносупрессии дети были распределены на 3 группы: 1) - 68 детей, у которых в фазе индукции иммуносупрессии была применена трехкомпонентная терапия (циклоспорин А, преднизолон, азатиоприн), 2) - 177 детей, у которых в фазе индукции иммуносупрессии в первые 3 дня после трансплантации, независимо от наличия или отсутствия первичной функции трансплантата, проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном, 3) -173 ребенка, у которых инициальная иммуносупрессивная терапия включала один из препаратов поликлональных антилимфоцитарных антител или моноклинальных антител к альфа-субъединице рецепторов интерлейкина-2.

После восстановления функции трансплантата и подбора оптимальных поддерживающих доз иммуносупрессивных препаратов ребенок выписывался из стационара

(как правило, через 2 мес. после пересадки почки). В катамнезе обследование ребенка осуществлялось 1-2 раза в год в течение всего периода функционирования пересаженной почки или до достижения им 18-летнего возраста. При этом проводилась оценка функции трансплантата, эффективности терапии, выявление возможных осложнений и сопутствующих заболеваний.

Комплексное обследование детей включало:

- клиническое обследование (сбор анамнеза, первичный осмотр при поступлении, мониторинг числа сердечных сокращений, артериального давления, консультации специалистов) (330 детей);

- клинический анализ крови, биохимический анализ крови (общий белок, протеинограмма, креатинин, мочевина, калий, натрий, кальций, фосфор, холестерин, триглицериды) (330 детей);

- иммунологическое исследование крови (иммуноглобулины А, М, G, СРБ, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антитела к цитоплазме нейтрофилов, антитела к кардиолипину) (86 детей);

- типирование по системе HLA (330 детей);

- общий анализ мочи, биохимический анализ мочи (в т.ч. суточная протеинурия), проба по Зимницкому (330 детей);

- определение скорости клубочковой фильтрации (223 ребенка);

- определение концентрации циклоспорина А в крови (330 детей);

- УЗИ собственных почек, УЗИ трансплантата + допплерография сосудов трансплантата (330 детей);

- цистография, исследование уродинамики (24 ребенка);

- биопсия собственных почек и трансплантата (176 детей).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась методом вариационного и корреляционно-регрессивного анализа на персональном IBM-совместимом компьютере при помощи программы Microsoft Exel 2000 (Windows ХР) с учйтом пакета прикладных программ "STATIST1CA Ver. 6.0" и SPSS 11.5 с использованием стандартных методов математического анализа. Выживаемость трансплантатов оценивалась по методу Каплана-Майера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе исходов трансплантации почки установлено, что у части больных в послеоперационном периоде развился рецидив основного заболевания в трансплантате (табл. 2).

У детей с ХГН в подавляющем большинстве случаев (у 47 детей из 72) ведущим симптомом в дебюте заболевания была выраженная ПУ (до 10000 мг/сут), сопровождавшаяся клинико-лабораторными признаками нефротического синдрома (НС). Морфологическое исследование собственных почек с целью подтверждения диагноза и уточнения формы ХГН проводилось только у 34 (48,6%) детей. В остальных случаях диагноз верифицировался на основании клинико-лабораторной картины. Терапия заболевания была, как правило, неэффективной или эффект был кратковременным и неполным.

Таблица 2. Число рецидивов основного заболевания в трансплантатах у

наблюдаемых детей

Заболевание Число Число Число

больных выполненных трансплантаций почки рецидивов

хпн 72 80 19(23,7%)

- в т.ч. ФСГС 14 15 8 (53%)

Системные заболевания:

- геморрагический васкулит 7 7 2(28,5%)

-СКВ 3 3 -

- гранулематоз Вегенера 1 1 -

Первичная гипероксалурия 4 4 4(100%)

ГУС 12 15 1 (6,7%)

Синдром Альпорта 14 14 2* (14,3%)

Гипоплазия почек 114 124 -

Врожденная урологическая 68 76 -

патология

Кистозные заболевания 35 37 -

* De novo анта-ГБМ-нефрит, развившийся у детей с синдромом Альпорта, т.е. обусловленный основным заболеванием.

Рецидив основного заболевания в трансплантате зарегистрирован у 18 детей после 19 (23,7%) операций. Наиболее часто (в 14 случаях) наблюдалось раннее (до 1 мес. после трансплантации) развитие возврата ХГН. Однако, у 2 детей рецидив развился в отдалённые сроки после операции (через 1 год и 2 года), ещё у 3 детей развитие рецидива ХГН было выявлено только морфологически (без клинико-лабораторных признаков заболевания). Из 19 операций 17 были первыми, а 2 - вторыми. В случаях повторных операций у одной больной рецидив ХГН развился как в первом, так и во втором трансплантате. У второй больной при первой трансплантации зафиксирован ПНФТ, поэтому оценить развитие рецидива в нём было невозможно.

Клинически у большинства детей (в 14 случаях) возврат заболевания проявлялся развитием НС с отеками, ПУ в пределах 2594- 9600 мг/сут., снижением альбумина крови до 17,7-26 г/л, повышением уровня холестерина (ХС) крови до 8,86-11,8 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) до 2,79-5,87 ммоль/л. Биопсия трансплантата выполнена в 7 из 14 случаев. Диагноз подтверждён в 4 случаях: в 2 - установлен ФСГС и в 2 - мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН). В трёх биоптатах, полученных в ранние сроки после операции (на 23,24-е и 26 сутки), морфологические изменения, характерные для ХГН, вероятно, ещё не проявились, а при световой микроскопии определялся только острый канальцевый некроз (ОКН).

У 7 детей проводилось лечение возврата заболевания. Схемы лечения применялись различные: у 5 - пульс-терапия солю-медролом, затем у 2 из них была увеличена доза циклоспорина А (ЦсА), у 2 азатиоприн заменен на микофенолата мофетил (ММФ) и у 1 ребенка (со стероид-чувствительной формой заболевания) дозу преднизолона увеличили до 1 мг/кг массы тела в сутки. У 2 детей провели по 3 сеанса плазмафереза (ПФ), у одного из них ПФ сочетали с в/в введением циклофосфана (ЦФ). Однако, терапия ПФ не была эффективной, возможно, из-за недостаточно длительного курса. Остальные больные продолжали получать стандартную для того времени иммуносупрессивную терапию. Успешной терапия была только у 2 детей с ФСГС.

В отдалённые после трансплантации сроки ХГН рецидивировал гораздо реже. Мы наблюдали только 2 рецидива: через 1 год и через 2 года после операции. Оба рецидива характеризовались развитием тяжёлого НС, резистентного к терапии стероидами. Морфологически в обоих случаях был выявлен мезангиокапилярный гломерулонефрит (МзКГН). Функция почек прогрессивно снижалась. В одном случае диализ был возобновлён через 1 год, во втором - через 3 года после развития рецидива.

У 3 детей рецидив ХГН в трансплантате был морфологической находкой и не сопровождался никакими клиническими симптомами или лабораторными изменениями. Следует отметить, что морфологические признаки возврата у 2 детей выявились рано: у 1 ребенка через 1 мес., у другого через 8 мес. после трансплантации. Во всех случаях морфологический тип ХГН был определен как МзПГН. Специальная терапия рецидива у этих больных не проводилась, все трансплантаты длительно хорошо функционировали.

При сравнении больных с рецидивом ХГН и больных без рецидива выяснилось, что они достоверно не различаются ни по возрасту детей в начале заболевания, ни по длительности заболевания до формирования тХПН. Не было обнаружено особенностей течения заболевания в собственных почках, особенностей ответа на терапию.

При оценке связи частоты развития рецидивов с клинико-лабораторными проявлениями заболевания в собственных почках (табл. 3) установлено, что достоверная корреляция частоты рецидивов ХГН в трансплантате существовала только с НС (коэффициент корреляции «<?» составил 0,38, критерий достоверности - 2,6 при граничном показателе 2,0). Ни гематурия, ни артериальная гипертензия при развитии заболевания в собственных почках не являлись признаками высокого риска возникновения рецидива в пересаженной почке. У детей с НС не всегда в дальнейшем возникал рецидив, но у всех детей, у которых наблюдался возврат ХГН в трансплантате, заболевание протекало с НС.

Таблица 3. Зависимость частоты рецидивов ХГН от клянико-лабораторных

проявлений развития заболевания в собственных почках

Клииико- Число Наличие Кол-во Коэффи- Критерий

лабораторные больных признака реци- циент достовер-

проявления в группах дивов коррел. ности

<«р» «Ь>

Гематурия 56 26 15 -0,159 1,2

Артериальная 56 29 13 0,19 1,44

гипертензия

Нефротический 43 34 15 0,38 2,6

синдром

У больных с ХГН, у которых отмечался возврат заболевания в трансплантате, исходный уровень ПУ (6014,043094,7 мг/сут) оказался достоверно выше, чем у больных, у

которых не было рецидива заболевания в трансплантате (2683,8±2037,1 мг/сут), (р=0,0023). При этом связь развития рецидива с исходным уровнем ПУ оказалась достоверной (коэффициент корреляции 11=0,60,1=5,7 при граничном значении 2,66). Следовательно, более высокий показатель ПУ при основном заболевании обусловливает более высокий риск его возврата в почечном трансплантате. Из 28 детей с ПУ менее 3000 мг/сутки рецидив заболевания развился у 2 (7%). Оба рецидива определялись только морфологически при отсутствии клинических проявлений. При протеинурии более 6000 мг/сутки рецидив развился у 12 (63%) из 19 детей. Вероятность возникновения рецидива при протеинурии <6000 мг/сутки находилась в диапазоне от 4 до 22%, а при протеинурии >6000 мг/сутки возрастала до 41-82%.

Существенно различался у этих больных показатель ПУ и после пересадки почки. В раннем послеоперационном периоде у детей с рецидивом заболевания он составлял 2831,3±2710,8 мг/сут, у детей без рецидива - 107,1±183,5 мг/сут (р=0,0016). В отдаленном периоде (через 1 год после операции) у детей с рецидивом заболевания он составлял 1796,2±2044,2 мг/сут, у детей без рецидива - 116,9±324,9 мг/сут (р=0,027). В группе детей без рецидива ХГН в раннем послеоперационном периоде ПУ выявлялась только в 36% случаев. Она была связана с восстановлением почечных структур после ишемического повреждения трансплантата, что подтверждалось клинико-лабораторными и морфологическими данными. В отдалённом послеоперационном периоде ПУ отмечалась в 21% случаев и была связана с формирующейся хронической трансплантационной нефропатией (ХТН), что также подтверждалось клинико-лабораторной и морфологической картиной. У детей с рецидивом появление протеинурии было первым и самым ранним признаком развития возврата заболевания. При этом ПУ была не только более выраженной, но и более частой. В раннем послеоперационном периоде она определялась в 84% случаев, а в отдалённые сроки - уже в 95% и сопровождалась другими клиническими и лабораторными признаками НС.

Таким образом, между частотой развития рецидива и степенью ПУ в раннем послеоперационном периоде существует статистически достоверная связь (11=0,68,1=7,8). У детей с протеинурией менее 1000 мг/сутки рецидив развился только в 7 из 59 случаев, а среди детей с протеинурией более 2500 мг/сутки возврат ХГН наблюдался во всех 12 случаях.

При анализе рецидивирования гломерулонефрита у больных, у которых проводилось морфологическое исследование биоптатов собственных почек, было установлено, что у детей с ФСГС из 15 трансплантаций рецидив развился после 8 (то есть более, чем в половине случаев). Не было ни одного рецидива ни у одного из 5 детей с МзКГН, так же как и у 4 детей

с экстракапиллярным гломерулонефритом. Из 6 детей с МзПГН рецидив развился у 3. Эти больные отличались уровнем ПУ в начале заболевания: у детей без рецидива белок в моче был не выше 4200 мг/сутки, а у детей с рецидивом - более 6000 мг/сутки (табл. 4).

При оценке факторов, влияющих на выживаемость трансплантатов, не обнаружено различий по числу несовпадений по системе НЬА-А,В, по длительности диализного лечения, возрасту начала диализного лечения, возрасту ребенка на момент пересадки почки, возрасту донора, сроку консервации трансплантатов, длительности тепловой ишемии, срокам восстановления функции в раннем послеоперационном периоде. Группы различались только наличием или отсутствием возврата основного заболевания.

Таблица 4. Характеристика рецидивов ХГН у детей с различными

морфологическими формами поражение почек

Давние морфологического исследования Число больных Кол-во трансплантаций Кол-во рецидивов (доля) Сроки развития рецидива (мес.) Показатель протеин-уриив начале заб-я, (М±т, мг/сут)

Фокально- сегментарный гломерулосклероз 14 15 8 (0,53) до 2 6970,7±2587,8

Мезанпюкапиллярный ГН 5 5 - - 4407,0±2475,7

Экстракапиллярный ГН 4 4 - - 3950,0*1464,0

Мезангио- пролвфератввный ГН 6 6 3 (0,5) до 2 4832,0±3549,2

Нефросклероз (неизв. морфол. форма) 6 6 3 (0,5) 1-36 2867,7±3273,8

При сравнении выживаемости трансплантатов у детей с рецидивом и без рецидива ХГН выяснилось, что достоверные различия появились уже через 1 год после операции (64,1% против 96%). Такая тенденция сохранялась в течение всех последующих лет наблюдения (35% против 61,4% через 4 года), р<0,0001 (рис. 1). При отсутствии возврата ХГН у большинства больных длительно сохранялась нормальная функция трансплантата.

В связи с этим становится очевидным, что в случае развития у ребенка ХГН, необходимо более широко использовать морфологическое исследование биоптатов собственных почек для возможно более точного определения его морфологического варианта. Это позволит не только оценить тяжесть поражения и скорректировать проводимую терапию, но и выявить быстропрогрессирующие формы заболевания, а также

прогнозировать вероятность развития возврата заболевания после пересадки почки. Принимая во внимание тот факт, что рецидив ХГН развивается чаще всего в ранние сроки после трансплантации почки, необходимо контролировать степень ПУ (как наиболее важный признак поражения почек) с первых дней восстановления диуреза для возможно более ранней диагностики возникновения возврата основного заболевания и интенсификации терапии. Особенно это относится к детям, основное заболевание у которых протекало с НС.

с рецидивом без рецидива

100

120

0 20 40 60 80 Время (мес.)

Рис. 1. Выживаемость трансплантатов у больных с рецидивом и без рецидива

ХГН.

У детей с ФСГС при анализе анамнеза заболевания было установлено, что клинически у всех больных выявлялся полный НС с ПУ до 10000 мг/сут. Возраст начала заболевания колебался значительно - от 1 г. до 11 лет. Из 12 детей, у которых имелись сведения о терапии, эффект от лечения наблюдался только в 4 случаях: у 3 детей при лечении преднизолоном и у одной больной при лечении ЦсА. Однако, ремиссия была нестойкой. В среднем тХПН развилась через 54,0±35,6 мес. от начала заболевания.

Рецидив ФСГС развился у 7 больных после 8 из 15 операций (53%). Мы не можем оценить частоту возврата заболевания при повторных пересадках, т.к. в нашем отделении была выполнена только одна такая операция у больной, потерявшей первый трансплантат в связи с возвратом ФСГС. Вторая операция у этой больной также закончилась быстрым развитием НС и прекращением функции пересаженной почки.

С целью снижения риска развития возврата ФСГС, по мнению некоторых учёных

15

(Shishido S. и соавт., 2003), целесообразно до пересадки почки проведение билатеральной нефрэктомии. В нашем отделении билатеральная нефрэктомия осуществлялась у 3 детей за 6 мес. до трансплантации, после чего у одного ребенка было проведено 3 сеанса ПФ с внутривенным введением ЦФ. Тем не менее, у всех 3 детей ФСГС рецидивировал в трансплантате. Таким образом, наш небольшой опыт такой подготовки больных с ФСГС к пересадке почки можно считать отрицательным.

Во всех случаях рецидив ФСГС в трансплантате возникал в очень ранние сроки после операции. У всех детей ПУ появилась с первых дней восстановления диуреза и быстро достигала высоких цифр (4320-8700 мг/сут.). Морфологически диагноз был подтверждён только в 2 случаях (биопсия трансплантата была выполнена на 28 и 30 сутки после операции). В остальных случаях диагноз был поставлен на основании данных анамнеза и клинико-лабораторной картины.

Для лечения рецидива ФСГС в различных центрах трансплантации применяются разные методы, но в большинстве случаев основное место отводят ПФ, способному снизить в плазме содержание фактора проницаемости белка (Mizuiri S. и соавт., 2005; Nathanson S. и соавт., 2005; Akioka К. и соавт., 2006; Garcia C.D. и соавт., 2006). К сожалению, мы имели возможность использовать ПФ только у одного больного. Однако, эта терапия оказалась неэффективной. Нами было проведено только 3 сеанса ПФ, тогда как, по мнению большинства исследователей, успешно применявших этот метод терапии, необходимо проводить не менее 9 сеансов ПФ (Grenda R.J. и соавт., 2003; Finger Е.В. и соавт., 2006). Таким образом, мы не можем оценивать наш опыт лечения возврата ФСГС в трансплантате плазмаферезом.

У 5 больных проводилась пульс-терапия солю-медролом, у 2 из них затем была произведена замена азатиоприна на ММФ, у 2 - увеличена доза ЦсА. Положительный эффект от лечения был достигнут только у 2 больных. У одной больной ФСГС оказался циклоспорин-зависимым. В дальнейшем у нее длительно сохранялась удовлетворительная функция трансплантата. Появление и нарастание ПУ отмечалось при попытках снизить дозу ЦсА. У второго ребенка ФСГС оказался стероид-чувствительным. У него после проведения пульс-терапии солю-медролом и увеличения пероральной дозы преднизолона наблюдалось быстрое обратное развитие НС с полным исчезновением ПУ.

У других больных рецидив ФСГС привел к потере функции трансплантата; у 2 больных уже в раннем пЛлеоперационном периоде (через 3 мес. после пересадки), ешб у 3 -через 1,5-2 г. на фоне выраженной клинико-лабораторной активности ФСГС.

У 7 больных без рецидива ФСГС ни в раннем, ни в отдалённом послеоперационном периодах ПУ не выявлялась. Показатели альбумина, ХС и ТГ в плазме оставались нормальными. У 2 детей функция трансплантатов была потеряна в отдалённом послеоперационном периоде вследствие ХТН. У остальных 5 детей трансплантат длительно сохранял удовлетворительную функцию;

В нашем исследовании установлено достоверное различие в возрасте манифестации заболевания у детей с рецидивом и без рецидива ФСГС. У всех детей заболевание началось, когда они были моложе 15 лет, но в группе с рецидивом средний возраст составил 8,8±2,0 лет, а в группе без рецидива - 4,2*2,1 года (р=0,0008), т.е. у детей с рецидивом ФСГС заболевание начиналось достоверно в более старшем возрасте.

Достоверным оказалось различие и в длительности болезни до формирования тХПН. В группе без рецидива ФСГС в трансплантате заболевание в среднем длилось 71,0±3б,9 мес., а в группе с рецидивом 37,2±13,7 мес. (р=0,0310). Следовательно, у детей с рецидивом ФСГС в трансплантате срок развития болезни до тХПН в собственных почках оказался достоверно короче, чем у детей без рецидива.

Существенное различие между группами детей было установлено и при анализе степеют ПУ после трансплантации почки. У детей с рецидивом ФСГС ПУ в раннем послеоперационном периоде составила в среднем 3514,6±2189,0 мг/сут., через 1 год -2153,3±1225,8 мг/сут., через 2 года - 978,0±891,1 мг/сут., тогда как у детей без рецидива ФСГС ПУ не было зарегистрировано ни в раннем послеоперационном периоде, ни в отдаленные сроки.

При сравнении выживаемости трансплантатов она оказалась более низкой у детей с рецидивом ФСГС по сравнению с детьми без рецидива: 71,4 и 100% через 1 год. Через 4 г. после пересадки выживаемость снизилась до 38,1 и 57,1% соответственно (рис. 2). Статистически эти различия недостоверны из-за малочисленности групп, но общая тенденция достаточно наглядная.

При сравнении функции трансплантатов в раннем послеоперационном периоде по креатинину крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с рецидивом и без рецидива ФСГС достоверных различий не обнаружено, хотя средние показатели у детей с рецидивом заболевания были несколько хуже: креатинин крови составил 114,0±46,3 мкмоль/л против 77,6±23,0 мкмоль/л у детей без рецидива (р=0,0826), СКФ 70,1 ±27,0 мл/мин против 95,б±37,7 мл/мин (р=0,1521).

,3

,2

,1 0,0

с рецидивом без рецидива

20

SO

100

120

40 60 Время (мес.)

Рис. 2. Выживаемость трансплантатов у больных с рецидивом и без рецидива ФСГС.

Необходимо отметить, что представленный в нашей работе материал относится к периоду, когда ещё не было известно о мутациях подоцит-специфических генов, как причине развития ФСГС. Диагноз ставился на основании клинико-лабораторных признаков НС и морфологических признаков ФСГС. По всей видимости, группа больных в нашем исследовании разнородна. Она включает в себя не только детей с идиопатическим ФСГС, но и детей с генными мутациями, у которых заболевание проявляется в более раннем возрасте. Возможно, этим и объясняется, что более старший возраст больных является фактором риска развития ФСГС в трансплантате.

В группе детей с ГВ развитие рецидива наблюдалось после 2 операций. Некоторые исследователи считают, что рецидив ГВ может протекать только с морфологическими изменениями без клинических проявлений (Briggs J.D., 1999). В наших наблюдениях рецидивы протекали не только с морфологическими изменениями (отложение IgA-депозитов в мезангии обнаружено у обоих больных), но и с выраженными клиническими проявлениями: экстраренальными (усиление кожно-суставного синдрома) и ренальньши (микрогематурия, ПУ до 450 мг/сут.).

У больных с рецидивом ГВ к моменту пересадки почки сохранялись клинические признаки активности основного заболевания (кожно-суставной синдром). Кроме того, оба рецидива возникли в раннем послеоперационном периоде (в первые 2-3 мес.). Не было ни

18

одного случая позднего возврата заболевания. Течение рецидива отличалось быстропрогрессирующим характером, что привело к потере функции пересаженной почки и к возврату больного на диализ в течение 1,5-2 мес. Попытки лечения возврата заболевания пульс-терапией солю-медролом, ПФ, введением антитимоцитарного глобулина, переводом больных с азатиоприна на ММФ были неэффективными.

У больных без рецидива ГВ в трансплантате отмечался длительный (более 2 лет) период отсутствия клинико-лабораторных признаков активности основного заболевания до пересадки почки. После пересадки у них не было ни клинических, ни морфологических признаков возврата заболевания, а послеоперационное течение характеризовалось длительной (более 3 лет) удовлетворительной функцией трансплантата.

Таким образом, ГВ не является противопоказанием к пересадке почки. Однако, для уменьшения вероятности развития рецидива болезни в трансплантате необходимо до операции (на стадии диализной терапии) исключить у наблюдаемого ребенка наличие признаков активности основного заболевания.

В группе детей с СКВ все 3 операции были успешными и развития СКВ в трансплантате мы не наблюдали ни в одном случае, несмотря на то, что у одного больного к моменту пересадки сохранялись лабораторные признаки активности процесса. После операции режимы иммуносупрессии не отличались от используемых у больных других групп. К моменту выписки больных после операции ни клинических, ни лабораторных признаков активности СКВ не определялось, функция трансплантатов была удовлетворительной (креатинин крови в среднем составил 106Д±47,5 мкмоль/л, СКФ 73,4 ¿22,8 мл/мин), не было изменений в анализах мочи. В отдалённом послеоперационном периоде функция трансплантатов длительно (более б лет) оставалась удовлетворительной.

Тем не менее, мы понимаем, что число наших наблюдений незначительно. У всех наблюдаемых нами детей с СКВ развитию тХПН предшествовал достаточно длительный (около 3 лет, в среднем 36,0±9,8 мес.) период течения основного заболевания. Поэтому мы считаем, что при решении вопроса о сроках трансплантации почки больным с быстропрогрессирующим течением волчаночного нефрита и быстрым развитием тХПН оправдана выжидательная тактика (1,5-2 года от момента появления клинико-лабораторных признаков активности процесса до момента пересадки почки).

В нашем отделении была выполнена только одна пересадка почки больной с гранулематозом Вегенера. Операция была успешной, рецидива граяулематоза Вегенера в трансплантате не возникло. Функция пересаженной почки на момент выписки и через 3 года

была удовлетворительной (креатинин крови составлял 69,4 мкмоль/л и 107 мкмоль/л, СКФ -104,5 мл/мин и 70 мл/мин соответственно), признаков активности заболевания не было, антитела к цитоплазме нейтрофилов оставались отрицательными. Наше наблюдение характеризовалось тем, что между временем постановки диагноза и пересадкой почки прошло 2,5 года, в течение которых девочка постоянно получала терапию кортикостероидами и не имела признаков активности болезни.

Группа больных с ГУС при тщательном анализе анамнеза оказалась неоднородной. У подавляющего большинства детей (у 11 из 12) отмечалась «типичная» форма ГУС, развившегося на фоне диареи. У всех детей заболевание возникало в раннем возрасте (в основном, от 6 мес. до 1г.1мес.). Оно дебютировало диареей, сопровождалось тяжёлой острой почечной недостаточностью (ОПН), потребовавшей диализной терапии. В дальнейшем у наблюдаемых детей постепенно прогрессировал нефросклероз. Терминальная стадия ХПН сформировалась в среднем через 8,5±2,5 лет после перенесённой ОПН. Из 13 пересадок почки 11 были успешными. Причиной прекращения функции почки в 2 случаях было острое отторжение трансплантата, не зависящее от основного заболевания. Послеоперационное течение у детей с «типичной» формой ГУС было гладким. ПУ была невысокой (45,5±88,7 мг/сут.) и выявлялась только у 3 из 11 детей при выписке. В дальнейшем у всех 11 детей длительно сохранялась удовлетворительная функция пересаженной почки. Ни у одного больного не было клинико-лабораторных признаков ГУС. Не было выявлено и морфологических признаков ГУС в трансплантатах при исследовании 6 проб биопсийного материала, полученного как в ранние сроки после операции, так и в отдалённом периоде (от 21 суток до 7 лет после операции).

Иная картина наблюдалась у одного больного, у которого ГУС развился в возрасте 9 лет без предшествующей диареи. Он имел типичную клинико-лабораторную картину, сопровождался тяжёлой ОПН, сразу трансформировавшейся в ХПН без периода восстановления функции почек. У этого больного выполнены 2 трансплантации почки. Судить о рецидиве ГУС в первом трансплантате не представляется возможным, т.к. он прекратил функционировать на 52-е сутки в результате острого отторжения трансплантата. Однако, во втором трансплантате развился рецидив ГУС, который был подтверждён морфологически. Рецидив привел к быстрой потере функции трансплантата. Несмотря на удовлетворительную функцию пересаженной почки при выписке ребенка из стационара через 2 мес. после операции (креатинин крови - 48,2 мкмоль/л, СКФ - 73,4 мл/мин), через 1 год 4 мес. при контрольном обследовании выявилось, что креатинин крови повысился до 267

мкмоль/л, СКФ снизилась до 28,2 мл/мин. Высокой в этом случае оказалась и ПУ - 2152 мг/сутки. Полностью трансплантат прекратил функционировать уже через 2,5 года.

Выживаемость трансплантатов у детей с ГУС в нашем отделении была высокой (80% через 1 год, 67% через 4 года), вероятно, в связи с тем, что в группе преобладали дети с «типичной» формой заболевания, не рецидивирующей и не влияющей на показатели выживаемости.

Дети с ПГ отличались отягощенным семейным анамнезом (у двоих детей родители были троюродными сибсами, в одной из этих семей мать ребенка страдала мочекаменной болезнью, во второй семье было указание на смерть нескольких сибсов больного в раннем возрасте по неизвестной причине, у третьего ребенка две старшие сестры умерли в возрасте 4 года и 6 лет от ХПН, развившейся вследствие ПГ). У всех детей заболевание проявилось в раннем возрасте (от II мес. до 3 лет), но до формирования терминальной стадии ХПН длилось долго (от 7 до 10 лет, в среднем 8,6±1,6 лет). Клинически болезнь проявлялась наличием камней в почках и вторичного хронического пиелонефрита.

Рецидив заболевания развился у всех больных в раннем послеоперационном периоде сразу после начала функционирования трансплантата, что подтверждается ранним и быстрым увеличением содержания оксалатов в моче (до 123-497 мг/сут., в среднем 305,5±155,3 мг/сут.), а также результатами морфологического исследования трансплантатов в сроки от 14 суток до 1 года после пересадки. Во всех биоптатах, в т.ч. полученных в ранние сроки после операции, выявлялся оксалатный кальциноз.

Поражение трансплантата оксалатами сопровождалось ПУ. Она была невысокой (37678 мг/сут., в среднем 322,2А268,1 мг/сут.), но стойкой и определялась у всех больных. Параллельно с появлением признаков поражения трансплантата оксалатами было отмечено снижение его функции (креатинин крови через 2 мес. после операции в среднем составлял 200,7±129,3 мкмоль/л, СКФ 34,1±16,7 мл/мин).

Консервативная терапия, направленная на снижение содержания оксалатов в моче (диета, витамин В6), а также на уменьшение кристаллизации оксалатов кальция в моче (ксидифон, блемарен) назначалась всем больным, но в наших наблюдениях она оказалась неэффективной.

Кроме того, эти меры не предотвращали прогрессирование системного отложения оксалатов в органах и тканях организма - основную причину смерти больных с данной патологией. Эту ситуацию мы наблюдали у больного, умершего в нашем отделении при нарастающих явлениях недостаточности кровообращения через 2 мес. после возврата на

гемодиализ. Ещё двое больных умерли по месту жительства через 4 и 6 мес. после трансплантации почки при явлениях тХПН. Таким образом, выживаемость трансплантатов у детей с ПГ при изолированной пересадке почки оказалась очень низкой: через 1 год она составила всего 50%, а через 2,5 года - 0%.

У детей с синдромом Альпорта никаких особенностей в послеоперационном периоде не отмечалось. Больные получали стандартную иммуносупрессивную терапию. Трансплантаты функционировали удовлетворительно (через 2 мес. после пересадки креатинин крови в среднем составлял 119,5±43,0 мкмоль/л, СКФ - 86,6±36,9 мл/мин.). ПУ варьировала от 90 до 250 мг/сут. и определялась только после 3 из 14 операций. Выживаемость трансплантатов у детей этой группы была высокой: 87% через 1 год, 73% через 4 года.

У 2 из 14 детей с синдромом Альпорта мы наблюдали развитие de novo анти-ГБМ-нефрита. Симптомов заболевания, которые можно было бы рассматривать как предикторы рецидива, у этих больных, по сравнению с другими, обнаружить не удалось. У обоих больных анти-ГБМ-нефрит развился в ранние сроки после операции (не позже 6 мес.). Процесс имел выраженную клинико-лабораторную картину (гематурия, ПУ, снижение функции трансплантата) и был подтвержден морфологически (линейное отложение IgG на базальных мембранах капилляров клубочков). У одного из этих детей с помощью ПФ и пульс-терапии солю-медролом удалось остановить прогрессирование заболевания. Трансплантат продолжал функционировать, хотя креатинин крови составлял 228 мкмоль/л, а СКФ - 40,2 мл/мин. У второго больного, несмотря на проведение ПФ и пульс-терапии, течение болезни было настолько тяжёлым и быстропрогрессирукяцим, что диализную терапию пришлось возобновить уже через 3 нед. после появления первых признаков заболевания.

Тяжесть и быстропрогрессирукяций характер нефрита заставляют тщательно следить за клиническими проявлениями и лабораторными показателями у этих детей, причём не только в стационаре, но и после выписки - по месту жительства. Это необходимо для того, чтобы иметь возможность как можно раньше начать терапию ПФ для удаления из организма циркулирующих антител, повреждающих гломерулярные мембраны трансплантата.

У детей с заболеваниями, не рецидивирующими в трансплантате (гипоплазией почек, врожденной урологической патологией (ВУП), кистозными болезнями) послеоперационный период протекал без особенностей. ПУ как в раннем, так и в отдаленном послеоперационных периодах была невысокой, функция и выживаемость трансплантатов в большинстве случаев

оставались удовлетворительными (табл. 5.). Между всеми 3 группами достоверных различий в этих показателях не было. Во всех случаях р>0,05.

Таблица 5. Показатели ПУ, крсатииипа, СКФ в ранпем и отдаленном послеоперационном периодах и выживаемость трансплантатов у детей с гипоплазией почек, ВУП, кистозиыми болезнями

Срок после трансплантации Гипоплазия ночек ВУП Кистозные болезни

Протеипурия (мг/сут) (М±т) Ч/з 2 мес. 41,3±70,5 68,0± 140,4 55,1±115,7

Ч/з 1 г. 75,9*262,9 57,9±103,2 27,3±61,8

Креатнпин (мкмоль/л) (М±ш) Ч/з 2 мес. 104,0±38,9 110,0±40,8 99,3±56,6

Ч/з 1 г. 112,0±61,1 123,5±49,4 107,8*37,2

СКФ (мл/мин) (М±т) Ч/з 2 мес. 71,4±23,9 77,6±23,5 84,8±35,3

Ч/з 1г. 74,9±28,3 71,0±28,3 72,6±28,0

Выживаемость (%) Ч/з 1 г. 86,4 89,8 93,8

Ч/з 4 г. 73 69 73,9

При сравнении групп больных, различающихся по основному заболеванию, не было обнаружено статистически достоверных различий по факторам, влияющим на функцию и выживаемость почечных трансплантатов (во всех случаях р>0,05). Нормализация функции в раннем послеоперационном периоде у детей всех групп происходила в одни и те же сроки. Не установлено влияния различных типов иммуносупрессиивной терапии на выживаемость трансплантатов в какой-либо из исследуемых групп по сравнению с другими. Единственный фактор, по которому различались группы больных - основное заболевание.

Сравнительный анализ показателя выживаемости почечных трансплантатов позволил установить, что в отдаленном послеоперационном периоде у больных с часто рецидивирующими заболеваниями этот показатель значительно меньше и достоверно отличается от такового у больных с заболеваниями, не рецидивирующими в пересаженной почке (для детей с ХГН р<0,05, для детей с ПГ р<0,0001) (рис. 3). Для большей достоверности мы объединили группы детей с гипоплазией, ВУП и кистозными болезнями, выживаемость трансплантатов в которых практически не различалась, в общую группу детей с нерецидивирукмцими заболеваниями.

-- пг

— Нерецидив.

ь

,1 ■

0,0

о

20 40 60 80 100 12 0, Время (мес.)

Рис. 3. Выживаемость трансплантатов у детей с нерециднвирующнми заболеваниями, ХГН и ПГ,

Тем не менее, функция трансплантатов в отдаленном послеоперационном периоде, оцениваемая по креатинину крови и СКФ, у детей с рецидивирующими заболеваниями достоверно не отличалась от таковой у детей с другими заболеваниями, т.е. функция и выживаемость трансплантатов, в которых рецидив не развивается, не отличается от таковой у детей с нерицидивирующими заболеваниями.

1. Частота рецидивирования основного заболевания в почечном трансплантате зависит от его типа. Возврат основного заболевания при ХГН в целом составляет 24%, при ФСГС - 53%, при первичной гипероксалурии - 100%. Рецидивирование основного заболевания в почечном аллотрансплантате приводит к снижению функции и сокращению сроков его выживаемости.

2. Маркёрами высокого риска возврата ХГН в трансплантате является нефротический синдром с протеинурией более 2500мг/сут. при течении его в собственных почках. При ФСГС маркёрами высокого риска рецидива являются возраст ребенка старше 6 лет в момент возникновения болезни и более быстрые темпы развития тХПН (в среднем, в течение 3-х лет). При геморрагическом васкулите предиктором возврата заболевания в трансплантате является сохраняющаяся к моменту пересадки клинико-

выводы

лабораторная активность процесса, при ГУС - «атипичные» формы заболевания, не связанные с диареей, при первичной гипероксалурии - факт наличия данного заболевания у ребенка.

3. Ранним признаком развития рецидива основного заболевания в трансплантате после пересадки почки у детей с ХГН (в т.ч. ФСГС) является появление массивной протеинурии, у детей с геморрагическим васкулитом - нарастание клинических проявлений заболевания (усиление кожно-суставного синдрома) и появление микрогематурии и незначительной протеинурии, у детей с первичной гипероксалурией - нарастание количества оксалатов в моче и пояаление незначительной протеинурии.

4. У детей с синдромом Альпорта возможно развитие в трансплантате de novo гломерулонефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране, патогенетически связанного с основным заболеванием.

5. При нарастании протеинурии после пересадки почки у детей с ХГН показано проведение биопсии трансплантата для морфологического подтверждения возврата основного заболевания и коррекции иммуносупрессивной терапии. У детей с первичной гипероксалурией после пересадки почки требуется назначение витамина В6 и проведение массивной гидратации с целью снижения темпов отложения оксалатов в трансплантате и сохранения его функции на максимально длительный срок.

6. При отсутствии возврата основного заболевания у ребенка длительно сохраняется удовлетворительная функция пересаженной почки, не отличающаяся от таковой у детей с не рецидивирующими в трансплантате заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тщательный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных у детей, страдающих болезнями, рецидивирующими в трансплантате, позволяет минимизировать риск развития возврата основного заболевания.

2. Детям с клинико-лабораторными признаками ХГН рекомендуется выполнение биопсии собственных почек как можно в более ранние сроки для определения точной морфологической формы заболевания. Наличие ФСГС значительно повышает риск развития рецидива в трансплантате.

3. Больным с ХГН после трансплантации почки рекомендуется систематический

25

контроль за степенью протеинурии, причем как в ранние, так и в отдалённые после операции сроки для возможно более быстрого выявления возникшего рецидива.

4. У больных с синдромом Альпорта в раннем послеоперационном периоде необходим контроль за уровнем гематурии, протеинурии и функции трансплантата для выявления развивающегося de novo нефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране.

5. В настоящее время изолированная пересадка почки детям с первичной гипероксалурией не дает положительного результата и не может быть рекомендована как основной метод заместительной почечной терапии.

Список опубликованных работ

1. Kaabak М. М., Kurkaev R. A., Borisova О.A., Molchanova Е. A., Korchilava М.А. New strategy of induction of immunosupression in children leads to improved long term results. //Pediatric Nephrology, vol 11, №5, 1997, P C34.

2. Kaabak M. M., Kurkaev R. A., Molchanova E. A. et al. Original disease affects significantly survival of repeated kidney allografts in children. //Pediatric Nephrology, vol 12, №7,1998, P 200.

3. Молчанова E. А., Каабак MM. Принципы ведения детей после аллотрансплантации почки. //Второй съезд педиатров-нефрологов России. Сборник материалов. М., 2000, С 117-119.

4. Гончаров А.И., Буров А.А., Молчанова Е. А., Каабак М.М. Некоторые особенности иммуносупрессиипосле трансплантации почки у детей. //Материалы научно-практической конференции, посвященные 15-летию Республиканской детской клинической больницы. 18-20 октября 2000 года, Москва. С 87.

5. Kaabak М. М., Goriajnov V.A., Molchanova Е. A. Micofenolat mofetil in treatment of allograft nephropathy in the middle and late follow up. //Nephrology Dialysis Transplantation, vol 16, №6,2001, p A205.

6. Каабак M.M., Горяйнов B.A., Молчанова E. А. Применение мофетил-микофенолата у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после трансплантации. //Нефрология и диализ, Т.З, №1,2001. С 52-57.

7. Молчанова Е. А., Валов А. Л., Каабак М.М. Первые результаты формирования Российского регистра хронической почечной недостаточности у детей. //Нефрология и диализ, Т.5, №1,2003. С 64-68.

8. Каабак М.М., Валов A. J1., Бабенко Н.Н., Молчанова Е. А., Зверев Д.В. Должно ли

26

быть ограничение минимального возраста при трансплантации почки в педиатрии? //Нефрология и диализ, Т.5, №1,2003. С 75-80.

9. Молчанова Е. А., Каабак М.М. Медикаментозная терапия после трансплантации почки. В кн.: Руководство по фармакотерапии в педиатрии. //Нефрология. М.,

2003. С 63-68.

10. Молчанова Е. А., Валов А. Л. Результаты формирования регистра хронической почечной недостаточности у детей в 2000-2002 гг. //Нефрология и диализ, Т.6, №3,

2004. С 221-225.

11. Валов А. Л., Беляев А. Ю., Молчанова Е. А., Балкаров А. Г., Буров А. А., Румянцев А. Л. Факторы, влияющие на выживаемость почечных трансплантатов в отдаленном периоде у пациентов детского возраста. //Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2006, N 1, 9-15.

12. Молчанова Е. А., Валов А. Л., Беляев А. Ю., Буров А. А. Влияние сроков восстановления функции почечного трансплантата на его выживаемость в отдаленном периоде. //Сборник тезисов. V Российский конгресс по детской нефрологии. Воронеж, 2006. С 153-155.

13. Молчанова Е. А., Валов А. Л. Анализ выживания почечных трансплантатов после первой и повторных пересадок у детей в зависимости от основного заболевания. //Нефрология и диализ, Т.9, №3,2007. С 307.

14. Молчанова Е. А. Влияние основного заболевания на выживание почечных трансплантатов после первой и повторных пересадок почки у детей. Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы). //Материалы конференции. Москва, 26-27 сентября 2007 г. С 161-162.

15. Молчанова Е. А., Неудахин Е. В., Валов А. Л. Рецидив основного заболевания в трансплантате при пересадке почки детям с первичной гипероксалурией. //Детская больница, 2008, N 3 (33), С 26-30.

16. Молчанова Е. А., Неудахин Е. В., Валов А. Л. Влияние основного заболевания на функцию и выживаемость трансплантата при пересадке почки детям с фокально-сегментарным гломсрулосклерозом. //Детская больница, 2009, N 1 (35), С 17-23.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Анти-ГБМ-нефрит - нефрит с антителами к гломерулярной базальной мембране

ВУП - врожденная урологическая патология

ГБМ - гломерулярная базальная мембрана

ГВ - геморрагический васкулит

ГУС - гемолитико-уремический синдром

МзКГН - мезангиокариллярный гломерулонефрит

МзПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ММФ - микофенолата мофетил

НС - нефротический синдром

НФ - немедленная функция трансплантата

ОПН - острая почечная недостаточность

ОФ - отсроченная функция трансплантата

ПГ - первичная гипероксалурия

ПНФТ - первично нефункционирующий трансплантат

ПУ - протеинурия

ПФ - плазмаферез

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТГ - триглицериды

тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ХТН - хроническая трансплантационная нефропатия ЦсА - циклоспорин А ЦФ - циклофосфан

Подписано в печать:

21.09.2009

Заказ № 2558 Тираж - 75 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Успехи современной заместительной почечной терапии привели к значительному расширению её применения у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Вместе с тем, улучшение диагностики и качества оказываемой помощи ведут к неуклонному росту числа как взрослых, так и детей с этой патологией [5]. По данным Европейского и Североамериканского регистров, терминальная стадия ХПН у детей до 15 лет ежегодно выявляется с частотой 5-12 на 1 миллион общей популяции [46, 225]. В России, по данным Регистра Российского диализного общества, в 2005 году было зарегистрировано 466 детей с терминальной стадией ХПН, что составило 3,5 на 1 миллион населения [6]. Число таких детей ежегодно увеличивается. Эти данные свидетельствуют о том, что проблема заместительной почечной терапии остается чрезвычайно актуальной.

У детей с терминальной стадией ХПН терапией выбора является почечная трансплантация. Успешная трансплантация почки у детей и подростков не только ликвидирует уремию, но и стимулирует их рост и физическое развитие, способствует улучшению полового созревания, психоэмоциональной и социальной адаптации. Качество жизни ребенка с хорошо функционирующим трансплантатом значительно выше, чем у детей с любым видом диализной терапии. Таким образом, основной задачей любого медицинского центра, занимающегося трансплантацией, является создание условий по обеспечению оптимальной функции почечного трансплантата на максимально длительный срок. Основными причинами утраты пересаженной почки являются хроническая нефропатия и острое отторжение [11, 20, 21]. Однако, существуют больные, у которых нарушение функции трансплантата развивается в результате рецидива в нём основного заболевания, приведшего к развитию терминальной стадии ХПН. Это особенно характерно для детей из-за большей частоты у них наследственных болезней нарушения метаболизма и тех типов гломерулонефрита, которые являются причиной ХПН в детском возрасте и часто рецидивируют в трансплантате [10, 52, 191]. Р. Senguttuvan и соавт. указывают, что возраст начала основного заболевания в дальнейшем является фактором риска возврата его в трансплантате, в их исследовании возврат фокально-сегментарного гломерулосклероза имели 50% детей по сравнению только с 14% подростков и взрослых [213].

В связи с этим чрезвычайно актуальной стала проблема развития рецидивов основного заболевания в почечном аллотрансплантате. В отечественной литературе до настоящего времени не было работ, посвященных изучению данной проблемы. Между тем, как с научной, так и с практической точки зрения очень важно знать частоту рецидивов основного заболевания, риск их развития при различных патологических процессах, ранние признаки развивающегося рецидива, влияние его на функцию и выживаемость почечного аллотрансплантата. Именно поэтому возникла необходимость в систематизации данных о влиянии основного заболевания у детей на почечный аллотрансплантат, что и определило цель и задачи данной работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: С помощью ретроспективных исследований оценить влияние рецидива основного заболевания на функцию и выживаемость почечного аллотрансплантата у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту возврата основного заболевания в почечном аллотрансплантате.

2. Установить маркёры высокого риска возврата основного заболевания в почечном аллотрансплантате.

3. Выявить клинико-лабораторные признаки ранних проявлений возврата основного заболевания в трансплантированой почке.

4. Оптимизировать методику ведения больных в раннем и отдалённом послеоперационном периодах для улучшения функции и увеличения сроков выживаемости почечного трансплантата.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной педиатрической практике определена возможность рецидивирования основного заболевания в почечном аллотрансплантате у детей, установлена частота возврата основного заболевания в трансплантате при различных патологических процессах у детей, варьирующая от 24 до 100%.

Показано, что в трансплантате наиболее часто рецидивирует хронический гломерулонефрит (ХГН) и первичная гипероксалурия (ПГ). Из всех морфологических форм ХГН самый высокий риск возврата в трансплантате отмечается при фокально-сегментарном гломерулосклерозе (ФСГС). Установлено, что маркёром повышенного риска рецидивирования ХГН является массивная (более ЗОООмг/сут.) протеинурия (ПУ). У детей с рецидивом ФСГС в трансплантате заболевание в собственных почках начиналось в более старшем возрасте и приводило к развитию терминальной стадии ХПН (тХПН) в более короткие сроки, чем у детей без рецидива ФСГС. У детей с геморрагическим васкулитом (ГВ) фактором риска развития рецидива является сохраняющаяся активность процесса накануне трансплантации. У детей с ПГ сам факт наличия этого заболевания является маркёром его обязательного рецидивирования и неуспешности пересадки. При этом рецидив основного заболевания чаще возникает в ранние сроки после операции. При ХГН первым признаком рецидива является быстро нарастающая ПУ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В работе показано, что заболевания почек (ХГН и, в частности, ФСГС), протекающие с массивной ПУ, часто рецидивируют в трансплантате. Это диктует необходимость тщательного мониторирования ПУ у этих детей как в дооперационном, так и в послеоперационном периодах, проведения активной иммуносупрессивной терапии с целью подавления рецидива. Доказано, что трансплантацию почки у детей с ГВ необходимо проводить в период отсутствия признаков активности основного заболевания. Отмеченная возможность развития de novo нефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ-нефрита) у детей с синдромом Альпорта вызывает необходимость контроля за клинико-лабораторными показателями у этой категории больных для своевременной диагностики патологии. Показана неэффективность изолированной пересадки почки у детей с ПГ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексно изучение течения хронический болезни почек у детей в до- и послетрансплантационном периоде позволяет выделить группу заболеваний с высокой вероятностью их рецидива в трансплантате. Возврат основного заболевания приводит к ухудшению функции и снижению сроков выживаемости почечного трансплантата.

2. Массивная ПУ при течении ХГН в собственных почках повышает риск развития возврата заболевания в трансплантате.

3. Клинико-иммунологическая активность ГВ в период проведения трансплантации почки значительно повышает возможность рецидива ГВ в трансплантате.

4. «Атипичные», не связанные с диареей, формы гемолитико-уремического синдрома (ГУС) являются фактором риска рецидива заболевания в почечном трансплантате.

5. У детей с ПГ изолированная пересадка почки неэффективна.

6. Появление мочевого синдрома после трансплантации почки у детей с синдромом Альпорта с высокой вероятностью свидетельствует о развитии de novo анти-ГБМ-нефрита.

ВЫВОДЫ

1. Частота рецидивирования основного заболевания в почечном трансплантате зависит от его типа. Возврат основного заболевания при ХГН в целом составляет 24%, при ФСГС - 53%, при первичной гипероксалурии - 100%. Рецидивирование основного заболевания в почечном аллотрансплантате приводит к снижению функции и сокращению сроков его выживаемости.

2. Маркёрами высокого риска возврата ХГН в трансплантате является нефротический синдром с протеинурией более 2500мг/сут. при течении его в собственных почках. При ФСГС маркёрами высокого риска рецидива являются возраст ребенка старше 6 лет в момент возникновения болезни и более быстрые темпы развития тХПН (в среднем, в течение 3-х лет). При геморрагическом васкулите предиктором возврата заболевания в трансплантате является сохраняющаяся к моменту пересадки клинико-лабораторная активность процесса, при ГУС - «атипичные» формы заболевания, не связанные с диареей, при первичной гипероксалурии - факт наличия данного заболевания у ребенка.

3. Ранним признаком развития рецидива основного заболевания в трансплантате после пересадки почки у детей с ХГН (в т.ч. ФСГС) является появление массивной протеинурии, у детей с геморрагическим васкулитом -нарастание клинических проявлений заболевания (усиление кожно-суставного синдрома) и появление микрогематурии и незначительной протеинурии, у детей с первичной гипероксалурией - нарастание количества оксалатов в моче и появление незначительной протеинурии.

4. У детей с синдромом Альпорта возможно развитие в трансплантате de novo гломерулонефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране, патогенетически связанного с основным заболеванием.

5. При нарастании протеинурии после пересадки почки у детей с ХГН показано проведение биопсии трансплантата для морфологического подтверждения возврата основного заболевания и коррекции иммуносупрессивной терапии. У детей с первичной гипероксалурией после пересадки почки требуется назначение витамина В6 и проведение массивной гидратации с целью снижения темпов отложения оксалатов в трансплантате и сохранения его функции на максимально длительный срок.

6. При отсутствии возврата основного заболевания у ребенка длительно сохраняется удовлетворительная функция пересаженной почки, не отличающаяся от таковой у детей с не рецидивирующими в трансплантате заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тщательный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных у детей, страдающих болезнями, рецидивирующими в трансплантате, позволяет минимизировать риск развития возврата основного заболевания.

2. Детям с клинико-лабораторными признаками ХГН рекомендуется выполнение биопсии собственных почек в возможно более ранние сроки для определения точной морфологической формы заболевания. Наличие ФСГС значительно повышает риск развития рецидива в трансплантате.

3. Больным с ХГН после трансплантации почки необходим систематический контроль за степенью протеинурии, причем как в ранние, так и в отдалённые после операции сроки для возможно более быстрого выявления возникшего рецидива.

4. У больных с синдромом Альпорта в раннем послеоперационном периоде необходим контроль за уровнем гематурии, протеинурии и функции трансплантата для выявления развивающегося de novo нефрита с антителами к гломерулярной базальной мембране.

5. В настоящее время изолированная пересадка почки детям с первичной гипероксалурией не дает положительного результата и не может быть рекомендована как основной метод заместительной почечной терапии.