Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Годичные и недельные ритмы общей и сердечно-сосудистой смертности

На правах рукописи

АЛТАРЕВ СЕРГЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

ГОДИЧНЫЕ И НЕДЕЛЬНЫЕ РИТМЫ ОБЩЕЙ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

! 6 ДПР 23

Кемерово - 2008

003466871

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Муниципальном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер».

Ведущая организация:

Защита состоится «6» мая 2009 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656099, г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцсв, 126)

Автореферат разослан «04» апреля 2009года. Учёный секретарь диссертационного совета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор

Барбараш Ольга Леонидовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

Ёфремушкин Герман Георгиевич

кандидат медицинских наук

Старкова

Людмила Андреевна

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре смертности населения ведущими являются неинфекционные заболевания, на долю которых приходится 98,4% всех случаев летальных исходов, при этом основной вклад в показатель смертности - 56,4%, вносят болезни системы кровообращения, из них большая часть принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС) [Оганов Р.Г., 2005].

Среди множества факторов, влияющих на течение различных заболеваний, можно выделить биоритмологический, связанный с течением циклических процессов в окружающей среде либо в организме человека. Известно, что биологические ритмы характеризуются большой устойчивостью и могут мало зависеть от действия внешних факторов [Комаров Ф.И., 2000]. В соответствии с понятием о существовании временной организации биологических систем, все ритмические процессы в организме согласованы как между собой, так и с ритмами окружающей среды [Комаров Ф.И., 2000].

Не вызывает сомнения факт того, что организм человека подвержен влиянию как эндогенных, так и экзогенных ритмов. В 1968 г. И. Ассенмахер и Д. Битоут высказали предположение о существовании годового эндогенного (индивидуального) цикла. Выдвинута гипотеза о том, что первый индивидуальный годичный цикл (ИГЦ) начинается от даты зачатия и завершается при рождении ребенка. Генетическая программа развития плода, включая критические периоды эмбриогенеза, повторяется в

каждом последующем годовом эндогенном цикле на протяжении всей жизни. Доказано, что существует так называемая «зона риска», которая формируется в период, примыкающий ко дню рождения и характеризующийся наибольшей уязвимостью организма и всех его функций [ШапошниковаВ.И., 2000].

В настоящее время во многих исследованиях показана роль ИГЦ в развитии заболеваний и их обострений. Получены достоверные данные о снижении в определенные периоды ИГЦ количественных показателей здоровья и спортивных достижений у лиц юношеского возраста, увеличении риска периоперацион-ных осложнений при проведении кардиохирургических вмешательств [ЛазикН.И., 1997].

Предполагается, что ряд сезонных влияний на показатели здоровья опосредуется климатическим факторами, характерными для тех или иных времен года. К таковым, в частности относятся колебания температуры и относительной влажности воздуха, уровня атмосферного давления [Chen Z.Y., 1995, Woodhouse P.R., 1993, Eng Н., 2000]. Обнаружены оптимальные температурные режимы, при которых отмечаются наименьшие показатели заболеваемости и смертности, причем границы «температурного оптимума» вариабельны и зависят от особенностей климата, характерных для каждого отдельного региона [Hajat S., 2007, StafoggiaM., 2006, Mackenbach J.P., 1992].

Однако до сих пор отсутствуют данные комплексной оценки биоритмологических факторов, влияющих на здоровье населения, с учетом различных вариантов экзо-, эндогенных ритмов, ритмов «социальной» природы.

Цель исследования: оценить влияние хронобиологических и климатических факторов на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности населения крупного промышленного города региона Западной Сибири.

Задачи исследования

1. Проанализировать влияния сезонов календарного года и триместров индивидуального годичного цикла на общую и сердечно-сосудистую смертность.

2. Оценить влияние сезона рождения на продолжительность жизни жителей г. Кемерово.

3. Проанализировать недельные ритмы общей и кардиоваскулярной смертности.

4. Проанализировать роль температуры окружающей среды в формировании сезонных колебаний уровней общей и кардиоваскулярной смертности.

5. Оценить различия в показателях активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови в разные периоды индивидуального и календарного года и возможность профилактики индивидуальногодичных нарушений гомеостаза регулятором энергетического обмена препаратом «Янтарь Кардио».

Научная новизна

Впервые при анализе структуры четырехлетней смертности жителей крупного промышленного города выявлены различия в показателях смертности в течение

календарного и индивидуального года. Доказано, что одним из факторов, влияющих на календарную периодику уровней смертности, является температурный фактор. Показано, что для жителей Сибирского региона неблагоприятными в отношении кардиоваскулярных событий являются зима, а также I и IV триместры индивидуального годичного цикла. С увеличением возраста снижается зависимость показателей смертности от периода индивидуального года, в то время как увеличивается зависимость от сезона календарного года. Показаны тендерные особенности сезонных и индивидуальногодичных периодик. Продемонстрировано повышение кардиоваскулярной и некардиоваскулярной смертности в первый и последний дни рабочей недели, а также в период новогодних праздников.

Показано, что одним из механизмов, ответственных за индивидуально годичную периодику клинического статуса пациентов со стенокардией является, динамика в течение года активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов.

Практическая значимость

Обоснована возможность использования биоритмологического подхода (с учетом триместров индивидуального годичного цикла и сезонов календарного года) для прогнозирования процессов обострения кардиоваскулярной патологии и увеличения количества смертельных исходов ряда заболеваний сердца и сосудов, в том числе ИБС. Оценка влияния календарного года на общую частоту смертельных исходов и сердечно-сосудистую смертность показала, что наименее

благоприятным сезоном года является зима: с уменьшением .температуры окружающей срёДЫ; ассоциируется повышение вероятности смертельных исходов.

Выделены зоны риска, соответствующие I и IV триместрам ИГЦ, в которые отмечается повышение частоты смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, выявлены более благоприятные периоды течения заболевания -II и III триместры. Для пациентов с ИБС менее благоприятными периодами, с более высокой частотой возникновения приступов стенокардии, являются I и IV триместры и зимний сезон года. Предложенный биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных ИБС в дальнейшем может быть использован для формирования научно-обоснованных мероприятий вторичной профилактики ИБС. .

Основные положения, выносимые на защиту

1. Помимо календарной периодики показателей общей и сердечно-сосудистой смертности (с увеличением показателей смертности в зимний период года) существует индивидуаль-ногодичная - увеличение показателей смертности в период до- и после дня рождения (I и IV триместры индивидуального года). Наименее благоприятно сочетание зимнего периода календарного и IV триместра индивидуального года. Кроме того, существует недельная динамика показателей смертности.

2. Имеют место возрастные и половые различия в вероятности развития смертельных исходов сердечно-

сосудистых заболеваний в зависимости от календарного и индивидуальногодичного циклов, а также от дня недели.

3. В IV триместре индивидуального года у больных ИБС минимальна активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов. Лечение регулятором энергетического обмена оптимизирует показатели энергетической емкости лимфоцитов.

Внедрение результатов в практику

Разработанный в результате исследования биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечнососудистых событий у больных с ИБС используется в практике работы кафедр терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Полученные данные внедрены в практику МУЗ Кемеровский кардиологический диспансер, Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых «Проблемы биологии и медицины» (Кемерово 2004, 2005, 2006), межрегиональных научно-практических конференциях «Социально-значимые болезни» (Кемерово, 2004), XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), международной конференции

8

«Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004), XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), VIII международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития первичной медико-санитарной помощи населению» (Кемерово, 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения), выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 350 источников, из них 276 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 рисунками и содержит 38 таблиц.

Личный вклад

Анализ литературных данных по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка

полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В работе проводилась оценка данных о смертности, зарегистрированной Кемеровским ЗАГСом, а также результатов одногодичного проспективного наблюдения за 60 пациентами со стабильной стенокардией напряжения.

Проанализированы все 33397 зарегистрированных случаев смерти в г. Кемерово за период с 01.01.1998 по 31.12.2001 по данным Кемеровского ЗАГСа. После исключения информации о людях с неуказанной датой рождения, неустановленной причиной либо датой смерти, а также умерших в возрасте до 18 лет выборка оказалась состоящей из 28761 случая: 15454 мужчин и 13307 женщин. Все умершие были разделены натри возрастные группы: моложе 60 лет, 60-69 лет и 70 лет и старше. Кроме того, проводился учет умерших от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - 14090 случаев смерти (49% от общего количества зарегистрированных случаев), из них 7980 (57%) женщин и 6110 (43%) мужчин. Среди умерших от ССЗ выделялись подгруппы умерших от ИБС - 4570 случаев - и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - 474 случая.

Непосредственная причина смерти при посмертной диагностике ИБС устанавливалась по критериям ВОЗ. Для случаев смерти, в которых производилось вскрытие, диагноз ИБС

устанавливался при наличии любых нижеперечисленных условий: свежие очаги некроза в миокарде или скрытая окклюзия коронарной артерии (свежий тромбоз, кровоизлияние в атеросклеротическую бляшку); стеноз до уровня 50% хотя бы одной коронарной артерии или постинфарктные рубцы не менее 0,5 см в диаметре при отсутствии других причин смерти; смерть, произошедшая после приступа стенокардии или без него, при отсутствии морфологических изменений в миокарде и других причин смерти.

При случаях смерти, в которых вскрытие не производилось, диагноз устанавливался при наличии следующих условий: смерть, произошедшая в больнице от определенного или возможного инфаркта миокарда (ИМ) - при наличии возможного ИМ исключались другие причины смерти; смерть, произошедшая в больнице после приступа стенокардии или без него при условии наличия в прошлом стенокардии, возможного или определенного инфаркта миокарда и других форм ИБС и отсутствия других заболеваний, которые могли привести к смерти; смерть, произошедшая в больнице или вне больницы в течение шести часов после приступа стенокардии или без него, при отсутствии инфаркта миокарда, а также других заболеваний и травм, которые могли бы привести к смерти.

По дате рождения и смерти умерших определялся месяц их рождения и смерти, что в последующем явилось основой для формирования группы по анализу влияния сезонов рождения на смертность: зима включала в себя декабрь-февраль, весна - март-май, лето - июнь-август, осень - сентябрь-ноябрь. На основании

данных о дате смерти и дате рождения умершего были определены сезон года и порядковый номер месяца ИГЦ, когда регистрировался смертельный случай. При этом ИГЦ делили на триместры: первый его триместр включал 1-Ш месяцы от дня рождения, второй- IV-VI месяцы и т.д.

Показатели смертности были проанализированы также в зависимости от среднемесячной и среднесуточной температуры окружающей среды, данные о которой были предоставлены Кемеровским центром по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды АМСГ-1 (г. Кемерово).

С целью выявления у больных со стабильной стенокардией изменений уровня энергетического обмена в зависимости от триместров ИГЦ, сезонов года и анализа возможности профилактики годовых обострений ИБС с помощью регуляторов энергетического обмена (препарата «Янтарь Кардио») проведено исследование на базе МУЗ Кемеровский кардиологический диспансер. В рамках простого слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования (разделение на группы производилось методом простой рандомизации с использованием генератора случайных чисел) обследовано 60 пациентов мужского пола 39-73 лет со стабильной стенокардией и сопутствующими факторами риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, повышенная масса тела).

Критериями включения пациентов в исследование явились: верифицированный диагноз ИБС у мужчин; стабильная терапия ИБС в течение трех месяцев; наличие Письменного

Добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериямй: ^исключения из исследования стали: несоответствие критериям включения; перенесенный ИМ давностью менее 6 мес.; хроническая сердечная недостаточность IIA стадии и выше, функционального класса (ФК) III и выше; гемодинамически значимые нарушения ритма; внесердечные заболевания в стадии обострения; наличие психических расстройств, которые могли бы повлиять на согласие пациента участвовать в исследовании; злоупотребление алкоголем; лекарственная или наркотическая зависимость; наличие непереносимости препаратов, входящих в схему лечения; отказ пациента от выполнения протокола исследования.

Более 80% пациентов (49 человек) имели стенокардию III ФК, у остальных была стенокардия III ФК, у 46 человек (76,7%) в анамнезе отмечался ИМ, у 38 (63,3%) - артериальная гипертензия. Сахарный диабет имел место у двух человек. 88% пациентов (53 человека) принимали постоянно бета-адреноблокаторы, 70% (42 человека) - ацетилсалициловую кислоту, 62% (37 человек) - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. О постоянном употреблении статинов сообщили 13 человек (22%). На момент включения в исследование пациенты групп плацебо и «Янтарь Кардио» оказались сопоставимыми по возрасту, давности ИБС, росту, массе тела, тяжести стенокардии, принимаемой терапии.

«Янтарь Кардио» (одна таблетка препарата содержит в своем составе янтарную и яблочную кислоты по 0,05 гр.; номер

регистрации МЗ РФ - СЭЗ № 77.99.03.919.Б.000744.05.04 от 25.05.2004 г.) либо плацебо производства ООО «Натурфарма-цевтическая компания» (г. Томск) назначали в качестве дополнения к стандартной базисной терапии. Схема назначения препарата «Янтарь Кардио»: по 1 таблетке 3 раза в сутки (продолжительность курса - 3 месяца). Схема базисной терапии стабильной стенокардии напряжения была традиционна: антиангинальная, антитромбоцитарная, липидснижающая терапия, при необходимости - пролонгированные нитраты и ингибиторы АПФ. Назначение «Янтаря Кардио»/плацебо совпадало с IV триместром ИГЦ для каждого пациента.

При первичном обследовании проводились сбор анамнестических и эпидемиологических данных, оценка клинического статуса, показателей велоэргометрической пробы (ВЭМ) и энергетического статуса по активности СДГ лимфоцитов периферической крови. При последующих визитах осуществлялась клиническая оценка состояния пациента, проводилась проба с дозированной физической нагрузкой (ВЭМ), проба с 6-минутной ходьбой, рассчитывались показатели энергетического обмена, выявлялись побочные эффекты препарата и заполнялась индивидуальная регистрационная карта.

ВЭМ проводили на аппарате «Sicard-440» фирмы Siemens по методике непрерывно и ступенеобразно нарастающих нагрузок до достижения субмаксимальной ЧСС способом, рекомендованнымКНЦРАМН [НиколаеваН.Ф., 1988].

Активность СДГ лимфоцитов периферической крови

определялась . цитохимическим методом, основанным на изучении распределения гранул формазана, который откладывается в лимфоцитах при восстановлении паранит-ротетразолия фиолетового субстратом окисления посредством митохондриальных дегидрогеназ [Нарциссов Р.П., 1999]. Анализировались типичная ферментативная активность клеток (коэффициент Q) и коэффициент вариации (V). Энергетический потенциал клеток по активности СДГ лимфоцитов периферической крови для каждого пациента оценивался четыре раза в год.

На основании календарных данных о дне рождения больного были определены порядковые номера месяцев ИГЦ для каждого пациента. Для изучения роли цирканнулярного (годичного) ритма определялись месяц и сезон календарного года, связанные с развитием клинического события.

Формирование баз данных проводилось в среде Microsoft Office Excel 2003 - (Microsoft Corporation). Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакетов SPSS for Windows 11.0.1 (SPSS Inc.) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc.).Используемые методы статистического анализа: описательная статистика; проверка однородности двух выборок, осуществляемая с использованием критериев Манна-Уитни дня несвязанных выборок и Вилкоксона для связанных; анализ таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат; непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса; анализ связи двух количественных признаков проводился с

использованием регрессионного анализа (процедура подгонки кривых); исследование временных рядов проводилось с использованием процедур детрендизации (линейный регрессионный анализ), экспоненциального сглаживания и сезонной декомпозиции. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При выявлении закономерностей распределения случаев смерти от всех причин (база данных Кемеровского ЗАГСа) по периодам календарного года выяснилось, что наименее благоприятным сезоном является зима, в течение которой регистрировалось на 10% больше летальных случаев, по сравнению с летом. Имела место зависимость сезонных колебаний смертности от всех причин от возраста (табл. 1). Так, возрастных группах 60-69 лет и 70 лет и старше были выявлены статистически значимые сезонные различия изучаемого параметра с максимальным количеством зарегистрированных случаев смерти в зимние месяцы и минимальным в летние. В группе умерших в возрасте менее 60 лет статистически значимых колебаний количества летальных случаев в различные сезоны года выявлено не было.

Выяснено, что в группе женщин выявляется общая закономерность, описанная выше: отмечается значимое повышение количества случаев смерти в зимние месяцы во всей

группе, а также в группах 60-69 лет и 70 лет и старше (р<0,001 для всех случаев) с минимумом, прихо^щимся на летние месяцы. В возрастной группе моложе 60 лет статистически значимых различий не получено (р=0,09). У мужчин в группе моложе 69 лет сезонных влияний на показатели общей смертности выявлено не было (р>0,05 для всех групп). Только в возрастной группе 70 лет и старше в зимний сезон возрастало количество смертей (р<0,001), минимум наблюдался в летний.

Таблица 1.

Количество случаев смерти от всех причин в разные сезоны года

Сезоны смерти Все случаи (п=28761) <60 лег (11=10130) 60-69 лет (п=6385) ?70 лет (п=12246)

Зима 7570 2540 1696 3334

Весна 7233 2513 1626 3094

Лето 6895 2491 1511 2893

Осень 7062 2586 1552 2924

34,723 1,983 12,567 40,053

,Р <0,001 0,576 0,006 <0,001

Таблица 2.

Количество случаев смерти от всех причин в зависимости от триместра ИГЦ

Триместры ИГЦ Все случаи (п=28761) <60 лет (п=10130) 60-69 лет (п=6386) ?70 лет (п=12245)

I триместр 7108 2412 1604 3092

II триместр 7105 2539 1524 3042

III триместр 7263 2585 1614 3064

IV триместр 7284 2594 1643 3047

X1 3,910 8,332 4,874 0,499 .

Р. 0,271 0,040 0,181 0,919

При анализе индивидуальногодичной динамики распределения случаев смерти в г. Кемерово установлены статистически значимые различия только в возрастной группе моложе 60 лет с минимальным количеством смертей в I и максимальным в IV триместрах ИГЦ (табл. 2). У женщин, как в общей, так и в отдельных возрастных группах статистически значимых различий в количестве смертей по триместрам ИГЦ выявлено не было. У мужчин статистически значимыми были различия только в группе моложе 60 лет между IV (максимальный уровень) и I триместрами, в то время как в остальных группах количество смертей не зависело от периодов ИГЦ.

При наложении двух годовых ритмов выяснено, что совпадение IV триместра ИГЦ и зимнего сезона наименее благоприятно: зарегистрировано наибольшее количество летальных исходов (1981 случай смерти), что на 16% больше, чем в случае сочетания летнего сезона и II триместра ИГЦ (р<0,001).

При оценке взаимосвязи годичных ритмов и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний выяснилось, что в зимний период регистрировалось на 16% больше летальных случаев, чем в наиболее благоприятный в данном отношении летний сезон. Оценка возрастных особенностей всей выборки показала (табл. 3), что в возрасте моложе 60 лет отсутствует значимая связь показателей смертности от ССЗ и сезонов года, в то время как в группах 60 лет и старше отмечаются зимний пик смертности и ее летний спад.

Анализ влияния пола умерших на связь сезонов календарного года и распределения смертельных случаев выявил

наличие зимнего пика смертности у женщин во всех возрастных группах (р<0,005 для всех групп), в то время как у мужчин аналогичные данные отмечаются только в группе 70 лет и старше (р<0,001).

При оценке влияния различных триместров ИГЦ • на изучаемые параметры (табл. 4) было установлено, что как во всей выборке в целом, так и в разных половых группах нет статистически значимой связи количества смертей от ССЗ и триместров ИГЦ. Лишь в отдельных возрастных группах (у мужчин 60-69 лет) выявленные различия достигали уровня статистической значимости.

Таблица 3.

Распределение сердечно-сосудистых смертей в течение календарного года

Сезоны смерти Все пациенты (п=14090) <60 лет (п=2261) 60-69 лет (п=3058) ?70 лет (п=8771)

Зима 3842 594 825 2423

Весна 3601 570 798 2233

Лето 3299 546 710 2043

Осень 3348 551 725 2072

... X1 . 53,554 2,517 12,182 41,793.

Р <0,001 0,472 0,007 <0,001

Таблица 4.

Распределение случая! смерти от ССЗ по триместрам ИГЦ

Триместры ИГЦ Все пациенты < 60 лет 60-69 лет ? 70 лет

I триместр 3513 508 799 2206

II триместр 3534 578 728 ' 2228

III триместр 3519 593 770 2156

IV триместр 3524 582 761 21$1

0,067 7,945 3,355 1,326

Р 0,995 0,047 0,340 0,723

При совпадении IV триместра ИГЦ и зимнего сезона наблюдалось на 32% больше случаев смерти, чем при сочетании лета и IVтриместра ИГЦ (р<0,001).

Анализ различий в распределении количества случаев смерти в зависимости от сезонов календарного года показал статистически значимое превышение показателей смертности от ИБС зимой над остальными временами года (табл. 5), которое не отмечалось только в группе умерших в возрасте менее 60 лет. Наиболее благоприятным временем года оказалось лето. У женщин во всех возрастных группах количество смертельных случаев было больше в зимние месяцы, по сравнению с летне-осенними. В старшей возрастной группе (70 лет и более) данная тенденция сохранялась, однако уровня статистической значимости достигнуто не было (для различий между зимой и летом р = 0,04). Среди мужчин различий в сезонном количестве смертей от ИБС не было как в группе в целом, так и в возрастных подгруппах моложе 69 лет. В группе мужчин 70 лет и старше зимой в сравнении с осенью количество смертельных случаев было статистически значимо более высоким (р=0,016).

Анализ влияния ИГЦ на показатели смерти от ИБС (табл. 6) в целом по группе не продемонстрировал статистически значимых различий в распределении количества смертельных случаев по триместрам ИГЦ. Однако включение в модель возраста наступления смерти продемонстрировало, что в группе моложе 60 лет наименее благоприятным оказался IV триместр, а в группе 60-69 лет -1 триместр. У лиц старшей возрастной группы влияния ИГЦ на исследуемый параметр не обнаружено.

Оценка влияния половой принадлежности умерших на распределение летальных случаев при ИБС по триместрам ИГЦ не выявила статистически значимых связей в общих и старших возрастных (70 лет и более) группах. Однако, в группах моложе 60 лет и у мужчин, и у женщин наименее благоприятным оказался IV триместр (р=0,02 и р=0,047, соответственно). В возрастной группе 60-69 лет значимые различия получены только у мужчин: наибольшее количество летальных исходов пришлось на I триместр ИГЦ (р=0,009).

Таблица 5.

Количество летальных случаев при ИБС в г. Кемерово в разные сезоны года

Сезоны гада Все случаи (п=4570) <60 лет (п-912) 60-69 лет (п=1335) ?70 лет (п=2323)

Зима 1244 228 369 647

Весна 1185 237 362 586

Лето 1051 218 284 549

Осень 1090 229 320 541

/ 20,34 0,80 14,10 12,06

Р <0,001 0,850 0,003 0,007

Таблица 6.

Количество летальных случаев при ИБС в г. Кемерово в разные триместры ИГЦ

Триместры ИГЦ Все пациенты (п=4570) <60 лет (п=912) 60-69 лет (п=1335) ?70 лет (п=2323)

I триместр 1140 188 378 574

II триместр 1127 239 325 563

III триместр 1127 224 310 593

IV триместр 1176 261 322 593

■£ 1,408 12,39 8,20 1,14

Р 0,704 0,006 0,042 0,77

При оценке, распределения летальных исходов по триметрам ИГЦ и сезонам года установлено, что сочетание зимы и IV триместра является в наибольшей степени неблагоприятным, в то время как совпадение летнего сезона и III триместра характеризуется наименьшим количеством зарегистрированных случаев смерти (на 34% меньше, чем в первом случае, р<0,001).

При анализе 474 случаев зарегистрированных летальных исходов от верифицированного ОНМК обнаружено увеличение их количества в зимнее и летнее времена года с минимальным уровнем изучаемого параметра осенью (р=0,047).

С целью оценки влияния климатического фактора на показатели общей и кардиоваскулярной смертности был проведен анализ среднемесячной температуры в г. Кемерово за период 1998-2001 гг. Минимальная среднесуточная температура воздуха составила -43,0°С, максимальная - 27,1°С, амплитуда колебаний - 70,1 °С.

При проведении анализа взаимосвязи показателей общей смертности и среднемесячной температуры выяснилось, что между указанными параметрами существуют отрицательные корреляционные связи: R Спирмена—0,31 (р=0,03). Также был проведен анализ связи температурного режима в г. Кемерово с показателями общей смертности отдельно для температур выше и ниже 0°С. Оказалось, что для положительного интервала температур значимая корреляция отсутствует (R=-0,17, р=0,40), в то время как для отрицательной температуры имеется отрицательная корреляционная связь средней силы (R=-0,41, р=0,06). Аналогичные данные получены при оценке влияния

температурного режима на показатели сердечно-сосудистой смертности: обнаружена отрицательная связь средней силы между изучаемыми показателями (Я=-0,31, р=Ю,03), более выраженная для низких температур (Я—О,49, р=0,02), для температур выше нуля зависимости сердечно-сосудистой смертности от среднемесячной температуры не выявлено (11=-0,05, р=0,81). Анализ корреляции смертности от ИБС и среднемесячной температуры демонстрирует наличие отрицательной связи средней силы независимо от температурного режима и для отрицательных температур (Ы=-0,30, р=0,041 и 11=-0,57, р=0,006, соответственно). Для температур выше нуля значимая связь отсутствовала (11=-0,28, р=0,170).

При анализе влияния новогодних праздников на показатели общей и кардиоваскулярной смертности выяснилось, что существует не зависящий от температуры

Таблица 7.

Количество случаев смерти от всех причин, от ССЗ и среднесуточная температура 1-5 и 6-10 января в 1998-2001 гг.

1-5 дни января 6-10 дни января Р

■ •, Смерть от всех причин 26,45 ±5,29 20,85 ±4,80 0,003

Смерть от ССЗ 13,60 ±4,52 10,85 ±2,96 0,024

Среднесуточная температура -27,39 ± 10,59 -25,25 ± 8,88 0,201

Примечание. Данные представлены в виде: М ± БО, где М — среднее значение, Б!) -

стандартное отклонение.

Таблица 8.

Коэффициенты корреляции между среднесуточной температурой и количеством смертей от всех причин и ССЗ 1-5 и 6-10 января в 1998-2001 гг.

Смерть от всех причин Смерть от ССЗ

R Спирмена Р R Спирмена Р

1-5 января -0,18 0,44 -0,28 0,24

6-10 января -0,33 0,008 -0,34 0,006

воздуха пик смертно сти, приходящийся на первые дни января, как для всех причин, так и для сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 7,8).

Таким образом, новогодние праздники являются неблагоприятным периодом в отношении риска смерти, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний, и это не связано с температурой воздуха. Новогодний пик смертности от всех причин характерен для лиц моложе 60 лет и не отмечается среди умерших в возрасте 60 лет и старше (р=0,001 и р=0,27, соответственно). Также обнаружено, что влияние Нового года на распределение летальных исходов ярко выражено у мужчин (р=0,009) и незначимо у женщин (р=0,29).

При сравнении распределения смертельных случаев по дням недели не было получено статистически значимых различий, но выявлена тенденция: пятница и понедельник -самые неблагоприятные дни. Однако при сравнении дней с наименьшим и наибольшим количеством летальных исходов (четверги и пятницы, соответственно), разница достигает статистической значимости (хи-квадрат=5,30; р=0,02). При анализе показателей смертности от ССЗ, установлено, что наименее благоприятным днем недели является понедельник, а наиболее благоприятным - воскресенье. Статистической

значимости различий количества летальных случаев по всем дням недели получено не было (р-0,26), но при включении в анализ вышеуказанных дней с наибольшим и наименьшим числом зарегистрированных смертельных исходов различия становились значимыми (хи-квадрат—5,90; р=0,02).

В разных возрастных группах влияния дня недели на показатели общей смертности не обнаружено (р=Ю,17, р-0,24, соответственно). Однако отмечаются значимые половые различия: так, если у женщин не обнаружено связи между днями недели и смертностью от всех причин (р=0,87), то у мужчин наименее благоприятным днем является пятница, в которую регистрируется на 12% больше смертельных случаев в сравнении с наиболее благоприятным четвергом (р=0,005).

При изучении распределения случаев кардиоваскулярной смерти по дням недели в зависимости от сезона года, возраста и пола статистически значимых различий не получено. Таким образом, выявлены недельные ритмы общей и кардиоваскулярной смертности с наименее благоприятными периодами, приходящимися на пятницу (для общей и некардиоваскулярной смертности) и понедельник (для сердечно-сосудистой смертности), зависимые от пола: у мужчин выявленные различия более очевидны.

Далее в работе была проанализирована зависимость продолжительности жизни жителей г. Кемерово от сезона их рождения.

Установлено, что значения среднего возраста смерти (СВС) зависели от факторов сезонной природы (табл. 9). Так, в

общей группе пациенты, рожденные в летние месяцы, имели наименьший СВС, тогда как рожденные зимой - наибольший. Различия между минимальными и максимальными значениями составляли 1,36 года (р<0,001). У женщин взаимосвязи возраста смерти и сезона рождения не выявлено (р=0,41), тогда как среди лиц мужского пола прослеживается вышеописанная закономерность с разницей 1,54 года (р<0,001). Различий в структуре смертности среди людей, родившихся в разные сезоны года, выявлено не было. Наиболее вероятным объяснением полученных результатов является «программирование» темпа старения людей факторами сезонной природы в раннем онтогенезе [Вайсерман A.M., 2005].

Таблица 9,

Средний возраст смерти жителей г. Кемерово, родившихся в разные сезоны года

Сезоны года Все случаи Мужчины Женщины

Зима 63,97 ±16,98 58,46 ±16,53 70,26 ± 15,22

Весна 63,0 ±17,25 57,33 ±16,41 69,60 ±15,80

Лето 62,61 ± 17,57 56,92 ±16,46 69,38± 16,41

Осень 63,70± 17,02 58,32 ±16,61 69,87 ±15,31

* 32,085 32,137 2,887

Р <0,001 <0,001 0,41

Таким образом, показатели здоровья человека на примере анализа показателей населения г. Кемерово в целом подвержены влиянию факторов внешней среды, имеющих циклическую природу. Ритмические факторы окружающего пространства прямо или опосредованно влияют на течение различных заболеваний человека, самостоятельно или в комплексе с другими провоцирующими агентами, приводя к нарушениям

гомеостаза, формируя предрасположенность к воздействию патогенов и, в конечном итоге, определяя характер течения болезни в каждый конкретный момент времени.

В ранее проведенных исследованиях было продемонстрировано, что «энергетическая емкость» митохондрий клеток организма человека и животных меняется в различные фазы сезонных биоритмов [Хазанов В.А., 2003]. В настоящем исследовании была проведена оценка активности СДГ лимфоцитов периферической крови в зависимости от течения индивидуальногодичных и сезонных ритмов у больных стабильной стенокардией и возможности модуляции энергетического потенциала клеток с помощью РЭО на примере препарата «Янтарь Кардио», назначение которого совпадало с IV триместром ИГЦ.

При исследовании клинических показателей, таких как количество приступов стенокардии и употребление нитроглицерина в неделю, было установлено, что на фоне активной терапии «Янтарем Кардио» получены статистически значимые изменения клинических параметров в отличие от группы плацебо (р=0,018 и р=0,004, соответственно). По результатам ВЭМ статистически значимых различий исходных параметров и полученных на фоне терапии не было. При сравнении динамики ФК стенокардии в группах лечения и контроля были получены значимые различия в первой группе (р=0,025) и отсутствие статистически значимых изменений во второй (р=0,083), в то время как значимой динамики результатов 6-минутного теста ходьбы как в группе «Янтарь Кардио», так и в

группе «Плацебо» отмечено' не было (р=0,102 и р=0,317," соответственно).

Показатели ферментного статуса больных в группе «Янтарь Кардио» отражают благоприятный эффект терапии регуляторами энергетического обмена в виде нормализации средней активности фермента (О) и снижения клеточной разнородности (коэффициент V), в то время как в контрольной группе эти показатели значимо не изменились (табл. 10). Указанные изменения позволяют сделать вывод об улучшении энергетического обмена клеток, восстановлении их энергетического потенциала и, в конечном итоге, о метаболической эффективности проводимого лечения препаратом «Янтарь Кардио».

Индивидуальногодичную динамику клинического состояния пациентов и показателей энергетического обмена изучили на примере группы плацебо. Была выявлена тенденция, характеризующаяся увеличением еженедельного количества приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина в IV триместре ИГЦ, что совпадало с уменьшением ферментативной активности клеток и одновременным повышением коэффициента вариации по сравнению с остальными периодами ИГЦ.

В зимнее время года по сравнению с соответствующими показателями в другие сезоны года как в группе «Янтарь Кардио», так и в группе плацебо отмечалась тенденция к увеличению количества приступов стенокардии и еженедельно потребляемого нитроглицерина (НГ), а также снижение

ферментативной активности лимфоцитов крови (коэффициента 0)-

При анализе различий в клинических симптомах заболевания в разные триместры ИГЦ у пациентов групп «Янтарь Кардио» и плацебо не выявлено статистически значимых межгрупповых различий во все периоды ИГЦ. Однако, в группе активного лечения в IV триместре ИГЦ на фоне терапии препаратом янтарной кислоты отмечалось статистически т, ,„

Таблица 10,

Динамика показателей ферментного статуса лимфоцитов у больных стабильной стенокардией напряжения

Показатели «Янтарь Кардио», п=30 Плацебо, п=30 Р

<2 До лечения 12,5 ±4,8' 12,8 ±4,2? 0,80

После лечения 15,4 ± 4, 12,6 ±4,1" 0,02

V До лечения 33,1 ± 4,35 33,3 ± 6,2' 0,89

После лечения 25,2 ±8,1" 30,1 ± 5,9^ 0,01

р1.2=0,02,р3^=0,86,р5.6<0,001,р7.8=0,045 Примечание. Переменные представлены в виде: М ± ББ, где М - среднее значение, ББ - стандартное отклонение.

значимое снижение количества потребляемого НГ (рис. 1). При анализе индивидуальногодичной динамики показателей энергетического обмена обращает на себя внимание снижение показателя (3 в месяцы, соответствующие четвертому триместру ИГЦ (предшествующие дню рождения пациента) с последующим повышением к второму-третьему триместрам. Кроме того, в группе активного лечения отмечается

нормализация ферментативной активности уже со второго месяца терапии с сохранением остаточного эффекта еще в течение трех месяцев после прекращения лечения «Янтарем Кардио» (рис. 2).

Таким образом, включение в схему терапии ИБС препаратов из группы РЭО безопасно и позволяет оптимизировать показатели энергетического обмена клеток в

3,4

3,2 ■ 3

2,8 2,6 2,4 2,2 2

— - Группа плацебо

- Группа"Янтарь Кардио"

3 :..■ .4

Триместры ИГЦ

Рисунок 1. Динамика потребления нитратов в неделю в зависимости от триместров ИГЦ

16 15.5 -

15 14,5 -

14 13,5

13 -12,5 -, 12 -11,5 -11

- Группа "Янтаря Кардио"

- Группа плэцебо

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ю 11 12 Месяцы ИГЦ

Рисунок 2. Динамика ферментной активности лимфоцитов в зависимости от месяцев ИГЦ

«зонах риска» - в I и IV триместрах ИГЦ. Однако этих эффектов оказалось недостаточно для полноценной реализации клинической эффективности изучаемого препарата.

Выводы

1. Существуют сезонные колебания показателей общей смертности с ее повышением в зимние и снижением в летние месяцы. С увеличение возраста (для мужчин более 70 лет, для женщин более 59 лет) сезонные влияния на частоту смертей увеличиваются. У мужчин в возрасте до 60 лет превалируют влияния индивидуального годичного цикла на изучаемый показатель, при этом наиболее высок показатель общей смертности в I и IV триместры. У женщин любого возраста смертность не зависит от триместров ИГЦ.

2. Вероятность развития смертельного исхода сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, у женщин наиболее высока в зимнее время года и не зависит от возраста. У мужчин только в возрасте 70 лет и старше зима является неблагоприятным сезоном года. Индивидуальногодичная периодика смертельного исхода сердечно-сосудистых заболеваний для женщин не характерна. Вместе с тем у мужчин риск смертельного исхода в возрасте младше 60 лет возрастает в IVтриметре ИГЦ, а в возрастной группе 60-69 лет- в I триметре.

3. Имеются различия в продолжительности жизни в зависимости от сезона рождения человека. Большая продолжительность жизни (на 1,54 лет, р<0,001) наблюдается у мужчин, рожденных в зимнее время года, в то время как у

мужчин, рожденных летом, средний возраст смерти минимален. Данная закономерность не характерна для женщин.

4. Для зимнего периода времени имеет место отрицательная корреляционная связь между частотой смертей, ассоциированных с ИБС и величиной среднемесячной температуры окружающей среды.

5. Существует недельная динамика смертности. Частота смертельных исходов от заболеваний сердца и сосудов повышается в понедельник, в то время как смертность от иных причин - в пятницу. Более выражены вышеназванные закономерности у мужчин моложе 60 лет. Отмечено не зависящее от воздействия низких температур воздуха неблагоприятное влияние новогодних праздников на показатели общей и кардиоваскулярной смертности.

6. ВI и IV триместрах индивидуального годау пациентов со стенокардией увеличивается количество приступов стенокардии, в IV триместре минимальна активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови. Лечение регулятором энергетического обмена «Янтарь Кардио» в течение трех месяцев IV триместра ИГЦ оптимизирует показатели энергетического обмена.

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования течения ИБС необходимо учитывать триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года. Совпадение у больного IV триместра индивидуального года с зимним периодом календарного года

повышает вероятность у него смертельного исхода.

2. Особенности клинико-функционального и биохимического статуса больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла определяют необходимость проведения мероприятий активной профилактики, начиная с III триместра индивидуального года, в том числе поведенческой коррекции (ограничение чрезмерных физических, психических и алиментарных нагрузок). Эта стратегия особенно необходима для больных, у которых IV триместр ИГЦ совпадает с холодным сезоном года.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фомина, Н.В. Изменения активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови в течение индивидуального годичного цикла / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 8-го международного конгресса. - М., 2007. - С. 120121.

2. Алтарев, С.С. Влияние месяца индивидуального годичного цикла и месяца рождения на летальный исход у больных с инфарктом миокарда / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Социально-значимые болезни: сб. материалов науч.-практ.конф. -Кемерово,2004.-С. 130-131.

3. Фомина, Н.В. Годовые ритмы смертности у пациентов ишемической болезнью сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Сб. тезисов XIX съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - Екатеринбург, 2004. -С. 268.

4. Алтарев, С.С. Годовые ритмы летальности у женщин с инфарктом миокарда / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина,

Е.В. Минеева // Медицина в Кузбассе. - 2004. - Спецвып. № 5. -С. 6.

5. Влияние индивидуального годичного цикла на течение ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, С.С. Алтарев и др. // Российская кардиология: от центра к регионам: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 415.

6. Фомина, Н.В. Сезоны года и смертность от ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Патофизиология и современная медицина: материалы второй международной конференции - М., 2004. - С. 9-11.

7. Фомина, Н.В. Влияние индивидуального годичного цикла на развитие осложнений аорто-коронарного шунтирования и гормональный профиль у больных ишемической болезнью сердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, С.С. Алтарев // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2004. 4. - С. 56-61.

8. Индивидуальногодичная периодика здоровья больных ишемической болезнью сердца как основа для использования регуляторов энергетического обмена / О.Л. Барбараш, Н.В. Фомина, С.С. Алтарев и др. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: материалы симпозиума XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 39-44.

9. Алтарев, С.С. Влияние возраста на течение годовых ритмов смертности пациентов с ИБС / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина // Медицина в Кузбассе. - 2005. - Спецвып. № 2. - С. 5-6.

10. Оценка эффективности препарата «Янтарь-кардио» в комплексной терапии больных стабильной стенокардией / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, В.А. Хазанов и др. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: материалы симпозиума XIII Российского национального конгресса «Человеки лекарство».-М., 2006.-С. 120-125.

11. Алтарев, С.С. Характер изменений ферментативной

активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах пациентов с ишемической болезнью сердца / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 3. - С. 7.

12. Фомина, Н.В. Влияние биоритмологических факторов на смертельный исход у больных ишемической болезнью сердца/ Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 9. - С. 37-38.

13. Фомина, Н.В. Годовые биологические ритмы как дополнительный фактор риска смерти при ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2007. — № 1. -С.44-47.

14. Алтарев, С.С. Связь сезона рождения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Проблемы и перспективы развития первичной медико-санитарной помощи населению: материалы научно-практической конференции. - Кемерово, 2007. - С. 8586.

15. Алтарев, С.С. Влияние празднования Нового года на смертность / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Дальневосточный медицинский журнал. - № 2. - Хабаровск, 2007.-С. 68.

16. Фомина Н.В. Регуляторы энергетического обмена в профилактике индивидуальногодичных обострений ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа.-Томск, 2007-С. 141-142.

17. Фомина, Н.В. Связь годовых, индивидуальных биологических ритмов с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 6.-С. 547-550.

18. Алтарев, С.С. Эффект празднования нового года и показатели смертности. / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л.

Барбараш // Сибирский медицинский журнал. Материалы Третьего съезда кардиологов Сибирского федерального округа. -Красноярск, 2008-С. 143-144.

19. Биоритмологический подход к прогнозированию течения ишемической болезни сердца / O.JI. Барбараш, Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, С.С. Алтарев и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. - №8. - С. 3-7.

Список сокращений

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭМ - велоэргометрия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГЦ - индивидуальный годичный цикл

ИМ - инфаркт миокарда

НГ - нитроглицерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РЭО - регуляторы энергетического обмена

СВС - средний возраст смерти

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сокращений сердца

Подписано в печать 1.04.2009 Формат 60x84 1/16. Бумага книжно-журнальная Усл. печ. л. 1,3 Тираж 100 экз. Заказ № 870

Оперативная полиграфия "От А до Я", г. Кемерово, ул. Дзержинского, 5а