Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние рефрактерина на систему антиоксидантной защиты миокарда и функциональное состояние сердца у больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка до и после реваскуляр
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Арзуманян, Милена Артемовна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава I. Обзор литературы.
1.1 ХСН-факторы определяющие прогноз
1.2 Роль оксидативного стресса и системы антиоксидантой защиты в патогенезе ХСН
1.3 Современные принципы лечения больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ
Глава II. Материал и методы исследования.
2.1 Клиническая характеристика больных.
2.2 Медикаментозная терапия и подготовка к хирургическому лечению больных ИБС со сниженной фракцией выброса JDK
2.3 Методы обследования
2.4 Статистическая обработка результатов
ГлаваШ. Результаты собственных исследований
3.1 Клинико-функциональное состояние больных ИБС со сниженной фракцией выброса ЛЖ до операции.
3.2 Действие рефрактерина на состояние системы энергетического обеспечения и антикосидантной защиты, состояние симпато-адреналовой системы в период подготовки больных к проведению хирургической реваскуляризации миокарда.
3.3 Клинико-функциональное состояние больных ИБС после операции
3.4 Действие рефрактерина на состояние системы энергетического обеспечения и антиоксидантной защиты, состояние симпато-адреналовой системы в раннем послеоперационном периоде
Глава IV. Обсуждение полученных результатов.
Выводы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Арзуманян, Милена Артемовна, автореферат
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из основных причин ранней инвалидизации и смертности трудоспособного населения. Во всех развитых странах созданы и эффективно действуют национальные программы по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, включающие и кардиохирургическую помощь.
Нужно отметить, что по распространенности и тяжести ведущее место среди больных ИБС занимают пациенты со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ, в частности с постинфарктными аневризмами и с обратимой ишемической дисфункцией миокарда (гибернацией) [Е.Браунвальд, 2004; E.Braunwald, Bristow M.R., 2000]. Количество этих пациентов увеличивается, и в нашем центре, в частности. При этом результатом происходящего ремоделирования является выраженная дилятация полостей сердца и изменение геометрической формы ЛЖ, что ведет к его систолической и диастолической дисфункции и развитию ХСН. Оперативное лечение у этой категории больных до настоящего времени сопряжено с повышенным риском летального исхода и развития осложнений [Бокерия Л.А. и соавт.,1999;2004]. Так у пациентов с фракцией выброса ЛЖ более 50% риск летального исхода на 28% ниже, чем у больных ИБС со сниженной сократительной функцией [Беленков Ю.Н., 2000]. В связи с этим совершенствование дооперационного обследования и разарботка рациональной тактики медикаментозной подготовки больных со сниженной ФВ к операции, восстанавливающей и/или улучшающей насосную функцию сердца, а также медикаментозная тактика ведения больных в послеоперационном периоде остается актуальной проблемой современной кардиологии и кардиохирургии [Бокерия Л.А., Голухова Е.З., 2004; Бокерия JI.A.,2001; Асымбекова Э.У. ,1999]
Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений (острый инфаркт миокарда (ОИМ), сердечная недостаточность (СН), нарушения ритма и проводимости, перикардит, тромбоэмболия легочной артерии, нарушения липидного обмена), подразумевает знание многих аспектов кардиологии, медицинской' биохимии и субклеточно-молекулярной фармакологии, большой части энзимологии, с тем, чтобы быть способным понять и управлять сложными комплексными нарушениями в органах и системах организма при этих заболеваниях.
В настоящее время известно, что у подавляющего большинства больных с ИБС расстройства коронарного кровообращения приводят к развитию недостаточности ЛЖ, обусловленной его структурными (кардиосклероз) и функциональными изменениями. Отличительным признаком для больных ИБС является очаговый характер поражения миокарда ЛЖ [Л.А.Бокерия и соавт., 2001].
Данные эпедимиологических и клинических исследований последних 15 лет подтвердили гипотезу о том, что увеличение оксидативного стресса является важнейшим патогенетическим механизмом целого ряда сердечнососудистых заболеваний, сопровождающихся снижением сократительной функции левого желудочка [Frank J. Giordano,2005]. Прогрессирование оксидативного стресса, с последующим высвобождением активных форм кислорода (АФК) и срыв адаптативных возможностей системы антиоксидантной защиты (АОЗ) играет ведущую роль в патогенезе ИБС, атеросклероза [Wamholtz А.,1999; White CR.,1994], артериальной гипертензии [Dzau VJ.,1987], гиперхолестеролемии [Ohara Y.,1993; Rajagopalan S.,1996]. Увеличение концентрации веществ, свидетельствующих о прогрессировании оксидативного стресса, отмечается в плазме, миокарде, перикардиальной жидкости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и взаимосвязано с гемодинамическими нарушениями, ассоциированными с развитием ХСН [Dhalla AK.,1996;Diaz
Velez CR., 1996; Keith М.,1998]. К образованию АФК ведут многие метаболические пути, но основным их источником является дыхательная цепь митохондрий, цепь переноса электронов к кислороду, в которой в нормальных условиях с участием кислорода происходит синтез АТФ [Das DK.,1986; Halliwell В., 1997]. И поскольку скорость утилизации кислорода в сердечной мышце очень высока, миокард наиболее чувствителен к поражению АФК.
В нормальном миокарде постоянно образующиеся АФК утилизируются ферментами системы АОЗ или улавливаются «ловушками» свободных радикалов (элементами неферментативного звена АОЗ), тогда как в условиях ишемии и реперфузии снижение активности данных компанентов, ведет к гиперпродукции АФК [Tritto 1.,1998].
Именно поэтому необходимо раннее выявление нарушений энергетического обеспечения миокарда, состояния антиоксидантной защиты миокарда, что позволит, дифференцировано подходить к тактике ведения больных со сниженной сократительной способностью миокарда, определять способ медикаментозной коррекции и профилактики ишемически-реперфузионного повреждения миокарда до операции и в раннем реабилитационно-восстановительном периоде.
Весьма перспективным направлением, среди медикаментозных методов лечения больных с ХСН, является использование препаратов цитопротективного дейтвия [Карсанов Н.В., и соавт., 1999; Палеев Н.П., Санина Н.П., 1999; Джанашия П.Х. и соавт., 1999].
В качестве препарата выбора, обладающего одновременно кардиотропным и цитопротективным действием, в нашей работе, мы применяли препарат рефрактерин - это отечественный препарат, создание которого является результатом 25-летнего труда коллектива авторов [Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., 1990].
Рефрактерны - комбинированный препарат в состав которого входят: никатинамиддинуклеатид (НАД), Р-ацетилдигоксин, цитохром -С, инозин, оксифедрин. Этот препарат способен влиять на ликвидацию энергетического дефицита, на функционирование всех систем кардиомиоцита, повышать его функциональную активность и тем самым уменьшать тяжесть ХСН [Карсанов Н.В. и соавт., 1990,1995].
За последние несколько лет было проведено несколько исследований по применению рефрактерина у больных ХСН II-IV ФК, обусловленной ИБС и некоронарогенными заболеваниями миокарда. Так, было установлено, что рефрактерин, приводит к улучшению структурно-функционального показателей миокарда и показателей метаболизма у данной категории больных, в отличии от лечения традиционной комбинацией препаратов [Палеев Н.П., Санина Н.П., 1998; Джанашия П.Х. и соавт., 1999].
В НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева вопросам диагностики и лечения, больных с низкой фракцией выброса уделялось и уделяется огромное внимание. Вместе с тем вопросы диагностики, профилактики и лечения метаболических нарушений до сих пор остаются до конца нерешенными, особенно у больных со сниженной сократительной функцией миокарда ЛЖ в до и послеоперационный период.
Особое значение вопросы изучения и лечения метаболических нарушений у больных ИБС, приобретают в кардиохирургической клинике, так как во время оперативного лечения с применением искусственного кровообращения (ИК) создаются дополнительные условия для нарушения в системе антиоксидантной защиты и энергетического обеспечения.
Все вышесказанное определяет актуальность данной работы, которая позволит улучшить результаты хирургического лечения и определиться с тактикой лечения у больных ИБС с низкой фракцией выброса ЛЖ.
Цель исследования: изучить взаимосвязь между нарушениями в системе антикосидантной защиты и снижением сократительной функции левого желудочка у больных хроническими формами ишемической болезни сердца, перенесших операцию КШ и/или КШ в сочетании с реконструкцией левого желудочка на фоне применения рефрактерина. Задачи исследования:
1. Изучить влияние рефрактерина на показатели системы антиоксидантной защиты и активность нейрогуморальной системы до и после операции у больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда.
2. Провести анализ клинического состояния больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда до и в ранние сроки после оперативного лечения на фоне стандартной терапии и терапии рефрактерином.
3. Выявить особенности функционального состояния сердца у больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда до и после проведения КШ на фоне традиционной терапии и терапии рефрактерином.
Положения выносимые на защиту:
1. Комплексная оценка клинико-функционального состяния больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ, показателей состояния системы антиоксидантной защиты и энергетического состояния миокарда является необходимым этапом при подготовке к оперативному вмешательству.
2. В качестве базовой терапии ХСН II-IV ФК при подготовке к оперативному лечению и в послеоперационном периоде может быть использован 10-дневный курс рефрактерина в дозе 200 мг внутривенного капельного введения.
3. Применение рефрактерина позволяет в более короткие сроки эффективно воздействовать на метаболические нарушения в миокарде, тем самым оказывать положительное влияние на клинико-функциональное состояние больных с ХСН при подготовке к оперативному лечению и в послеоперационном периоде.
Научная новизна.
Впервые в отечественной литературе изучены изменения в системе антиоксидантной защиты миокарда у больных ИБС со сниженной сократительной функции ЛЖ до и после проведения КШ. Впервые показана эффективность добавления рефрактерина к комплексной терапии у больных с дисфункцией ЛЖ при подготовке к операции и в послеоперационном периоде. Применение рефрактерина в периоде подготовки больных ИБС к оперативному лечению, позволяет улучшить сократительную функцию миокарда уже в раннем реабилитационно-восстановительном периоде - ФВ повышается на 13% относительно наблюдаемой до операции. Показано, что в основе повышения сократительной активности сердца лежит восстановление редокс-потенциала системы энергетического обеспечения (НАД/НАДН) и поддержание баланса системы антиоксидантной защиты. Одновременное восстановление системы энергетического обеспечения и сократительной функции свидетельствует о том, что запускается процесс деремоделирования сердца, а не истощение энергетического резерва за счет повышения сократительной активности, как это происходит при применении кардиотонических средств негликозидной природы.
Полученные результаты позволяют предположить, что истощение резервных возможностей системы АОЗ у больных со значительно сниженной сократительной функцией левого желудочка может быть одним из факторов повышенного риска осложнений, большей выраженности реперфузионного (окислительного) и операционного стресса.
Практическая значимость.
В результате проведенных исследований предпологается улучшить качество диагностики состояния миокарда у больных со сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка. Показана эффективность применения рефрактерина на фоне комплексной терапии до и после хирургического вмешательства. Достоверно установлено улучшение функционального состояния миокарда на фоне терапии с добавлением рефрактерина в отличии от стандартногй терапии. Продемонстрировано, что использование специальных биохимических методов исследования крови для определения состояния системы АОЗ, наравне с функциональными показателями позволяет прогнозировать восстановление резервных возможностей системы АОЗ и проводить оценку эффективности консервативного лечения и профилактики ишемически-реперфузионного повреждения миокарда до операции и в раннем реабилитационно-восстановительном периоде.
Выражаю искреннюю благодарность своим научным руководителям -академику РАМН Лео Антоновичу Бокерия, д.м.н. Виктору Евсеевичу Маликову, а также член-корр. РАМН, профессору Ю.И.Бузиашвили, д.б.н. Г.В.Сукоян за поддержку и понимание. Без тесного контакта и участия с сотрудниками отделения хирургического лечения ишемической болезни сердца (зав.-д.м.н., профессор М.М.Алшибая), отделения сочетанных поражений коронарных и периферических артерий (зав.-д.м.н., профессор И.Ю.Сигаев), клинико-диагностического отделения (зав.-член-корр. РАМН, профессор Ю.И.Бузиашвили) НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, проведение данной работы было бы невозможно.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние рефрактерина на систему антиоксидантной защиты миокарда и функциональное состояние сердца у больных ИБС со сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка до и после реваскуляр"
Выводы
1. У больных с низкой фракцией выброса отмечается снижение активности показателей состояния антиоксидантной защиты по сравнению с нормой.
2. В период подготовки к операции рефрактерин повышает до нормы активность ферментов АОЗ - СОД, ГП и каталазы и следовательно восстанавливает компенсаторные возможности системы АОЗ- купирует оксидативное повреждение миокарда.
3. Применение рефрактерина в периоде подготовки больных ИБС со сниженной сократительной функцией к операции позволяет предотвратить снижение сократительной активности миокарда в раннем реабилитационно-восстановительном периоде - ФВ повышается на 13 % относительно наблюдаемой до операции.
4. После оперативного вмешательства у пациентов получавших традиционную терапию происходит незначительное адаптированное повышение активности ферментов АОЗ, тогда как у больных основной группы получавших рефрактерин значительно снижается выраженность энергетической недостаточности, и значительно повышаются резервные возможности системы антиоксидантной защиты.
5. Снижение адаптационных возможностей системы антиоксидантной защиты одновременно сопровождается повышением симпатоадреналовой активности.
Практические рекомендации
1. С целью подготовки больных ИБС со сниженной сократительной функцией к хирургической реваскуляризации миокарда и ведения больных в раннем реабилитационно-восстановительном периоде, необходимо использовать рациональную терапию с применением кардиотропного препарата рефрактерина. Применять рефраткерин в дозе 200 мг (2 флакона) разведенный в 100-200 мл физиологического раствора, внутривенно капельно. Курс лечения - от 10 до 20 дней в зависимости от тяжести заболевания.
2. Для купирования развития биоэнергетической недостаточности и восстановления резервных возможностей системы антиоксидантной защиты рекомендовать применение рефрактерина
3. В качестве выскоинформативного критерия оценки состояния системы АОЗ рекомендовать проведение комплексного диагностического теста:
- повышение активности ферментов АОЗ в сочетании со снижением редокс-потенциала рассматривать как маркер благоприятного прогноза течения послеоперационного периода
- сниженные значения ключевых ферментов антиоксидантной защиты в сочетании со снижение редокс-потенциала рассматривать в качестве маркера высокого риска прогрессирования сердечной недостаточности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Арзуманян, Милена Артемовна
1. Асымбекова Э.У. Диагностика и тактика лечения больных ИБС с обратимыми формами дисфункции миокарда левого желудочка: Дис. . д-ра мед.наук. М., 1999
2. Батыралиев Т.А., Беленков Ю.Н. Инвазивная кардиология: возможности и перспективы //Кардиология. 2001. - № 9. - С. 4-10.
3. Беленков Ю.Н., Саидова М.А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования.// Кардиология.- 1999.-№1.-С.6-13.
4. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции.//Русск. мед.журнал.-2000.-8 №17.- С.3-7
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента//Кардиология.,2001 .-№5-С. 100-104.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности.// М: Издательство «Медиа Медика».-2000.-С.49-53.
7. Бокерия JLA., Бузиашвили Ю.И., Сигаев И.Ю. и др. Наджелудочковые нарушения ритма после операции АКШ: возможности профилактики // Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания.- 2004.-№9.-С. 127-133.
8. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.И. Современные тенденции и перспективы развития коронарной хирургии.//Анн. Хирургии.-1999.-№4,-С.31-45.
9. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. Кардиология в кардиохирургии: эффективный симбиоз.// Бюлл. НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2004. - №3. - С.8-18.
10. Бокерия JI.А., Маликов В.Е., Сукоян Г.В., и др. Энергетический метаболизм эритроцитов при реваскуляризации миокарда // Клиническая физиология кровообращения. 2004. - № 2. - С.53-57.
11. Бокерия Л.А., Маликов В.Е., Сукоян Г.В., и др. Способы кардиопротекци и при хирургической реваскуляризации миокарда: Методические рекомендации/ под редакцией Л.А.Бокерия. М., 2003.
12. Браниште Т.А., Соколова Р.И., Жданов B.C., и соавт. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как фактор прогрессирования хронической аневризмы сердца // Кардиология. 2004. - № 5. - С. 4—7.
13. Браунвальд Е. Застойная сердечная недостаточность: опыт исследований за полвека // Клиническая физиология кровообращения 2004-№ 2.- С.5-15.
14. Вахляев В.Д., Недоступ П.К., Царегородцев Д.А. и соавт. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца // Росс. мед. журнал. -2000.-№4.-С. 47-50.
15. Галактионова Л.П., Молчанов, Ельчанинова С.А., Варшавский Б.А. Состояние перекисного окисление у больных с язвенной болезньюжелудка и двенадцатиперстной кишки.\\ Клин. лаб. диагностика, 1998; 6: 10-14
16. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимазации фармакотерапии острой ишемии миокарда //М. :Медицина.-2000. 360с.
17. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки по фармакологии средств метаболической терапии. М. Медицина.- 2001. -239с.
18. Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимазации фармакотерапии острой ишемии миокарда. // М.Медицина.- 2000. 360с.
19. Джанашия П.Х., Владыцкая О.В., Богданова Е.Я. и др. Применение рефрактерина в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью. //Росс, кардиол. журн. 1999. - № 2. - С. 11-16.
20. Карсанов Н.В. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердца.// Бюлл. экспер. биол. 1999. - № 8. - С. 124-140.
21. Карсанов Н.В., Джибгашвили И.К., Сукоян Г.В. и др., Положительное действие рефрактерина на резервные возможности и метаболизм миокарда при его перегрузке на фоне токсико-аллергического миокардита // Пат. физиол. 1999. №4. С.8-13.
22. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р. соавт. Нарушение сократительной функции миокарда при острой экспериментальной коронарной недостаточности : действие сердечных гликозидов// Экспер. клин, фармакол . 2000. - №2. - С.24-34
23. Костин В.И. Применение малата и НАД для коррекции кровоснабжения и кислородного баланса остроишемического миокарда.// Фармакол. токсикол. 1986. - №3. - С.44-46.
24. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Романова В.Е. и др. Энергизующие и антигипоксические эффекты. // Бюлл. экспер. Биол 1997. - №6. - С. 659662.
25. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестн. РАМН. -2000.-№9.-С.З 12.
26. Лукьянова Л.Д. Митохондрии в патологии // Пущино-Наука. 2001. -С.66-67.
27. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляционная патология // Под ред. Г.Н.Крыжановского. -М.Медицина. 2002. - С. 216-232.
28. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметатазидина в восстановлении функции спящего миокарда.// Кардиология- 2001, 41(5)- С. 18-25
29. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году.// Сердечная недостаточность, 2000, 1(1),8-16.
30. Мареев В.Ю. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН // Сердечная недостаточность. 2004. - №1. - С. 1718.
31. Мацкапишвили С.Т., Гукасян П.В., Камардинов Д.Х. и др.
32. Эндотелиальная дисфункция как ключевое звено развитияатеросклероза. Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции // Бюлл. НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания. 2004. - №9. - С.76-82.
33. Мухарлямов Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизм ее компенсации // М.: Медицина. 1978. - 248с.
34. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни.// Медицина.-2003.-№,- С. 10-15
35. Ольбинская Л.И. Современные представления о патогенезе сердечной недостаточности и ее лечении. // Росс. мед. вести. 2000. - № 2. - С. 4-9
36. Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н., и др. Хроническая сердечная недостаточность при некоронарогенных заболеваниях миокарда и действие рефрактерина. // Клин. мед. 1998. - №6 -С. 21-26.
37. Сернов Л.Н., Береговых В.В., Давидов Е.Р., Гацура В.В. Биотехнологиченский цитохром С // М., 1997. - С.132-137.
38. Слепнева Л.В., Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. // М. 1978. -С.468-469.
39. Терещенко С.Н. Возможности и перспективы инотропной терапии хронической сердечной недостаточности // Рус. мед. журнал. 1999. -№2. - С.67-70.
40. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности: Методические рекомендации.// М.: РКИ Соверо пресс -2002.-С.24-42.
41. Терещенко С.Н., Акимова А.С., Демидова И.В. и соавт. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности.// Кардиология.- 1999.- № 9.- С.48-53.
42. Фетисова Т.В., Фролькис Р.А. Биохимия инфаркта миокарда // Киев. -Наукова думка. 1976. - 167с.
43. Халмурадов А.Г., Романенко А.В. Ферментативный распад никотинамидных динуклеотидов в продольной мышце слепой кишки (taenia coli) морской свинки // Укр. биохим. журнал. 1980. - №6. -С.742-745.
44. Чигогидзе Н.А. Региональная сократительная функция миокарда левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца в аспекте хирургического лечения.// Дис.,канд.мед.наук.-М.-1984.-22.
45. Abete P., Napoli С., Santoro G., et al. Age-related decrease in cardiac intolertolerance to oxidative stress. J. Mol Cell Cardiol. 1999; 31:227-236.
46. Ansari M., Massie BM. Heart failure: how big is the problem? Who are the patients? What does the future hold? Am Heart J. 2003. - Vol. 146. -P.l-4.
47. Arrowsmith J.E., Crocott H.P., Reves J.G. et al. Central nervous system complications of cardiac surgery.// British J. of anaesthesia.-2000.-Vol.84(3).-P. 378-393.
48. Bast A. Oxidants and antioxidants: State of the art. Am Med J. 1991; 91:2S-13S.
49. Belch JJ., Bridges AB., Scott N., et al. Oxygen free radicals and congestive heart failure. Br. Heart J. 1991; 65:245-248.
50. Beller G.A., Gibson R.S. Sensitivity, specificity and prognostic significance of noninvasive testing for occult or know coronary disease.// Progr. Cardiovasc.Dis.-1987.-Vol.29.-P.241 -270.
51. Bito V., Heinzel F.R., Weidemann F. et al. Cellular Mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium // Circ. Res. 2004. -Vol.94. -P.794-801.
52. Boli R. Mechanism of myocardial stunning.// Circulation 1990-Vol.82.-P.723-738.
53. Boli R., Dawn В., Tang X.L. «Оглушенность» миокарда.// Медикография.- 1999-том 21 №2-С. 74-75.
54. Boli R. Myocardial stunning in man.// Circulation- 1992- Vol.86.- P. 16711691
55. Boli R., Patel BS.,Jeroudi MO., et al. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap a-phenyl N-tertbutyl nitrone.// J.Clin.Invest.-1998-Vol.82.-P. 476-485
56. Braunwald E., Bristow M.R. Congestive heart failure: fifty years of progress // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 14-23.
57. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation 1982- Vol.66,-P.1146-1149
58. Braunwald E. Stunning of the myocardium: an update.// Cardiovasc.Drag.Ther.-1991 -Vol.5 .-P.849-851
59. Braunwald E. Expanding Indications for beta-blockers in heart failure.// N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 22. - P. 1711 -1712.
60. Califf R., Hareell F., et al. The prognosis in the presence of coronary artery disease. «In Congestive hear failure». Ed. Braunwald E., Mock В., Watson J. NY., Grune and Stratton.- 1982.- P.31-40
61. Capewell S., McMurray J. Coronary heart disease trends in France and elsewhere//Heart. 2000. - Vol.84. - P.121-122.
62. Clarke K., Willis R. Energy metabolism and contractile function in heart during graded, isovolumic perfusion using 31P nuclear magnetic resonce spectroscopy // J. Mol Cell Cardiol. 1987. - Vol.19. - P. 1153-1160.
63. Cleland J.G., Swedberg К., Follath F., et al. The EuroHeart Failure Survey Programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in europe // Eur. Heart J. - 2003. - Vol.24. - P.442-463.
64. Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling concepts and clinical implications: a consensus paper from an International forum on cardiac remodeling // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. - Vol. 35(3). - P. 569580.
65. Cohn JN. Prognostic factors in heart failure: poverty amidst a wealthb of variables. J.Am Coll Cardiol. 1989; 14:571-573.
66. CoryaB.C., Rhillips J.F., Black M.J. et al. Prevalence of regional left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. //Chest. -1981.- Vol.79.-P.631-637.
67. Cowburn P.J., Cleland L.J., Coats A.J., et al. Risk stratification in chronic heart failure // Eur. Heart J. 1998 - Vol.19. - P. 696-710.
68. Darley-Usmar V., Halliwell B. Blood radicals: reactive nitrogen species, reactive oxygen species , transition metal ions and the vascular system .// Pharm.Res. -1996.-Vol.13.-P. 649-652.
69. Darley-Usmar V., Halliwell B. Nitronic oxide and oxygen radicals: Aquation of balance.//FEBS Lett. -1995 Vol.369.-P.131-135
70. Das DK., Engelman RM., Rousou JA., et al. Pathophysiology of superoxide radical as potential mediator of reperfusion injury in pig heart // Basic Res Cardiol. 1986. Vol. 81. - P. 155-166.
71. DeBianco R., Shabetal R., Kostuk W., et al. A comparison of oral milrinone, digoxin and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure //N.Engl. J. Med. 1989. - Vol.320. - P.677-683.
72. Delanty N, Reilly MP, Pratico D, et al. 8-Epi PGF2a generation during reperfusion: a potential quantitative marker of oxidant stree in vivo. Circulation. 1997; 95:2492-2499
73. Depre C., Kim S-J., John S.A., et al. Program of cell survival underlying human and experimental hibernating myocardium // Circ. Res. 2004. -Vol.94. -P.715-722.
74. Dhalla AK., Hill MF, Singal PK. Role of oxidative stress in the transition from hypertrophy to heart failure // J.Am.Coll Cardiol. 1996. - Vol. 28. -P.506-514.
75. Dhalla AK. Singal PK. Antioxidant changes in hyprtrophied and filling guinea pig hearts. Am.J.Physiol. 1994; 266:H1280-H1285.
76. Diaz-Velez CR., Garcia-Castineiras S., Mendoza-Ramos E., et al. Increased malondialdehyde in peripheral blood of patients with congestive heart failure // Am. Heart J. 1996. - Vol. 131. -P.l46-152.
77. DiCarli M.F., Davitson M., Little R. Value of metabolic imaging with positron emission tomography for evaluating prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. J. Am. Coll Cardiol. - 1994. - Vol. 73/ - P.527-533.
78. Dietz R. Current implementation of proven therapy in heart failure // Eur. Heart J. 2004. - Vol.6 (suppl. H). - P.H43-H48.
79. Du Toit J, Opie LH. Modulation of severity of reperfusion stunning in the isolated rat heart by agents alterning calcium flux at onset of reperfusion.// Circ.Res.- 1992-Vol.70.-P.960-967.
80. Du Toit J, Opie LH . Inhibitors of Ca2+- ATPase .pump of sarcoplasmic reticulum attenuate reperfusion stunning in isolated rat heart.//J. Cardivasc. Pharmacol.-1994.-Vol.24.-P.678-684.
81. Dzau VJ., Gibbons JH. Autocrine-paracrine mechanism of vascular myocytes in hibernation // Am. J. Coll Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P.991-1031.
82. Eaton L.W., Bulkley B. Expansion of acute myocardial infarction: its relationship to infarct morphology in a canine model // Circ. Res. 1981. — Vol.49.-P.80-81.
83. Ferrari R., Ceconi C., Cargnoni A., et al. Intracellular effects of myocardial ischemia and reperfiision: role of calcium and oxygen.// Eur. Heart J. 1986; 7:3-12.
84. Ferrari R.,Agnoletti L.,Comini L. et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure.// Eur. Hear. J.-1998- Vol.l9.-Suppl B.-P. B2-Bll.
85. Feuerstein G., Yue TL., Ma X., et al. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: Inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Prog Cardiovasc Dis. 1998; 41:17-24.
86. Folkers K., Littaru GP., Ho L., et al. Evidence for deficiency of coenzyme Qio in human heart disease. Int J.Vitam. Res. 1970; 40: 380-390.
87. Frank J.Giordano.Oxigen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure.// The J.of Clinical Investigation-2005 Vol.115.- P.500-508.98. .Halliwell B. Antioxidants in human disease: A general introduction // Nutr Rev. 1997. Vol. 55. - P.S44-S52.
88. Hearse D.J. Myocardial protection in ischemia and reperfusion. Principles, problems, and prospects // Medicographia. 1996. - Vol.18. - P. 22-29.
89. Hearse DJ. Stunning: a radical review.// Cardiovasc.Drag.Ther.-1991.-Vol.5.-P.853-876
90. Heusch G. Hibernating myocardium // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78. -P. 1055-1085.
91. Heyndrickx GR., Millard RW, McRitheie R.J. et al. Regional myocardial function and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs.// J.Clin.Invest.- 1975-Vol.56.-P.978-985.
92. Heyndrickx GR.,Baig H., Nellens P.et al. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary artery occlusion.//Am.J. Physiol.-1978-Vol.234.-P.H653-H659.
93. Holubarsch C., Hasenfuss G., Thierfelder L., et al. Left ventricular geometry, myocardial function and energetics of the dilated left ventricle // Herz.- 1991.-Vol.16.-P.298-303.
94. Jennings R., Ganote C. Structural changes in myocardium during acute ischemia //Circ. Res. 1974. - Vol. 35(Suppl.III). - P.156-168.
95. Ghatak A, Brar MJS, Agarwal A, et al. Oxy free radical system in heart failure and therapeutic role of oral vitamin E. Int J Cardiol. 1996; 57:119127.
96. GISSI 3: Effect of lisinopril and transdermal glyceryl Trinitrate singly and together on six week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994, Vol. 343, P. 1115-1122
97. Kammermeier H., Schmidt P., Jungling E. Free enegy change of ATP-hydrolysis: a causal factor of early hypoxic failure of myocardium? // J. Mol. Cell Cardiol. 1982. - Vol. 14. - P. 267-277.
98. Katz AM. Cardiomyopathy of overload a major determent of prognosis in congenstive heart failure.// N.Engl.J.Med.,-I990.-Vol.322(2).-P.100-110.
99. Kaul N., Siveski-Iliskovic N., Hill M., et al. Free radicals and the heart.// J.Pharmacol Toxicol Meths.-1993-Vol.30-P.55-67.
100. Keith M., Geranmayegan A., Sole MJ., et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. -P.1352-1356.
101. Keith M., Jeejeebhoy K.N., Sole M.J. The role of oxidative stress in congestive cardiac failure // Heart Failure. -1999. Vol.15. - P. 179-187.
102. Liao R., Nascimben 1., Friedrich J., et al. Decreased energy reserve in an animal model of dilated cardiomyophathy // Circ. Res. 1996. - Vol.78. -P.893-902.
103. Lochner A., Opie L.H., Owen P. et al. Oxidative phosphorylation in infarcting baboon and dog myocardium: effects of mitochondrial isolation and incubation // J. Mol. Cell. Cardiol. 1975. - Vol. 7 - P. 203-217.
104. Lopez A.D., Murray C.C. The global burden of disease, 1990-2020.// Nature Med., 1998, 4:1241-1243.
105. Lopaschuk G.D.,Kantor P.F et al. Оптимизация метаболизма сердечной мышцы: новый подход к лечению ишемической болезни сердца?// Медикография 1999 - том 20 № 2.-С.21-28
106. Mallat Z., Philip I., Lebret M., et al. Elevated levels of 8-iso prostaglandin F2a in pericardial fluid of patients with heart failure. Circulation. 1998; 97:1536-1539.
107. McMurray J, Chopra M, Abdullah I, et al. Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans. Eur Heart J. 1993; 14:1493-1498.
108. McMurray J, McLay J., Chopra M., et al. Evidence for enhanced free radical activity in chronic cobgestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am. J Cardiol. 1990; 65:1261-1262.
109. Meza M.F., Ramee S., Collins Т., et al. Knowledge of perfusion and contractile reserve improves the predictive value of recovery of regional myocardial function post-revascularization // Circulation. 1997. -Vol.96.-P.3459-3465.
110. Minino AM, Smith BL. Deaths: Prelimary data for 2000. Natl Vital Stat Rep 2001;49:1-40.
111. Mortensen SA, Vadhanavikit S, Folkers K. Deficiency of coenzyme Q10 in myocardial failure. Drugs Exptl Clin Res. .1984; X:497-502.
112. Munzel Т., Harrison DG. Increased superoxide in heart failure: A biomedical baroreflex gone awry.// Circulation,-.-1999.-Vol. 100.-P.216-218.
113. Myers ML, Bolli R, Lekich RF, et al. Enhancement of recovery of myocardial function after reversible regional ischemia. Circulation. 1985; 72(4): 915-921.
114. Nayler W.G., Poole-Wilson P.A., Williams A. Hypoxia and calcium // J. Moll. Cell Cardiol. 1979. - Vol. 11,- P.683-706.
115. Nishiyama Y., Ikeda H., Haramaki N., et al. Oxidative stress is related to exercise intolerance in patients with heart failure // Am. Heart J. — Vol.1998.-Vol. 135.-P.l 15-120.
116. Opie L.H., Недавно выявленные ишемические синдромы // Медикография -1999-том 20 № 2 С. 65-73
117. Opie L.H., Особенности метаболизма миокарда при ишемической болезни сердца // Медикография -1999-том 20 № 2-С.2-5
118. Opie L.H. Cardiac metabolism emergence, decline and resurgence. Part I.& II // Cardiovasc. Res. - 1992. - Vol. 26. -P.721-733.
119. Opie L.H, Coetzee WA. Role of calcium ions in reperfusion arrhythmias: relevance to pharmacologic intervention.// Cardiovasc.Drags Ther.-1988-Vol.2.-P. 623-638.
120. Opie L.H. New options in the managment of myocardial ischemia: rational for therapeutic intervention // Medicographya Ischemic Heart Desease. -1996.-Vol. 18.-P. 3-9.
121. Packer M., Lee WH., Kessleer PD. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure.// Circulation.-1987.- Vol.75.- P. 80-92
122. Packer JE., Slater TF., Wilson JL. Direct observation of a free radical interaction betwen vitamin E and vitamin C. Nature. 1979; 278:737-738.
123. Packer M. Positive inotropic agents for chronic heart failure //Heart Failure. -1993. Vol.9. - P.136-147.
124. Pagano D., Townend J.N., Parums D.V. et al. Przyklenk K., Kloner R.A. Ischemic preconditioning: exploring the paradox // Prog. Cardiovasc // Dis. 1998. - Vol. 40. - P. 517-547.
125. Packer M. Treatment of chronic heart failure // Lancet. 1992. - Vol.340. -P.92-95.
126. Palace VP, Hill MF, Farahmand F, et al. Mobilization of antioxidant vitamin pools and hemodinamic function after myocardial infarction. Circulation. 1999; 99:121-126.
127. Piper HM. The calcium paradox revisited: an artefact of great heuristic value. Cardiovascular Research, 45:123-127, 2000.
128. Perez NG.,Gao W.D.,Mordan E. Novel myofilament Ca " sensitizing properety of xanthine oxidase inhibitors.// Circ.Res.-1998 -Vol.83-P.423-430.
129. Pouleur H., Konstram MA., Benedict CR. Progression of left ventricular dysfunction during enalapril therapy: relationship with neurohormonal reactivation. Circulation. 1993; 8 8:1-293 A.
130. Prasad K., Gupta JB, Kalra J., et al. Oxidative stress as a mechanism of cardiac failure in chrinic volume overload in canine model. J Mol Cell Cardiol. 1996; 28:375-385.
131. Prasad K., Gupta J., Kalra J., et al. Oxygen free radicals in volume overload heart failure. Mol Cell Biochem. 1992; 11:55-59.
132. Rahimtoola S.H., The hibernating myocardium.// Am. Heart J.-1989-Vol.117.-P.211-221
133. Rahimtoola S.H. A respective on the large multicenter randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stable angina.// Circulation.-1985.-72( suppl Vol.)-Vol.l23- V.135
134. Rahimtoola S.H. Coronary bypass surgery for chronic angina.// Circulation-1982.-Vol.65 .-P.225-241
135. Rahimtoola S.H. Патофизиологическая концепция гибернации миокарда: определение,обоснование и клиническое значение.// Медикографияю-1999-Т.21 №2-С.76-79.
136. Rahimtoola S.H. Hibernating myocardium has reduced blood flow at rest that increases with low dose dobutamine.// Circulation.-1996.-Vol.94,-P.3055-3061
137. Reed J.C. Cytochrome C: can't live with it can't live without it // Cell. -1997.-Vol. 91.-P. 559-562
138. Ritter O., Neyses L. The molecular basis of myocardial hypertrophy and heart failure // TRENDS in Molecular Medicine. 2003. - Vol.9. - P. 313321.
139. Rogers W.J. Contemporary management of acute myocardial infarction // Am. J. Med. 1995. - Vol. 99. - P. 195-206.
140. Saffitz J.E., Yamada K.A. Do alterations in intracellular coupling play a role in cardiac contractile dysfunction. Circulation. - 1998. - Vol. 97. -P. 630-632.
141. Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal ans ischemic conditions.//Cardiovascular Research, 33:243-257, 1997.
142. Stewart JR., Blackwell WH., Crute SL, etal. Inhibition of surgically induced ischemia/reperfusion injury by oxygen free radical scavengers. J. Thorac Cardiovasc Surg. 1983; 86:262-272.
143. Timmis A.D. Plaque stabilization in acute coronary syndromes : clinical considaration// Heart. -2003. Vol.89. - P. 1268-1272.
144. The Treatment of Heart Failure // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. -P.736-753.
145. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Sfudy Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. -1993. -Vol. 342. -P.821-828.
146. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigation (HOPE). Effects of an angiotensin convening enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145-153.
147. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions //N. Engl. J. Med, 1992.-Vol. 327.- P. 685691
148. Thomas S.A., Fallavollita J.A., Suzuki G., Borgers M., canty J.M. Dissociation of Regional adaptations to ischemia and global myolysis in an accelerated swine model of chronic hibernating myocardium // Circ. Research. 2002. - Vol.91. - P.970-984.
149. Tritto I, Duilio C, Santono G, et al. A short burst of oxygen radicals at reflow induces sustained release of oxidized gluthatione from postischemic hearts // Free Rad. Biol. Med. 1998. - Vol.24. - P.290-297.
150. Vanoverschelde J.L., Gerber В., Pasquet A. Nuclear imaging for prediction of reversible left ventricular ischemic dysfunction after coronary revascularization: current status and future directions // Medicografia. -1996.- Vol.18.-P.35-41.
151. White CR., Brock ТА., Chang LY, et al. Superoxide and peroxynitrite in atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P.1044-1048.
152. Witte K., Thackray S., Banerjee T. et a. Update of ELITE-11, BEST, CHAMP, and IMPRESS clinical trials in heart failure.// Europ. J. Heart Failure- 2000- Vol.2- P. 107-112
153. Young J.B. Clinical trials with implications regarding heart failure therapy // Curr opinion in cardiol. 1997. - Vol.12. -P.407-412
154. Yellon D.M., Baxter G.F. Protecting the ischaemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarction: distant dream or near reality? -Heart, 2000, 83(4):381387.
155. Yellon D.M., Baxter G.F., Garcia-Dorado D. et al. Ischaemic preconditioning: present position and future directions. Cardiovasc. Res., 1998, 37:21-33.
156. Yusuf S.,Zucker D, Peduzzi P et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year resalts from randomized trials by Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet.1994.- Vol. 344.-P.563-570