Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние регулятора энергетического обмена "янтарь - сила" на клинико-функциональные и свободнорадикальные особенности течения стабильной стенокардии

На правах рукописи

Савиных Елена Александровна

/

Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на клинико-функциональные и свободно-радикальные особенности течения стабильной стенокардии

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск 2004

Работа выполнена в Кировской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Вознесенский Николай Константинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Венгеровский А.И. доктор медицинских наук Бородулина Е.В.

Ведущая организация:

Ижевская государственная медицинская академия (426034. г.Ижевск, ул. Коммунаров, 281)

Защита состоится_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028, г.Томск, пр.Ленина,3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028, г.Томск, пр.Ленина,3)

Автореферат разослан_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

к.м.н. Амосова Е.Н.

Ч ъхъъ

WW3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является важнейшей медико-социальной проблемой во всех странах мира, наносящей серьезный экономический ущерб и значительно снижающей качество жизни больных (Чазов Е И , 1995, Метелица В И , 1997; Мазур Н А ,1999, Coronary Artery Disease From Prevention to Intervention, 2002; World health statistics annual, WHO, 1999) Согласно эпидемиологическим данным в России ИБС является причиной более 6% госпитализаций и временной потери трудоспособности в 2,3 млн дней (Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998-2002гг (стат мат )) Данные медицинской статистики констатируют факт все еще не состоявшегося решения проблемы ИБС В связи с этим требуется развитие и внедрение в широкую практику современных патогенетически обоснованных подходов к лечению ИБС (Метелица В И 1999; 2000, Сыркин А, 2000, Чазов Е И, 2000; Gibbons R.J, Chatteeijee К., 2003)

В настоящее время накоплено достаточно данных, указывающих на то, что в патогенезе ИБС, и в частности, стабильной стенокардии (СС) как одной из форм хронической ИБС, отчетливо прослеживается деэнергизация из-за формирования тканевой гипоксии (Кондрашова М Н, 19S7, Лукьянова Л.Д, 1989) Возникающие при этом нарушения клеточного энергетического обмена приводят к дестабилизации функциональной активности систем жизнеобеспечения организма, запускается каскад патологических реакций, включая генерацию активных форм кислорода, приводящих к повреждению органелл (Кондрашова МН.1987, Кудрин АН, 1988, Владимиров ЮА, 1991, Гацура B.B.I993, Лукьянова ЛД, 1997; Маевский Е И.,2001, Хазанов В А ,2002).

Учитывая, что средствами современной медикаментозной терапии не всегда удается обеспечить прирост миокардиального кровотока до оптимального, либо уменьшить потребность миокарда в кислороде до адекватного уровня (Глезер М Г, 2000), одним из перспективных направлений в фармакотерапии ИБС является оптимизация выработки энергии в миокарде путем реактивации быстрого метаболического кластера митохондрий и профилактики дальнейшего спада его активности (Саакян ИР, 1996; Постнов Ю В, 2000; Маевский Е И, 2001) Это возможно, в частности, при увеличении поступления экзогенной янтарной кислоты, являющейся как субстратом энергетического обмена, так и активатором сукцинатдегидрогеназы, повышающей утилизацию эндогенной янтарной кислоты (Кондрашова М Н, 2002; Хазанов В А , 2002) В ряде исследований продемонстрирована эффективность применения янтарной кислоты при различных патологических состояниях, сопровождающихся нарушением энергетического обмена Показано, что применение янтарной кислоты способствует устранению дисфункции митохондрий и связанных с этим патологических процессов, в том числе, обеспечивает антиоксидантную защиту организма, повышает порог резистентности, расширяет адаптивный резерв организма (Гацура В В ,1993, Саакян И Р, 1999, Кондрашова М Н, 2002; Хазанов В.А , 2002) Однако эти исследования не позволяют оценить возможности включения препаратов, содержащих янтарную кислогу, в комплексную терапию стабильной стенокардии До настоящего времени не проводилось изучение влияния янтарной кислоты на качество жизни, состояние микрогемодинамики, вариабельность сердечного ритма и на процессы свободно-радикального окисления у больных со СС Это обуславливает актуальность сравнительных исследований эффективности применения препаратов на основе янтарной кислоты в комплексной антиангинальной терапии

Цель работы

В результате проведения проспективного, рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого исследования дать оценку эффективности применения регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в комплексной терапии стабильной стенокардии II-I1I функционального класса.

Основные задачи:

1 Оценить влияние включения в комплекс стандартной антиангинальной терапии регулятора энергетического обмена (РЭО) «Янтарь-сила» на качество жизни, частоту и характер осложнений у

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

|

пациентов со стабильной стенокардией П-Ш функционального класса с помощью русифицированной версии международного опросника Medical Outcomes Study 36-Item Shot Form Health Survey (SF-36)

2 Дать оценку влияния РЭО «Янтарь-сила» на состояние микрогемодинамики пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК при применении его в комплексе со стандартной антиангинальной терапией.

3 Оценить влияние включения в комплекс стандартной антиангинальной терапии регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на вариабельность сердечного ритма пациентов со стабильной стенокардией II-HI ФК.

4 Дать оценку влияния РЭО «Янтарь-сила» на свободно-радикальное окисление липидов при стабильной стенокардии II-III ФК

Научная новизна:

1 Впервые проведено проспективное рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование, позволившее доказать, что применение в сочетании со стандартной антиангинальной терапией в течение 6 месяцев РЭО «Янтарь-сила» приводит к улучшению качества жизни и снижению риска развития осложнений у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК.

2 Впервые установлено, что включение РЭО «Янтарь-сила» в комплекс стандартной антиангинальной терапии в течение 3 месяцев способствовало улучшению состояния микрогемодинамики пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса за счет стимуляции активных (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров) и пассивных (пропульсивиая активность сердца) механизмов модуляции периферического кровотока.

3 С помощью ритмокардиографического исследования впервые обнаружена способность РЭО «Янтарь-сила» при применении его в течение 3 месяцев в комплексе со стандартной антиангинальной терапией оптимизировать волновую структуру сердечного ритма пациентов со СС II-III ФК.

4 Впервые доказано, что длительное включение в течение 12 месяцев РЭО «Янтарь-сила» в состав комбинированной фармакотерапии СС приводит к стабилизации свободно-радикального гомеостаза пациентов

Практическая значимость:

Практическая значимость данной работы определяется необходимостью совершенствования методов консервативного лечения пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК На основании полученных результатов исследования было установлено, что длительное включение в состав комбинированной антиангинальной терапии РЭО «Янтарь-сила» приводит к повышению качества жизни, снижению риска развития неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной стенокардией Результаты проведенного исследования позволили утверждать, что применение препарата «Янтарь-сила» на фоне стандартной антиангинальной терапии способно улучшать состояние периферической гемодинамики, тем самым, уменьшая возможность развития проявлений сердечной недостаточности С помощью РЭО «Янтарь-сила» можно бороться со стабилизацией сердечного ритма, предиктором фатальных кардиологических осложнений у пациентов со стабильной стенокардией, так как он влияет на увеличение вклада парасимпатических волн в структуру сердечного ритма Кроме того, препарат «Янтарь-сила» в сочетании со стандартной антиангинальной терапией способен снижать интенсивность процессов СРО липидов, тем самым, устраняя гипоксический тип метаболизма в ишемизированных кардиомиоцитах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Использование в комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут через 6 месяцев лечения достоверно (р<0,05) улучшает показатели качества жизни пациентов, а также снижает (р<0,05) риск развития неблагоприятных исходов, в том числе летальных

2 Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения достоверно (р<0,05) стимулирует составляющие

как активного (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров), так и пассивного (пропульсивная активность сердца) механизмов обеспечения микрогемодинамики

3 Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способно модулировать волновую структуру СР пациентов за счет достоверного (р<"0,05) увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел

4 Применение в комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК регул<ггора энергетического обмена «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут приводит к стабилизации свободно-радикального гомеостаза, достигая статистически значимых (р<0,05) улучшений через 6 месяцев Дальнейший прием препарата в течение 12 месяцев на фоне комбинированной фармакотерапии способствует поддержанию оптимального уровня активности свободно-радикальных процессов у пациентов со СС II-III функционального класса

Внедрение в практику:

Результаты работы внедрены в практику Кировского областного кардиологического диспансера, кардиологического отделения Северной городской клинической больницы, терапевтической клиники Кировской государственной медицинской академии Материалы диссертации используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней Кировской государственной медицинской академии

Апробация работы и публикации: Материалы диссертации изложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003). Апробация диссертации проведена 13 10 2004г на заседании апробационного совета при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 16 работ

Структура и объем работы:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и указателя литературы Материал диссертации изложен на 133 страницах текста и включает 17 таблиц и 26 рисунков Указатель литературы содержит 151 отечественных и 78 иностранных источника

Содержание работы Материалы и методы исследования

В проспективное, рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены пациенты со стабильной стенокардией II-III ФК, состоящие на диспансерном учете в областном кардиологическом диспансере и в Северной городской клинической больнице города Кирова До начала исследования от всех больных было получено информированное согласие

Пациенты были рандомизированы на две группы' первая группа, получавшая на протяжении двенадцати месяцев в комплексе со стандартной антиангинальной терапией препарат «Янтарь-сила» (суточная доза янтарной кислоты - 200 мг), состояла из 30 человек и вторая группа, получавшая в течение двенадцати месяцев дополнительно к стандартной антиангинальной терапии плацебо, включала 30 человек Препарат «Янтарь-снла», зарегистрированный МЗ РФ (регистрационное удостоверение № 000898 Р 643 06 99), и плацебо предоставлены Натурфармацеетической компанией (г Томск) Стандартная антиангинальная терапия состояла из пролонгированных нигросодержащих препаратов, ß-блокаторов и по необходимости нитросодержащих препаратов короткого действия

В контрольную группу численностью 30 человек были включены практически здоровые лица в возрасте от 45 до 59 лет (средний возраст 52,9±4,1лет) Группа была сформирована после клинико-функционального обследования, которое показало отсутствие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы

Критерии включения пациентов в исследование:

• стенокардия напряжения II-III функциональный класс;

• сердечная недостаточность не более I ФК по NYCA,

• трудоспособный возраст (до 60 лет),

• желание сотрудничать с врачом-исследователем

Критерии исключения пациентов из исследования:

• несоответствие критериям включения;

• наличие сахарного диабета (в том числе компенсированного);

• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, снижающих качество жизни,

• отказ пациента от участия в исследовании

Критерии оценки эффективности вмешательства:

• качество жизни,

• состояние сегментарно-периферической вегетативной регуляции сердечного ритма (CP),

• состояние периферической гемодинамики,

• состояние свободно-радикального гомеостаза

Качество жизни оценивалось с помощью русифицированной версии международного опросника Medical Outcomes Study 36-Item Shot Form Health Survey (SF-36) (Ware J F., Snow К К et al, 1993) у лиц контрольной группы однократно, у пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса при включении в исследование и повторно через 6 месяцев лечения

В качестве метода, позволяющего проводить неинвазивный контроль состояния микроциркуляции в реальном масштабе времени использовалась лазерная зоплеровская флоуметрия (ЛДФ) Исследования проводились с помощью аппарата ЛАКК-01 (НПП «Лазма», Россия) по стандартной методике (Маколкин ВИ, 1998) Вычислялись следующие статистические характеристики показатель микроциркуляции (ПМ), представляющий собой функцию от средней скорости движения эритроцитов, тканевого гематокрита и числа функционирующих капилляров, показатель среднеквадратического отклонения амплитуды колебаний кровотока от среднего значения, отражающий временную изменчивость микроциркуляции (флакс), коэффициент вариации (Kv), характеризующий эффективность вазомоторной активности микрососудов, и определяемого как Ку=флакс/М* 100%

Изучение амплитудно-частотного спектра ДДФ-граммы позволило определить вклад каждой составляющей активного и пассивного механизмов обеспечения микрогемодинамики При анализе составляющих активного механизма периферического кровотока определялись максимальная амплитуда волн, связанных с контракцией эндотелия (A max а), максимальная амплитуда вазомоторных колебаний (A max LF), коэффициент эндотелиальной активности микрососудов (A max а / М*100%), коэффициент вазомоторной активности микрососудов (A max LF / М*100%) Анализ составляющих пассивного механизма заключался в вычислении максимальной амплитуды волн, связанных с дыхательными движениями (A max HF), максимальной амплитуды волн, обусловленных пропульсивной активностью сердца (A max CF)

Анализ состояния периферической гемодинамики проводился у лиц контрольной группы однократно, у пациентов первой группы при включении в исследование, далее в ходе проведения острого лекарственного теста (через 40 мин после однократного приема 200 мг янтарной кислоты) и через 3 месяца курсовой терапии РЭО «Янтарь-сила» (доза янтарной кислоты - 200 мг/сут)

В качестве метода, позволяющего оценить состояние сегментарно-периферической вегетативной регуляции сердечного ритма (CP) у больных стабильной стенокардией и в здоровом контроле, использовалась ритмокардиография (РКГ) Для оценки структуры CP использовали аппарат ПРКГ-01 и программу математического анализа ритмокардиограмм с включением временного и спектрального анализа волновой структуры CP (Россия)

При временном анализе волновой структуры CP рассчитывали среднюю величину межсистолических интервалов между нормальными ЭКГ кардиокомплексами (RR), среднюю величину квадратического отклонения (дисперсии) от среднестатистической величины интервалов, отражающую наличие волновой структуры и eé выраженности (о RR), амплитуду дыхательной аритмии, характеризующую степень парасимпатического влияния на хронотропную функцию пейсмекеров синусного узла (ARA), а так же абсолютные показатели, свидетельствующие о степени, соответственно, гуморального, симпатического и парасимпатического влияния на сердечный ритм (<т1, от, os) При спектральном анализе использовали такие параметры, как ol%, <тт% и as %, соответствующие долевому

процентному соотношению мощностей спектральных радиочастотных плотностей флуктуаций CP (соответственно, гуморального, симпатического и парасимпатического влияния на сердечный ритм)

При РКГ исследовании был использован клинико-экслериментальный метод возмущающих направленных стимулов (Миронова Т Ф, 1998) По степени ответа на стимул оценивался тип вегетативной реактивности' нормальная, повышенная, сниженная, парадоксальная, отсутствие реакции (Вейн AM, 1981, Sturm А, 1976) Периоды стимуляции оценивались простым математическим определением максимальной величины реакции CP на стимул относительно исходного среднего интервала (ARR), времени достижения этого результата - Тав и времени восстановления исходного уровня или достижения стационарной постстимульной РКГ - Тг Проводились следующие тесты фоновая исходная запись РКГ, модифицированная проба (или маневр) Вальсальвы, направленная на возмущающую стимуляцию преимущественно парасимпатической регуляции, проба Ашнера - тест с преимущественной стимуляцией гуморально-метаболического компонента регулирующего комплекса CP и активная ортостатическая проба, предоставляющая преимущественно информацию о симпатическом факторе регуляции в синусовом узле

Изучение состояния сегментарно-периферической вегетативной регуляции CP проводилось в контрольной группе однократно, у пациентов первой группы при включении в исследование, далее в ходе проведения острого лекарственного теста (через 40 мин после однократного приема 200 мг янтарной кислоты) и через 3 месяца курсовой терапии РЭО «Янтарь-сипа» (доза янтарной кислоты - 200 мг/сут)

При исследовании активности процессов СТО липидов проводилось определение кинетики Fe1*-индуцированной хемилюминесценции (ЮА Владимиров, 1992), уровней первичных продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов) в сыворотке крови (Владимиров Ю А, 1972, Волчегорский И А, Налимов А Г ,1989), уровней вторичных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) в сыворотке крови и в эритроцитах (Владимиров Ю А, 1972, Камышников В С , 2000)

Интенсивность максимального свечения (I max) прямо пропорциональна содержанию в сыворотке липоперекисей в момент исследования Суммарный показатель интенсивности свечения за 30 секунд (S за 30 сек) прямо пропорционален концентрации липоперекисей в субстрате и обратно пропорционален содержанию антиоксидантов Исследование уровня хемилюминесценции плазмы проводились на аппарате биохемилюминометр «БХЛ-06» (г Н. Новгород) Определение содержания диеновых коньюгатов и малонового деальдегида проводилось на аппарате спектрофотометр СФ - 40 (Владимиров Ю А, 1972, Камышников B.C., 2000)

Исследование активности процессов СТО проводилось у лиц контрольной группы, у пациентов первой и второй групп при включении их в исследование, далее через 3,6,9 и 12 месяцев терапии.

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере в ОС Windows 98 с использованием программы Pnmer of Biostatistics, Version 4 03 by Stanton A Glantz Изучаемые количественные признаки, имеющие нормальное распределение, представлялись в работе методами описательной статистики в виде среднего значения (М), среднеквадратической ошибки (ш), дисперсии (о) Для проверки значимости различий показателей у больных двух групп использовался критерий Стьюдента. Для анализа поеггорных измерений в паре наблюдений использовался парный критерий Стьюдента. Достоверными считались лишь те значения, вероятность ошибки которых была менее 5% (т е р<0,05) Для оценки клинической значимости изучаемого эффекта вычислялась степень снижения относительного риска (СОР), представляющая собой отношение разницы в частотах изучаемого исхода между контрольной группой (ЧИК) и группой лечения (ЧИЛ) к частоте этого исхода в группе контроля

Результаты исследования. Изучение качества жизни пациентов со стабильной стенокардией П-Ш ФК исходно показало значительную субъективную неудовлетворенность больных своим физическим, физическо-ролевым, социальным функционированием Значительной интенсивности достигал болевой синдром, была существенно снижена активность больных и повышена их утомляемость Исключение составили показатели эмоционально-ролевого функционирования и общего психического здоровья, значения которых приближались к таковым у здоровых лиц (табл 1) 7

Таблица 1

Значения показателей ЮК, оцененные с помощью опросника SF-36, у пациентов со СС II-III ФК и

у лиц контрольной группы

Показатели Пациенты со СС 11-111 ФК (о=60) (М±м) Контрольная группа (п=30) (М±м) Р

Физическое функционирование 64,90+6,83% 96,018,23% р<0,05

Физическо-ролевое функционирование 43, 21 ±2,96% 89,1217,26% р<0,05

Интенсивность боли 49,71 ±6,60% 94,4518,45% р<0,05

Общее состояние здоровья 51,05±4,07% 75,3216,25% р<0,05

Жизненная сила 49,28±2,99% 71,2314,75% р<0,05

Социальное функционирование 55,8714,78% 87,56+4,21% р<0,05

Влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование 58,7413,33% 65,12+5,14% р>0,05

Оценка психического здоровья 56,6613,72% 62,3914,75% р>0,05

Сравнительный анализ состояния микрогемодинамики у пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса и у лиц контрольной группы показал, что в покое у пациентов со СС был существенно (р<0,05) снижен уровень перфузии в зондируемом объеме тканей (ПМ при СС-7,42±0,50 перф ед , ПМ в контроле-9,25±0,75перф ед), что свидетельствовало об изменении уровня кровенаполнения вследствие уменьшения активности капиллярного кровотока Это нашло подтверждение и в уровне флакса, тку пациентов со СС II-III ФК имело место практически двухкратное (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами уменьшение уровня флакса (флакс при СС-0,68±0,07 перф ед, флакс в контроле -1,2910,26перф ед ), и в величине коэффициента вариации микроциркуляторного потока, который был в 1,5 раза меньше (р<0,02 ) по сравнению с величиной данного показателя в контрольной группе (Kv % при СС-9,2610,90%, Kv % в контроле-13,9411,51%) Оценка составляющих активного механизма регуляции периферической гемодинамики позволила обнаружить, что у пациентов со СС в отличие от практически здоровых лиц достоверно (р<0,05) снижен уровень эндотелиальной и вазомоторной активности регуляции периферического кровотока (при СС А шах а-1,22±0,15 перф ед, A max LF -1,41±0,17 перф ед, A max а / М*100%-16,1±1,1%, A max LF / М* 100%-11,7+ 1,0%, в контроле A max а-1,8110,25 перф ед, A max LF -0,8910,11 перф ед , A max а/М»100%-20,011,5%, A max LF / М*100%-15,2±1,3%) Анализ составляющих пассивного механизма обеспечения микрогемодинамики показал, что у пациентов со СС существенно (р<0,05) страдают компоненты, связанные с пропульсивной деятельностью сердца (A max CF при СС-0,18±0,01 перфед, A max CF в контроле-0,42±0,08перф ед) В то же время, уровень волн, связанных с дыхательными движениями практически (р>0,05) не отличался от такового у лиц контрольной группы (А max HF при СС -0,39±0,05 перф ед, A max HF в контроле-0,44Ю,08 перф ед )

Полученные данные свидетельствуют о том, что при стабильной стенокардии в условиях тканевой гипоксии существенно угнетены энергоемкие компоненты активного механизма модуляции микрогемодинамики, связанные с контракцией эндотелия и работой прекапиллярных сфинктеров, а также пассивные механизмы, связанные с деятельностью сердца Это, в частности, способствует снижению уровня капиллярного кровотока за счет замедления и стаза крови, что, в свою очередь, лишь усугубляет проявления недостаточной оксигенации тканей и ускоряет прогрессирование СС

Изучение волновой структуры CP у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК показало,

что в покое у обследованных нами пациентов имело место значительно выраженное (р<0,001) снижение вариабельности сердечного ритма (Т» RR при СС-0,030±0,003 с; "О RR в контроле -0,052±0,004с), что является предиктором развития грозных аритмических осложнений и смерти при инфаркте миокарда (Баевский Р М ,1984, Kleiger R Е, Miller J Р, 1987, Bigger IТ , Fleiss J L, 1992) Это, наиболее вероятно, явилось следствием снижения вагусных влияний на CP (Миронова ТФ, 1998), что так же было подтверждено снижением амплитуды дыхательной аритмии (ARA при СС -0,036+0,004с, ARA в конгроле-0,074±0,001с), которая у больных СС более чем в 2 раза ниже, чем у практически здоровых лиц (р<0,001) При исследовании соотношения амплитуд волн CP было установлено преимущественное (р>0,05) гуморальное действие и значительное (р<0,05) угнетение рефлекторного симпато-парасимпатического влияния на пейсмекерную активность синусового узла (при СС' Ы - 0,ОЗОН),003с, ота - 0,015±0,003с, а s-0,015±0,002 с, в контроле т>1 - 0,029+0,003с, (ГШ - 0,022+0,002с, <rs-0,033±0,003c) Существенное преобладание гуморального влияния на сердечный ритм пациентов со СС подтверждают и данные спектрального анализа у пациентов со СС II-III ФК ol% составила 64,4±4,1% , om%-21,7±5,0%, os%-15,4+2,5%, а в группе контроля ol% равнялась 37Д+4,4%, от%-23,9+4,1%, os%-39,6±6,2%

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов со СС Н-1П ФК имела место выраженная вегетативная дизрегуляция в работе сердца, которая характеризуется существенным угнетением протективного парасимпатического влияния на CP и переключением руководством ритма на низкий гуморально-метаболический уровень

В результате исследования состояния свободно-радикального гомеостаза у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК были получены данные, свидетельствовавшие о значительных нарушениях свободно-радикального статуса при СС, заключающихся в существенной активации процессов липопероксидации, что подтвердили достоверно более высокий чем в контроле уровень пиковой хемилюминесценции и величина светосуммы хемилюминесценции за 30 секунд (при СС. I-max -5,04+0,11 имп/с, S/ЗОс - 43,96+0,81 имп/ЗОс; в контроле I-max -3,29±0,06 имп/с, S/30c - 33,40±0,48 имп/ЗОс, р<0,001) Оценка уровня первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов показала, что у пациентов со стабильной стенокардией по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы достоверно увеличено содержание диеновых конъюгатов (ДК сыв при СС-8,72+0,22 А232/мл; ДК сыв в контроле -6,23 ±0,13А232/мл, р<0,0001) и малонового диальдегида в сыворотке крови (МДА сыв при СС-4,26±0,12 мкм/л; МДА сыв в контроле-2,98±0,17мкм/л, р<0,001), а также содержание МДА в эритроцитах (МДА эр при СС-58,07+2,11 мкм/л, МДА эр в контроле - 48,25±!,45мкм/л, р<0,001)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов со СС II-III ФК имеют место существенные нарушения свободно-радикального гомеостаза. Это объясняется тем, что в условиях дефицита кислорода усиливается образование свободных радикалов, которые прямо или опосредовано повреждают клетки, разобщают процессы окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания, ингибируют ферментативные системы клетки (Меерсон Ф 3 , Каган В Е, 1981, Владимиров Ю А , 1991, Гацура В.В., 1993, Ланкин В, 1999)

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК имеют место нарушения состояния периферической гемодинамики, дезрегуляция CP, активация процессов СРО, значительно снижающие качество жизни и требующие медикаментозной коррекции.

Через 6 месяцев от начала исследования было проведено изучение динамики показателей качества жизни у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК, входящих в состав первой и второй групп (табл 2) До лечения показатели качества жизни у больных первой и второй групп статистически не различались, тогда как при длительном, регулярном приеме пациентами со СС II-III ФК препарата «Янтарь-сила» существенно улучшилось качество жизни, что отразилось в достоверном (р<0,05) увеличении значений показателей физического, физическо-ролевого, эмоционально-ролевого функционирования, а так же показателя жизнеспособности У пациентов второй группы соответствующие показатели качества жизни

практически не изменились (р>0,05) Эти результаты можно объяснить тем, что препарат «Янтарь-сила» активизирует окислительные и энергетические процессы в митохондриях, способствует усилению доминирования дыхания над гликолизом, выделению катехоламинов, которые, в свою очередь, поддерживают метаболическое действие янтарной кислоты, устраняя ингибирование сукцинагдегидрогеназы, обеспечивая эффективное использование эндогенной янтарной кислоты (Кондрашова МН, 1978, Хазанов В А, 2002; Маевский ЕИ, 2001) То есть, препарат «Янтарь-сила», оптимизируя внутриклеточный энергетический обмен, приводит к улучшению жизнедеятельности клеток, и, как следствие, организма в целом

Улучшение качества жизни пациентов сопровождалось снижением риска осложнений Это было подтверждено проведением численного анализа групп через шесть месяцев от начала приема РЭО «Янтарь-сила» Обнаружено, что за 6 месяцев наблюдения из группы пациентов, принимавших РЭО, было 2 неблагоприятных исхода, в том числе у одного пациента развился ОИМ (3,33%) с О В группе пациентов, принимавших плацебо, за аналогичный период времени отмечено 6 неблагоприятных исходов, из них у 2 пациентов (6,66%) течение заболевания осложнилось ОИМ с <3, в том числе у одного пациента с летальным исходом, и у 2 больных (6,66%) была диагностирована прогрессирующая стенокардия Используя способы вычисления относительных показателей эффекта изучаемого вмешательства (Власов В В, 2001; Флетчер Р, 2001), обнаружено, что при применении РЭО «Янтарь-сила» в составе стандартной антиангинальной терапии риск развития неблагоприятного исхода равен 0,06, тогда как при включении плацебо в стандартную антиангинапьную терапию риск развития неблагоприятного исхода больше в 3 раза и соответствует 0,2 (р<0,05).

Таблица 2.

Динамика показателей качества жизни у пациентов первой н второй групп

Показатели Первая группа Вторая группа

Исх данные (п =30) (М±м) через 6 мес. (п=28) (М±м) Исх. данные (п -30) (М1м) через 6 мес (п =24) (М±м)

Физическое функционирование 51,66±5,78% 68,7816,14%* 51,66±7,89% 48,6016,79%

Физическо-ролевое функционирование 27,64±3,29% 36,90±3,08%* 26,87±2,64% 23,78+1,59%

Интенсивность боли 50,14±4,8б% 46,53+7,16% 49,28+8,34% 52,1314,35%

Общее состояние здоровья 63,33±4,17% 69,42±4,38% 62,58±3,98% 60,0416,51%

Жизненная сила 51,6612,35% 59,53±3,16%* 50,91 ±3,64% 48,21+4,53%

Социальное функционирование 55,76±4,78% 60,0614,61% 56,06+4,67% 54,0614,61%

Эмоционально- ролевое функционирование 44,2513,68% 52,1913,46%* 45,23±2,98% 44,3512,72%

Оценка психического здоровья 49,2013,66% 50,5±2,54% 50,12±3,78% 48,5712,54%

Примечание * - отличие от показателей при поступлении достоверно (р<0,05)

Таким образом, снижение относительного риска при применении РЭО «Янтарь-сила» в составе стандартной антиангинальной терапии составляет 70%, что соответствует клинически значимому эффекту В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что РЭО «Янтарь-сила» существенно снижает риск развития неблагоприятных исходов СС II-III ФК, в том числе летальных

При изучении влияния препарата «Янтарь-сила» на состояние микроциркуляции у пациентов первой группы (табл 3) через 40 мин после однократного приема РЭО выявлено увеличение ПМ с

7,42±0,50 перф ед исходно до 8,20+0,74 перф ея Среднегрупповой прирост данного показателя оказался статистически недостоверным (р>0,05), однако, у 60% пациентов среднее значение показателя перфузии тканей возросло и достигло 9,34±0,58 перф ед (р<0,05) Флакс, исходно имевший значение 0,68+0,07 перф ел, после проведения острого теста возрос и составил 0,98+0,13 перф сд (р<0,05) Ку % так же имел тенденцию к увеличению от 9,26±0,90% до 11,95±1,40% после проведения острого теста (р>0,05) Анализ влияния РЭО «Янтарь-сила» на компоненты активного механизма модуляции микрогемодикамики свидетельствовал о значимом увеличении максимальной амплитуды волн, связанных с контракцией эндотелия(с 1,2210,15 перф ед до 2,10+0,28 перф ед(р<0,05)) и работой вазомоторов (с0,89±0,11 перфед до 1,43±0,19 перфед (р<0,02)) Данные изменения были подтверждены при оценке динамики коэффициентов эндотелиальной и вазомоторной активное™, так как коэффициент эндотелиальной активности увеличился с16,1±1,1% до 25,2±2,6% (р<0,05), а коэффициент вазомоторной активности возрос с 11,7±1,0% до 17,2±1,3% (р<0,02) Исследование компонентов пассивного механизма выявило достоверное (р<"0,05) увеличение максимальной амплитуды волн, обусловленных пропульсивной активностью сердца, с 0,18±0,01 перф ед до 0,29±0,05 перфед В то же время, препарат «Янтарь-сила» не оказал значимого влияния на величину максимальной амплитуды колебаний, связанных с дыхательными движениями (р>0,05)

Полученные результаты, отражающие влияние разового приема РЭО «Янтарь-сила» на состояние микрогемодинамики пациентов со СС свидетельствуют о высокой эффективности и биодоступности препарата Острый лекарственный тест позволил прогнозировать позитивное влияние препарата «Янтарь-сила» на периферический кровоток Это влияние в большей степени было выражено в отношении компонентов активного механизма обеспечения микроциркуляции Способность РЭО «Янтарь-сила» активировать клетки эндотелия и миоциты вазомоторов, исходно находящиеся в угнетенном состоянии, можно объяснить нормализацией энергетического обмена митохондрий этих элементов Из составляющих пассивного механизма, значимым оказалось увеличение амплитуды колебаний, обусловленных пропульсивной активностью сердца Активация этих механизмов существенно улучшила микрогемодинамику и оксигенацию тканей организма Достижение снижения гипоксии на уровне микроциркуляции является очень значимьм, так как способствует разрыву порочной цепи патогенеза ишемических повреждений

Таблица 3

Динамика показателей микрогемодянамики у пациентов со стабильной стенокардией ГГ-Ш ФК на фоне проведения острого лекарственного теста и длительного приема РЭО «Янтарь-сила»

Показатели До острого теста (М±м) (п=10) После острого теста (М±м) (п=10) Р1-2 Длит (Змее) прием РЭО «Янтарь-сила» (п=10) Р1-4

1 2 3 4 5

М (перф ед ) 7,42±0,50 8,20±0,74 р>0,05 9,15±0,71 р<0,05

флакс (перф ед) 0,68+0,07 0,98±0,13 р<0,05 1,24+0,27 р<0,05

КУ% 9,26±0,90 11,95±1,40 р>0,05 13,65±1,9 р<0,05

А шах а(перф ед ) 1,22±0,15 2,10±0Д8 р<0,01 1,83±0,20 р<0,05

ЦР (перфед) 0,89±0,11 1,43±0,19 р<0,05 1,40±0,13 р<0,02

НР (перф ед ) 0,39+0,05 0,43±0,06 р>0,05 0,43±0,05 р>0,05

СР (перф ед.) 0,18±0,01 0,29+0,05 р<0,05 0,51±0,11 р<0,02

А шах а / М*100% 16,1±1,1 25,2±2,6 р<0,02 20,0±1,4 р<0,05

А шах ЬИ / М*100% 11,7+ 1,0 17,2±1,3 р<0,02 15,1±1,2 р<0,05

На фоне курсовой терапии РЭО «Янтарь-сила» имело место достоверное (р<0,05) увеличение показателя перфузии (до лечения - 7,42±0,50 перфед, после лечения - 9,15±0,71 перфед), флакса (до лечения -0,6810,07 перф ед, после лечения - 1,24±0,27 перф ед ), коэффициента вариации (до лечения-9,26+0,90%, после лечения - 13,65+1,98%) Значения выше перечисленных показателей приблизились к уровню практически здоровых лиц контрольной группы Подобная динамика зафиксирована и в отношении амплитуд волн, связанных с контракцией эндотелия (исходно -1,22+0,15 перфед, через 3 месяца -1,8310,20 перф ед, р<0,05), работой вазомоторов (исходно - 0,89+0,11 перф ед, через 3 месяца-1,4010,13 перфед, р<0,05), соответственно и коэффициентов эндотелиальной (в начале исследования - 16,1+1,1%, через 3 месяца- 20,011,4%, р<0,05), вазомоторной активности (в начале исследования - 11,7± 1,0%, через 3 месяца -15,1+1,2%, р<0,05), а так же амплитуды волн, вызванных пропульсивной активностью сердца (в начале исследования - 0,1810,01 перфед, через 3 месяца - 0,5110,11 перфед, р<0,05) Таким образом, длительный прием препарата «Янтарь-сила» обеспечил улучшение состояния периферической гемодинамитки, приблизив значения ряда показателей к уровню практически здоровых лиц

Следующим этапом исследований было изучение влияния препарата «Янтарь-сила» на состояние волновой структуры сердечного ритма пациентов первой группы Проведенные исследования показали, что у через 40 мин (табл 4) (рис 1) после однократного приема 200 мг янтарной кислоты доля парасимпатических влияний на сердце увеличилась в 2 раза с 15,4+2,5% до 32,017,2% (р<0,05) в сочетании с уменьшением доли гуморально-метаболических влияний на регуляцию СР в 1,4 раза (<т1% до теста-64,4+4,1%, после теста-46,915,5%, р<0,05) Интенсивность симпатических влияний на вариабельность СР достоверно не изменилась (р>0,05)

При проведении длительной, в течение 3 месяцев, терапии РЭО «Янтарь-сила» (табл 4) (рис 1) доля парасимпатических влияний на СР исходно равная 15,412,5% возросла до 33,313,0% (р<0,05), доля гуморальных волн (р<0,02) уменьшилась до 44,615,4% по сравнению с исходным уровнем, равным 64,414,1%, доля симпатических волн во время лечения практически не изменилась (р>0,05)

Таблица 4

Динамика показателей волновой структуры СР на фоне острого лекарственного теста и длительного

приема РЭО «Янтарь-сила»

Показа- Контроль До После Через 3

тели острого острого теста Р(2-3) месяца Р (2-6)

теста (М+м) (М1м)

(М1м) (п=10) (п-10)

(п=10)

1 2 3 4 5 6

<Г|% 37,214,4 64,414,1 46,915,5 р< 0,02 44,615,4 р< 0,02

<Гт% 23,9+4,1 21,715,0 21,115,2 р>0 05 22,114,7 р>0 05

39,616,2 15,412,5 32,017,2 р< 0,05 33,313,0 р< 0,02

Представленные результаты свидетельствуют о том, что острый лекарственный тест позволяет определить общую направленность реакции организма на прием разовой дозы РЭО, а длительный прием препарата «Янтарь-сила» в составе комплексной ангиангннальной терапии способствует оптимизации волновой структуры СР, оказывая преимущественное влияние на парасимпатическую его составляющую Особого внимания заслуживает отсутствие влияния препарата на симпатическую компоненту волновой структуры СР, так как усиление симпатических влияний на сердце повышает ЧСС и потребность миокарда в кислороде, увеличивая риск фатальных нарушений СР

Сравнительный анализ состояния свободно-

радикального гомеостаза у пациентов обеих групп через 6 и 12 месяцев лечения позволил обнаружить (табл 5) (рис 2), что через б месяцев в первой группе достоверно (р<0,01) уменьшились уровень пиковой хемилюминесценции (рис 2) и показатель светосуммы

хемилюминесценции за 30 секунд (рисЗ) Через 12 месяцев лечения в первой группе зафиксирована стабилизация процессов липопероксидации (р<0,01), а во второй группе девиации вышеуказанных показателей были несущественны (р>0,05)

Анализ динамики уровней первичных и вторичных продуктов ПОЛ показал (табл 8), что через 6 месяцев в первой группе статистически значимо (р<0,01) снизилось содержание ДК, МДА в сыворотке крови и МДА в эритроцитах Дальнейший прием РЭО «Янтарь-сила» пациентами, получавшими янтарную кислоту, не сопровождался снижением концентрации ДК и МДА, что свидетельствовало о стабилизации процессов СТО, формировании «устойчивого плато», отсутствии развития толерантности к препарату Во второй группе колебания уровней ДК и МДА не носили достоверного характера (р>0,05)

Таблица 5.

Влияние РЭО «Янтарь-сила» на процессы свободно-радикального окисления липндов при стабильной стенокардии

Показа-тели Первая группа Вторая группа

Исх данные (п=30) через 6 мес (п=28) через 12 мес (п=26) Исх данные (п=30) через 6 мес (п=24) через 12 мес (п=24)

1-шах, имп/с 5,06±0,09 4,5410,12* 4,53±0,06* 5,02±0,18 5,0810,19 5,1210,12

в/ЗОс, имп/ЗОс 44,03+1,06 38,98±0,71 * 37,50±0,70 * 43,8610,93 42,6211,21 43,37+0,93

ДКсыв, А232/мл 8,68+0,28 7,51 ±0,23* 7,64 ±0,26* 8,8210,30 9,0010,31 9,0410,29

МДА сыв, мкм/л 4,23+0,11 3,79±0,12* 3,61±0,08* 4,31 ±0,14 4,4710,15 4,44±0,11

МДА эр, мкм/л 58,06±2,34 50,51±1,91 * 49,8511,51 * 58,10±2,15 58,1713,46 58,6513,34

Примечание * - отличие от показателей при поступлении достоверно (р<0,05)

I -контроль 2-нсх данные при СС

3-после острого

'Янтарь-сила"

рис 1

Динамика показателей свободно-радикального гомеостаза у пациентов первой и второй

групп

Рис 2

Выводы

1 Применение в течение 6 месяцев РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг в сочетании со стандартной антиангинальной терапией у пациентов со СС II-III ФК приводит к статистически значимому (р<0,05) снижению риска развития неблагоприятных исходов, в том числе летальных, а также способствует улучшению качества жизни пациентов, что находит отражение в достоверном (р<0,05) увеличении значений показателей физического, физическо-ролевого, эмоционально-ролевого функционирования, а так же показателя жизнеспособности

2 Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способствует достоверному (р<0,05) улучшению состояния микрогемодинамики посредством стимуляции составляющих как активного (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров), так и пассивного (пропульсивная активность сердца) механизмов обеспечения периферического кровотока

3 Применение в комплексе со стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способно оптимизировать волновую структуру CP пациентов за счет достоверного (р<0,05) увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел

4 Включение в состав комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут приводит к улучшению состояния свободно-радикального гомеостаза, достигая статистически значимых (р<0,05) изменений через 6 месяцев Дальнейший прием РЭО «Янтарь-сила» в течение 12 месяцев на фоне стандартной антиангинальной терапии способствует поддержанию оптимального уровня активности свободно-радикальных процессов у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК, не вызывая толерантности к действию препарата

Практические рекомендации

У пациентов со СС II-III ФК рекомендуется включение в состав комплексной антиангинальной терапии РЭО «Янтарь-сила» вследствие его способности оптимизировать энергетический обмен в ишемизированных клетках, и, тем самым, оказывать благоприятное действие на качество жизни больных Эффективность влияния препарата на качество жизни у больных стабильной стенокардией II-III ФК рекомендуется оценивать с помощью адаптированной русскоязычной версии международного опросника Medical Outcomes Study 36-Item Shot Form Health Survey (SF-36)

Применение РЭО «Янтарь-сила» целесообразно с позиции улучшения состояния микрогемодинамики при СС за счет повышения собственно эндотелиальной и вазомоторной активности микрососудов, а так же увеличения пропульсивной деятельности сердца Эффективность влияния РЭО на состояние микрогемодинамики рекомендуется контролировать при помощи ЛДФ

Практическое применение препарата «Янтарь-сила» оправдано и с точки зрения его способности оптимизировать волновую структуру сердечного ритма пациентов путем увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел С целью оценки влияния препарата на волновую структуру CP рекомендуется использовать ритмокардиографию

Включение РЭО «Янтарь-сила» в комплексную антиангинальную терапию рекомендуется в качестве патогенетического влияния на свободно-радикальный гомеостаз Это объясняется необходимостью защиты мембран клеток от повреждающего действия большого количества свободных радикалов, образующихся в условиях гипоксии и реоксигенации тканей

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Анализ структуры первичной инвалидности вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы среди трудоспособного населения г Кирова в 2000 году // VIII итоговая открытая научная

конференция молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» Сб тез - Киров-2001 - С 55-56

2 К вопросу об осведомленности больных ИБС о необходимости контроля за состоянием метаболизма// VIII итоговая открытая научная конференция молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» Сб тез-Киров-2001 - С 56

3 Особенности течения постинфарктного кардиосклероза в возрасте до 50 лет// VIH итоговая открытая научная конференция молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» Сб тез -Киров-2001 - С 56-57

4 Общая антиокислительная активность плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца//«Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения» Матер Всерос конф Ленинск-Кузнецкий -2001 -С 227-228 (Всоавт Вознесенский Н К )

5 Влияние регулятора энергетического метаболизма «Янтарь-сила» на свободнорадикальные процессы при стабильной стенокардии // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»' Сб тез - Москва - 2002 - С 87 (В соавт. Вознесенский Н К)

6 Оценка влияния регулятора энергетического метаболизма «Янтарь-сила» на состояние микроциркуляторного русла и структуру сердечного ритма у больных стабильной стенокардией// Регуляторы энергетического обмена Матер симп IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2002 - С 60-66

7 Влияния регулятора энергетического метаболизма «Янтарь-сила» на структуру сердечного ритма у больных стабильной стенокардией// III Российская межрегиональная научно-практическая конференция «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» Челябинск -2002 С 162-163

8 Влияние регулятора энергетического метаболизма «Янтарь-сила» на состояние микроциркуляции крови у больных ИБС по данным лазерной доплеровской флоуметрии// III Российская межрегиональная научно-практическая конференция «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» Челябинск -2002 - С 163-165 (В соавт Вознесенский Н К )

9 О влиянии регуляторов энергетического метаболизма «Янтарь» на качество жизни при стабильной стенокардии// «Настоящее и будущее технологичной медицины» Матер Всерос науч -практ конф Ленинск-Кузнецкий - 2002 - С 261

10 Коррекция явлений окислительного стресса при ИБС регулятором энер! етического метаболизма «Янтарь-сила»// «Настоящее и будущее технологичной медицины» Матер Всерос науч-практ конф Ленинск-Кузнецкий - 2002 -С 259-260.

11 Новые возможности применения регуляторов энергетического обмена в терапии и профпатологии // Регуляторы энергетического обмена Клинико-эконочические аспекты Матер симп X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2003 - С 3141

12 К фармокоэкономической оценке эффективности регуляторов энергетического обмена // Регуляторы энергетического обмена Клинико-экономические аспекты Матер симп X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2003 - С 62-77 (В соавт Вознесенский Н К, Мазина Н К, Хазанов В А)

13 Оценка влияния регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на состояние свободно-радикального окисления липидов у пациентов со стабильной стенокардией при применении его в комплексе со стандартной антиангинальной терапией // Российский национальный конгресс кардиологов -Москва -2003 - С 124

14 Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на составляющие активного механизма модуляции периферического кровотока при включении его в комплексную антиангинальную терапию у пациентов со стабильной стенокардией// «Многопрофильная больница проблемы и решения» Матер Всерос науч -практ конф Ленинск-Кузнецкий - 2003 - С 427

15 Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на качество жизни, частоту и характер осложнений у больных стабильной стенокардией// «Многопрофильная больница проблемы и решения» Матер Всерос науч -практ конф Ленинск-Кузнецкий - 2003 - С 428

16 Новые возможности использования регуляторов энергетического обмена в лечении ИБС// Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология от центра к периферии» Сб тез - Томск - 2004 - С 90 (В соавт Вознесенский Н К, Слобожанинова Е В, Хазанов В А )

i

f

;

i

»

i

РНБ Русский фонд

2005-4 49258

Отпечатано в типографии КГМА. г. Киров, ул. К. Маркса, 112. ТиражЮО экз. Заказ 165.

Актуальность.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является важнейшей медико-социальной проблемой во всех странах мира, наносящей серьезный экономический ущерб и значительно снижающей качество жизни больных, несмотря на широкомасштабные профилактические программы и высокий, постоянно совершенствующийся уровень терапевтических мероприятий [74, 78, 80, 85, 89, 103, 104, 145, 147, 164, 167, 229]. Согласно эпидемиологическим данным в Российской Федерации лидирующее положение по показателям нетрудоспособности, инвалидизации и смертности населения принадлежит заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Из их числа первые ранговые места занимают ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия (Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1991-1998гг. (статистические материалы). М., 1992-2001) [9]. ИБС в России является причиной более 6% госпитализаций (более 1,4 млн по данным 1999 г.) и временной потери трудоспособности в 2,3 млн дней (Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1991-1998гг. (статистические материалы). М., 1992-2001). Данные медицинской статистики констатируют факт всё еще не состоявшегося решения проблемы ишемической болезни сердца. В связи с этим требуется развитие и внедрение в широкую практику современных, патогенетически обоснованных, подходов к лечению ИБС [32, 88, 110, 122, 128, 140, 147, 152, 153].

В настоящее время накоплено достаточно данных, указывающих на то, что в патогенезе ИБС, и в частности, стабильной стенокардии как одной из форм хронической ишемической болезни сердца, отчетливо прослеживается деэнергизация из-за формирования тканевой гипоксии [54, 70]. Возникающие при этом нарушения клеточного энергетического метаболизма преимущественно связаны с митохондриальными дисфункциями, и, в частности, с нарушением функционирования быстрого метаболического кластера митохондрий [30, 51, 54, 58, 59, 69, 71, 75, 132, 141, 144]. Нарушения энергетического обмена приводят к дестабилизации функциональной активности систем жизнеобеспечения организма, запускается каскад патологических реакций, включая генерацию активных форм кислорода, приводящих к повреждению органелл [6, 22, 30, 64, 123, 144].

Учитывая, что средствами современной медикаментозной терапии не всегда удается обеспечить прирост миокардиального кровотока до оптимального, либо уменьшить потребность миокарда в кислороде до адекватного уровня [32], одним из перспективных направлений в фармакотерапии ИБС является оптимизация выработки энергии в миокарде путем реактивации быстрого метаболического кластера митохондрий и профилактики дальнейшего спада его активности [75, 112, 116]. Это возможно, в частности, при увеличении поступления экзогенной янтарной кислоты, являющейся как субстратом энергетического обмена, так и активатором сукцинатдегидрогеназы, повышающей утилизацию эндогенной янтарной кислоты [58, 141, 150].

В ряде исследований продемонстрирована эффективность применения янтарной кислоты при различных патологических состояниях, сопровождающихся нарушением энергетического обмена. Показано, что применение янтарной кислоты способствует устранению дисфункции митохондрий и связанных с этим патологических процессов, в том числе, обеспечивает антиоксидантную защиту организма, мобилизует внутренние ресурсы, повышает порог резистентности, расширяет адаптивный резерв организма [30, 49, 55, 56, 94, 115, 116, 117, 132, 134, 142, 143, 144 ]. Однако эти исследования не позволяют оценить возможности включения препаратов, содержащих янтарную кислоту, в комплексную терапию стабильной стенокардии. До настоящего времени не проводилось изучение влияния янтарной кислоты на качество жизни, состояние микрогемодинамики, вариабельность сердечного ритма и на процессы сободно-радикального окисления у больных со стабильной стенокардией. Это обуславливает актуальность сравнительных исследований эффективности применения препаратов на основе янтарной кислоты в комплексной антиангиналыюй терапии.

Цель работы.

В результате проведения проспективного, рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого исследования дать оценку эффективности применения регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в комплексной терапии стабильной стенокардии II-III функционального класса.

Основные задачи:

1. Оценить влияние включения в комплекс стандартной антиангинальной терапии регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на качество жизни, частоту и характер осложнений у пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса с помощью русифицированной версии международного опросника Medical Outcomes Study 36-Item Shot Form Health Survey (SF-36).

2. Дать оценку влияния регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на состояние микрогемодинамики пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса при применении его в комплексе со стандартной антиангинальной терапией.

3. Оценить влияние включения в комплекс стандартной антиангиналыюй терапии регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на вариабельность сердечного ритма пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса.

4. Дать оценку влияния регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» на свободно-радикальное окисление липидов при стабильной стенокардии.

Научная новизна:

1. Впервые проведено проспективное, рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование, позволившее доказать, что применение в сочетании со стандартной антиангинальной терапией в течение 6 месяцев регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» приводит к улучшению качества жизни и снижению риска развития осложнений у пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса.

2. Впервые установлено, что включение регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в комплекс стандартной антиангинальной терапии в течение 3 месяцев способствовало улучшению состояния микрогемодинамики пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса за счет стимуляции активных (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров) и пассивных (пропульсивная активность сердца) механизмов модуляции периферического кровотока.

3. С помощью ритмокардиографического исследования впервые обнаружена способность регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» при применении его в течение 3 месяцев в комплексе со стандартной антиангинальной терапией оптимизировать волновую структуру сердечного ритма пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса.

4. Впервые доказано, что длительное включение в течение 12 месяцев регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в состав комбинированной фармакотерапии стабильной стенокардии приводит к стабилизации свободно-радикального гомеостаза пациентов.

Практическая значимость:

Практическая значимость данной работы определяется необходимостью совершенствования методов консервативного лечения пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса. На основании полученных результатов исследования было установлено, что длительное включение в состав комбинированной антиангинальной терапии регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» приводит к повышению качества жизни, снижению риска развития неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной стенокардией. Результаты проведенного исследования позволили утверждать, что применение препарата «Янтарь-сила» на фоне стандартной антиангинальной терапии способно улучшать состояние периферической гемодинамики, тем самым, уменьшая возможность развития проявлений сердечной недостаточности. С помощью РЭО «Янтарь-сила» можно бороться со стабилизацией сердечного ритма, предиктором фатальных кардиологических осложнений у пациентов со стабильной стенокардией, так как он влияет на увеличение вклада парасимпатических волн в структуру сердечного ритма. Кроме того, препарат «Янтарь-сила» в сочетании со стандартной антиангинальной терапией способен снижать интенсивность процессов свободно-радикального окисления, тем самым, устраняя гипоксический тип метаболизма в ишемизированных кардиомиоцитах.

Основные положения, выноснмыс на защиту:

1. Использование в комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут через 6 месяцев лечения достоверно (р<0,05) улучшает показатели качества жизни пациентов, а также снижает (р<0,05) риск развития неблагоприятных исходов, в том числе летальных.

2. Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения достоверно (р<0,05) стимулирует составляющие как активного (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров), так и пассивного (пропульсивная активность сердца) механизмов обеспечения микрогемодинамики.

3. Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III функционального класса регулятора энергетического обмена «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способно модулировать волновую структуру сердечного ритма пациентов за счет достоверного (р<0,05) увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел.

4. Применение в комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса РЭО «Янтарь-сила» в и дозе 200 мг/сут приводит к стабилизации свободно-радикального гомеостаза, достигая статистически значимых (р<0,05) улучшений через 6 месяцев. Дальнейший прием препарата в течение 12 месяцев на фоне комбинированной фармакотерапии способствует поддержанию оптимального уровня активности свободно-радикальных процессов у пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса.

Внедрение в практику:

Материалы диссертации внедрены в практику клиники внутренних болезней Кировской государственной медицинской академии, Кировского областного кардиологического диспансера, Кировского областного центра профессиональной патологии, Северной городской клинической больницы города Кирова. Материалы исследований использованы в преподавании на кафедре пропедевтики внутренних болезней Кировской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации:

Материалы диссертации изложены и обсуждены: на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002); на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003). Апробация диссертации проведена 13.10.04г. на заседании апробационного совета при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Структура и объем работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Материал диссертации изложен на 133 страницах текста и включает 17 таблиц и 26 рисунков. Указатель литературы содержит 151 отечественных и 78 иностранных источника.

выводы

1. Применение в течение 6 месяцев РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг в сочетании со стандартной антиангинальной терапией у пациентов со СС II-III ФК приводит к статистически значимому (р<0,05) снижению риска развития неблагоприятных исходов, в том числе летальных, а также способствует улучшению качества жизни пациентов, что находит отражение в достоверном (р<0,05) увеличении значений показателей физического, физическо-ролевого, эмоционально-ролевого функционирования, а так же показателя жизнеспособности.

2. Включение в комплекс стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способствует достоверному (р<0,05) улучшению состояния микрогемодинамики посредством стимуляции составляющих как активного (контракция эндотелия, работа прекапиллярных сфинктеров), так и пассивного (пропульсивная активность сердца) механизмов обеспечения периферического кровотока.

3. Применение в комплексе со стандартной антиангинальной терапии больных со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в суточной дозе 200 мг при однократном приеме и на протяжении 3 месяцев лечения способно оптимизировать волновую структуру СР пациентов за счет достоверного (р<0,05) увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел.

4. Включение в состав комплексной антиангинальной терапии пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК РЭО «Янтарь-сила» в дозе 200 мг/сут приводит к улучшению состояния свободно-радикального гомеостаза, достигая статистически значимых (р<0,05) изменений через 6 месяцев. Дальнейший прием РЭО «Янтарь-сила» в течение 12 месяцев на фоне стандартной антиангинальной терапии способствует поддержанию оптимального уровня активности свободно-радикальных процессов у пациентов со стабильной стенокардией П-Ш ФК, не вызывая толерантности к действию препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У пациентов со СС II-III ФК рекомендуется включение в состав комплексной антиангинальной терапии РЭО «Янтарь-сила» вследствие его способности оптимизировать энергетический обмен в ишемизированных клетках, и, тем самым, оказывать благоприятное действие на качество жизни больных. Эффективность влияния препарата на качество жизни у больных стабильной стенокардией II-III ФК рекомендуется оценивать с помощью адаптированной русскоязычной версии международного опросника Medical Outcomes Study 36-Item Shot Form Health Survey (SF-36).

Применение РЭО «Янтарь-сила» целесообразно с позиции улучшения состояния микрогемодинамики при СС за счет повышения собственно эндотелиальной и вазомоторной активности микрососудов, а так же увеличения пропульсивной деятельности сердца. Эффективность влияния РЭО на состояние микрогемодинамики рекомендуется контролировать при помощи ЛДФ.

Практическое применение препарата «Янтарь-сила» оправдано и с точки зрения его способности оптимизировать волновую структуру сердечного ритма пациентов путем увеличения протектирующего парасимпатического и уменьшения гуморально-метаболического влияния на синусовый узел. С целью оценки влияния препарата на волновую структуру CP рекомендуется использовать ритмокардиографию.

Включение РЭО «Янтарь-сила» в комплексную антиангинальную терапию рекомендуется в качестве патогенетического влияния на свободно-радикальный гомеостаз. Это объясняется необходимостью защиты мембран клеток от повреждающего действия большого количества свободных радикалов, образующихся в условиях гипоксии и реоксигенации тканей.