Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Применение регулятора энергетического обмена Янтаря-кардио фито в комплексной терапии ишемической болезни сердца

На правах рукописи

МИХАЛЕНКО ВЛАДИСЛАВ ВИКТОРОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ РЕГУЛЯТОРА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА «ЯНТАРЯ-КАРДИО ФИТО» В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2007

003060551

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Удут Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Гриднева Татьяна Дмитриевна

профессор

доктор медицинских наук, доцент

Ванзова Ольга Евгеньевна

Ведущее учреждение: ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634028, г Томск, пр Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан « _»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Защита состоится «

»

2007 года в

кандидат биологических наук,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема повышения эффективности лечения ишемической болезни сердца (ИБС) св5 зана с ростом распространенности и увеличением уровня смертности от этого заболевания ИБС наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 чет во многих странах Европы, в том числе и в России [Оганов Р Г, 2006, ТЬа<1ат и , 2003] По данным официальной статистики в нашей стране в 2000 году в структуре общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляли 55,3%, из них потовина приходилась на ишемическую болезнь сердца В России ИБС является одной из самых частых причин обращения взрослого населения в медицинские учреждения по поводу сердечно-сосудистых заболеваний В 2000 году количество пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу стенокардии, составило 2,12 миллиона Бочее того, в России, в отличие от стран Запада, не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности от ИБС

Другой стороной проблемы являются повышение резистентности к используемым препаратам, аллергизация, увеличение числа побочных эффектов лекарственной терапии, а также высокая стоимость используемых медикаментов в лечении ИБС В связи с этим, исследование возможностей оптимизации терапии ИБС является важной задачей клинической фармакологии

Изучение патогенеза коронарной и миокардиальной недостаточности на клеточном и молекулярном уровнях, проведенные в последние годы, послужили базой для разработки таких основных принципов патогенетической терапии, как зашита мембран клеток миокарда, коррекция процессов энергетического обеспечения кардиомиоцитов, а также механизмов трансмембранного переноса и внутриклеточного распределения ионов и жидкости

Учитывая, что средствами современной медикаментозной терапии не всегда удается обеспечить прирост миокардиального кровотока до оптимального, одним из наиболее перспективных направ тений в фармакотерапии ИБС является оптимизация выработки энергии в миокарде [Глезер М Г, 2000, Никитин Ю П , 2002, Оганов Р Г, 2004]

Фундаментальные исследования последних 30 лет школы проф М Н Кондрашовой (НИИ теоретической и экспериментальной биофизики РАН, г Пущино), показали важную роль быстрого метаболического кластера митохондрий в поддержании энергетического гомеостаза, ключевым ферментом которого является сукцинатдегидрогеназа [КондрашоваМН, 1989, 1991, 1994,2003]

В лаборатории молекулярной фармакологии НИИ фармакологии Томского «ручного центра СО РАМН изучена роль системы сукцинат-зависимой энергопродукции в формировании адаптивной реакции организма при различных патологических состояниях, особенно при ишемии, гипоксии, стрессе [Хазанов В А, 2002, 2003] В последние годы разработаны препараты - регуляторы энергетического обмена на основе интермедиата цикла Кребса - янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий», «Янтарь - антитокс» и др [Коваленко А Л , 1999, Хазанов В А , 2002] В связи с этим представляется актуальным изучение возможности использования регулятора энергетического обмена «Янтаря -кг рдио фито» в комплексной терапии ИБС Полипотентность действия препарата «Янтаря - кардио фито» опредетяется еще и тем, что он в своем составе содержит биофлавоноиды [Хазанов В А , 2003]

Цель исследования патогенетическое обоснование возможности оптимизации комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-И функционального класса с использованием регулятора энергетического обмена «Янтаря -кардио фито»

Задачи работы

1 Оценить состояние энергетического обмена лимфоцитов периферической крови у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Й функционального класса,

2 Провести сравнительный анализ влияния различных вариантов комплексного лечения, включающих базовую медикаментозную терапию и регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито» на функциональное состояние сердечно - сосудистой системы (суточное мониторирование ЭКГ, показатели внутрисердечной гемодинамики, толерантность к физической нагрузке) у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-П функционального класса,

3 Изучить влияние сравниваемых вариантов комплексной терапии на состояние вегетативной нервной системы, липидный спектр, агрегатное состояние крови в сформированных группах больных,

4 Определить основные терапевтические эффекты регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито» при проведении комплексного медикаментозного лечения больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Н функционального класса.

Научная новизна

В работе, у пациентов с ИБС, стабильной стенокардии напряжения 1-Й функционального класса, продемонстрированы положительные эффекты метаболической составляющей комплексной терапии, представленной интермедиатом цикла Кребса и биофлавоноидов На основании сравнительной оценки клинического статуса, показателей центральной гемодинамики, физической работоспособности, состояния вегетативного обеспечения функций, биохимических показателей крови, активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, показано, что включение в программы комплексной терапии биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, повышает ее эффективность Впервые выявтено, что у пациентов ИБС, стабильной стенокардией напряжения I - II ФК имеют место выраженные изменения энергетического статуса лимфоцитов, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в попупяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента Показано, что комплексная терапия, дополненная курсовым приемом препарата, содержащего янтарную кислоту и биофлавоноиды способствует восстановлению активности СДГ лимфоцитов Обнаружено позитивное влияние курсового приема препарата на показатели агрегатного состояния крови, характеризующееся усилением фибринолитической активности

Вегетостабилизирующий эффект препарата подтверждается формированием сбалансированности симпато- парасимпатических влияний, нормализацией индекса напряжения регуляторных систем Гиполипидемическое действие проявляется снижением общего холестерина, ХС - ЛПНП и индекса атерогенности на фоне курсового приема регулятора энергетического обмена Способность потенцировать гипотензивный эффект эналаприла подтверждается достижением положительного терапевтического эффекта с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз препарата

Практическая значимость

Полученные данные о положительном влиянии регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на клиническую картину заболевания, состояние вегетативной нервной системы, физическую работоспособность больных, показатели липидного спектра крови, активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов позволяют считать его важной составляющей комплексной терапии ИБС Результаты исследования были использованы при разработке методического пособия для врачей кардиологов и терапевтов (Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио» и «Янтарь-кардио фито» в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы) Методическое пособие

утверждено Ученым Советом НИИФ ТНЦ СО РАМН и Департаментом здравоохранения Администрации Томской области Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции кардиологов «Новое в лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Новосибирск, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), III Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакотогические аспекты» (Томск, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2005 - 2007)

Пубчикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 15 таблицами и состоит из I,ведения, трех глав, заключения, выводов, списка условных сокращений, указателя литературы, включающего 233 источника (107 отечественных и 126 иностранных авторов)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В клиниках ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН в рамках настоящего исследования с 2001 по 2006 год обследовано 70 пациентов с диагнозом ИБС стенокардия напряжения ФК I- II, СН I ФК (по ^НА), разделенных в зависимости от назначаемого лечения, на 2 группы - контрольную 30 человек и основную группу 40 человек, в возрасте от 46 до 60 лет, средний возраст 52,6+1,8 года (таблица 1)

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель Основная группа Контрольная группа

Количество больных 40 30

Стенокардия напряжения ФК I 14 12

Стенокардия напряжения ФК II 26 18

Сердечная недостаточность I ФК (по КУНА) 40 30

Гипертоническая бо!езнь II ст 24 18

Нарушение липидного обмена 14 11

Постинфарктный кардиосклероз 11 12

По возрастному составу, длительности стенокардии, толерантности к физической нагрузке, наличию инфаркта миокарда в анамнезе, наличию сопутствующей гипертонической болезни, недостаточности кровообращения группы были сопоставимы

Все пациенты, включенные в исследование, получади базовую терапию эналаприл малеат (энап, "KRKA", Словения) в индивидуальной суточной дозе, кардиомагнил ("Nycomed", Норвегия) 150 мг в сутки и сублингвально нитроглицерин по необходимости В основной группе пациентам дополнительно назначали регулятор энергетического

обмена "Янтарь-кардио фито" (Натурфармацевтическая компания, Россия), сочетающего метаболическое действие сукцината и биофлавоноидов (1 таблетка содержит янтарной кислоты 50 мг, экстракт пустырника 5 мг, экстракт бадана 20 мг) по 1 таблетке 3 раза в день после еды В контрольной группе - плацебо по 1 таблетке 3 раза в день после еды

Состояние изучаемых параметров оценивалось до лечения и на 21 сутки терапии Кроме того, все пациенты заполняли дневники самонаблюдения, где ежедневно фиксировали количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина, принимаемых в дополнение к плановой терапии На всех этапах наблюдения оценивалась переносимость препарата и побочные эффекты

Клинико-инструментальное обследование включало сбор жалоб, анамнеза, оценку клинической картины заболевания в процессе терапии, исследование клинико-биохимических показателей крови, электрокардиографию, велоэргометрическую нагрузочную пробу, вариационную пульсометрию, ультразвуковое исследование сердца, суточное мониторирование электрокардиографии, суточное мониторирование артериального давления, цитохимическое исследование активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах Основные конечные точки (первичные критерии оценки) были обозначены как "смерть", "инфаркт миокарда", "рецидив стенокардии", "инвалидность', "инсульт" и "комбинация исходов" оценивались в периоды 21 день и 360 день от начала исследования

Достоверным критерием для оценки функционально-энергетического статуса жизненно-важных органов и организма в целом, является цитохимическое исследование показателей энергетического обмена лимфоцитов и, в частности, активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) Эффективность метаболической корригирующей терапии также можно оценить по результатам цитохимического исследования Многие клинико-экспериментальные исследования убедительно доказывают, что лимфоциты являются элементами единой информационной системы, отражающей состояние организма. Опыт, накопленный клинической цитохимией, показал, что снижение активности энзимов лимфоцитов может отражать ферментативную недостаточность внутренних органов -миокарда, печени, почек [Нарциссов Р П 1997,1999, 2001]

Рассчитывали среднюю активность фермента Q, коэффициенты вариации V, асимметрии А, эксцесса Е, суммарное количество гранул во всей популяции

X Показатель Q отражает среднюю активность фермента

2 Показатель Б - коэффициент эксцесса - характеризует избыток (Е>0) или недостаток (Е<0) клеток с типичной активностью, то есть тех клеток, которые в ответ на внешнее воздействие активизируются, увеличивая тем самым интенсивность обмена

3 Коэффициент асимметрии А характеризует соотношение пулов клеток с низкой и высокой активностью фермента Увеличение коэффициента А свидетельствует об увеличении клеток с низкой активностью фермента, то есть функционально некомпетентных

4 Коэффициент вариации V характеризует разнородность клеток по ферментативной активности

Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с использованием стандартного набора статистических программ STATISTICA for Windows Для каждой выборки вычисляли среднее значение величины признака X и среднюю ошибку средней величины m Проверка гипотезы о равенстве средних проводилась с использованием t-критерия Стьюдента Для непараметрических показателей применялся однофакгорный дисперсионный анализ (ANOVA) с использованием критерия Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика клинической картины заболевания, характеризующаяся изменением числа приступов стенокардии и количества таблеток нитроглицерина, принимаемых больными для их купирования, в течение 1 и 3 недели терапии представлена в таблице 2

Таблица 2

Изменение числа приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина, принимаемых для их купирования (Х±ш)

Показатель Группа 1 - неделя 3 - неделя Достоверность различий

Количество приступов стенокардии в нгделю Контрольная п=30 Основная п=40 4,32±0,52 4,44±0,81 3,25 ±0,35 2,29±0,44 Р= 87,419 Р< 0,0001 Р= 217,6 Р< 0,0001

Ко шчество таблеток нитроглицерина в неделю Контрольная п=30 Основная п=40 5,26±0,57 5,82±0,84 3,48±0,42 2,81±0,34 109,6 Р< 0,0001 441,3 Р< 0,0001

На фоне проводимой терапии большинство пациентов отмечали улучшение обшего состояния Как следует из таблицы 2, в обеих группах больных достоверно уменьшилось чисто приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в педелю До лечения приступы стенокардии возникали у пациентов обеих групп 4-5 раз в неделю Боль носила интенсивный давящий характер, купировалась приемом 1-2 таблеток нитроглицерина, продолжительность могла достигать 5 минут

Лечение больных ИБС с включением «Янтаря-кардио фито» улучшило клиническое состояние пациентов основной группы Частота приступов стенокардии к окончанию печения уменьшилась до 2 в неделю, ангинозная боль стала менее интгнеивной, (больные характеризовали ее как чувство умеренного давления за грудиной), купировалась часто самостоятетьно в покое без приема нитроглицерина Длительность приступов стенокардии к окончанию лечения у пациентов основной группы не превышала 2 минут При этом уменьшение количества приступов наступало к 7 дню наблюдения, когда как у пациентов контрольной группы только к 14 дню

В группе контроля частота приступов стенокардии к окончанию лечения уменьшилась до 3 в неделю, продолжительность боли могла достигать 5 минут, для купирования приступа был необходим сублингвальный прием 1 таблетки нитроглицерина Рея е бопь проходила самостоятельно при прекращении физической нагрузки

Таким образом, наибопее выраженный антиангинальный эффект получен в группе пациентов по1учавших «Янтарь-кардио фито»

Динамика среднего систолического и среднего диастолического артериального давления (АД) учитывалась у 24 пациентов основной группы и 18 пациентов контрольной группы, страдающих гипертонической болезнью (ГБ) Для оценки антигипертензивной эффективности двух вариантов фармакотерапии использовался метод суточного измерения АД Анализировали динамику среднего систолического и диастотаческого АД в начале и конце курса терапии

На фоне 3-х недельного курса терапии в обеих группах достигнут гипотензивный :*ффект. В группе кон/роля уровень среднего систолического АД сиизилсх с 1?6,9±7,0 до 150,1±4,8 мм.рт.ст. (р<0,05), вровень среднего диастолического ЛД снизился с 102,9±2,9 ДО 89,1±1,9 мм.рт.ст. (р<0,05). В основной группе среднее систолическое АД снизилось с 177,0*6,0 до !33,0±3,7 мм.рт.ст. (р<0,01), среднее диастол и ческое АД с 102,0±4,5 до 82,0±3,2 мм.рт.ст. (р<0,05). На рисунках 1 и 2 графически представлены изменения среднею систолического и диастолического АД в сравниваемых группах.

до лечения после лечения

-контрольная группа Н -основная группа

Рис. (. Изменение среднего систолического АД (мм.рт.ст.) до к посте курса лечения в сравниваемых группах. Примечание: * р<0.01 в основной группе, * р<0,05 в контрольной группе.

- контрольная группа Ц - основная группа

Рис. 2. Изменение среднего диастолического АД (мм.рт.сгг.) до и после курса лечения и сравниваемых группах. Примечание: * р<0,05

Следует отметить, что полученный гипотензивный эффект на фоне базовой терапии был достигнут с применением различных суточных и курсовых доз эналапряла. К группе пациентов принимавших «Янтарь-кардио фи гом он достигался на 4-5 дней раньше, был более выражен, что позволило снижать у некоторых больных дозу эналапряла н 1,5-2 раза без потери гипотензивного действия.

В Группе контроля величина суточной дозы препарата составила 9,14*1, ] 2 мг, а к>реоггой доз ы-255,99*27,68 мг, В основной группе данные показатели оказались на 36,87% меньше: суточная доза - 5,77*0,70 мг и курсовая - 161,63*22,84 мг.

Таким образом, комбинированная терапия с регулятором энергетического обмена способствует более выраженному гипотензивному действию эналаприла.

Изменения биохимических параметров у пациентов с ИБС, к основной и в контрольной группах, представлены в таблице 3,

Таблица 3

Динамика биохимических параметров кропи у пациентов основной и _________ _______контрольной групп _____________

Основная группа п=40 Контрольная группап=30

До лечения 21 -е сутки до лечения 21-е сутки

Глюкоза, М моль/л 5.32*0.16 4,94*0,16 4,88±0,17 4,70*0,15

Общий холестерин, Мноль/л 5,48±0.16 4,72±0,11 (р<0,001) 5,25*0,19 5,04=0,24

АсАТ, Ммодь/л 0,38*0.03 0,29*0,03 0.28=^0,02 0,32*0,03

1АлАТ, Ммоль/л 0,52±0Д)8 0,41*0,07 | 0,50*0.09 0,48*0,06

Общий балок, Г/л 75,06±1,2 73,6±1,60 74,20±1,37 72,9340,97

Билирубин общий, Мкмоль/л 13,58±1,95 10,8040,94 12,2841,78 11,59=1,81

Билирубин непрямой, Мкмоль/л 13,58±1,95 10,80±0,94 12,28±1,78 11,5941,81

Мочевина, Ммоль/л 6,16±0,29 5,1340,33 (р<0,05) 5,9640,51 5,8840,35

Креатинин, Ммоль/л 0,093±0,004 0,086±0,002 ( р<0,05) 0,09140,005 0,09240,006

Мочевая кислота, Мкм/л 356,8б±26,07 275,20423,50 (р<0,05) 346,93427,16 325,33420,

Калий, Ммоль/л 3,87±0,08 4,0740,09 4,1240,11 4,3240,12

Как видно из таблицы 3, в основной группе имеются статистически значимые изменения следующих параметров достоверно снизилась к концу лечения концентрация общего холестерина, мочевины, креатинина, мочевой кистоты Обращает на себя внимание тенденция к снижению, к окончанию лечения, концентрации ACT (р<0,1), тимоловой пробы (р<0,1), глюкозы (р<0,2) Другие показатели и их кочебания в сторону увеличения или уменьшения, не выходили за границы физиологической нормы

В контрольной группе статистически значимых изменений изучаемых показателей выявлено не было

Таким образом, проводимая комбинированная терапия способствует снижению концентрации мочевины и креатинина, оказывает положительное влияние на состояние пуринового обмена, что проявляется снижением уровней мочевой кислоты Эти изменения могут быть результатом нормализации метаботаческих процессов в печени и почках на фоне приема «Янтаря-кардио фито»

Изучение показатетей агрегатного состояния крови под влиянием «Янтаря-кардио фито» проводилось до и после курса лечения В исходном состоянии уровни АЧТВ, тромбинового, протромбинового времени, фибриногена, фибринолитической активности у больных 1 и 2 группы были сопоставимы В таблице 4 представлены данные по изменениям анализируемых параметров агрегатного состояния крови у пациентов основной и контрольной групп наблюдения

Таблица 4

Динамика показателей агрегатного состояния крови у пациентов основной

и контрольной групп

Основная группа п=40 Контрольная группа п=30

до лечения 21-е сутки до лечения 21-е сутки

АЧТВ, % 38,4241,33 38,82±1,10 37,7641,14 38,19±0,80

Тромбиновое время, с 7,98±0,15 8,1240,21 8,39+0,23 7,99+0,20

Протромбнновое время, с 17,7640,27 17,88±0,29 17,94±0,76 17,6610,39

Фибриноген общий, г/л 2,94±0,15 2,67±0,11 2,61±0,15 2,78±0,17

Фибринолитическая активность, мин 183,13±11,65 151,00±7,87 (р<0,05) 187,33+11,40 179,53+11,48

При изучении влияния регулятора энергетического обмена на показатели агрегатного состояния крови, у пациентов основной группы выявлено статистически значимое изменение фибриполитической активности от 183,13±11,65 до 151,00±7,87 мин (р<0,05) У пациентов в контрольной группе существенных отклонений со стороны показателей агрегатного состояния крови не выявлено

Терапия регулятором энергетического обмена способствовала изменению липидного спектра В таблице 5 представпены результаты изменений липидного спектра кро! и у пациентов основной и контрольной групп

Таблица 5

Изменения липидного спектра крови у пациентов основной н контрольной

групп

Основная группа п=40 Контрольная ц)уппа п=30

до лечения 21-е сутки до лечения 21-е сутки

Общий холестерин, Ммоль/л 5,48±0,16 4,72±0,11 (р<0,001) 5,25±0,19 5,04 ±0,24

ХС-ЛПОНП, Ммоль/л 1,08±0,17 0,80±0,10 0,80±0,07 0,75 ±0,07

ХС-ЛПНП, Ммоль/л 3,24±0,18 2,61 ±0,18 (р<0,05) 2,95±0,19 3,06 ± 0,25

ХС-ЛПВП, Ммоль/л 1,11±0,06 1,22±0,06 1,15±0,08 1,25 ±0,10

Триглецириды, Ммочь/л 2,36±0,36 1,83±0,22 1,97±0,18 1,75 ±0,16

Индекс атерогенности, уст ед 4,02±0,27 3,02±0,26 (р<0,02) 3,85±0,26 3,42 ± 0,40

Снизилась концентрация общего холестерина и ХС—ЛПНП, уменьшился индекс атерогенности Имеется тенденция к уменьшению уровня ХС-ЛПОНП (р<0,2) в основной группе

В контрольной группе не зарегистрировано статистически значимых изменений липидного спектра

На рисунках 4, 5 и 6 представлены статистически достоверные изменения параметров липидного спектра у пациентов основной и контрольной групп

Рис 4. Изменения общего холестерина (ммоль/л) в основной и контрольной группах. Примечание: * - Р<0,001

до лечения

после лечения

- контрольная группа

- основная группа

до лечения после лечения

-контрольная группа ■ -основная группа

Рис 5. Изменения ХС-ЛПНП (ммолы'л) в основной и контрольной группах. Примечание: * - Р<0.05

до лечения после лечения

1_1 ■ контрольная группа Н - основная группа

Рис 6. Изменения индекса атерогенности и основной и контрольной группах. Примечание: * - Р<0,02

Таким образом, «Янтарь-кардио фито» оказывает положительное влияние на состояние липидного обмена, снижая атерогенные фракции липиДОв.

Одним из важных прогностических факторов, для больных ИБС, в том числе и перенесших инфаркт миокарда, в настоящее время рассматривается состояние вегетативной регуляции ритма сердца [Баевекий P.M., 2000; Черненкова Е.Д., 2000]. Установлено, что повышение симпатических влияний на сердце может играть роль триггера в возникновении фатальных нарушений ритма, тогда как парасимпатическая активность оказывает протективное действие [Черненкова Е.А., 2000]. В оценке состояния вегетативного обеспечения функций интегративным параметром выступает индекс напряжения регуляторных систем (ИНРС). Он отражает состояние сбалансированности центрального и автономного механизмов регуляции сердечного ритма. Состояние, указывающее на смещение вегетативного баланса в сторону преобладания функциональной активности симпатической нервной системы .характеризует ся увеличением амплитуды моды (Амо) и ИНРС. Результаты анализа показателей вариационной пульсометрии у пациентов основной и контрольной групп представлены в таблице 6

Таблица 6

Изменения показателей вариационной пульсомстрни у пациентов основной и контрольной групп

Основная г руппа (п=40) Контрольная группа (п=30)

до лечения 21-е сутки ДО лечения 21-е сутки

ВР, с 0,20±0,03 0,25±0,04 0,16±0,006 0,15±0,01

Мо, с 0,79±0,02 0,79±0,02 0,75±0,02 0,82±0,01 (р<0,05)

Амо, % 52,20±2,83 52,66±3,08 49,20±2,21 56,60±2,76 (р<0,05)

ИНРС, уел ед 253,55±36,53 161,36±23,0б (р<0,05) 200,79± 12,82 240,13±24,43

В основной и контрольной группах выявлены статистически достоверные изменения некоторых показателей О снижении активности симпатической регуляции свидетельствует статистически значимое уменьшение ИНРС под влиянием терапии регулятором энергетического обмена к окончанию курса лечения, тогда как в группе пациентов, получавших только базовую терапию, отмечена тенденция к повышению ИНРС В контрольной группе выявлено достоверное увеличение показателя моды (Мо) и амплитуды моды (Amo), что говорит об усилении влияния симпатической нервной системы

Изменения показателей вариационной пульсомегрии у пациентов основной группы, говорят о повышении парасимпатической активности на фоне приема «Янтаря-кардио фито»

На рисунке 7 показано изменение ИНРС в основной и контрольной группах

- контрольная группа ¡В - основная группа

Рис 7. Изменения индекса напряжения (усл.ед) в основной и контрольной группах. Примечание: * - Достоверность различия Р<0,05

до лечения

после лечения

Анализ показателей эхо кардиограф и и у пациентов контрольной и основной групп не выявил достоверно значимых статистических изменений.

Динамика анализируемых показателей в обеих группах определялась исходным уровнем параметра. Гак в основной группе прирост ФВ наблюдался при исходно низких значениях (менее 55%) данного показателя. Если ФВ первоначально составляла более 60%, то к концу терапии, какие либо изменения этого показателя практически отсутствовали. Уменьшение КДО у пациентов основной группы наблюдалось в большей степени при исходном показателе превышающим 140 мл. Проводимая базовая терапия в комбинации с «Янтарём-кар дно фито» обеспечила улучшение и диастол и ческой функции левого желудочка. Прирост соотношения пиковой скорости трансмитрального потока в фазу раннего (Е) и позднего (А) наполнения составил в основной группе 32,05% (р<0,2). Увеличение степени укорочения левого желудочка в систолу на 7,95% (р<0,2) наблюдалось только у пациентов основной группы. В основной группе терапия эналаприлом проводилась в меньшей суточной дозе (на 36,87%). Тем не менее, комбинация с «Янтарем-карано фито» обеспечила более выраженное влияние на фракцию выброса, конечно-диастолический объем левого желудочка, соотношение пиковой скорости трап с митрально! "о потока в фазу раннего и позднего наполнения и степень укорочения левого желудочка в систолу.

Результаты анализа холтеровского монитерирования у пациентов основной и контрольной групп, представлены на рисунках 8 и 9,

контрольная групп® ИХ - основная группа

* - Р<0,05 *- Р<0,001

Рис 8. Изменения кси! и чести а желудочковых экстрасистол за сутки в основной и контрольной группах в начале и в конце курса терапии

Рис 9. Изменения количества предеврдных экстр а систол в основной и контрольной группах. Примечание; 4 - Р<0.05 значений показателя в начале и и конце курса лечения.

Изучалось изменение количества экстрасистол на фоне базовой терапии и к комбинации с ((Янтарем-кардио фито» за сутки. Учитывались показатели 10 больных с наиболее частой экстрасистолией в каждой группе (1-2 класс по Как видно из

рисунков 8 и 9 имеются статистически достоверные изменения количества экстрасистол в обеих группах Так в контрольной и основной группах к концу терапии уменьшилось количество желудочковых экстрасистол В контрольной группе на 14,31% (р<0,05), в основной - на 38,58% (р<0,001)

Кроме того, в основной группе достоверно снизитесь число предсердных экстрасистол на 32,60% (р<0,05), в контрольной группе - на 15,98% (р<0,2)

При внутригрупповом анализе выявлено, что выраженность антиаритмического эффекта зависела от исходного количества регистрируемых экстрасистол Наибольшая степень снижения, преимущественно желудочковых экстрасистол, выявлена у больных основной группы с более частой исходной желудочковой экстрасистолией Прием эналаприла оказал умеренное и почти равноценное вчияние как на частоту предсердной, так и желудочковой экстрасистолии По данным литературы [Аронов Д М , 2000, Никитин Ю П, 2002] ингибиторы АПФ при их длительном применении оказывают опосредованный антиаритмический эффект за счет стимуляции эндотелий расслабляющего фактора, втияния на процессы ремоделирования миокарда, повышая в крови концентрацию ионов калия и препятствуя повышенной экскреции данного электролига при сердечной недостаточности Учитывая краткосрочность приема эналаприла в данном исследовании, отсутствие исходной гипокалиемии, а также использования меньших суточных доз препарата в основной группе, можно сделать вывод, что более выраженное уменьшение количества экстрасистол при одновременном приеме эналаприла и «Янгаря-кардио фито» связано с непосредственным положительным действием регулятора энергетического обмена

В основе вероятного положительного действия регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито», скорее всего, лежит его способность нормализовать процессы энергообеспечения, тем самым, поддерживая энергозависимый ионный гомеостаз кардиомиоцитов, предотвращать развитие ионного дисбаланса на фоне ишемии миокарда Принимая во внимание тот факт, что результаты велоэргометрии у пациентов с ИБС являются важнейшим критерием эффективности проводимой терапии, всем пациентам основной и контрольной групп проводилась дозированная физическая нагрузка на велоэргометре по методике прерывистых ступенчато-возрастающих нагрузок в положении больного сидя

Изменения изучаемых показателей представлены на рисунках 10 и 11

до лечения после лечения

■ контрольная группа - основная группа

Рис 10. Изменения пороговой мощности нагрузки (Вт) в основной и контрольной группах. Примечание: * - Достоверность различия Р<0,01 значений показателя и начале и в конце курса лечения.

до лечения после лечения

-контрольная группа Ц - основная группа

Рис 11. Изменение продолжительности нагрузки (мин) в основной и контрольной группах. Примечание: * - Достоверность различия Р<0,001 значений показателя в начале и в конце курса лечения.

В исходном состоянии отсутствовали межгрупповые различия в анализируемых показателей (р>0,05).

В группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена, в конце курса тер шли отмечен достоверный прирост уровня ПМН на 37,5% (р<0,005) и ПН на 43,87% (р<0,001) от исходных значений В контрольной группе данные показатели приросли на 22,45% (р<0,1) и 25,71 % (р<0,1) соответственно

Статистически значимых межгрупповых различий, на фоне курсовой терапии, достигнуть не удалось Следует отметить, что более выраженный прирост ПМН и ПН в основной группе обеспечен с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз эналаприла Индекс Робинсона в основной группе снизился с 282,60±17,36 до 247,73±12,68 (р<0,2) на фоне прироста ПН и ПМН В группе контроля наблюдалось недостоверное увеличение данного показателя с 254,07±17,00 до 262,67+17,87 (р>0,5) к 3-й недели терапии

При проведении исходной велоэргометрии критерием прекращения нагрузки у 55% больных в основной группе и у 50% - в контрольной группе было достижение субмаксимального уровня АД (220/130 мм рт ст), у 30% больных основной группы и у 35% - контрольной, критерием прекращения нагрузки служило появление депрессии сегмента 8Т на ЭКГ более 1,5 мм У остальных пациентов в обеих группах нагрузка была прекращена после достижения субмаксималыюй ЧСС Обращает внимание, что у 45% больных основной и у 40% больных контрольной групп подъем АД до субмаксимального уровня сопровождался жалобами на одышку и усталость У 20% больных основной гр)ппы и у 25% больных контрольной группы депрессия сегмента вТ на ЭКГ сопровождалась жалобами на появление боли за грудиной и одышку Все пациенты в обеих группах, достигшие уровня субмаксимальной ЧСС, предъявляли жалобы на одышку и усталость

Если исходно у большинства больных в сравниваемых группах критерием прекращения нагрузки было повышение АД или появление депрессии сегмента БТ на ЭКГ, то к концу 3-й недели терапии, у всех пациентов основной группы и у 70% - в контрольной группе таковым становится субмаксимальный уровень ЧСС У 40% больных в юнтроле и у 20% - в основной группе сохраняются жалобы на одышку и усталость, но уже при выполнении нагрузки значительно большей по мощности и продолжительности В группе контроля у 15% больных критерием прекращения нагрузки оставалось полвление депрессии сегмента БТ на ЭКГ и у 15% - достижение субмаксимального уровня АД У 15% больных основной группы и у 20% больных группы контроля достижение субмаксимального уровня ЧСС сочеталось с появлением депрессии сегмента БТ на ЭКГ и боли за грудиной, но при выполнении нагрузки большей мощности

Как показали полученные результаты, регистрируемый в исходном состоянии быстрый подъем АД у больных ИБС в сочетании с ГБ ограничивает рост ЧСС и является причиной низкой толерантности к физической нагрузке Такая реакция свидетельствует о патологии в системе нейрогуморалыюй регуляции кровообращения Вторым по частоте критерием прекращения нагрузки являлось появление депрессии сегмента БТ на ЭКГ, что только подтверждало наличие ишемии миокарда у больных

На фоне проводимой терапии происходит смена критерия прекращения нагрузки Таковым у всех пациентов, получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» с ингибитором АПФ эналапритом, и у большинства больных, получавших только эналаприл, становится уровень субмаксимальной ЧСС, вследствие снижения пред-и постнагрузки на миокард, нормализации уровня АД, улучшения коронарного кровообращения, насосной функции сердца и энергетического метаболизма миокарда. Это способствует повышению толерантности к физической нагрузке, увеличению индекса Робинсона Прирост ТФН в основной группе к концу терапии происходит на фоне тенденции к уменьшению «двойного произведения», что свидетельствует о снижении «цены» выполняемой нагрузки

В группе контроля прирост ТФН сопровождался недостоверным увеличением «двойного произведения» к 3-й недели терапии Включение в схему фармакотерапии регулятора энергетического обмена позволило улучшить адаптированность пациентов к физической нагрузке Все пациенты основной группы к концу терапии достигают субмаксимального уровня ЧСС с формированием у них адекватной реакции на физическую нагрузку Появление жалоб на одышку и усталость, а также возникновение депрессии сегмента ЭТ на ЭКГ происходят при выполнении нагрузки значительно большей по мощности и продолжительности Использование адекватных доз эналаприла в группе контроля позволило только незначительно ограничить продолжающийся рост энергозатрат на фоне увеличения ПМН и ПН Очевидно, нормализуя процессы энергообеспечения организма, «Янтарь-кардио фито» способствует повышению физической активности пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, повышает адаптационные резервы организма, уже при краткосрочной терапии формирует реальные предпосылки для улучшения качества жизни больных

Исследование активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в лимфоцитах проводилось однократно утром, исходно и, через 3 недели терапии, 20-ти пациентам основной и 20-ти пациентам контрольной групп

До начала лечения сравниваемые показатели в обеих группах существенно не отличались Проводимое лечение оказало значительное влияние на динамику показатезей активности СДГ лимфоцитов у пациентов обеих групп к концу терапии

У больных основной и контрольной групп суммарное количество гранул в лимфоцитах в начале курса терапии составило 547,47+38,73 и 550,20+15,30 соответственно К концу лечения суммарное количество гранул в чимфоцитах у больных основной группы возрастало с 547,47±38,73 до 835,33+70,43 (р<0,005), у бочьных контрольной группы уменьшилось с 550,20± 15,30 до 389,67±25,17 (р<0,0005)

У всех исследуемых пациентов основной и контрольной групп в начале лечения выявлялось выраженное угнетение средней активности фермента, избыток лимфоцитов с типичной активностью, повышение разнородности и увеличение числа незрелых клеток Такое состояние клеточной популяции свидетельствует об угнетении энергетических процессов [Поборский А Н , 2002]

Проведенное в конце 3-й недели лечения повторное цитохимическое исследование лимфоцитов крови показало углубление неблагоприятных изменений клеточной энергетики лишь у больных контрольной группы Как видно из таблицы 7, у больных контрольной группы еще большее снижение средней активности фермента к 3-й недезе лечения сопровождалось увеличением числа клеток с низкой активностью, сохранением избытка типичных клеток, повышенной разнородностью ферментного разнообразия лимфоцитов Подобная картина может свидетельствовать о существенном угнетении процессов клеточной энергопродукции [Поборский А Н , 2002]

Таблица 7

Динамика изменений показателен активности СДГ лимфоцитов у пациентов в основной и контрольной группах

Периоды исследования Группы Цитохимические параметры

О А Е V

норма 18,7- 19,9 0- +0,5 -0,5- +0,5 25,0-29,0

1 неделя терапии Контрольная группа (п=20) 11,11±0,56 0,96±0,14 1,21±0,16 48,21±1,52

Основная группа (п=20) 11,30±0,75 0,93±0,12 1,46±0,20 43,91±1,12

3 неделя терапии Контрольная группа (п=20) 7,82±0,41 (р<0,001) 1,03±0,25 1,53±0,21 38,24±1,42 (р<0,02)

Основная группа (п=20) 17,20±1,80 (р<0,02) 0,44±0,15 (р<0,001) 0,57±0,12 (р<0,02) 30,24±1,13 (р<0,02)

Обследование пациентов получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» (основная группа) выявило положительный характер изменений цитохимических показателей к 3-й неделе терапии Отмечаемые благоприятные изменения ферментного статуса проявлялись оптимизацией значений показателей О, А, Е, свидетельствующих о нормализации средней активности фермента, соотношения количества клеток с высокой и низкой активностью, содержания лимфоцитов с типичной активностью Величина коэффициента V отражала стабилизацию клеточной ррзнородности

На основании полученных данных можно констатировать, что у больных стабильной стенокардией в обеих группах значительно снижена активность СДГ Таким образом, хронические гипоксические состояния сопровождаются значительным снижением ферментативной активности СДГ, являются одной из причин угнетения Э1 ергетических процессов на уровне клеточной популяции

В это же время, в группе пациентов, получавших только базовую терапию, зарегистрировано отсутствие повышения средней активности фермента при увеличении числа низкоактивных клеток, сохранении избытка типичных клеток в популяции и повышении их разнородности Данные показатели цитохимических характеристик лимфоцитов свидетельствуют о сохранении угнетения процессов клеточной Э1 [ергопродукции

Изменение состояния энергетического статуса лимфоцитов доказывает достаточно высокую эффективность проводимого лечения и свидетельствует о восстановлении энергетического потенциала клеток в условиях курсового приема регулятора энергетического обмена

Отдаленные результаты исследования

Через 12 месяцев от начала исследования у больных контрольной и основной групп (жители г Томска) было проведено изучение динамики показателей, характеризующих

конечные точки сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, повторные госпитализации, инвалидность

За 1 год наблюдения в обеих группах не зафиксировано летальных исходов, острых нарушений мозгового кровообращения Один пациент контрольной группы перенес мелкоочаговый инфаркт миокарда В группе пациентов, принимавших регулятор энергетического обмена, не зарегистрировано инфарктов миокарда Ухудшений состояния, потребовавших повторных госпитализаций, в контрольной группе было 5 (25%), в основной — 3 (15%) Один пациент в группе контротя за этот период получил инвалидность (таблица 8)

Таблица 8

Смертность, частота инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций, инвалидности у пациентов основной и контрольной групп за период с 2004 по 2005 гг

Показатели Контрольная группа Основная группа

(п=20) (п=20)

Смертность 0 0

Инфаркт миокарда 5% 0

(1 человек)

Инсульт 0 0

Повторные 25% 15%

госпитализации (5 человек) (3 человека)

Инвалидность 5% 0

(1 человек)

В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» снижает риск развития неблагоприятных исходов у бопьных ИБС стенокардией напряжения ФК 1-Н

Таким образом, под влиянием лечения «Янтарем-кардио фито» у больных ИБС стенокардией напряжения ФК 1-Н, СН I ФК (по КУНА) нами получено улучшение клинического состояния, а именно уменьшение частоты, длительности, интенсивности приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине к окончанию курса лечения по сравнению с пациентами не получавшими «Янтарь-кардио фито», повышение ПМН на 37,5% и ПН на 43,87%, нормализацию ИНРС с 253,55 до 161,36 услед, уменьшение содержания общего холестерина с 5,48 до 4,72 ммоль/л, ХС-ЛЛНП с 3,24 до 2,61 ммоль/л, индекса атерогенности с 4,02 до 3,02 уел ед Исследование активности СДГ у пациентов' получавших «Янтарь-кардио фито» выявило положительный характер изменений

цитохимических показателей нормализацию средней активности фермента, соотношения количества клеток с высокой и низкой активностью, содержания лимфоцитов с типичной активностью, стабилизацию клеточной разнородности Установленные факты свидетельствуют в пользу достаточно высокой эффективности проводимого лечения и, на фоне положительной динамики целого ряда клинических характеристик, подтверждают позитивное действие «Янтаря-кардио фито»

ВЫВОДЫ

1 У пациентов ИБС стабильной стенокардией напряжения 1-И функционального класса, помимо присущих заболеванию специфических жалоб и изменений ряда параметров лгбораторно- инструментальных методов исследования, выявлены нарушения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся статистически значимым снижением средней активности сукцинатдегидрогеназы при уменьшении ее

01 носительной разнородности в клеточной популяции

2 Комплексная терапия ИБС стабильной стенокардии напряжения 1-Н функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, приводит к статистически значимому уменьшению клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина на фоне выраженной тенденции к снижению числа желудочковых и предсердных экстрасистол

3 Статистически значимое снижение суточных и курсовых доз эналаприла (36,8%, р;0,05) для достижения гипотензивного эффекта при дополнении лечения ИБС стабильной стенокардии напряжения 1-П функциональный класс в сочетании с ГБ 1-2 степени курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, демонстрирует ее потенцирующее действие по отношению к базисной терапии

4 Курсовой прием биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, при ИБС стабильной стенокардии напряжения 1-П функциональный класс, обеспечивает позитивные изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся восстановлением величины средней активности сукцинатдегидрогеназы, содержания лимфоцитов с типичной и соотношения числа клеток с ее высокой и низкой активностью, стабилизацией клеточной разнородности

5 Дополнение комплексной терапия ИБС стабильной стенокардии напряжения 1-Й функциональный класс, курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды обеспечивает статистически достоверный прирост, по отношению к исходным, уровня пороговой мощности на 37,5% (р<0,01) и продолжительности физической нагрузки на 43,8% (р<0,001) на фоне вггетостабилизирующего эффекта, проявляющегося в снижении индекса напряжения регуляторных систем

6 Комплексная терапия ИБС стабильной стенокардии напряжения 1-Н функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, позитивно сказывается на состоянии липидного спектра крови, обеспечивая статистически значимое снижение общего холестерина (р<0,001), ХС-ЛПНП (р<0,05) и индекса атерогенности (р<0,02)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Михаленко В В Регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» в

комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / В В Михаленко, О Ю

Трифонова, В А Хазанов // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекгы -Томск, 2004 - С 76-81

2 Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио» и «Янтарь-кардио фито» в лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы Методическое пособие для врачей кардиопогов и терапевтов / Сост Удут В В , Хазанов В А , Вознесенский Н К , Михаленко В В и др Томск 2003 г

3 Клиническая и фармако-экономическая эффективность регуляторов энергетического обмена у больных ишемической болезнью сердца / В А Хазанов, Н К Мазина, В В Михаленко и др // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2004 - Т 3, №4 - (Приложение 2) - С 502-503

4 Регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / В В Михаленко, О Ю Трифонова, В А Хазанов // Настоящее и будущее технологической медицины Материалы конф Ленинск-Кузнецкий, 2002 - С 274-275

5 Регуляторы энергетического обмена в комплексной терапии ишемической болезни сердца / В В Михаленко, О Ю Трифонова, В А Хазанов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии -Томск, 2004 - С 136-142

6 Регуляторы энергетического обмена в геронточогической практике и коррекции токсических состояний /ЕВ Бородулина, С А Грибов, В В Михаленко и др // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 2003 г - С 31-42

7 Клиническая эффективность и безопасность регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» в комплексной терапии ишемической болезни сердца / В В Михаленко, О Ю Трифонова, В А Хазанов // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2003 г - С 83-85

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин превращающий фермент

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВНС - вегетативная нервная система

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ДП - двойное произведение

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДД - конечно-диастолическое давление

КДО - конечно-диастолический объем

КСО - конечно-систолический объем ЛЖ

ЛЖ — левый желудочек

ЛП - левое предсердие

НК - недостаточность кровообращения

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПМН - пороговая мощность нагрузки

ПН - продолжительность нагрузки

ПЭ - предсердные экстрасистолы

СДГ — сукцинатдегидрогеназа

СН - сердечная недостаточность

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХС - ТГ - холестерин триглицеридов

ХС—ЛПВП-холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС - ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС - ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЧСС - частота сердечных сокращении

ЭКГ - эаектрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Проблема повышения эффективности лечения ишемической болезни сердца- (ИБС): связана с ростом: распространенности и увеличением уровня смертности, от этого заболевания; ИБС наиболее: частая причина* смерти; мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в.России; [26, 68]. Ио>данным»официальной статистики^вшашеш стране в 2000 году в структуре общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляли 55,3%, из них половина приходилась на ишемическую болезнь сердца. В России ИБС является одной из самых частых причин обращения взрослого населения; в ^ медицинские учреждения по поводу сердечно-сосудистых заболеваний: В 2000 году количество, пациентов; обратившихся;за медицинской, помощью по поводу стенокардии, составило 2,12 миллиона [24,26,68]. Более того, в России, в отличие от стран Запада, не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний, в частности от ИБС [24,26,68].

Другой стороной проблемы являются повышение резистентности- к используемым^ препаратам, аллергизация, увеличение числам побочных эффектов лекарственной терапии, а также высокая стоимость используемых медикаментов в лечении ИБС. В связи с этим,. исследование возможностей оптимизации- терапии ИБС является важной задачей клинической фармакологии.

Изучение патогенезапкоронарноши миокардиальной недостаточностиша» клеточном и молекулярном уровнях, проведенные в последние годы, послужили базой для разработки: таких основных принципов патогенетической терапии, какчзащита мембран клеток.:миокарда, коррекция^ процессов, энергетического- обеспечения кардиомиоцитов, а также механизмов трансмембранного переноса и внутриклеточного распределения: ионов и жидкости [20; 63, 70].

Учитывая, что* средствами современной медикаментозной терапии не всегда удается обеспечить прирост миокардиального кровотока до оптимального, одним из. наиболее перспективных направлений в фармакотерапии-ИБС является оптимизация выработки энергии в миокарде [20,22,47].

Фундаментальные: исследования последних 30 лет школы проф. М.Н. Кондрашовой (НИИ теоретической и экспериментальной биофизики РАН, г. Пущино), показали важную роль быстрого метаболического кластера митохондрий в поддержании энергетического гомеостаза, ключевым ферментом которого является сукцинатдегидрогеназа [37, 38,39];

Bi лаборатории, молекулярной фармакологии НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН изучена: роль системы сукцинат-зависимой энергопродукции в формировании адаптивной реакции организма при различных патологических состояниях, особенно при ишемии, гипоксии; стрессе [97,98,99]. В последние годы разработаны препараты - регуляторы энергетического обмена: на основе интермедиата цикла Кребса - янтарной кислоты:: «Реамберин 1,5% для, инфузий», «Янтарь - антитокс» и др. [34, 73,96]. В связи* с этим представляется актуальным изучение возможности использования регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито» в комплексной терапии. ИБС. Иолипотентность действия - препарата «Янтаря -кардио; фито» определяется еще и тем, что он в своем составе содержит биофлавоноиды [78,96];

Цель исследования: патогенетическое обоснование возможности оптимизации, комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса с использованием регулятора энергетического обмена «Янтаря - кардио фито».

Задачи работы:

1. Оценить состояние энергетического обмена лимфоцитов; периферической крови у больных ИБС, стабильной, стенокардией» напряжения. 1-1Г функционального класса;

2. Провести : сравнительный анализ влияния различных вариантов-комплексного лечения; включающих- базовую медикаментозную терапик^ и регулятора энергетического обмена' «Янтаря - кардио фито» на функциональное состояние: сердечно - сосудистой^ системы (суточное мониторирование ЭКГ, показатели внутрисердечной гемодинамики, толерантность к физической:: нагрузке) у больных ИБС, стабильной стенокардиейнапряжения ^Нефункционального класса;:

3. Изучить влияние: сравниваемых вариантов комплексной? терапии-на состояние вегетативной нервной» системы, липидный спектр, агрегатное состояние крови.в сформированных;группах больных;

4. Определить основные терапевтические- эффекты; регулятора-энергетического обмена «Янтаря: - кардио фито» при; проведении? комплексного медикаментозного лечения больных ИБС, стабильной" стенокардией напряжения 1-Й функционального класса.

Научная новизна.

В работе, у пациентов ИБС, стабильной стенокардии напряжения; I—11 функционального класса; продемонстрированы положительные, эффекты метаболической составляющей комплексной терапии; представленной интермедиатом цикла Кребса и биофлавоноидов. На основании сравнительной оценки клинического статуса, показателей центральной; гемодинамики, физической работоспособности, состояния; вегетативного обеспечения, функций; биохимических, показателей; крови; активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов; показано, что включение в программы комплексной терапии биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, повышает ее эффективность.

Впервые выявлено, что у пациентов ИБС, стабильной стенокардией напряжения I - II ФК имеют место выраженные изменения энергетического статуса лимфоцитов, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Показано, что комплексная терапия, дополненная курсовым приемом препарата, содержащего янтарную кислоту и биофлавоноиды способствует восстановлению активности СДГ лимфоцитов.

Обнаружено позитивное влияние курсового приёма препарата на показатели агрегатного состояния крови, характеризующееся усилением фибринолитической активности. Вегетостабилизирующий эффект препарата подтверждается формированием сбалансированности симпато-парасимпатических влияний, нормализацией индекса напряжения регуляторных систем.

Гиполипидемическое действие проявляется снижением общего холестерина, ХС - ЛПНП и индекса атерогенности на фоне курсового приема регулятора энергетического обмена.

Способность потенцировать гипотензивный эффект эналаприла подтверждается достижением положительного терапевтического эффекта с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз препарата.

Практическая значимость.

Полученные данные о положительном влиянии регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на клиническую картину заболевания, состояние вегетативной нервной системы, физическую работоспособность больных, показатели липидного спектра крови, активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов позволяют считать его важной: составляющей комплексной! терапии ИБС. Результаты, исследования были; использованы при разработке методического пособия/ для врачей кардиологов; и терапевтов5 (Регуляторы энергетического обмена «Янтарь-кардио» и «Янтарь-кардио фито» в лечении заболеваний сердечнососудистой системы). Методическое пособие утверждено Учёным Советом НИИФ ТНЦ СО РАМН и Департаментом здравоохранения Администрации Томской области.

Апробация работы.

Материалы- диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической; конференции кардиологов «Новое в лечении сердечнососудистых заболеваний»; (Новосибирск, 2003); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва; 2003); III- Российском симпозиуме.: «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004); на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и< клинической фармакологии» (Томск, 2005 - 2007).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации: опубликовано 7 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах- машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 15 таблицами и состоит из введения^ трёх глав, заключения, выводов, списка условных сокращений, указателя^ литературы, включающего 233 источника (107 отечественных и 126 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов ИБС: стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, помимо присущих заболеванию специфических жалоб и изменений ряда параметров лабораторно-инструментальных методов исследования, выявлены нарушения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся? статистически значимым снижением средней активности сукцинатдегидрогеназы при уменьшении её относительной разнородности в клеточной популяции.

2. Комплексная: терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения 1-Й функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, приводит к статистически значимому уменьшению клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии и потребности в приёме нитроглицерина на фоне выраженной тенденции к снижению числа желудочковых и предсердных экстрасистол.

3. Статистически значимое снижение суточных и курсовых доз эналаприла (36;8%, р<0,05) для; достижения гипотензивного эффекта при дополнении лечения ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс в сочетании с ГБ 1-2 степени курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, демонстрирует её потенцирующее действие по отношению к базисной терапии.

4. Курсовой прием биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, при ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, обеспечивает позитивные изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся восстановлением величины средней активности сукцинатдегидрогеназы, содержания лимфоцитов с типичной и соотношения числа клеток с её высокой и низкой"-активностью, стабилизацией клеточной разнородности.

5. Дополнение комплексной терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и; биофлавоноиды обеспечивает статистически достоверный прирост, по отношению к исходным, уровня пороговой мощности на 37,5% (р<0,01) и продолжительности физической' нагрузки на 43,8% (р<0,001) на фоне вегетостабилизирующего эффекта, проявляющегося в снижении индекса напряжения регуляторных систем.

6. Комплексная терапия ИБС: стабильной стенокардии напряжения I-II функциональный класс, дополненная курсовым приемом биологически активной добавки к пище, содержащей янтарную кислоту и биофлавоноиды, позитивно сказывается на состоянии липидного спектра крови, обеспечивая статистически значимое снижение общего холестерина (р<0,001), ХС-ЛПНП (р<0,05) и индекса атерогенности (р<0,02).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии, так как с ней связана высокая смертность и инвалидизация среди лиц трудоспособного возраста [24,26,68]. По своим социально-экономическим последствиям ИБС продолжает уверенно лидировать в ряду других заболеваний во всём мире [126]. Несмотря на большие успехи, достигнутые в лечении данной патологии, многие проблемы в этой области остаются нерешёнными. Большинство имеющихся на данный момент антиангинальных препаратов относятся к классу фармакологических средств, с гемодинамическим механизмом действия [12,63,132]. Их основные фармакологические свойства связаны с воздействием на гемодинамику, что проявляется замедлением частоты сердечных сокращений, вазодилатацией или их сочетанием. К основным представителям этого класса относятся бета-блокаторы, антагонисты кальция и пролонгированные нитраты [12,46,132]. Монотерапия бета-блокаторами, антагонистами кальция или нитратами не всегда даёт стопроцентный антиангинальный эффект. В связи с этим предпринимаются попытки воздействовать на рефрактерную стенокардию вторым антиангинальным препаратом, вызывающим дополнительный гемодинамический эффект [123,132,165]. Известно, что от 60 до 70% больных со стенокардией (по данным различных клинических исследований, выполненных в разных странах мира) получают комбинированную терапию препаратами с гемодинамическим механизмом действия [123,132,165]. Между тем широкомасштабные исследования, проведённые в США в середине и конце 90-х годов, показали отсутствие достоверного усиления антиангинального эффекта в группах комбинированной терапии [123,132,165,221]. Кроме того, 62% больных в группах комбинированной терапии оценивали качество своей жизни как неудовлетворительное. Такие результаты, помимо недостаточной клинической эффективности комбинированной терапии, были связаны с выраженными побочными реакциями, развивающимися на фоне приёма сразу нескольких препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Эти исследования доказывают, что комбинация нескольких препаратов не обладает существенными преимуществами перед оптимально подобранной монотерапией [123,132,165,221]. Если на фоне приёма одного препарата максимальный гемодинамический эффект уже достигнут, добавление другого лекарственного средства с аналогичным механизмом действия не способствует улучшению симптоматики заболевания [165,221].

К сожалению, гемодинамические препараты не всегда обеспечивают непрерывный контроль симптомов заболевания и не гарантируют эффективную защиту от развития острого коронарного синдрома [20,126,183]. У части пациентов изначально нельзя проводить ту или иную медикаментозную терапию ИБС из-за противопоказаний. Вследствие этого многие пациенты нуждаются в проведении инвазивных методов реваскуляризации миокарда, в связи с наличием постоянно рецидивирующего болевого синдрома, несмотря на проведение кажущейся оптимальной лекарственной терапии [20]. Основными5 из инвазивных методов, позволяющих снять препятствие для коронарного кровотока, являются различные виды шунтирования, ангиопластики, ангиопластики со стентированием [20,63,156,160]. Но при всём том, что эти хирургические методы представляют собой революционный этап в лечении больных ИБС, они полностью проблему не снимают. Кроме ограничения финансовых возможностей у большинства пациентов, сложностей организационного характера, есть ещё и медицинские ограничения в применении хирургического лечения. В недавних публикациях приведены данные о том, что даже после удачной реваскуляризации у больных продолжают возникать ангинозные приступы и эпизоды ишемии миокарда [20].

Подобные результаты подчеркивают необходимость разработки новых подходов в лечении ИБС, отличных от традиционных методов, эффект которых определяется, главным образом, их влиянием на сердечный ритм и коронародилатацию.

Ишемия миокарда представляет собой комплекс метаболических расстройств [10,19,103]. Следствием этого становится угнетение аэробного синтеза АТФ, компенсаторная активация анаэробного гликолиза, накопление в клетке лактата и протонов. В ответ на ацидоз и истощение резервов АТФ нарушается функциональное состояние кардиомиоцитов и ионный гомеостаз, лежащие в основе клинических проявлений заболевания [10,103,173].

При возобновлении кровотока после ишемии в обратимо повреждённом миокарде, восстановление сократительной функции кардиомиоцитов происходит только после нормализации энергопродукции и снижения внутриклеточного уровня кальция [10,57,168].

В определенной степени, альтернативным подходом является использование средств метаболического действия - миокардиальных цитопротекторов. Основным препаратом этой группы, включенным в Российские рекомендации по лечению стабильной стенокардии, с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием, является триметазидин, механизм действия которого связан с подавлением бета-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция [23,52]. Однако негативным моментом действия препарата является блокирование одного из эффективных метаболических путей энергообеспечения миокарда — утилизации липидов, с накоплением недоокисленных жирных кислот в цитоплазме, обладающих деструктивным действием на мембраны кардиомиоцитов [153,161,177].

Один из вариантов миокардиоцитопротекции видится в использовании регуляторов энергетического обмена, механизм действия которых предполагает устранение метаболических ограничений на пути образования АТФ в ишемизированном миокарде за счет поддержания активности быстрого метаболического кластера митохондрий. В основе этих механизмов лежит интенсификация образования и окисления янтарной кислоты, которая замыкается в цикл с участием трансаминаз цитозоля и поддерживает приток субстратов (глутамат, пируват, малат) [78,96]. Биологическое значение активируемого пути заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности в условиях дефицита кислорода [39,40,83].

В 2000 году появился новый и перспективный для клинического использования в кардиологии препарат «Янтарь-кардио фито», созданный и исследованный в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, содержащий янтарную кислоту и биофлавоноиды, выделенные из растений Сибири (экстракты пустырника и бадана).

Как показали исследования профессора Кондрашовой М.Н. (Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН), энергетическая мощность процесса синтеза АТФ при окислении ЯК существенно выше, чем при окислении любого другого субстрата [37,38,39]. Поэтому многие энергозависимые процессы, даже в изолированных митохондриях, могут идти лишь при окислении ЯК [80,81]. Работами школы Кондрашовой М.Н. показано, что в живой природе могут активироваться при необходимости дополнительные пути образования ЯК, а не только в ходе прямой последовательности реакций цикла Кребса [87,90]. В частности, дополнительное образование ЯК у здорового человека происходит при интенсивной работе и в период восстановления после нагрузок, когда особенно высока потребность в быстром воспроизводстве АТФ [96,97]. Но не только высокая энергетическая мощность окисления ЯК заставляет отдать ей предпочтение перед другими субстратами. При любой интенсивной нагрузке развивается так называемая рабочая гипоксия, когда потребление кислорода в реакциях энергетического обмена превышает возможности его доставки к клеткам [39,58]. Практически при всех заболеваниях сердечно-сосудистой системы, лёгких, множестве заболеваний крови и многих других, а также после приёма ряда лекарств нарушается либо доставка; либо использование кислорода [19;72,96]. При гипоксии дыхательная цепь митохондрий не может принять на себя водород от какого-либо иного субстрата кроме ЯК так как при её окислении водород поступает на значительно более близкий к кислороду участок дыхательной, цепи [38,39,118]. На этом участке даже при глубокой гипоксии сохраняется способность, принимать водород. Такое состояние дыхательной цепи было обнаружено на изолированных митохондриях и тканях американским биофизиком Бриттоном Чансом [116,117,118,119] и российским фармакологом Л.Д. Лукьяновой [49]. В лаборатории М.Н. Кондрашовой было показано, что при гипоксии ЯК имеет возможность монополизировать дыхательную цепь [38,39]! Этот участок дыхательной цепи остаётся; окисленным даже при гипоксии,, что обеспечивает сохранение образования АТФ [90; 162,220]. Монополизация дыхательной цепи окислением ЯК сопровождается развитием последующего ингибирования сукцинатдегидрогеназы (СДГ); В этих ситуациях вводимая- извне ЯК обеспечивает поддержание интенсивной работы системы энергопродукции, предупреждает развитие истощения [98,99; 100].

Сохранность; митохондрий (MX) является важным уеловием^ выживания во время и после кислородного голодания [151,189]. Применение антиоксидантов - наиболее важное и перспективное с этой точки зрения направление терапии [48,57]. Биофлавоноиды, содержащиеся в экстрактах пустырника и бадана, оказывают цитопротекторное действие, обладают антиоксидантной активностью, ограничивают деградацию митохондрий [3,109]. Эти вещества препятствуют повреждению ферментов, участвующих в работе быстрого метаболического кластера MX, участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, либо самостоятельно «гасят» свободные радикалы, либо обеспечивают передачу восстановительных эквивалентов в систему антиперекисной защиты [97,101].

Изучению возможных механизмов формирования положительных терапевтических эффектов регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» в комплексной терапии больных ИБС и посвящено выполненное исследование.

В исследовании принимали участие 70 больных в возрасте от 46 до 60 лет с верифицированным диагнозом ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II, СН I ФК (по NYHA); Обследованные больные разделены на: контрольную группу -30 пациентов, где лечение было проведено без применения регулятора: энергетического обмена, и на основную группу наблюдения: 40 пациентов, получавшие помимо' основного лечения, регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» по 1 таблетке три раза в день. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, давности заболевания, а также по; исходному уровню большинства исследованных показателей.

Все пациенты, включенные в исследование, в качестве базовой терапии получали ингибитор АПФ эналаприла малеат (энап, "KRKA", Словения) в индивидуальной суточной дозе, кардиомагнил ("Ny corned", Норвегия) 150 мг в сутки и сублингвально нитроглицерин по необходимости. Данные группы препаратов входят в; стандарты лечения ИБС. Особенно необходимо назначать ингибиторы АПФ при наличии сердечной недостаточности, левожелудочковой дисфункции, перенесённого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии [33,71,110,121].

Наиболее значимыми данными для практической медицины следует признать высокую эффективность ингибиторов АПФ во вторичной и первичной профилактике ИБС [23,32,63]. Терапия ингибиторами АПФ при дисфункции миокарда преследует стратегические цели улучшения прогноза. Основная цель лечения не только снижение выраженности клинической симптоматики, но и профилактика развития или прогрессирования заболевания при наличии факторов риска или начальных стадий заболевания [63]. Ингибиторы АПФ обладают кардиопротекторными свойствами, в том числе при лечении пациентов без признаков левожелудочковой дисфункции и повышенного артериального давления, являющихся традиционными показаниями к назначению [23,32,63]. Эффекты ингибиторов АПФ позволяют влиять на несколько звеньев патогенеза заболевания. Можно считать, что патогенетически эта группа препаратов наиболее обоснована при сердечнососудистых заболеваниях.

Кардиомагнил (аспирин) уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови [12,46,47]. При ИБС частым механизмом прогрессирования заболевания является изъязвление атеросклеротической бляшки, при этом обнажаются коллагеновые волокна и на них осаждаются тромбоцитарные агрегаты. Из тромбоцитов высвобождается и поступает в кровоток тромбоксан А2, который вызывает спазм коронарных артерий и тем самым снижение коронарного кровотока, а также стимулирует агрегацию тромбоцитов. Всё это является основанием для включения антиагрегантов в стандарты комплексного лечения ЖС [23,71].

Диагноз обследуемым больным в каждом случае устанавливался на основании жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра, результатов проводимых лабораторных и инструментальных методов диагностики.

Изучаемые параметры оценивались до лечения и на 21-е сутки терапии. Исходные данные сравнивались с результатами у больных с ИБС, получавших только комплексную терапию, без применения регулятора энергетического обмена (контрольная группа). Помимо стандартной истории болезни результаты диагностических тестов и лечения отображались в протоколах обследования пациентов. В конце лечения проводили оценку переносимости препарата. Эффективность проводимого лечения оценивалась по динамике клинического статуса и результатам лабораторно-инструментальных методов исследований.

Непереносимости к препарату, аллергических и иных негативных реакций на курсовой прием «Янтаря-кардио фито» в изучаемой группе не зарегистрировано.

На фоне проводимой терапии большинство пациентов отмечали улучшение общего состояния. Это проявлялось: уменьшением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышением переносимости повседневных нагрузок, изменением условий возникновения ангинозных приступов (для возникновения последних требовалась большая физическая нагрузка), повышением работоспособности, физической и психологической активности.

Положительная динамика данных субъективных клинических показателей более выражена в группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито».

Анализ динамики уровней систолического и диастолического АД в начале и конце курса терапии показал, что антигипертензивный эффект был более выражен в группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена. Уровень систолического АД в конце курса терапии у пациентов основной группы был на 12,5% ниже, чем в контрольной группе, уровень диастолического АД на 7,9% ниже - соответственно. Следует отметить, что сравнимый гипотензивный эффект был достигнут с применением различных суточных и курсовых доз эналаприла. В основной группе величина суточной и курсовой доз препарата оказалась на 36,87% меньше.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о способности регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» потенцировать гипотензивный эффект эналаприла, что, видимо, обусловлено нормализацией метаболических процессов в печени и опосредованным влиянием на фармакокинетический профиль лекарственного средства.

При изучении влияния регулятора энергетического обмена на показатели периферической крови, у пациентов основной и контрольной групп статистически значимых изменений выявлено не было. Изменения показателей в сторону увеличения или уменьшения, соответствуют физиологической норме.

В результате анализа динамики биохимических показателей крови у пациентов основной группы, выявлено наличие у данного препарата гиполипидемического эффекта. Так, на протяжении всего курса лечения происходит значимое снижение уровня общего холестерина: с 5,48+0,16 Ммоль/л до 4,72±0,11 Ммоль/л к окончанию лечения (р<0,001). Снизился уровень ХС-ЛПНП с 3,24±0,18 Ммоль/л до 2,61±0,18 Ммоль/л (р<0,05), уменьшился индекс атерогенности с 4,02±0,27 до 3,02+0,26 отн.ед. (р<0,05). Имеется тенденция к уменьшению уровня ХС-ЛПОНП с 1,08+0,17 Ммоль/л до 0,80±0,10 Ммоль/л (р<0,2) в основной группе.

В контрольной группе не зарегистрировано статистически значимых изменений липидного спектра.

У пациентов получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито», отмечается статистически значимое снижение уровня мочевины с 6,46±0,29 Ммоль/л до 5,13±0,33 Ммоль/л (р<0,01), креатинина с 0,097±0,004 Ммоль/л до 0,086±0,002 Ммоль/л (р<0,05), мочевой кислоты с 356,86+26,07 Мкмоль/л до 275,20+23,50 Мкмоль/л (р<0,05). Имеется тенденция к уменьшению уровня тимоловой пробы с 2,38+0,26 до 1,70±0,23 ед. (р<0,1), ACT с 0,38±0,03 Ммоль/лч до 0,29±0,03 Ммоль/лч (р<0,1), глюкозы с 5,32±0,16 Ммоль/л до 4,94±0,16 Ммоль/л (р<0,2).

В контрольной группе статистически значимых изменений в биохимических показателях не зарегистрировано.

Изменения, со стороны свёртывающей системы крови, у пациентов основной группы, характеризовались только статистически значимым (р<0,05) уменьшением времени фибринолитической активности к концу курса лечения (до лечения — 183,13±11,65 мин, на 21-е сутки - 151,00±7,87 мин).

Таким образом, анализ изучаемых параметров показал стабилизационное влияние регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на биохимические показатели, характеризующие липидный обмен, функции печени и почек, вероятно за счет улучшения процессов метаболизма в паренхиматозных органах.

При анализе результатов ЭКГ в основной и в контрольной группах каких-либо статистически достоверных изменений не зарегистрировано, но отмечается тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений к концу лечения с 75,04±2,53 до 68,60±1,98 в основной (р<0,1) и с 76,32±2,04 до 71,35±1,47 в контрольной (р<0,1) группах. Кроме того имеется тенденция к , увеличению интервала R-R в основной группе с 0,82±0,02 до 0,89±0,03 с. (р<0,2).

В процессе исследования было выявлено вегетостабилизирующее действие изучаемого лекарственного средства. Изучение динамики показателей вегетативной нервной системы на фоне терапии регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» проводилось с применением метода вариационной пульсометрии. Так в основной группе наблюдения, по данным пульсометрии, в процессе терапии «Янтарём-кардио фито», отмечается снижение индекса напряжения регуляторных систем к концу курса лечения с 253,55±36,53 отн.ед. до 161,36±23,06 отн.ед. (р<0,05). В контрольной группе выявлено достоверное увеличение показателя моды (Мо) и амплитуды моды (Ашо), что свидетельствует о повышении влияния гуморального канала регуляции ритма сердца и симпатического отдела ВНС на сердечно-сосудистую систему. Обращает внимание тенденция к повышению индекса напряжения регуляторных систем в контрольной группе на 21-е сутки с 200,79±12,82 до 240,13±24,43 отн.ед. (р<0,2).

Следовательно, терапия регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» в какой-то степени способствует повышению устойчивости процессов адаптации. По-видимому, воздействие базовой терапии потребовало от организма более выраженного напряжения регуляторных систем. Комбинация с регулятором энергетического обмена позволила ослабить степень этого напряжения.

Совокупность полученной информации по состоянию и изменению тонуса вегетативной нервной системы в анализируемых группах в условиях терапии регулятором энергетического обмена «Янтарём-кардио фито» свидетельствует в пользу стабилизации состояния компенсаторно-приспособительных реакций.

Анализ показателей эхокардиографии у пациентов контрольной и основной групп не выявил достоверно значимых статистических изменений.

Обращает на себя внимание тенденция к снижению КДО в основной группе на 10,7% (р<0,2), увеличение ФВ на 8,05% (р<0,1), увеличение показателя ds на 7,95% (р<0,2) и степени прироста Е/А на 32,05% (р<0,2) к концу 3 недели терапии.

Динамика анализируемых показателей в обеих группах определялась исходным уровнем параметра. Так в основной группе прирост ФВ наблюдался при исходно низких значениях (менее 55%) данного показателя. Если ФВ первоначально составляла более 60%, то к концу терапии, какие либо изменения этого показателя практически отсутствовали. Уменьшение КДО у пациентов основной группы наблюдалось в большей степени при исходном показателе превышающим 140 мл. То есть регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» оказывал модулирующее воздействие на показатели внутрисердечной гемодинамики в зависимости от исходного уровня.

В основной группе терапия эналаприлом проводилась в меньшей суточной дозе (на 36,87%). Тем не менее, комбинация с «Янтарём-кардио фито» обеспечила более выраженное влияние на фракцию выброса, конечнодиастолический объем левого желудочка, соотношение пиковой скорости трансмитрального потока в фазу раннего и позднего наполнения и степень укорочения левого желудочка в; систолу.

Позитивные кардиальные эффекты «Янтаря-кардио фито» проявляются более ранним включением инотропных резервов миокарда вследствие нормализации процессов энергообеспечения; Данные эффекты связаны,, скорее всего, со способностью препарата улучшать метаболическое состояние кардиомиоцитов.

Суточное мониторирование электрокардиографии показало наличие у. регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» антиаритмической активности. Так в контрольной и основной группах к концу терапии уменьшилось суточное количество желудочковых экстрасистол. В контрольной группе на 14,31 % (р<0;05), в основной - на 3 8,58% (р<0,001) соответственно. Кроме того, в, основной группе достоверно снизилось число: предсердных экстрасистол за сутки на 32,60% (р<0,05), в контрольной группе - на 15,98% (р<0,2). В'- обеих группах имеется тенденция к снижению общего количества; комплексов QRS за сутки, с 108066,20*3656,53 до 98784,06±2865,51 (р<0,1) в основной и с 109914,60±2950,03 до 102750,73±2119,90 (р<0,1) в контрольной группах соответственно.

При внутригрупповом анализе выявлено, что выраженность антиаритмического эффекта зависела от исходного количества регистрируемых экстрасистол. Наибольшая степень снижения, преимущественно желудочковых экстрасистол, выявлена у больных основной группы с более частой исходной желудочковой экстрасистолией. Учитывая^ краткосрочность приёма эналаприла в данном исследовании, отсутствие исходной гипокалиемии, а также использования меньших суточных доз препарата в основной группе, можно сделать вывод, что более выраженное уменьшение количества экстрасистол при одновременном приёме эналаприла и «Янтаря-кардио фито» связано с непосредственным влиянием регулятора энергетического обмена на уменьшение экстрасистолии.

Таким образом, в основе положительного влияния регулятора энергетического обмена «Янтаря-кардио фито» на экстрасистолию, вероятно, лежит его способность нормализовать процессы энергообеспечения, тем самым, поддерживая энергозависимый ионный гомеостаз кардиомиоцитов, предотвращать развитие ионного дисбаланса на фоне ишемии миокарда.

При проведении парной ВЭМ были получены следующие результаты. В группе пациентов, получавших регулятор энергетического обмена, в конце курса терапии отмечен достоверный прирост уровня ТФН на 37,5% (р<0,002) и ПН на 43,87% (р<0,0005) от исходных значений. В контрольной группе данные показатели приросли на 22,45% (р<0,2) и 25,71% (р<0,1) соответственно.

Следует отметить, что более выраженный прирост ТФН и ПН в основной группе обеспечен с применением меньших (на 36,87%) суточных и курсовых доз эналаприла. Индекс Робинсона в основной группе снизился с 282,60±17у36 до 247,73±12,68 (р<0,2) на фоне прироста ПН и ТФН. В группе контроля наблюдалось недостоверное увеличение данного показателя с 254,07±17,00 до 262,67±17,87 (р>0,5) к 21 дню терапии. Включение в схему фармакотерапии регулятора энергетического обмена позволило улучшить адаптированность пациентов к физической нагрузке. Все пациенты основной группы к концу терапии достигают субмаксимального уровня ЧСС с формированием у них адекватной реакции на физическую нагрузку.

Исследование активности СДГ у пациентов получавших регулятор энергетического обмена «Янтарь-кардио фито» (основная группа) выявило положительный характер изменений цитохимических показателей к 21 дню терапии. Отмечаемые благоприятные изменения ферментного статуса проявлялись оптимизацией значений показателей Q, А, Е, свидетельствующих о нормализации средней активности фермента, соотношения количества клеток с высокой и низкой активностью, содержания лимфоцитов с типичной активностью. Величина коэффициента V отражала стабилизацию клеточной разнородности.

На основании полученных данных можно констатировать, что у больных стабильной стенокардией в обеих группах значительно снижена активность СДГ. Таким образом, можно предположить, что хронические гипоксические состояния сопровождаются значительным снижением ферментативной активности СДГ, что может быть одной из причин угнетения энергетических процессов на уровне клеточной популяции.

Динамика состояния энергетического статуса лимфоцитов доказывает достаточно высокую эффективность проводимого лечения и свидетельствует о восстановлении энергетического потенциала клеток в условиях курсового приёма регулятора энергетического обмена. В это же время, в группе пациентов, получавших только базовую терапию, зарегистрировано отсутствие повышения средней активности фермента при увеличении числа низкоактивных клеток, сохранении избытка типичных клеток в популяции и повышении их разнородности. Данные показатели цитохимических характеристик лимфоцитов свидетельствуют о сохранении угнетения процессов клеточной энергопродукции.

Таким образом, нормализуя процессы энергообеспечения организма, «Янтарь-кардио фито» способствует повышению физической активности пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, повышает адаптационные резервы организма, уже при краткосрочной терапии формирует реальные предпосылки для улучшения качества жизни больных.

Полученные нами данные говорят в пользу необходимости дальнейшего изучения терапии регуляторами энергетического обмена, поскольку ее дополнение к стандартным схемам лекарственного воздействия на ИБС повышает эффективность лечения этого заболевания, что выражается в улучшении субъективного состояния пациентов, и в снижении интенсивности V . .ч . . . . проявления клинических симптомов, заболевания. Последнее подтверждается данными инструментального и лабораторного обследования пациентов и, безусловно, свидетельствует о целесообразности дополнения стандартной терапии ИБС регуляторами энергетического обмена, главным фармакологическим эффектом которых является улучшение энергообмена миокарда. Отсутствие у препарата гемодинамического действия открывает возможность проведения комбинированной терапии с традиционными антиангинальными средствами. Подобная тактика позволит добиться более высокой эффективности и переносимости терапии. Это особенно актуально у больных с недостаточной эффективностью проводимой классической антиангинальной терапии, у которых по тем или иным причинам не могут быть использованы основные классы препаратов или при их применении развивается толерантность, а также у больных с негативными изменениями липидного спектра крови.

Благодаря своим свойствам, регулятор энергетического обмена «Янтарь- ; кардио фито» может быть эффективным^ при лечении больных ИБС пожилого возраста, со сниженной функцией печени и почек, у которых одновременное назначение нескольких препаратов увеличивает риск негативного лекарственного взаимодействия и развития побочных эффектов.