Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оценка эффективности препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

На правах рукописи

СЛОБОЖАНИНОВА Евгения Валерьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИНФАРКТА МИОКАРДА БЕЗ ЗУБЦА О

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Диссертационная работа выполнена в Кировской государственной медицинской академии

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Вознесенский Николай Константинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Венгеровский А.И. кандидат медицинских наук Иванов A.B.

Ведущая организация - Ижевская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится " " 2005 г в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМИ

(634028. г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссер!ацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028. г. Томск, пр. Ленина, 3)

Автореферат разослан " 17 " декабря 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета капдидш биологических наук

Амосова E.H.

2.006-4 2076

птщ

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые коронарные синдромы (ОКС) - нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) без зубца Q, характеризующиеся высоким риском развития ИМ с зубцом Q и сердечной смерти, остаются актуальной проблемой современной кардиологии [Оганов Р.Г. и соавт., 2000; Грацианский ПЛ., 2000; Моисеев B.C. и соавт., 2003; Braunwald Е. et al., 2000].

В последние годы в патогенезе ОКС установлена важная роль совокупности ишемического и реперфузионного синдромов, вызывающих "каскад" метаболических реакций, в том числе активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением миокарда [Сакс В.Л. и соавт., 1992; Коган А.Х., 1999; Bolli R. et al., 1999; Kloner R.A. et al., 2001; Dewald O. et al., 2003]. Однако возможности терапии ОКС антиишемическими препаратами нередко оказываются недоааючными для защиты кардиомиоцитов от ишемии и реперфузионных повреждений [Маколкин В И. и соавт., 2000]. Полому актуален поиск эффективных средств медикаментозной защиты ишемизированного жизнеспособного миокарда [Шахнович РМ, 2001; Арутюнов Г. и соавт., 2002].

В настоящее время разработаны препараты нового класса - регуляторы энергетического обмена (РЭО) на основе интермедиата цикла Кребса - янтарной кислоты: «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» [Коваленко А Л. и соавт., 2000; Хазанов В.А., 2002; Кондрашова М.Н. и соавт, 2003]. Включение РЭО в традиционную терапию ОКС является патогепитически обоснованным. Известно, что при воздействии на организм неблагоприятных факторов, в том числе ишемии, физиологическим приспособительным механизмом является переход клетки на преимущественное окисление янтарной кислоты [Кондрашова М.Н и соавт, 1987]. Именно переключение процессов окисления от полного цикла Кребса на преимущественное окисление наиболее мощного субстрата - янтарной кислоты, обеспечивает многократное усиление синтеза А'ГФ клетками и повышение их антиоксидантной резистентности [Кондрашова М.Н., 1972, 1987; Гацура В.В.. 1993]. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты получил название «монополизация дыхательной цепи сукцинаюм». Экспериментально показано, что при оаром ИМ в крови, вытекающей из зоны ишемии, происходит резкое уменьшение содержания янтарной кислоты [Сернов J1.B. и соавт., 1986], усугубляя гипоксию миокарда [Петров А.Ю. и соав|., 2000]. Поэтому пополнение пула янтарной кислом,! является необходимым.

Имеется ряд сообщений о высокой клинической эффективности препаратов янтарной кислоты в терапии хронической ИБС [Трифонова О.Ю. и соавк, 2002; Михаленко В В. и соавт., 2003]. В то же время данные о применении препаратов янтарной кислоты при острой коронарной недостаточности отсутствуют В связи с этим изучение возможностей применения препаратов янтарной кислоты в

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

комплексной гераиии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q в свете концепции доказательной медицины - "Evidence-based medicine" является актуальным Цель исследования. Оценить влияние двухступенчатой герапии РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберип 1.5% для инфузий» и «Янтарь-сила» и сочетании с базисными препаратами на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца О Изучить особенности изменения ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания, а также влияние на процессы свободно-радикального окисления липидов комплексной терапии с включением препаратов янтарной кислоты. Задачи исследования:

I. Оценить влияние двухступенчатой терапии препаратами янтарной кислоты «Реамберип 1 5% для инфузий» (в первые 5 дней) и «Янтарь-сила» (до выписки из стационара) в сочетании с базисными препаратами на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.

2 Изучи! 1. особенности изменения ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в ¡аиисимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания

3 Оценки, вшямие комплексной терапии с включением РЭО на основе янтарной кислоты «Реачбсрин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» на динамику ПОЛ и ангиоксидашной активности сыворотки у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

Научная новизна. Впервые в проспективном, рандомизированном, плацебо-котролируемом. простом слепом, двухцептровом исследовании дана оценка влияния стационарного курса двухступенчатой терапии РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберип 1.5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в сочетании с базисными препарашми на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.

Проведена оценка изменений ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания

Изучено влияние комплексной терапии с включением РЭО «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Ян1арь-сила» на динамику ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q Практическое значение работы. Результаты проведенного исследования имеют непосредственное отношение к практической медицине Показана высокая клиническая эффективность и безопасность применения РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберин 1.5% для инфузий» и «Янтарь-сила» у больных нестабитьной стенокардией и ИМ без зубца Q.

В ходе исследования определены особенности изменения ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания.

Показано эффективное снижение ПОЛ крови у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца О, получающих в составе комплексной терапии препараты янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила»

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Северной городской клинической больницы и городской клинической больницы № 6 города Кирова, клиники внутренних болезней Кировской государственной медицинской академии, Кировского областного центра профессиональных заболеваний. Материалы диссертации используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней и профпатологии Кировской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации были изложены и обсуждены на заседании апробационного совета при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 13.10.2004 г.); на УИ-ой итоговой открытой научно-пракгической конференции молодых ученых и студентов "Молодежь и медицинская наука в XXI веке" (Киров, 2001 г.); 1-й международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2001 г.); Всероссийской научно-практической конференции "Интенсивная медицинская помощь- проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий, 2001 г.); IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002 г.); Всероссийской научно-практической конференции "Насюящее и будущее технологичной медицины" (Ленинск-Кузнецкий, 2002 г ); X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003 г); Всероссийской научно-практической конференции "Многопрофильная больница: проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий, 2003 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003 г); 2-й Всероссийской научно-практической конференции "Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий, 2004 г ); Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004 г )

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ. Положения, выносимые на защиту:

1. Включение двухступенчатой терапии РЭО на основе янтарной кислоты "'Реамберин 1,5% для инфузий" (в первые 5 дней) и "Янтарь-сила" (до выписки из стационара) в комплексное лечение больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца О позволяет полностью предотвратить развитие ИМ с зубцом О (СОР=ЮО%). тем самым благоприятно влияет на прогноз состояния больных.

2 Использование РЭО "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Яитарь-сила" в комплексной терапии больных нестабильной стенокардией решает одну из главных задач при лечении ИБС - значительно снижает рецидив коронарных болей (СОР=51.4%), а у больных нестабильной стенокардией низкого риска - полностью предотвращает приступы стенокардии (СОР=ЮО%).

3. При развитии ОКС первоначальная компенсаторная активация общей антиоксидантной активности сыворотки в ответ на повышение ПОЛ через 24 часа

сменяется истощением антиоксилантной защиты организма (р<0,02) и, как следствие, наблюдайся дальнейшая активизация ПОЛ.

4. Включение препаратов янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сил«)» п комплексную терапию нестабильной стенокардии и ИМ без зубца С* на 10 и 21 лень лечения достоверно (р<0,05) приводит к существенному снижению интенсивное!и свободнорадикального окисления лигшдов на всех исследуемых этапах' образование свободных радикалов в сыворотке крови, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах.

5. РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» снижают ПОЛ. не влияя на уровень общей антиоксидантной активности сыворотки. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литераторы Работа иллюстрирована 23 таблицами и 26 рисунками Ниблио1рафический список использованной литературы включает 190 источников - 110 отечественных и 80 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В проспективном, рандомизированном, плацебо-кот ролируемом. простом слепом, двухцентровом исследовании были обследованы пациенты с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца О, госпитализированные в кардиологические отделения Северной городской клинической больницы и городской клинической больницы № 6 города Кирова. Критериями включения в исследование были: лица обоего пола в возрасте до 75 лет включительно: наличие нестабильной стенокардии (впервые возникшая, прогрессирующая, покоя) или ИМ без зубца О: желание сотрудничать с врачом-исследонжелем. Критериями исключения были: сахарный диабет (1 и 2 типа); тяжелые заболевания легких, печени, почек, крови и кроветворных органов; отказ пациента участвовать в исследовании. Все пациенты, включенные в исследование, с помощью "генератора случайных чисел" были рандомизированы на две группы.

Первую группу (основную) составили 30 больных, которые на фоне базисной терапии (Р-блокаторы. нитраты, антикоагулянты, антиагреганты, ишибиторы АПФ) получали препараты янтарной кислоты В первые 5 дней внутривенно капельно вводили «Реамберин 1.5 % для инфузий» в суточной дозе 400 мл (активное вещество - смешанная натрий Т\'-метил - глюкаминовая соль янтарной кислоты (1,5%) и сбалансированный набор элемент« - натрия хлорид (0,6%), калия хлорид (0,03%), магния \ юрид (0.012%); препарат разрешен ФГК МЗ РФ к клиническому применению) В дальнейшем (до выписки из стационара, в среднем 16,0 ± 0,9 дней) пациент получали таблетированную форму янтарной кислоты - «Янтарь-сила»

(янтарная кислота 0,1г., глюкоза 0,5г.; препарат разрешен ФГК МЗ РФ к применению) по 100 мг 3 раза в лень.

Вторую группу (контрольную) составили 30 больных, получающих плацебо (глюкоза 0,5г.) на фоне базисной терапии.

Следует отметить, что группы были сопоставимы по полу, BOipaciy и основным клинико-анамнестическим характеристикам Oi всех пациентов, участвующих в исследовании, было получено письменное информированное согласие.

В группу сравнения вошли 30 здоровых добровольцев, у которых исследовали уровень свободнорадикального окисления крови и общую антиоксидантную активность (АОА) сыворотки.

Всем больным проведено клиническое, лабораторное обследование, регистрация ЭКГ, эхокардиография. Исследование специальных биохимических показателей крови включало оценку свободнорадикального статуса и АОА сыворотки. Активность

свободнорадикального окисления липидов оценивали меюдом Fe2+-индуцированной хемилюминесценции сыворотки на приборе «БХЛ-06» (Н Новгород) по следующим показателям: пиковая хемилюминесценция (Imax, xlO1 имп/с) и светосумма хемилюминесценции за 30с (S/30c, xlO' имп/ЗОс), (ишенсивность Imax и S/30c прямо пропорциональна концентрации липоперекисей). Уровень первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК, А232/мл) определяли в :>ритроцитах и плазме крови по степени светопоглощения при 233 нм на спектрофотометре СФ-46 «ЛОМО» (метод Камышникова B.C., 2000). Уровень вторичных продуктов ПОЛ определяли по содержанию малонового диальдегида (МДА, мкмоль/л) в эритроцшах и плазме крови. Метод основан на образовании окрашенного комплекса при взаимодействии МДА с тиобарбитуровой кислотой, интенсивность окраски измеряли при длине волны 540 нм на спектрофотометре СФ-46 «ЛОМО» (Камышников B.C., 2000). Общую АОА сыворотки определяли по тангенсу угла нактона кривой биохемилюминограммы (tg а, отн. ед.) - чем больше tg а, тем выше акжвность ангиоксидантных систем, и наоборот.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере в ОС Windows 98. Изучаемые количественные признаки, имеющие нормальное распределение, представлены в работе методами описательной статистики в виде среднего значения (М) и стандартной ошибки среднего (т) Для оценки степени рассеяния вариант около средней вычисляли коэффициент вариации (CV). С помощью дисперсионного анализа и критерия Стьюдента проверялась значимость различий в группах. Для корреляционного анализа был применен коэффициент корреляции (г) Пирсона. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Для анализа качественных признаков использовали следующие показатели: ЧИЛ - частота исходов в группе лечения; ЧИК - частота исходов в контрольной группе; САР - снижение абсолютного риска; СОР - снижение относительного риска (значения СОР более 50% всегда соответствуют клинически

значимому эффекту, от 25 до 50% - очень часто соответствуют клинически значимому эффекту): ЧВНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного.

Результаты и обсуждение. Проведенное исследование показало, что у пациентов, получающих в составе комплексной 1ерапии препараты янтарной кислоты (первая группа больных), развития ИМ с зубцом Q не было, в то время как в группе манием loi«, потучающих только башеную терапию (вторая группа больных) он сформировался у 6.7% (2 больных, в том числе у 1 больного стенокардией покоя III В класса гяжесги. высокого риска и у 1 больного ИМ без зубца Q) (табл. I). Таким образом. САР составило 6,7%. СОР - 100%, ЧБНЛ - 15, что свидетельствует о высокой клинической эффективности использования препаратов янтарной кислоты "Рсамберин 1.5% для имфузий" и "Янтарь-сила" в терапии ОКС. Полученные результаты согласую)ся с данными литературы о противоишемическом и кардиопротекторном эффектах янтарной кислоты, связанных с активацией сукцинатдегидрогеназиого окисления [Копдрашова M H. и соавт., 1987; Лукьянова Л.Д. и соавт., 1993; Сергеев В П. и соавт. 1991] и одновременным снижением уровня жирных кислот и НАД-зависимых счбстратов цикла Кребса в зоне ишемии [Коваленко А.Л и соавт , 2000], а также с восстановлением активности цитохромоксидазы [Саакян И.Р., Саакян А.Г., 1998: Ca im s C.B. et al, 1997]. что приводит к быстрому ресинтезу АТФ в ишемизированных клетках Кроме того, янтарная кислота снижает коронарную вазоконстрикцию и улучшает микроциркуляцию в органах и тканях [Суслов E.H. и соавт., 1980]. Все это обеспечивает повышение ишемической резистентности кардиомиоцитов.

Таблица 1.

Оценка клинической эффективности препаратов янтарной кислоты у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца

Исходы Группа обследованных Частота исходов САР СОР ЧБНЛ

1.Развитие ИМ с зубцом О 1-я ipyrina,n=30 0,0% 6,7% 100,0% 15

2-я группа,п=30 6,7%

2.Рецидив коронарных болей: 1-я rp\nria,n=18 38,9%* 41.1% 51,4% 2

• коронарные боли у больных нестабильной стенокардией'

2-я гр\ппа.п=20 80,0%*

• постинфарктная стенокардия у больных ИМ без зубца О 1-я группа,п=12 58,3% 1,7% 2,8% 59

2-я группа,п=10 60,0%

3. Фибрилляция предсердий 1-я группа,п=30 0,0% 3,3% 100,0% 30

2-я группа,п=30 3,3%

4.Фибрилляция желудочков 1-я группа,п=30 0,0% 3,3% 100,0% 30

2-я группа,п=30 3,3%

Примечание. * - достоверность (р< 0,05) различий между группами.

У больных нестабильной стенокардией рецидив коронарных болей в первой группе наблюдался в 38,9% случаев, тогда как во второй группе - в 80,0% (табл. I) (р< 0,05), Показатели САР, СОР и ЧБНЛ составили соответственно 41,1%, 51,4% и 2, что говорит о клинически значимом эффекте. Кроме того, при сравнении эффективности проводимой терапии у больных нестабильной стенокардией в зависимости от степени риска смерти и развития инфаркта миокарда (рис. 1), обнаружено, что среди больных высокого риска в первой группе рецидив коронарных болей наблюдался в 57,1%, а во второй группе - в 87,5%. САР составило 30,4%. СОР - 37,7%, ЧБНЛ - 3, что свидетельствует о клинической эффективности препаратов янтарной кислоты. Среди больных среднего риска рецидив коронарных болей в первой группе наблюдался у 37,5% пациентов, а во второй группе - у 70,0%. САР составило 32,5%, СОР - 46,4%, ЧБНЛ - 3, что также соответствует клинически значимому эффекту Наиболее высокая эффективность РЭО на основе янтарной кислоты была отмечена при лечении больных нестабильной стенокардией низкого риска - в первой группе рецидива коронарных болей не было ни у одного больного, тогда как во второй группе ангинальные боли рецидивировали у 100,0%; САР составило 100,0%, СОР - 100%, ЧБНЛ - 1.

-7о.о:

____1ШШ

-----1ЛГгИ

11 группа

12 группа

«мдмй

|Щ(

«иний

|И1>

Рис. 1. Влияние препаратов янтарной кислоты на частоту рецидива коронарных болей среди больных нестабильной стенокардией в зависимости от степени риска смерти и развития инфаркта миокарда.

Таким образом, за счет противоишсмического и кардиопротекторного эффектов янтарной кислоты, включение препаратов "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила" в комплексную терапию нестабильной стенокардии позволило не только значительно снизить частоту рецидива коронарных болей, но и полностью предотврати, приступы стенокардии у пациентов низкого риска.

Среди больных ИМ без зубца О. получающих препараты янтарной кислоты (первая группа), noci инфарктная стенокардия отмечена в 58,3% случаев (в том числе ранняя постинфарктная стенокардия - в 41,7% случаев, поздняя - в 16,6%) (табл. 1). У больных ИМ без 3y6uaQ, получающих только базисную терапию(вторая группа) постинфарктная стенокардия наблюдалась в 60,0% случаев (из них ранняя - в 50,0%, поздняя - в 10,0%). САР составило 1,7%, СОР - 2,8%, ЧБНЛ - 59. Отсутствие значимою снижения частоты постинфарктной стенокардии на фоне приема препаратов янтарной кислоты связано, по-видимому, с тем, что в основе постинфарктной стенокардии при ИМ лежит многососудистое коронарное поражение [Леон Э.Р . Моррис Д.К., 1998].

У больных ОКС, получавших "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янгарь-сила" на фоне базисной терапии, тяжел ых и жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости выявлено не было (табл. 1). Тогда как в группе больных, получавших только базисную терапию, в 3,3% случаев развилась фибрилляция предсердий и в 3.3% - фибрилляция желудочков: САР=3,3%, СОР=ЮО%, ЧБНЛ = 30, что соответствует клинически значимому эффекту. Полученные результаты подтверждают экспериментальные данные об антиаритмическом действии янтарной кислоты, обусловленном улучшением метаболических процессов в миокарде, подавлением процессов ПОЛ в кровотоке [Павленко B.C. и соавт., 1992] и стабилизацией коронарного кровоснабжения [Гацура В.В., 1993; Скибицкий В.В., 1992].

Летальных исходов не было в обеих группах.

Таким образом, полученные данные указывают на высокий противоишемический, кардиопрогекторный и антиаритмический эффект препаратов янтарной кислоты в комплексном лечении ОКС. Благодаря экергообеспечивающему влиянию на ишемизировапный миокард, препараты янтарной кислоты "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила" расширяют возможности классической антиангинальной терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.

Во время проведения исследования побочных эффектов не было ни у одного больного, получающего "Реамберин 1.5% для инфузий" и "Янтарь-сила". Кроме того, РЭО не влияли на показатели системного артериального давления и частоту сердечных сокращений, что является важным аспектом для комбинации с базисными антиишемическими препаратами.

Резулм а гы изучения состояния системы ПОЛ - АОА у больных ОКС. показали, что по сравнению со здоровыми добровольцами достоверно (р<0,001) повышаются

хемилюминесценция сыворотки крови, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах, а также обшая АОА сыворотки (р<"0,02) Значительная активизация процессов свободнорадикального окисления липидов с компенсагорным повышением АОА у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q является закономерной реакцией организма в ответ на ишемию миокарда и стресс-синдром [Маколкин В.И. и соавт., 2000].

Представляют интерес данные сравнительного анализа исходных (при поступлении в стационар, до начала терапии) уровней ПОЛ и общей АОА среди больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Так, у больных нестабильной стенокардией исходный уровень светосуммы хемилюминесценции сыворотки (наиболее стабильного и информативного показателя ПОЛ) был достоверно (р< 0.02) выше на 10,41 ± 2,22%, чем у больных ИМ без зубца Q. Усиление процессов ПОЛ у больных нестабильной стенокардией можно объяснить тем, что эти больные были госпитализированы достоверно (р<0,05) позже, чем больные ИМ без зубца Q -соответственно через 70,22 ± 15,44 и 32,36 ± 8,06 часов после развития ОКС Именно повторяющиеся приступы ишемии и реперфузии в отсутствие адекватной терапии у больных нестабильной стенокардией привели к резкой активации ПОЛ [Коган А.Х. и соавт., 1992; Меерсон Ф 3., 1984]. Кроме того, исходный уровень tg а (АОА) был на 14,81 ± 3,91% достоверно (р< 0,05) выше у больных нестабильной стенокардией, чем у больных ИМ без Q Полученные данные можно объяснить развитием компенсаторной активации антиоксидантной системы в ответ на резкое усиление ПОЛ среди больных нестабильной стенокардией [Маколкин В.И. и соавт, 2000; Коган А X. и соавк, 1992].

При сравнительном анализе исходных показателей свободнорадикального окисления и общей АОА сыворотки крови у больных нестабильной стенокардией I и 111 класса тяжести достоверных отличий среднестатистических значений выявлено не было. Таким образом, несмотря на то, что у больных нестабильной стенокардией 111 класса тяжести интенсивность и продолжительность коронарных болей выше, чем у больных 1 класса тяжести (что свидетельствует о более тяжелой ишемии миокарда, а, следовательно, и более выраженной активизации ПОЛ), исходные показатели ПОЛ -АОА среди больных достоверно не отличались. Это кажущееся противоречие можно объяснить тем, что больные нестабильной стенокардией I класса тяжести были госпитализированы в стационар достоверно (р<0,01) позже после ухудшения самочувствия, чем больные III класса тяжести - соответственно через 79,07 ± 18,64 и 18,50 ± 10,24 часов. То есть больные нестабильной стенокардией I класса тяжести более длительно оставались без соответствующего лечения. А, как известно, патогенетической основой рецидивов коронарных болей являются периоды ишемии миокарда с последующей реперфузией, что значительно усиливает свободнорадикальные процессы [Коган А.Х и соавт., 1992; Меерсон Ф.З , 1984]. Видимо, именно фактор времени оказал значительное влияние на «выравнивание» уровней ПОЛ и АОА у больных нестабильной стенокардией I и III класса тяжести.

При опенке свободнорадикального окисления и общей АОА крови исходно среди больных нестабильной стенокардией низкого, среднего и высокого риска смерти и развития инфаркта миокарда достоверных отличий показателей не было. Однако с увеличением степени риска выявлена тенденция к повышению наиболее информативного показателя свободнорадикального окисления - хемилюминесценции сыворотки, а также компенсаторная активация антиоксидантной системы.

Результаш изучения системы ПОЛ - АОА у больных ОКС в зависимости от сроков госпитализации (то есть от продолжительности ишемии миокарда до поступления в стационар) показали, что при развитии ОКС первоначальная компенсаторная активация общей АОА в ответ на повышение ПОЛ через 24 часа сменяется истощением антиоксидантной защиты организма (р<0,02) и, как следствие, наблюдает ся дальнейшая активизация ПОЛ (рис. 2).

s в.

40.0

30.0 20.0 10.0 В.0

-10.0

1/11 с

0.8 ч 1м 2 -11 Ч 12 - 2Д 2 • 3 4-7 В -14

дань дмь дань

Рис. 2. Исходный уровень S/ЗОс и tg а у больных в зависимости от времени развития ОКС до госпитализации.

При анализе динамики пиковой хемилюминесценции сыворотки к 10 дню лечения больных ОКС (рис. 3) обнаружено, что в первой группе (получающих в составе комплексной терапии препараты янтарной кислоты) в 70,0% случаев уровень 1 шах сыворотки достоверно (р<0,05) снизился на 10,54 ± 1,66% (с 4,70 ± 0,16 до 4,18 ± 0,14 х103 имп/с). В остальных 30,0% случаев динамики I max не наблюдалось. Достоверного повышения показателя к 10 дню терапии не было выявлено ни у одного больного первой группы. Во группе второй группе больных ОКС (получающих только базисную т ерапию) на 10 день терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение 1 шах лишь у 43.3% больных на 12.67 ± 1.79% (с 4,59 ± 0,18 до 4,01 ± 0,20 х103 имп/с). Таким образом, к 10 дню терапии снижение I шах во второй группе больных наблюдалось в 1,6 раза достоверно (р<0,05) реже, чем в первой группе. Кроме того, у

16,7% больных второй группы отмечено достоверное (р<0,05) повышение 1 max на 20,28 ± 5,09% (с 4,06 + 0,29 до 4,87 ± 0,36 хЮ3 имп/с). У 40,0% больных динамики 1 шах сыворотки к 10 дню терапии не наблюдалось.

Mi 5Ш ПК Лимит

Рис. 3. Частота изменения пиковой хемилюминесценции сыворотки к 10 дню терапии.

Ill Н.Н МП 1НЦИММ

Рис. 4. Частота изменения пиковой хемилюминесценции сыворотки к 21 дню терапии.

Изучение динамики интенсивности пиковой хемилюминесценции сыворотки к 21 дню терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубид Q (рис. 4) выявило достоверное (р<0,05) снижение показателя у 68,4% больных первой группы на 16,51 ± 2,56% (с 4,45 ± 0,22 до 3,72 ± 0,22 хЮ3 имп/с). У остальных 31,6% больных динамики

I max не наблюдалось. Достоверного повышения показателя к 21 дню терапии не было выявлено ни у одного больного первой группы. Во второй группе больных к 21 дню терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателя лишь у 14,3% больных на 23,16 ± 3,23% (с 5,0 ± 0,34 до 3,83 ± 0,09 хЮ3 имп/с). Таким образом, во второй группе больных снижение пиковой хемилюминесценции сыворотки к 21 дню лечения наблюдалось в 4,8 раза достоверно (р<0,05) реже, чем в первой группе. Кроме того, у 66,7% больных второй группы было достоверным (р<0,05) повышение уровня I max на 11,45 ± 1,49% (с 4,02 ± 0,12 до 4,48 ± 0,15 хЮ3 имп/с). У остальных 19,0% динамики I шах к 21 дню терапии не наблюдалось.

Анализ динамики светосуммы хемилюминесценции сыворотки крови к 10 дню терапии больных нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q (рис. 5) показал, что в первой группе у 80,0% пациентов уровень S/30c достоверно (р<0,05) снизился на 8,45 ± 1,36% (с 41,46 ± 0,84 до 38,02 ± 1,06 хЮ3 имп/ЗОс). У остальных 20,0% больных динамики S/30c не наблюдалось. Достоверного повышения S/30c к 10 дню терапии не было выявлено ни у одного больного первой группы. Во второй группе больных на 10 день терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение S/30c лишь в 66,7% случаев на 9,76 ± 1,82% (с 40,83 ± 1,36 до 36,67 ± 1,18 хЮ3 имп/ЗОс). Кроме того, в 13,3% случаев отмечено достоверное (р<0,05) повышение S/30c на 11,88 ± 1,51% (с 31,27 ± 1,11 до 34,97 ± 1,13 хЮ3 имп/ЗОс). У остальных у 20,0% больных динамики S/30c к 10 дню терапии не наблюдалось.

?ПЦПЛ1

I группа

^н I ВвИКМИ!

рмшши Зк-ШЬиЪажмшят

¡¿Иг--

□ лкышнм

В снмпнм

¡ш ш 1

1К МК ПК

\шцятт

Рис. 5. Частота изменения светосуммы хемилюминесценции сыворотки к 10 дню терапии.

Рис. 6. Частота изменения светосуммы хемилюминесценции сыворотки к 21 дню терапии.

Изучение динамики интенсивности светосуммы хемилюминесценции сыворотки к 21 дню лечения (рис 6) выявило достоверное (р<0,05) снижение показателя у 84,2% больных первой группы на 17.17 ± 2,57% (с 41,41 ± 1,44 до 34,19 ± 1,45 хЮ3 имп/ЗОс). У остальных 15,8% больных динамики Б/ЗОс не наблюдалось. Достоверного повышения Я/ЗОс к 21 дню терапии больных первой группы не было выявлено ни в одном случае Во второй группе больных к 21 дню терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателя лишь у 28,6% больных на 16,0 ± 5,21% (с 43,04 + 2,58 до 35.68 ± 1.32 х 101 имп/ЗОс) Следует отметить, что во второй группе больных снижение 8/30с на 21 день терапии наблюдалось в 2,9 раза достоверно (р<0,05) реже, чем в первой группе. Кроме тою, у 52,4% больных второй 1руппы повышение уровня хемилюминесценции было достоверным (р<0,05) и составило 13,41 ± 3,53% (с 33,50 ± 0.96 до 37,79 ± 0,89 хЮ3 имп/ЗОс). У 19,0% больных второй группы динамики хемилюминесценции сыворотки крови к 21 дню терапии не наблюдалось

При анализе динамики первичных продуктов ПОЛ плазмы выявлено, что в первой |руппе на 10 день достоверно (р<0,05) снижались ДК плазмы у 66,7% больных на 12.30 ± 2,07% (с 8,75 + 0.38 до 7 63 + 0.32 А232/мл), тогда как во второй группе отмечалось достоверное (р<0.05) снижение ДК плазмы только у 40,0% пациентов на 15.72 ± 3,70% (с 9,62 ± 0,54 до 7,97 ± 0,33 А232/мл) (рис. 7). Из полученных данных видно, что снижение ДК плазмы к 10 дню у больных второй группы было в 1,7 раза достоверно (р<0,05) реже, чем у больных первой группы. Достоверное повышение ДК плазмы к 10 дню в первой группе выявлено у 20,0% больных (на 18,36 ± 4,58%, с 9,21 ± 0,49 до 10,88 ± 0.57 А232/мл), а во второй 1-руппе в 3 раза достоверно чаще - у 60,0% (на 29.30 ± 9,90%, с 8,09 ± 0,28 до 10,37 ± 0,75 А232/мл).

Рис. 7. Частота изменения диеновых коньюгатов плазмы к 10 дню терапии, терапии.

Рис. 8. Частота изменения диеновых коньюгатов плазмы к 21 дню

Анализ динамики первичных продуктов ПОЛ к 21 дню лечения (рис. 8) показал, что по сравнению с исходными данными в первой группе достоверно (р<0,05) снизились ДК плазмы в 68,4% случаев на 13,75 + 2,72% (с 8,87 ± 0,51 до 7,57 ± 0,36 А232/мл). У остальных 31,6% больных динамики ДК плазмы не наблюдалось. Достоверного повышения показателя к 21 дню терапии не было выявлено. Во второй группе на 21 день терапии отмечено достоверное снижение ДК плазмы лишь в 42,8% случаев на 13,42 ± 2,99% (с 9,81 ± 0,57 до 8,40 ± 0,32 А232/мл). Кроме того, у 52,4% больных было достоверным повышение уровня ДК плазмы на 15,59 ± 3,72% (с 7,63 ± 0,25 до 8,77 ± 0,24 А232/мл). К 21 дню без динамики уровень ДК плазмы оставался у 4.8% больных второй группы, то есть в 6,6 раза достоверно (р<0,05) реже, чем у больных первой группы.

Изучение динамики первичных продуктов ПОЛ в эритроцитах к 10 дню лечения больных ОКС (рис. 9) показало, что у пациентов первой группы в 70,0% случаев уровень ДК эритроцитов достоверно (р<0,05) снизился на 12.04 ± 2,27% (с 8.24 ± 0,37 до 7,14 ± 0,25 А232/мл). У остальных 30,0% больных динамики ДК эритроцитов не наблюдалось. Достоверного повышения ДК эритроцитов к 10 дню терапии не было выявлено ни у одного больного первой группы. Во второй группе больных на 10 день терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение ДК эритроцитов лишь у 43,3% больных на 18,59 ± 5,14% (с 9,03 ± 0,50 до 7,16 ± 0,35 А232/мл). Как видно из полученных данных, частота снижения ДК эритроцитов к 10 дню у больных второй группы была достоверно (р<0,05) ниже в 1,6 раза, чем у больных первой группы Кроме того, у 56,7% больных второй группы отмечено достоверное повышение ДК эритроцитов на 23,48 ± 6,29% (с 6,45 ± 0,27 до 7,86 ± 0,39 А232/мл).

Рис. 9. Частота изменения диеновых Рис. 10. Частота изменения

Диеновых коньюгатов эритроцитов коньюгатов эритроцитов

к 10 дню терапии. к 21 дню терапии.

Анализ динамики интенсивности ДК эритроцитов к 21 дню терапии (рис. 10) показал, что по сравнению с исходными данными в первой группе достоверно (р<0,05) снизился показатель в 68,4% случаев на 15,29 ± 3,46% (с 8.12 ± 0,61 до 6,70 ± 0,31 А232/мл). У остальных 31.6% больных динамики ДК эритроцитов не наблюдалось. Достоверного повышения показателя к 21 дню терапии выявлено не было. В то же время во второй группе больных достоверное снижение показателя выявлено лишь в 47,6% на 17,20 ± 3,57% (с 8,71 ± 0,59 до 7,09 ± 0,31 А232/мл). Кроме того, у 52,4% больных повышение уровня ДК эритроцитов было достоверным и составило 19,81 ± 7.55% (с 6,36 ± 0,38 до 7,40 ± 0,19 А232/мл).

При анализе динамики вторичных продуктов ПОЛ плазмы к 10 дню лечения (рис. 11) обнаружено, что в группе пациентов, получающих препараты РЭО (первая группа), уровень МДА плазмы достоверно (р<0,05) снижался в 76,7% случаев на 20,38 + 2,67% (с 4,51 ± 0,25 до 3,54 ± 0,20) мкмоль/л. К 10 дню у 20,0% больных выявлено достоверное повышение МДА плазмы на 33,75 ± 10,26% (с 3,46 ± 0,32 до 4,49 ± 0,16 мкмоль/л). У 3,3% больных динамики МДА плазмы не наблюдалось. В группе больных ОКС, получающих только базисную терапию (вторая группа пациентов), на 10 день выявлено достоверное (р<0,05) снижение МДА плазмы лишь у 56,7% больных на 23,92 ± 3,46% (с 4,62 ± 0,35 до 3,39 ± 0,18 мкмоль/л). Кроме того, у 36,6% больных отмечено достоверное повышение МДА плазмы на 30,79 ± 11,63% (с 3,69 ± 0,29 до 4,63 ± 0,29 мкмоль/л). У 6,7% больных динамики МДА плазмы не наблюдалось.

Рис 11. Частота изменения малонового малонового диальдегида плазмы к 10 дню терапии.

Рис. 12. Частота изменении малонового диальдегида плазмы к 21 дню терапии.

Изучение динамики интенсивности МДА плазмы к 21 дню терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца О (рис. 12) показало, что по сравнению с исходными данными в первой группе достоверно снизился показатель в 68,4% случаев на 26,70 ± 3.66% (с 5,03 + 0,35 до 3,66 ± 0,29 мкмоль/л). К 21 дню у больных первой группы достоверно повысился МДА плазмы на 35,75 ± 5,65% (с 3.07 ± 0.24 до 4,17 ± 0.60 мкмоль/л) в 21,0% случаев. У остальных 10,6% больных динамики МДА плазмы не наблюдалось. Во второй группе больных к 21 дню терапии выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателя лишь в 42,9% случаев на 27,02 + 5,58% (с 4,52 ± 0,31 до 3,20 ± 0,17 мкмоль/л). В 14,2% случаев выявлено достоверное повышение МДА плазмы на 29,32 ± 12,96% (с 2,30 ± 0,18 до 3,08 ± 0,23 мкмоль/ч) Без динамики относительно исходных значений к 21 дню оставались показатели МДА плазмы у 42,9% больных второй группы. Таким образом, во второй труппе ботьных к 21 дню терапии уровень МДА плазмы был без динамики в 4,0 раза достоверно (р<0.05) чаще, чем в первой.

Анализ динамики вторичных продуктов ПОЛ эритроцитов к 10 дню лечения (рис 13) показал, что в первой группе уровень показателя в 83,3% случаев достоверно (р<0,05) снизился на 10,46 + 2,12% (с 60,94 ± 2,35 до 54,24 ± 2,21 мкмоль/л). У остальных 16,7% больных динамики МДА эритроцитов не наблюдалось. Достоверного повышения показателя к 10 дню терапии не было выявлено ни у одного больною первой группы Во второй группе больных ОКС на 10 день терапии выявлено достоверное снижение МДА эритроцитов лишь у 40,0% больных на 12,49 ± 2,13% (с 58,78 ± 2,47 до 50,93 ± 1,85 мкмоль/л). Таким образом, во второй группе снижение МДА эритроцитов к 10 дню лечения было в 2,1 раза реже, чем в первой (р<0,05). Кроме того, у 30,0% пациентов второй группы отмечено достоверное повышение МДА эритроцитов на 16,63 ± 4,29% (с 54.28 ± 2,45 до 63,26 ± 3,49 мкмоль/л). У остальных 30,0% больных динамики МДА эритроцитов к 10 дню не наблюдалось.

Рис. 13. Частота изменения малонового диальдегида эритроцитов к 10 дню терапии.

Рис. 14. Частота изменения малонового диальдегида эритроцитов к 21 дню терапии.

И ¡учение динамики интенсивности МДА эритроцитов к 21 дню терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q (рис. 14) выявило достоверное (р<0,05) снижение показателя у 89,5% больных первой группы на 15,40 ± 3,28% (с 62,67 ± 2,99 до 52.13 ± 2,13 мкмоль/л) У остальных 10,5% больных динамики МДА эритроцитов не наблюдалось Достоверного повышения показателя к 21 дню терапии не было выявлено Во второй ipynne больных к 21 дню терапии уровень МДА эритроцитов достоверно (р<0,05) снижался лишь в 62,0% случаев на 10,94 ± 2,08% (с 62,03 ± 2,43 до 55.03 ±2.13 мкмоль/л) Таким образом, во второй группе снижение МДА эритроцитов к 21 дню лечения было в 1,4 раза достоверно (р<0,05) реже, чем в первой. Кроме Ю10, у 19.0% больных второй (руппы выявлено достоверное повышение МДА »рифоцитов на 20,42 ± 4,45% (с 52,38 ± 2,83 до 63,30 ± 3,45 мкмоль/л). Без динамики к 21 дню оставались показатели МДА эритроцитов у 19,0% больных второй группы.

Резюмируя полученные данные можно сделать вывод, что при включении в комплексную терапию РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q уже на 10 лечения удается «взять под контроль» свободно-радикальные механизмы повреждения миокарда и добиться существенного снижения их интенсивности на всех исследуемых ггапах: обраювание свободных радикалов окисляющихся соединений, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ При этом дальнейший прием ripenapaia «Янтарь-сила» к 21 дню терапии обеспечивает стойкое снижение свободнорадикально! о окисления лииидов.

Изучение динамики антиоксидантной активности сыворотки крови показало, что к 10 дню лечения у 61.9% больных первой группы уровень tg а достоверно (р<0,05) снизился по сравнению с исходными значениями на 14,68 ± 1,98% (с 1,24 ± 0.05 до 1.05 ± 0,05 отн. ед.) (рис 15). У остальных 38,1% больных динамики tg а не было Достоверно! о повышения показателя к 10 дню терапии не было выявлено ни у одного больного первой группы. Во второй группе больных к 10 дню уровень АОА оставался без динамики в 100.0% случаев 1аким образом, во второй группе больных к 10 дню лечения без динамики tg а был в 2,6 раза достоверно (р<0,05) чаще, чем в первой

Изучение АОА к 21 дню терапии неаабилыгой стенокардии и ИМ без зубца Q пока ¡ало, чю у 100.0% больных первой группы уровень tg а не отличался достоверно Ol исходных значений (рис. 16) Тогда как во второй группе к 21 дню терапии у 52,9% больных в ответ на усиление ПОЛ выявлено достоверное повышение tg а на 18,56 ± 1.98% (с 0.95 ± 0,05 до 1.14 ± 0.08 отн. ед.), у остальных 47,1% больных tg а оставался без динамики.

Рис. 15. Частота изменения Рис. 16. Частота изменения

АОА сыворотки к 10 дню терапии. АОА сыворотки к 21 дню терапии.

Отсутствие активации общей АОА у больных ОКС. получающих в составе комплексной терапии «Реамберин 1.5% для инфузий» и «Ян гарь-сила» свидетельствует о том, что препараты янтарной кислоты снижают ПОЛ путем непосредственного влияния на метаболические нарушения, развивающиеся в условиях ишемии и реперфузии миокарда.

ВЫВОДЫ

I. РЭО на основе янтарной кислоты "Реамберин 1,5% для инфузий'" (в первые 5 дней) и "Янтарь-сила" (до выписки из стационара) в комплексной терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца О полностью предотвращают развитие ИМ с 0 (СОР=ЮО%), тем самым благоприятно влияют на про! ноз состояния больных 2 Двухступенчатая терапия РЭО позволяет решить одну из главных задач при лечении ИБС - устранить приступы стенокардии Так, у больных нестабильной стенокардией, получающих "Реамберин 1.5% для инфузий" и "Янтарь-сила", частота рецидива коронарных болей в целом значительно снизилась (СОР=51.4%). а у больных нестабильной стенокардией низкого риска - приступы стенокардии были полностью предотвращены (СОР=ЮО%).

3. При развитии ОКС первоначальная компенсаторная активация общей антиоксидантной активности сыворотки в ответ на повышение ПОЛ через 24 часа сменяется истощением антиоксидантной защиты организма (р<0.02) и, как следствие, наблюдается дальнейшая активизация ПОЛ.

4 Комплексная терапия нестабильной стенокардии и ИМ без зубца () с включением препаратов янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» на 10 и 21 день лечения достоверно (р<0,05) приводит к существенному снижению интенсивности свободнорадикального окисления липидов на всех исследуемых этапах: образование свободных радикалов в сыворотке крови, а гакже первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах.

5 У больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца С), получающих в составе комплексной терапии препараты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила», активации общей антиоксидантной активности сыворотки не было выявлено

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

П результате проведенного проспективного, рандомизированного, плацебо-коп гролируемого, простого слепого, двухцентрового исследования рекомендуется назначать двухступенчатую терапию РЭО при лечении больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца (¡> Эти рекомендации обоснованы тем, что включение РЭО на основе ян Iарной кислоты (в первые 5 дней - "Реамберин 1,5% для инфузий" 400 мл/сут в/в капслыю. а далее до выписки из стационара - "Янтарь-сила" 300 мг/сут) и комплексную терапию больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца О полностью предотвращает развитие ИМ с зубцом (СОР=ЮО%), тем самым блатириятно влияет на прогноз состояния пациентов Кроме того, двухступенчатая терапия РЭО позволила решить одну из главных задач при лечении ИБС - устранить приступы стенокардии. Так, у больных нестабильной стенокардией, получающих "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила", частота рецидива коронарных болей в целом значительно снизилась (СОР=51,4%), а у пациентов низкого риска - приступы стенокардии были полностью предотвращены (СОР=ЮО%). У больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца р. получающих препараты янтарной кислоты, были также полностью предотвращены опасные и жизнеугрожающие нарушения ритма сердца (СОР=ЮО%).

В исследовании показана безопасность использования препаратов "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Яптарь-сила" у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца

С>.

Благотворное влияние препаратов янтарной кислоты на энергообеспечение ишемизированного миокарда позволило «взять под контроль» свободнорадикальные механизмы повреждения и добиться на 10 и 21 день лечения достоверного (р<0,05) и существенного снижения интенсивности ПОЛ на всех исследуемых этапах' образование свободных радикалов в сыворотке крови, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах Необходимо отметить, что в нашем исследовании применялась комплексная оценка свободнорадикального окисления липидов. что давато наиболее полную информацию об интенсивности течения процесса в организме Однако нам представляется целесообразным для суждения о свободнорадикальном окислении липидов в практике определять лишь светосумму чем и.'пом и несцен пи и сыворотки крови Это объясняется тем, что светосумма хемилюминссценции сыворотки является интегральным показателем уровня ПОЛ, а метод ее определения обладает высокой чувствительностью и информативностью. Кроме юго. простота выполнения метода, микроколичества исследуемого субстрата (0.1 мл сыворотки крови), кратковременность исследования (40 секунд) и минимальные экономические затраты - все это позволяет рекомендовать светосумму хемилюминесценции сыворотки крови в качестве ведущего метода изучения свободнорадикального окисления липидов у больных ОКС.

В нашем исследовании не выявлено активации общей ашиоксидантной активности сыворотки препаратами «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» Это свидетельствует о том. что препараты янтарной кислоты не влияют на уровень антиоксидантной защиты организма и снижают ПОЛ путем непосредственного воздействия на метаболические нарушения, развивающиеся в условиях ишемии и реперфузии миокарда.

На основании вышеизложенных результатов исследования мы рекомендуем включать РЭО на основе янтарной кислоты «Реамберин 1.5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в комплексную терапию больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца О.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ сопутствующей патологии у больных с острым коронарным синдромом // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Материалы УП-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов - Киров, 2001. - С 60. (В соавт. Филин Т.И.)

2. Анализ смертности больных инфарктом миокарда в кардиоюгическом отделении Северной городской клинической больницы за 2000 год // Молодежь и медицинская наука в XXI веке' Материалы УП-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - Киров, 2001. - С 61. (В соавт. Филин Т.И., Варсегов И.В.)

3. Особенности течения острого коронарного синдрома в возрасте до 60 лет // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Материалы УН-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - Киров. 2001 - С 62. (В соавт. Филин Т.И., Варсегов И.В.)

4. Распространенность и структура острых коронарных синдромов // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Материалы УН-ой итоювой огкрьпой научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - Киров, 2001 - С 58. (В соавт. Филин Т.И.)

5. Антиоксидантная активность препаратов янтарной кислоты у больных острыми коронарными синдромами // Клинические исследования лекарственных средств-Первая международная конференция. Тез. док. - Москва. 2001.- С. 63 (В соавт Вознесенский Н К , Филин Т.И., Радаева В.В., Пьянков В.А )

6 Общая антиокислительная активность плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца // Интенсивная медицинская помощь, проблемы и решения: Материалы всероссийской конференции. - Ленинск-Кузнецкий, 2001. - С 227 - 228 (В соавг. Радаева В.В., Филин Т И , Савиных Е.А.)

7. Влияние препаратов янтарной кислоты на свободнорадикальное окисление в комплексной терапии острых коронарных синдромов // Человек и лекарство: Тез.

докл IX Российского национального конгресса. - Москва, 2002.- С. 421. (В соавт. Филин Г.И., Радаева В.В.)

8. Коррекция осложнений острого инфаркта миокарда ступенчатым применением регуляторов энергетическою метаболизма // Настоящее и будущее технологичной медицины Материалы всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий. 2002.- С 260 (В соавт. Вознесенский Н.К, Мазина Н.К, Филин Т.И , Ведерников В.Д.)

9. Кардиопротешорный эффект препаратов янтарной кислоты у больных инфарктом миокарда без 0 и нестабильной стенокардией // Настоящее и будущее технологичной медицины' Материалы всероссийской научно-практической конференции. - Ленинск-Кузнецкий. 2002 - С 259. (В соавт Вознесенский Н.К , Филин Т.Н., Мазина Н.К.)

10. Эффективность препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии острых коронарных синдромов // Настоящее и будущее технологичной медицины- Материалы всероссийской научно-практической конференции. - Ленинск-Кузнецкий, 2002.- С. 272 - 273. (В соавт Вознесенский Н.К., Радаева В.В , Филин Т.Н., Мазина Н.К )

11 Цигопротек горный эффект регулятора энергетического метаболизма Янтарь-сила при острых коронарных синдромах // Настоящее и будущее технологичной медицины: Материалы всероссийской научно-практической конференции. - Ленинск-Кузнецкий, 2002 - С 269 (В соавг Радаева В.В.. Вознесенский Н.К., Цапок П.И., Филин Т.Н., Мазина Н.К )

12 Новые возможности применения регуляторов энергетического обмена в терапии и профпатологии // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты- Материалы симпошума X Российский национальный конгресс «Человек и лекараво» / С б н ст под рел Хазанова В А - Томск, 2003 - С 31-41. (В соавт Вознесенский Н К.. Шешукова С.Д.. Третьякова С.М., Савиных Е А., Бушмелева О В., Николаева Л.В.)

13. К фармакоэкономической оценке эффективности регуляторов энергетическою обмена // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: Материалы симпозиума X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» / Сб. н ст. под ред Хазанова В.А. - Томск, 2003 - С. 62-77. (В соавт. Мазина Н.К., Вознесенский Н.К, Куковякин С.А., Хазанов В.А, Бушмелева О.В., 11иколаева Л .В . Савиных Е А., Филин Т.И.)

14 Ангиоксидантная аюивность регуляторов энергетического обмена в комплексной терапии острых коронарных синдромов // Многопрофильная больница: проблемы и решения- Макриалы всероссийской научно-практической конференции. - Ленинск-Кузнецкий. 2003. - С. 436 - 437 (В соавт. Вознесенский Н.К.)

15. Клиническая эффективность двухступенчатой терапии регуляторами энергетического обмена у больных остыми формами ИБС // Многопрофильная больница- проблемы и решения. Материалы всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий, 2003 - С. 437. (В соавт Вознесенский Н.К.)

16. Оценка вклада препаратов янтарной кислоты в коррекцию свободнорадикального метаболизма при острых коронарных синдромах // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва. 2003 -С. 32 - 33. (В соавт. Вознесенский Н.К.)

17. Динамика показателей свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной активности при лечении острых коронарных синдромов без подъемов БТ с использованием препаратов янтарной кислоты. // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 60 - 65. (В соавт. Вознесенский Н.К.)

18. Клиническая эффективность включения регуляторов энергетического обмена в терапию острого коронарного синдрома без подъемов сегмента 8Т // Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения: Материалы второй всероссийской научно-практической конференции. - Ленинск-Кузнецкий, 2004 - С. 420-421. (В соавт.

Вознесенский Н.К)

19 Новые возможности использования регуляторов энергетического обмена в лечении ИБС // Российская кардиология: от центра к регионам: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 90. (В соавт Вознесенский Н К., Савиных Е.А., Хазанов В.А.)

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ

1. ИБС - ишемическая болезнь сердца

2. ОКС - острый коронарный синдром

3. ИМ - инфаркт миокарда

4. РЭО - регуляторы энергетического обмена

5. ПОЛ - перекисное окисление липидов

6. 1шах - пиковая хемилюминесценция

7. 8/30с - светосумма хемилюминесценции за 30с

8. ДК - диеновые коньюгат ы

9. МДА - малоновый диальдегид

10. АО А - антиоксидантная активность

11. а - тангенс угла наклона кинетической кривой

12. АТФ - аденозинтрифосфат

13. СУ - коэффициент вариации

14. ЧИЛ - частота исходов в группе лечения

15 ЧИК - частота исходов в контрольной группе

16. САР - снижение абсолютного риска

17. СОР - снижение относительного риска

18. ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предо г врати 1 ь неблагоприятный исход у одного больного.

ЖЬ Русский фонд

2006-4

2076 - 15?

Отпечатано в типографии КГМА. г Киров, ул К Маркса, 112. Заказ 132. Тираж 100 экз

Актуальность

Острые коронарные синдромы (ОКС) - нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) без зубца Q, характеризующиеся высоким риском развития ИМ с зубцом Q и сердечной смерти, остаются актуальной проблемой современной кардиологии [62, 19, 67, 119].

В последние годы в патогенезе ОКС установлена важная роль совокупности ишемического и реперфузионного синдромов, вызывающих "каскад" метаболических реакций, в том числе активацию нерекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением миокарда [33, 82, 118, 129, 149].

Однако возможности терапии ОКС антиишемическими препаратами нередко оказываются недостаточными для защиты кардиомиоцитов от ишемии и рспсрфузнонных повреждений [26]. Поэтому актуален поиск эффективных средств медикаментозной защиты ишсмизированного жизнеспособного миокарда [3, 110].

В настоящее время разработаны препараты нового класса — регуляторы энергетического обмена на основе интермедиата цикла Кребса - янтарной кислоты «Реамбернн 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» [32, 41, 101]. Включение регуляторов энергетического обмена в традиционную терапию ОКС является патогенитически обоснованным. Известно, что при воздействии на организм неблагоприятных факторов, в том числе ишемии, физиологическим приспособительным механизмом является переход клетки на преимущественное окисление янтарной кислоты [40]. Именно переключение процессов окисления от полного цикла Кребса на преимущественное окисление наиболее мощного субстрата - янтарной кислоты, обеспечивает многократное усиление синтеза АТФ клетками и повышение их антиоксидантной резистентности [12, 38, 40]. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты получил название «монополизация дыхательной цепи сукцинатом». Экспериментально показано, что при остром ИМ в крови, вытекающей из зоны ишемии, происходи резкое уменьшение содержания янтарной кислоты [86], усугубляя гипоксию миокарда [74]. Поэтому пополнение пула янтарной кислоты является необходимым.

Имеется ряд сообщений о высокой клинической эффективности препаратов янтарной кислоты в терапии хронической ИБС [97, 60]. В то же время данные о применении препаратов янтарной кислоты при острой коронарной недостаточности отсутствуют. В связи с этим изучение возможностей применения препаратов янтарной кислоты в комплексной терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубна Q в свете концепции доказательной медицины - "Evidence-based medicine" является актуальным. Цель исследования

Оценить влияние двухступенчатой терапии регуляторами энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в сочетании с базисными препаратами на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q. Изучить особенности изменения ПОЛ и антиоксидантнои активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания, а также влияние на процессы свободно-радикального окисления липидов комплексной терапии с включением препаратов янтарной кислоты. Задачи исследования

1. Оценить влияние двухступенчатой терапии препаратами янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» (в первые 5 дней) и «Янтарь-сила» (до выписки из стационара) на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.

2. Изучить особенности изменения ПОЛ и антиоксидантнои активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания.

3. Оценить влияние комплексной терапии с включением регуляторов энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» на динамику ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Научная новизна

Впервые в проспективном, рандомизированном, плацебо-контролирусмом, простом слепом, двухцеитровохм исследовании дана оценка влияния стационарного курса двухступенчатой терапии регуляторами энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в сочетании с базисными препаратами на клиническое течение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.

Проведена оценка изменений ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания.

Изучено влияние комплексной терапии с включением препаратов янтарной кислота «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» на динамику ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Практичсская значимость работы

Результаты проведенного исследования имеют непосредственное отношение к практической медицине.

Показана высокая клиническая эффективность и безопасность применения регуляторов энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

В ходе исследования определены особенности изменения ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки при ОКС в зависимости от формы, тяжести и длительности обострения заболевания.

Показано эффективное снижение ПОЛ крови у больных нестабильной стенокардией и ИМ без .зубца Q, получающих в составе комплексной терапии препараты янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила».

Положения, выносимые па защиту

1. Включение двухступенчатой терапии регуляторами энергетического обмена на основе янтарной кислоты "Реамберин 1,5% для инфузий" (в первые 5 дней) и "Янтарь-сила" (до выписки из стационара) в комплексное лечение больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q позволяет полностью предотвратить развитие ИМ с зубцом Q (СОР=ЮО%), тем самым благоприятно влияет на прогноз состояния больных.

2. Использование регуляторов энергетического обмена "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила" в комплексной терапии больных нестабильной стенокардией решает одну из главных задач при лечении ИБС - значительно снижает рецидив коронарных болей (СОР=51,4%), а у пациентов низкого риска - полностью предотвращает приступы стенокардии (СОР=ЮО%).

3. При развитии ОКС первоначальная компенсаторная активация общей антиоксидантной активности сыворотки в ответ на повышение ПОЛ через 24 часа сменяется истощением антиоксидантной защиты организма (р<0,02) и, как следствие, наблюдается дальнейшая активизация ПОЛ.

4. Включение препаратов янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в комплексную терапию нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q на 10 и 21 день лечения достоверно (р<0,05) приводит к существенному снижению интенсивности свободнорадикального окисления липидов на всех исследуемых этапах: образование свободных радикалов в сыворотке крови, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах.

5. Регуляторы энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» снижают ПОЛ, не влияя на уровень общей антиоксидантной активности сыворотки, путем непосредственного воздействия на метаболические нарушения, развивающиеся в условиях ишемии и реперфузии миокарда.

Материалы диссертации изложены и обсуждены:

• На VII-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов "Молодежь и медицинская наука в XXI веке" (Киров, 10-12 апреля 2001 г.)

• Первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 20 — 22 ноября 2001 г.)

• Всероссийской научно-практической конференции "Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий, 11 -12 октября 2001 г.)

• IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 8-12 апреля 2002 г.)

• Всероссийской научно-практической конференции "Настоящее и будущее технологичной медицины" (Ленинск-Кузнецкий, 3-4 октября

2002 г.)

• X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 7-11 апреля 2003 г.)

• Всероссийской научно-практической конференции "Многопрофильная больница: проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий, 4-5 сентября

2003 г.)

• Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 г.)

• 2-й Всероссийской научно-практической конференции "Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения" (Ленинск-Кузнецкий,

2004 г.)

• Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября 2004 г.)

По теме диссертации опубликовано 19 работ. Внедрение $ практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Северной городской клинической больницы и городской клинической больницы № 6 города Кирова, клиники внутренних болезней Кировской государственной медицинской академии, Кировского областного центра профессиональных заболеваний. Материалы диссертации используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней и профпатологии Кировской государственной медицинской академии. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 26 рисунками. Библиографический список использованной литературы включает 190 источников - 110 отечественных и 80 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Регуляторы энергетического обмена на основе янтарной кислоты "Реамберин 1,5% для инфузий" (в первые 5 дней) и "Янтарь-сила" (до выписки из стационара) в комплексной терапии нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q полностью предотвращают развитие ИМ с зубцом Q (СОР=ЮО%), тем самым благоприятно влияют на прогноз состояния больных.

2. Двухступенчатая терапия регуляторами энергетического обмена позволяет решить одну из главных задач при лечении ИБС — устранить приступы стенокардии. Так, у больных нестабильной стенокардией, получающих "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила", частота рецидива коронарных болей в целом значительно снизилась (СОР=51,4%), а у больных нестабильной стенокардией низкого риска - приступы стенокардии были полностью предотвращены (СОР=ЮО%).

3. При развитии ОКС первоначальная компенсаторная активация общей антиоксидантной активности сыворотки в ответ на повышение ПОЛ через 24 часа сменяется истощением антиоксидантной защиты организма (р<0,02) и, как следствие, наблюдается дальнейшая активизация ПОЛ.

4. Комплексная терапия нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q с включением препаратов янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» на 10 и 21 день лечения достоверно (р<0,05) приводит к существенному снижению интенсивности свободнорадикального окисления липидов на всех исследуемых этапах: образование свободных радикалов в сыворотке крови, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах.

5. У больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, получающих в составе комплексной терапии препараты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила», активации общей антиоксидантной активности сыворотки не было выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате проведенного проспективного, рандомизированного, плацебо-контролируемого, простого слепого, двухцентрового исследования рекомендуйся назначав двухступенчатую терапию регуляторами энергетического обмена при лечении больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q. Эти рекомендации обоснованы тем, что включение регуляторов энергетического обмена на основе янтарной кислоты (в первые 5 дней - "Реамберин 1,5% для инфузий" 400 мл/сут в/в капельно, а далее до выписки из стационара - "Янтарь-снла" 300 мг/сут) в комплексную терапию больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q полностью предотвращает развитие ИМ с зубцом Q (СОР=ЮО%), тем самым благоприятно влияет на прогноз состояния пациентов. Кроме того, двухступенчатая терапия регуляторами энергетического обмена позволила решить одну из главных задач при лечении ИБС — устранить приступы стенокардии. Так, у больных нестабильной стенокардией, получающих "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила", частота рецидива коронарных болей в целом значительно снизилась (СОР=51,4%) (р<0,05), а у пациентов низкого риска - приступы стенокардии были полностью предотвращены (СОР=100%). У больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, получающих препараты янтарной кислоты, были также полностью предотвращены опасные н жпзнеугрожающне нарушения ритма сердца (СОР=ЮО%).

В исследовании показана безопасность использования препаратов "Реамберин 1,5% для инфузий" и "Янтарь-сила" у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

Благотворное влияние препаратов янтарной кислоты на энергообеспечение ишемизированного миокарда позволило «взять под контроль» свободно-радикальные механизмы повреждения и добиться на 10 и 21 день лечения достоверного (р<0,05) и существенного снижения интенсивности перекисного окисления липидов крови на всех исследуемых этапах: образование свободных радикалов в сыворотке крови, а также первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах. Необходимо отметить, что в нашем исследовании применялась комплексная оценка свободнорадикального окисления липидов, что давало наиболее полную информацию об интенсивности течения процесса в организме. Однако нам представляется целесообразным для суждения о свободнорадикальном окислении липидов в практике определять лишь светосумму хемилюминесценции сыворотки крови. Это объясняется тем, что светосумма хемилюмипесценции сыворотки является интегральным показателем уровня ПОЛ, а метод ее определения обладает высокой чувствительностью и информативностью. Кроме того, простота выполнения метода, микроколичества исследуемого субстрата (0,1 мл сыворотки крови), кратковременность исследования (40 секунд) и минимальные экономические затраты - все это позволяет рекомендовать светосумму хемилюминесценции сыворотки крови в качестве ведущего метода изучения свободнорадикального окисления липидов у больных ОКС.

В нашем исследовании не выявлено активации общей антиоксидантной активности сыворотки препаратами «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила». Это свидетельствует о том, что препараты янтарной кислоты не влияют на уровень антиоксидантной защиты организма и снижают ПОЛ путем непосредственного воздействия на метаболические нарушения, развивающиеся в условиях ишемии и реперфузии миокарда.

На основании вышеизложенных результатов исследования мы рекомендуем включать регуляторы энергетического обмена на основе янтарной кислоты «Реамберин 1,5% для инфузий» и «Янтарь-сила» в комплексную терапию больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца

Q.

ПИШШОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ