Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изменение метаболизма миокарда при сердечной недостаточности, обусловленной некоронар...ными заболеваниями, под влнянием рефрак... и энергостима

л.

(«л

-Ъ На правах рукописи

о

САНИНА Наталья Петровна

УДК 615-45; 616.127-002

Изменение метаболизма миокарда при сер ччной недостаточности, обусловленной некоронаг' ными заболеваниями, под влиянием рефракт н энергостима

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Московском областном научн исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского.

Научные руководители:

Засл. деятель науки РФ, академик РАМН,

профессор, доктор медицинских наук Н.Р. Палеев

Засл. деятель науки РГ, академик АМН РГ, член-корр. РАМ

профессор, доктор медицинских наук Н.В.Карсанов

Официальные оппоненты:

Профессор, доктор медицинских наук

В.П.Померанцев

Профессор, доктор медицинских наук

П.Х.Джанашия

Ведущая организация: Медицинская академия им. Н.И.Сеченова.

Защита состоится "_"_ 1997 года в_час. на заседай]

диссертационного Совета Д.084.08.01 в Московском медицинском стомат логическом институте (ул. Долгоруковская, д.4.).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институ (ул.Вучетича, 10-а).

Автореферат разослан "_"_ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук,

профессор

Л.Л.Кириченко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы отмечается неуклонный рост некоронарогенных заболеваний миокарда (НЗМ), в связи с чем они продолжают оставаться одной из основных проблем в клинике внутренних болезней. По распространенности и тяжести ведущее место сре-ци НЗМ занимают миокардиты. На них приходится 9,2% общего числа кардиологических больных (Н.Р.Палеев и соавт., 1982) и 10-11% среди НЗМ 'М.И.Теодори, 1972, М.О.Янковская, М.А.Гуревич, 1979). Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) диагностируется в 6,5% случаев НЗМ (Sotos и :оавт., 1992; Macral, 1994), из них в 20-25% случаев она носит семейный характер (Hogye, 1994). И наконец, 25% НЗМ приходится на хроническое шкогольное поражение сердца (АПС) (ВОЗ, 1959). Перечисленные формы татологии очень часто осложняются сердечной недостаточностью (СН). Например, при ДКМП она развивается у 26% больных.

В 1994 году в России число больных хронической СН составило 3,5 ллн. (Е.И.Чазов, 1994 г.), а в США - более 3 млн. (Deedwania, 1995).

Сегодняшняя терапия СН, основанная на применении сердечных гли-;озидов (СГ), мочегонных препаратов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ Weber, 1995; Cohn, 1996) ориентирована, в основном, на создание благо-фиятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и пост-гагрузки. Ни одна из традиционных методик лечения не предусматривает армоничного воздействия на внутриклеточные процессы, приводящие к развитию дисфункции левого желудочка (ЛЖ) миокарда. И это несмотря [а то, что установлена связь СН с нарушением метаболизма и энергетиче-кого обеспечения миокарда (Н.Р.Палеев и соавт., 1982, 1996 а,б, 1997; íraunwald и соавт., 1992; Katz, 1990; М.А.Гуревич и соат., 1994; Г.В.Карсанов и соавт., 1984,1990,1995 а,б, 1996).

Попытки коррекции этих нарушений с помощью таких метаболиче-ких препаратов, как компоненты адениловой системы - АТФ, АМФ

(фосфаден), фосфокреатин (неотон), продукты деградации адениловых нук-леотидов (инозин или рибоксин, аденозин), субстраты цикла Кребса (сукцинат и малат натрия), фермент цепи переноса электронов - цитохром С, ключевой фермент гликолиза - фруктозо-1,6-дифосфат, оротовая кислота и ее соли, а также другие соединения (В.В.Гацура и соавт., 1993), не дали желаемого результата.

Новые препараты, рефрактерны и энергостим, обладающие способностью активно влиять на функционирование всех трех систем кардиомиоци-та, ответственных за акт сокращение-расслабление, улучшают ультраструктуру кардиомиоцита, повышают его функциональную активность и тем самым существенно уменьшают тяжесть СН.

Необходимость разработки надежных критериев оценки тяжести метаболических расстройств в кардиомиоците и эффективности коррекции биохимических сдвигов в крови и миокарде при лечении СН кардиотроп-ным средством рефрактерином и антигипоксантом энергостимом определили актуальность поставленных в работе задач.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить нарушения метаболических процессов в миокарде и иммунологических показателей при НЗМ и разработать принципы терапии СН, в основе которой лежит коррекция метаболических сдвигов с помощью двух новых препаратов - рефрактерина и энерго-стима.

ЗАДАЧИ: 1. Изучить особенности клинико-функционального состояния больных с СН, обусловленной НЗМ, и их связь с метаболическими нарушениями в миокарде при различной степени тяжести СН.

2. Изучить особенности ряда иммунологических показателей у больных с СН различной степени тяжести и возможность коррекции выявленных нарушений с помощью пептидного морфогена гидры (ПМГ).

3. Оценить эффективность рефрактерина и энергостима как средств коррекции метаболических нарушений в кардиомиоците и крови при НЗМ.

4. Выявить взаимосвязь между достигнутым улучшением показателей метаболизма миокарда, клинико-функциональным состоянием сердечно-:осудистой системы и качеством жизни больных НЗМ при лечении рефрак-герином и энергостимом в сравнении с традиционной терапией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в процессе лечения рефрактери-ном и энергостимом проведен комплексный анализ метаболических отклонений, отражающих эффективность образования энергии в миокарде, и кли-нико-функционального состояния больных с СН, обусловленной НЗМ. Разработана терапия рефрактерином и энергостимом, позволяющая достичь гакой степени коррекции метаболических нарушений, которая обеспечивает восстановление процесса образования энергии в кардиомиоците, что, в звою очередь, ведет к существенному улучшению центральной гемодинамики, устранению дисфункции миокарда и тем самым, в отличие от традиционной терапии, преодолению рефрактерное™ миокарда к медикаментозному воздействию и предотвращению развития гликозидной интоксикации.

Впервые получены сравнительные данные о влиянии терапии рефрактерином и энергостимом и традиционной терапии на показатели качества жизни и клинико-функциональное состояние больных СН, обусловленной НЗМ, в зависимости от степени тяжести СН. Выявлен выраженный антиаритмический эффект рефрактерина и энергостима и их способность снимать и предотвращать развитие гликозидной интоксикации при СН незави-:имо от степени ее тяжести.

Впервые изучены особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных с СН, обусловленной НЗМ, и возможность коррекции выявленных нарушений с помощью ПМГ.

Энергостим и рефрактерны могут быть также рекомендованы в качестве препаратов для лечения различных форм нарушений ритма и профилактики их возникновения на всех стадиях развития СН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Впервые показана эффективность применения рефрактерина и энергостима в терапевтическом стационаре для коррекции метаболических нарушений в миокарде у больных с СН, обусловленной НЗМ. Установлена корреляция биохимических и иммунологических показателей со степенью тяжести СН. Это позволило предложить новые критерии для диагностики, прогноза и коррекции СН при НЗМ. Выявлена корреляция биохимических показателей биоптатов и крови из коронарного синуса с аналогичными показателями периферической крови. Тем самым открыта возможность использовать методики определения содержания НАД, НАД-Н, цитохрома С, инозина, гликолитической активности, лак-тата и пирувата в периферической крови в сочетании с иммунологическими тестами определения экспрессии на мембранах Т-лимфоцитов гликопроте-идных молекул СД+-3, СД+-4, СД+-8 антигенов в качестве диагностических лабораторных тестов тяжести СН.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Методики определения содержания никотинамидадениндинуклеотида (НАД), его восстановленной формы (НАД-Н), цитохрома С, инозина, гликолитической активности, микрометоды контроля концентрации лактата и пирувата в периферической крови, а также иммунологические тесты определения экспрессии на мембранах Т-лимфоцитов гликопротеидных молекул СД-3, СД-4, СД-8 антигенов внедрены в практику работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ.

Разработанные способы лечения СН рефрактерином и энергостимом внедрены в терапевтическую практику в кардиопульмонологического отделении МОНИКИ, отделения кардиологии областного кардиологического

центра в г.Жуковский и кардиологического отделения Клинской районной больницы.

Материалы диссертационной работы легли в основу методических рекомендаций "Применение кардиотропного средства рефрактерина и анти-гипоксанта энергостима в лечении НЗМ".

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации представлены на II (Москва, 1996) и III (Москва, 1997) Всероссийском съезде "Человек и Лекарство", Всероссийской конференции "Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц» (Пущино, 1996), московской областной конференции "Ишемия миокарда" (Жуковский, 1996), I Российском конгрессе по патфизиологии (Москва, 1996).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, их обсуждению, выводов, а также списка литературы, включающего _ работ отечественных и_- иностранных авторов.

Диссертационная работа состоит из _ печатных страниц, включая

_таблиц и _рисунков.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексная оценка клинико-функционального состояния больного с СН, обусловленной НЗМ, значений и соотношений биохимических показателей, характеризующих нарушение метаболических процессов в крови, миокарде, а также иммунологических сдвигов в крови является необходимым этапом при определении рациональной терапевтической тактики. При этом контроль биохимических показателей миокарда (биоптатов) может осуществляться путем оценки соответствующих показателей крови.

2. В качестве базовой терапии СН II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, обусловленной НЗМ, может быть использо-

ван трехнедельный курс рефрактерина в дозе 200 мг внутривенно капельно в 100 мл 5% раствора глюкозы (в случае противопоказаний к использованию глюкозы - в 100 мл физиологического раствора).

3. Применение энергостима и рефрактерина позволяет эффективно корректировать нарушения метаболизма в миокарде и крови. Тем самым получена возможность влиять на основной патогенетический механизм возникновения, развития и прогрессирования СН.

Достигнутая нормализация биохимических показателей определяет существенное повышение качества жизни больного, которое коррелирует с улучшением клинико-функционального состояния и показателей центральной гемодинамики при I-IV ФК СН.

4. Терапевтический эффект рефрактерина характеризуется отсутствием гликозидной интоксикации и способностью преодолевать рефрактер-ность миокарда к медикаментозному воздействию, а также выраженным антиаритмическим действием.

5. Энергостим при СН I-IV ФК по NYHA проявляет выраженный антигипоксический эффект, существенно снижает выраженность нарушений ритма и проводимости, улучшает центральную гемодинамику, повышает толерантность сердца к физической нагрузке и может быть рекомендован как средство для профилактики гликозидной интоксикации.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включен 121 больной с различной степенью СН, обусловленной НЗМ (миокардит, миокардитический кардиосклероз (МК), ДКМП, АПС), в том числе 57 женщин и 64 мужчины в возрасте от 18 до 54 лет (средний возраст составил 39,3±8,2 лет) (Табл 1). С миокардитом было 44, с МК - 34, с ДКМП - 24, с АПС -19 больных (Табл 2).

ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

Все контрольная группа го основная группа <6 контрольная группа ункциональ I основная группа ный класс II контрольная группа сердечной основная группа 15 недостаточ» контрольная группа 24 ности III основная группа 25 контрольная группа 15 IV основная группа 16

Количество больных Средний возраст 60 38,5 ±8,5 61 40,1 ± 7,9 5 29,5 ± 3,4 29,7 ± 4,6 36,9 ± 8,2 33,1±6,8 40,5±9,6 38,9±692 39,8±7,5 38,6±6,6

Распоеделе- МУЖЧИН ние по полу: женщин Индекс массы 32 28 24,5 ± 2,3 32 29 24,5 ±1,8 3 2 23,8 ± 3,5 2 3 23,4 ± 4,3 10 6 24,5 ± 1,9 9 6 23,8 ± 2,9 13 11 26,8 ± 2,0 13 12 25,1 ±2,6 6 9 24,8 ± 2,9 8 8 24,6 ± 2,9

ПРИМЕЧАНИЕ: [индекс массы] = [масса, кг] / [рост, м]2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ГРУППАМ С УЧЕТОМ НОЗОЛОГИИ, ТЯЖЕСТИ СН И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Таблица 2.

Функциональным класс и длительность заболевания I ФК СН II ФК сн III ФК СН IV ФК СН Итого

Всего В тч с Д [мт. аяболеватя Всего В тч. с дпп. заболев»«* Всего В тч сдгмт мболеватя Всего В т.ч. с дшт. мболемтя

до 6 м- 6-1.5 г. 1,5-4 г > 4 лет до 6 м. 6-1,5 г. 1,5-4 г. > 4 лет до 6 м 6-1,5 г 1,5-4 г > 4 лет до 6 м 6-1,5 г 1,5-» г. > 4 лет

Группа НОЗОЛОГИЯ 5 о d Е 2 5 о f о Ж X О О i 2 X о О t О * Г О 1 2 X о О г о X О Контр. X и О Q. fX О У 5 о ё-х о V 5 о | Контр. X и о f S 5 О о. Е 2 X о О Контр. | 5 о Контр. | X о о Контр. X и О е- X О Ж X и О f 2 X о о 1 2 X и о f 2 X о О f 2 5 о 1 2

Миокардит 3 3 2 1 1 2 7 7 3 3 2 2 2 2 9 9 1 2 3 2 3 4 2 1 3 3 2 2 1 1 22 22

МК 2 2 1 1 1 1 8 7 3 1 3 2 2 4 5 4 1 1 2 2 3 3 3 1 1 2 2 18 16

ДКМП 0 2 2 7 7 1 2 2 1 1 1 3 3 4 4 1 1 1 2 2 1 11 13

АПС 0 0 4 4 1 1 3 3 6 5 1 1 3 3 2 1 10 9

Итого: 5 5 2 2 2 3 1 •f 5 16 5 6 3 5 4 4 4 25 24 2 5 6 5 9 10 8 4 16 15 2 3 3 3 6 6 5 3 61 60

Все обследованные больные рандомизированы в две группы: контрольную (60 больных со средним возрастом 38,5±8,5 лет) и основную (61 больной со средним возрастом 40,1±7,9 лет). В контрольной группе лечение проводили традиционной терапией, а в основной - рефрактерином и энерго-стимом.

В контрольной группе у 22 больных СН развилась на фоне миокардита, у 16 - МК, у 13 - ДКМП и у 9 - АПС. В основной группе у 22 больных СН обусловлена миокардитом, у 18 - МК, у 11 - ДКМП и у 10 - АПС). Клинические признаки СН I ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) наблюдали у 8,1% больных основной и 8,4% контрольной группы, II ФК-у 25,2 и 26,3%, III ФК - у И0 и 39,4%, IV ФК - у 26,4 и 27,3%, соответственно.

При постановке диагноза миокардит использовали классификацию Н.Р.Палеева и соавт. (1982), а также рекомендации NYHA, дополненные Take и соавт. (1981) и Ю.И.Новиковым (1988). Диагностика основывалась и на морфологических критериях эндомиокардиальных биоптатов Higuchi и соавт. (1990), заключающихся в появлении двух и более лимфоцитов, окруженных миофибриллами, в одном поле зрения при увеличении в 400 раз.

Признаком МК считали сохранение в течение 12 и более месяцев после перенесенного миокардита патологических изменений ЭКГ, органический характер которых подтверждался функциональными пробами и эндо-миокардиальной биопсией. Исключение ИБС проводили по критериям, рекомендованным ВОЗ, на основе клинико-функционального исследования

Диагноз ДКМП ставили на основе клинических и гемодинамических признаков воспаления и клинического и инструментального исключения других возможных причин быстрого развития кардиомегалии.

Диагноз АПС ставили с учетом наличия II стадии хронического алкоголизма по классификации А.А.Портнова и Н.И.Пятницкой (1973).

Больные обеих групп с учетом ЭхоКГ показателей (фракция выброса (ФВ) и размеры ЛЖ) разделены на три подгруппы. Первую составили 10 больных с I ФК СН и 21 больной со II ФК СН, у которых сократительнная способность ЛЖ не была снижена. Во вторую подгруппу вошли 10 больных со II ФК СН и 26 больных с III ФК СН, у которых ФВ была менее 45%, а конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ не превышал 6,0 см. В третью подгруппу вошли 11 больных с III ФК СН и 20 больных с IV ФК СН, у которых ФВ не превышала 30%, а КДР ЛЖ был более 6,0 см..

В работе использовали следующие функциональные методы исследования: клинический, электрокардиографический, холтеровское мониториро-вание ЭКГ, рентгеноконтрастный, эндомиокардиальная биопсия.

ЭхоКГ исследования проводили на аппарате VINGMED/CFM-75 фирмы "Diasonics" с датчиком 2,5-3,5 МГц методами двухмерной и доп-плер-эхокардиографии с регистрацией в М- и В-импульсно-волновом и непрерывно-волновом режимах и синхронной записью ЭКГ. Доплер цветное картирование проводили по общепринятой методике (В.В.Зарецкий, 1979).

У всех больных определяли содержание пиридиновых нуклеотидов (Bessho и соавт., 1989; Katsumi и соавт., 1986), цитохрома С (С.Р.Мардашев и соавт., 1969; Chance, 1957; Rosenthal и соавт., 1943) и инозина (Bakken и соавт., 1982), гликолитическую активность (Klein и соавт., 1976), а также содержание лактата и пирувата энзиматическим методом с использованием наборов фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия).

Изучение механизма участия иммунокомпетентных клеток в патогенезе инфекционно-аллергического миокардита и влияния на него ПМГ про-зедено по методике Г.В.Порядина и соавт. (1996) на лимфоцитах 31 здоро-зого донора и 18 больных миокардитом со II-IV ФК СН.

Для ориентировочной оценки качества жизни больных использовали зопросник, разработанный Миннесотстким университетом (1986), со стра-

тификацией по ФК СН (Rector и соавт., 1987). Он содержит 21 вопрос и адаптирован для больных с тяжелой CH. Для более полной оценки качества жизни больных использовали вопросник психологического статуса больного (Testa и соавт., 1993).

Статистическую обработку и корреляционный анализ полученных данных проводили по общепринятым методикам (Г.Ф.Лакин, 1990). Различия принимали как существенные при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ДЕЙСТВИЕ ЭНЕРГОСТИМА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ I-П ФК ПО NYHA У БОЛЬНЫХ С НЗМ.

Данная группа включает в себя 31 больного: 16 мужчин (7 в основной подгруппе и 9 в контрольной) и 15 женщин (6 и 9 соответственно). Средний возраст больных в основной подгруппе - 29,1 ±3,4 года, в контрольной -35,9±5,1 года. В ходе предварительного обследования с использованием указанных выше функциональных методов для уточнения ФК СН всем больным сделана ЭхоКГ с физической нагрузкой, которая и позволила выявить изменения фаз сердечного цикла, неадекватные нагрузке изменения ФВ, снижение толерантности к физической нагрузке (ЧСС не выше 120 уд./мин. при максимальной нагрузке не более 450 Вт).

При лечении больных контрольной группы использовали традиционную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами: индо-метацин в суточной дозе 200 мг или ортафен 100мг, рибоксин по две таблетки (200 мг) три раза в сутки.

В основной подгруппе на фоне той же противовоспалительной терапии применяли энергостим в дозе 100-200 мг внутривенно капельно в 100 мл 5% глюкозы в течение 14 дней.

Применение энергостима ведет к повышению толерантности к физической нагрузке, что проявляется в исчезновении такого симптома СН, как быстрая утомляемость, улучшении эмоционального статуса пациентов, нормализации ЧСС, изменении индекса Опье в сторону уменьшения потребления миокардом кислорода, снижении ФК СН (Табл 3). Весьма заметные изменения происходят в данных ЭКГ и холтеровского мониторирования. Во время предварительного обследования и в основной и контрольной группе синусовая тахикардия наблюдалась у 71-72% больных, экстра и па-расистолия - 55%, миграция водителя ритма - 32%, метаболические изменения миокарда - 70% и АУ-блокада I степени у 75% больных. После лечения энергостимом произошло снижение частоты синусовой тахикардии до 40%, экстра и парасистолии - до 39,5%, миграции водителя ритма - до 18%, метаболических нарушений - до 42% У больных контрольной группы после проведения противовоспалительной и метаболической терапии уменьшение частоты нарушений ритма и проводимости происходит в значительно меньшей степени (Табл 4).

В отличие от традиционной терапии, при лечении энергостимом, происходит увеличение ФВ на 11%, - на 10%, улучшается диастоличе-ская функция ЛЖ: отношение УЕ/Уд уменьшается на 10,6% (с 1,77 до 1,60).

Наряду с улучшением внутрисердечной гемодинамики в крови нормализуется отношение лактат/пируват (уменьшается с 85,4 до 36,5), увеличивается отношение НАД/НАД-Н (с 0,6 до 0,9) и быстро снижается содержание инозина (с 1,5 до 0,5 нмоль/мл, Табл 5). Следует подчеркнуть, что в группе больных с 1-Н ФК СН стойкие положительные биохимические сдвиги происходят уже на седьмой день лечения энергостимом. В контрольной группе также наблюдается нормализация биохимических показателей, коррелирующая с улучшением качества жизни больных, но лишь на 13-й день лечения.

СРЕДНИЙ ФК И ТЯЖЕСТЬ СИМПТОМОВ СН, ОБУСЛОВЛЕННОЙ МИОКАРДИТОМ И МИОКАРДИТИЧЕСКИМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ, ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭНЕРГОСТИМОМ. Таблица 3.

Показатель Контрольная группа (п=18) Основная группа (п-13)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Средний ФК СН 1,94 ±0,15 1,61 ±0,11* 1,85 ±0,08 1,08 ±0,18**

Симптомы СН Одышка - ортопноэ - учащенное дыхание (5-1 балл) 2,16 ±0,12 0,20 ±0,14* 2,08 ± 0,25 0,15 ± 0,11*

Хрипы влажные по всем полям - единичные в нижних отделах (3-1 балл) 1,00 ±0,14 0,05 ± 0,07* 0,62 ±0,15 Отсутствуют

Отеки ног с асцитом и/или плевр, выпотом - пастозность голени (3 -1 балл) 0,61 ±0,12 0,05 ± 0,07* 0,46 ±0,19 Отсутствуют

Увеличение размеров печени (+1 см - 1 балл) 1,94 ±0,36 0,44 ±0,17* 1,85 ±0,28 Отсутствуют

ЧСС: -(91-110 уд/мин) - 1 балл: - (более 110 уд/мин) -2 балла. 0,60 ±0,19 0,20 ±0,10* 9,92 ± 0,08 Отсутствуют

ПРИМЕЧАНИЕ: *- при сравнении средних величин до и после лечения внутри групп достоверность различий Р< 0,001 -0,05.

** - при сравнении с соответствующими значениями контрольной группы достоверность различий Р < 0,001 - 0,05.

ы

Содержание лактата и пирувата, НАД, НАД-Н, инозина, цитохрома С в крови больных НЗМ

до и после лечения энергостимом

ФК СН по ЫУНА НАД нмоль/мл НАД-Н нмоль/мл НАД + НАД-Н нмоль/мл НАД / НАД-Н Лактат мкмоль/мл Пируват мкмоль/мл Лактат / пируват Цитохром С нмоль/мл Инозин нмоль/мл

до лечении после лечения 11,8±2,9 17,1±2,2* 20,0±2,9 18,3±3,3 30,1±2,6 36,6±3,1* 0,60±0,08 0,92±0,16* 2,2±0,8 1,4±0,3* 35,3±9,1 43,3±11,4 65±6 36,7±13,8* 1,26±0,32 2,00±0,10* 1,50±0,20 0,98±0,32*

до лечения после лечения 8,99±2,19 12,30±1,25* 17,8±2,7 16,3±3,8 21,2±3,6 26,2±3,2 0,46±0,15 0,78±0,13* 5,6±0,9 2,3±0,6* 23,9±6,8 37,6±5,7 275±62 61±25* 0,95±0,27 1,63±0,35* 1,8±0,5 1,2±0,3

ПРИМЕЧАНИЕ: *- достоверность различий средних до и после лечения в каждой группе 0,001 < Р < 0,05.

ДЕЙСТВИЕ ЭНЕРГОСТИМА НА НАРУШЕНИЯ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ У БОЛЬНЫХ С СН 1-11 ФК ПО МУНА _Таблица 4.

ПРИЗНАКИ В контрольной группе (п=16) В основной группе (п-15)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Тахикардия 11 7 11 6

Очаговая дистрофия миокарда 12 9 10 6

Экстрасистолия: предсердная желудочковая 5 4 6 3

3 2 2 1

Парасистолия 1 1 1 1

Параксизмальная тахикардия 9 7 8 2

Параксизм фибрилляции предсердий 1 0 1 0

АУ блокада 1 степени II степени 12 0 11 0

2 0 2 0

Эктопический ритм и миграция водителя ритма 4 4 4 2

Блокады ножек пучка Гиса: БПНПГ БПВЛНПГ 4 4 3 3

3 3 2 2

Гипокалиемия 3 2 3 1

Слабость синусового узла 0 0 0 0

ДЕЙСТВИЕ ЭНЕРГОСТИМА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ Ш-1У ФК ПО ГЧУНА У БОЛЬНЫХ С ЮМ.

В этом разделе описаны результаты исследования действия энерго-стима, полученные на группе из 23 больных (15 мужчин, 8 женщин, средний возраст 40,5±4,5 лет), у которых СН развилась на фоне АПС (17 случаев) и ДКМП (6 случаев). Контрольную группу составили 13 больных, основную -10.

Больные контрольной группы получали лечение комбинацией диуретика (фуросемид в дозе 40 мг в сутки), вазодилататора (нитросорбид 80 мг или оликард по одной капсуле в сутки) и рибоксина (внутривенно 200 мг или по две таблетки три раза в день).

В основной подгруппе на фоне применения диуретика (в случае приступов одышки и снижения диуреза) и вазодилататора проводили лечение антигипоксическим препаратом энергостимом в дозе 200 мг в сутки внутривенно капельно в 100 мл 5% раствора глюкозы.

В контрольной группе выраженность симптомов СН на протяжении 21-24 дней лечения уменьшается на 58,6%, а средний ФК- на 12,0% (Табл 6).

Однако улучшение клинических симптомов СН в этой группе не сопровождается улучшением центральной гемодинамики: не изменяются КСР и КДР ЛЖ и ПЖ, а также УсГ, отсутствуют достоверные изменения ФВ и минутного объема (МО), нет существенного снижения давления в легочной артерии (ЛА). Таким образом, под воздействием терапии комбинацией диуретика, вазодилататора и рибоксина происходит диссоциация между симптомами ХСН, развившейся в связи с НЗМ, и показателями центральной гемодинамики, структурно-функциональным состоянием сердца.

Терапия энергостимом приводит к более выраженному ослаблению симптомов СН. Средний ФК СН уменьшается на 34% (с 3,15±0,15 до 2,1±0,2 Р<0,001) (Табл 6). Важно, что, в отличие от стандартной терапии, при лечении энергостимом происходит не только более существенное изменение клинических проявлений СН в сторону улучшения, но и значительно уменьшается КДР, КСР ЛЖ и КДР ПЖ (на 18%, 19% и 15% соответственно), возрастает на 24% скорость циркулярного укорочения волокон (Усг), на 26% ФВ и на 32% МО. При этом среднее давление в ЛА уменьшается с 26 до 16 мм рт.ст.

Системное артериальное давление (АД), как и в контрольной группе, достоверно не изменяется. Судя по изменению индекса Опье, только при лечении энергостимом снижается потребность миокарда в кислороде.

Если до курса энергостима фибрилляция и трепетание предсердий имели место у 41,2% больных основной группы, то после лечения эти нарушения ритма сохраняются только у 17,6% больных. Улучшение энергетических процессов в миокарде, по-видимому, лежит в основе нормализации БТ-Т, положительной динамики очаговой дистрофии.

Также отмечено улучшение метаболических процессов и электролитного дисбаланса (гипокалиемии), но в значительно меньшей степени, чем в основной группе.

Следует подчеркнуть, что на фоне терапии энергостимом в трех слу-[аях брадисистолической формы мерцательной аритмии наблюдалось уча-цение ритма до нормосистолии, а у двух больных произошло восстановле-ше синусового ритма.

В результате трехнедельного курса лечения энергостимом содержа-ше лактата в крови уменьшается в 2,9 раза. Так как содержание пирувата 1ри этом не изменяется, то отношение лактат/пируват резко снижается (в 3,5 1аза) и достигает уровня нормы. Содержание НАД возрастает в 1,85 раза, а 1АД-Н, наоборот, уменьшается в 1,6 раза. Это ведет к нормализации соот-гошения пиридиновых нуклеотидов и, как следствие, восстановлению регуляции этим соотношением соответствующих биоэнергетических процессов, частности, гликолитической активности эритроцитов, которая возрастает в ,5 раза по сравнению с уровнем, зафиксированным в контрольной группе Табл 5). Содержание основного фермента электронтранспортирующей ;епи митохондрий, цитохрома С, повышается в 1,6 раза.

Описанные биохимические сдвиги в крови при АПС и ДКМП оказа-ись аналогичными биохимическим сдвигом, зафиксированным в миокарде помощью эндокардиальной биопсии. Это означает, что при ДКМП и АПС крови, так же, как и в миокарде, развивается энергетический дефицит, а нергостим устраняет это энергодефицитное состояние. Следовательно, в словиях клиники по картине биохимических показателей крови с опреде-енной степенью вероятности можно судить о процессах, происходящих в :иокарде, и контролировать эффективность лечения энергостимом, рефрак-ерином и другими лекарственными средствами.

В контрольной группе, несмотря на применение рибоксина (инозина), зменения ни одного из перечисленных выше показателей не документиру->тся, за исключением некоторого снижения содержания лактата и тенден-ии к снижению инозина.

Применение энергостима сопровождается существенным повышением качества жизни больных (Табл 6).

ДЕЙСТВИЕ РЕФРАКТЕРИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СН П-Ш ФК ПО NYHA.

В эту группу вошли больные с СН II ФК (10) и III (26) с ФВ от 45%

до 30% и КДР ЛЖ не более 6,0 см. Средний возраст - 37,5±5,3 лет. В контрольной группе лечение проводили традиционным способом комбинацией СГ (строфантин К 0,05% 1,0 внутривенно, затем дигоксин в суточной дозе 0,25 мг) диуретика и вазодилататора, усиленной рибоксином. Средний ФК СН в этой группе больных до начала лечения составлял 2,69±0,23 или по балльной оценке выраженности симптомов СН - 10,24+0,85 балла (Табл 7).

В основной подгруппе лечение больных проводили рефрактери-ном в дозе 200 мг в 100 мл 5% раствора глюкозы, а при низком диурезе и выраженной одышке усиливали диуретиком (лазикс внутривенно или фурасемид в дозе 40 мг в сутки per os). Средний ФК в этой подгруппе до начала лечения был 2,63+0,08 при общей сумме баллов тяжести симптомов СН равной 10,1+0,75 (Табл 7).

Применение рефрактерина приводит к быстрому и выраженному улучшению состояния больных (Табл 7). В результате ни один из них не остается в исходном ФК СН и к двадцатому дню лечения средний ФК снижается до 1,7±0,1 (в контрольной группе до 2,22±0,18).

Урежение ритма на 15% у больных контрольной группы в шести случаях осложнилось гликозидной интоксикацией, появлением желудочковой экстрасистолии, что требовало уменьшить дозы или вовсе отменить СГ. В основной группе ЧСС уменьшается на 25%, и ни в одном случае интоксикация не отмечена.

Данные ЭхоКГ исследований свидетельствуют, что под влиянием рефрактерина КДР и КСР ЛЖ уменьшаются на 23,0% и 15,0%, соответственно, а аналогичные характеристики ПЖ-на 12,0% и 15,0%, Vcf увеличи-

Таблица 6.

ДЕЙСТВИЕ ЭНЕРГОСТИМА НА ФК, СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ХСН МНУ ФК ПО ИУНА

Функциональный класс и оценка тяжести симтомов в баллах Контрольная группа (п-13) Основная группа (п=10)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Средний функциональный класс сердечной недостаточности 3.16 ±0,25 2,79 ±0,18 3,15 ± 0,15 2,10 ±0.21

Симптомы сн Одышка - ортопноэ - учащенное дыхание (5-1 балл ) 3,81 ±0,15 2,77 ± 0,25 3,91 ±0,18 1,38 ±0,22

Хрипы влажные по всем полям - единичные в нижних отделах (3-1 1.69 ±0,20 0,33 ±0,13 1,68 ±0,15 0,25 ±0,12

Отеки ног с асцитом и/или плевр, выпотом - пастоэность голени (3 -1 2,36 ±0,15 0,48 ±0,15 1,75 ±0,21 0,23 ±0,15

Увеличение размеров печени (+1 см - 1 балл) 3,15 ± 0,15 1,15 ±0,35 3,45 ± 0,21 0,45 ±0,16

ЧСС: - ( 91 -110) -1 балл; - (более 110) -2 балла. 3,15 ±0,15 1,15 ±0,35 3,45 ±0,21 0,45 ±0,16

Обшая сумма 17,35 ±0,20 8,65 ± 0,30 17,40 ±0,20 4,85 ± 0,20

Качество жизни Тяжесть ХСН по Миннесотовскому опроснику 3,15 ±0,17 2,75 ±0,18 3,20 ± 0,20 1.20 ±0,15

Психологически хорошее самочувствие 2,41 ±0,15 2,85 ± 0,20 2,35 ±0,13 3,37 ± 0,37

Нарушение сна 2,89 ±0.14 1,65 ±0,15 2,84 ±0,13 0,75 ±0,15

Психологическое самочувствие 2,60 ± 0,15 2,01 ±0,18 2,54 ±0,15 1,21 ±0,23

[Хорошее самочувствие 2,58 ±0,15 2,65 ±0,13 2,62 ± 0,21 2,95 ± 0,05

Таблица 7. ДЕЙСТВИЕ РЕФРАКТЕРИНА НА СРЕДНИЙ ФК. СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ СИМПТОМОВ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ХСН Н-Ш ФК ПО МГНА

Функциональный класс и оценка тяжести симтомов в баллах Контрольная группа (п=18) Основная группа (п=18)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Средний ФК СН 2,69 ± 0,23 2,22 ±0,18 2,63 ± 0,08 1,70 ±0,10

Симптомы СН Одышка - ортопноэ - учащенное дыхание (5-1 балл ) 3,31 ±0,21 1,94 ±0,06 3,25 ± 0,24 0,40 ±0,19

Хрипы влажные по всем полям - единичные в нижних отделах (3-1 балг ) 1,20 ±0,25 0,18 ±0,01 1,42 ±0,24 0,10 ±0,08

Отеки ног с асцитом и/или плевр, выпотом - пастозн. голени (3 -1 балл) 1,65 ±0,21 0,29 ±0,16 1,48 ±0,20 отсутствуют

Увеличение размеров печени (+1 см - 1 балл) 2,98 ± 0,58 0,82 ± 0,33 3,01 ±0,31 0,40 ± 0,20

ЧСС: - (91-110)-1 балл; - (более 110) - 2 балла. 1,10 ±0,36 0,41 ±0,13 0,94 ± 0,22 отсутствуют

Общая сумма 10,24 ±0,85 3,84 ±0,15 10,10 ±0,75 0,90 ± 0,20

Качество жизни Тяжесть ХСН по Миннесотовскому опроснику 3,53 ±0,21 2,85± 0,23 3,62± 0,24 1,85± 0,23

Психологически хорошее самочувствие 2,14 ± 0,17 2,05 ±0,17 2,25 ± 0,37 3,21 ±0,18

Нарушение сна 2,19± 0,23 1,82 ±0,19 2,17 ±0,23 0,92 ± 0,09

Психологическое самочувствие 2,38 ±0,17 2,05 ±0,16 2.41 ±0,31 1.52 ±0,15

Хорошее самочувствие 2,00 ±0,15 2,23 ±0,10 1,90 ± 0,15 2,75 ± 0,09

вается на 28%, а ФВ - на 12%, происходит существенное снижение общего периферического сопротивления (ОПС) и давления в JIA. Улучшение систолической функции сердца под влиянием рефрактерина сопровождается выраженным улучшением его диастолической функции (Рис 1).

Стандартная терапия, усиленная рибоксином, при продолжительности 35-40 дней не ведет к достоверному изменению всех названных выше показателей.

Нормализация показателей центральной гемодинамики под влиянием рефрактерина коррелирует с изменением отношения лактат/пируват (падает более, чем в 3 раза), отношения НАД/НАД-Н (увеличивается в 1,37 раза), а также со снижением содержания инозина (в 1,5 раза) (Рис 2). В ту же сторону изменяются соответствующие показатели биоптатов миокарда.

В случае стандартной терапии имеет место, хотя и в существенно меньшей степени, чем под влиянием рефрактерина, снижение отношения лактат/пируват и проявляется тенденция к снижению содержания инозина в плазме крови.

Исходные значения показателей качества жизни больных обеих групп существенно не различаются. В результате применения рефрактерина динамика показателей качества жизни достоверно улучшается, тогда как в контрольной группе заметного влияния не отмечается (Табл. 7). Это дает основание говорить о более благоприятном прогностическом значении монотерапии рефрактерином.

ДЕЙСТВИЕ РЕФРАКТЕРИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НЗМ, ОСЛОЖНЕННЫМИ СН Ш-IV ФК ПО NYHA.

Контрольную группу составили 10 больных НЗМ с СН IV ФК и 5 с Ш

ФК с резко сниженной сократительной функцией миокарда (ФВ менее 30%, КДР более 6,0 см). В основную группу, получавшую терапию рефрактерином, вошли 10 больных с СН IV ФК и 6 с III ФК и соответствующими значениями ФВ и КДР.

Изменения показателей относительно исходного уровна (до лечения) в процентах

100 п

||

Лактат/пирумт НШ

I

МП

Инозин Н

Цитохроы С НАД ЯЯ НАД/НАД-Н 99 Гликолитмческая

активность

НАД-Н

Рае. 2. Д

После применения традиционной терапии комбинацией строфантина К 0,05% 1 мл или корглюкона 0,06% 1мл внутривенно, вазодилататора (оликард-40 по одной капсуле один раз в сутки или изокет 40 мг внутривенно капельно) и диуретика (лазикс в дозе 40-60 мг, а затем фурасемид в дозе 40-80 мг per os), усиленной введением метаболического препарата (рибоксиин 200 мг внутривенно или per os 6 таблеток по 200 мг в сутки) в течение одного месяца происходит уменьшение среднего ФК СН на 8% (с 3,7±0,2 до 3,3+0,1 при Р< 0,01).

Средний ФК СН в основной группе больных, лечение которых осуществляли рефрактерином (в дозе 200 мг в сутки внутривенно капельно в течение 1 часа в 100 мл 5% раствора глюкозы, а при противопоказаниях - в 100 мл физраствора), уже к двадцатому дню лечения снижается в существенно большей степени - на 25% (с 3,65+0,14 до 2,70±0,08 при Р< 0,001) (Рис 4А). Как и в описанных выше случаях применение рефрактерина не сопровождается гликозидной интоксикацией.

Под действием традиционной терапии не наблюдается достоверного снижения размеров ЛЖ и ПЖ (Рис 3), повышения VCf и, что особенно важно, не происходит достоверного увеличения ФВ (повышается всего на 4,2%) и МО. Такие результаты совпадают с данными Lee и соавт. (1982), Gheorghiade и Zarovitz, (1992) при тяжелой ХСН, обусловленной ДКМП и воспалительными поражениями миокарда.

ОПС у больных в основной подгруппе, в отличие от контрольной, снижается на 35% и сопровождается уменьшением среднего давления в JIA с 45 до 24 мм рт.ст. (Рис 4Б).

При лечениии рефрактерином КДР и КСР ЛЖ уменьшаются на 20 % и 15% соответственно, аКДРПЖ- на 18%, Vcf увеличивается на 35 %, а ФВ относительно исходного уровня повышается на 9% (Рис 3).

ы

14 12 10 8 б

100 ■ 80

Оценка симптомов ХСН по 19 бальной шкале

Функциональный класс по ЫУНА

1.5 +

Интегральная оценка качества жизни

12 -

10 •

Рис. 4А. Действие рефрактерина на симптомы ХСН и качество жизни

Среднее АД

14

12 ■

Индекс Опье

(уд/мин ■ мм рт.ст.)

ОПС

(дин/с см"5)

Среднее давление в ЛА (мм рт.ст)

Рис. 4Б. Действие рефрактерина на системное и легочное кровообращение при ХСН Ш-1\/ ФК

ч после лечения Рефрактерином

^— до лечения

— после традиционном терапии достоверность различий Р < 0,01

** - достоверность различий Р< 0,001

Следует отметить, что уменьшение перечисленных симптомов СН и показателей центральной гемодинамики в группе больных, леченных реф-рактерином, сопровождается уменьшением индекса Опье (Рис 4Б), тогда как у больных в контрольной подгруппе, получавших стандартную терапию, потребность миокарда в кислороде остается высокой.

Таким образом, лечение рефрактерином ведет к уменьшению симптомов СН, что коррелирует с улучшением показателей центральной гемодинамики, а также снижением постнагрузки (уменьшением ОПС) и предна-грузки, тогда как при стандартной терапии уменьшение симптомов СН не сопровождается существенным улучшением центральной гемодинамики.

В контрольной группе, несмотря на применение в комбинации рибоксина, нет существенного снижения соотношения лактат/пируват, степень повышения которого отражает тяжесть СН. Не повышается уровень глико-литической активности эритроцитов и плазмы крови. Отсутствие уловимых изменений в указанных показателях, по-видимому, является следствием того, что стандартная терапия, усиленная рибоксином, не приводит к повышению содержания НАД, и соответствующему снижению содержания НАД-Н, отношение которых, также как и их абсолютное содержание, является важным фактором в регуляции процесса гликолиза и цикла трикарбоновых кислот.

Указанные изменения в периферической крови достоверно отражают изменения в биоптатах и крови из коронарного синуса.

Adam и соавт. (1983) высказано предположение, что существует зависимость между отношением НАД/НАД-Н и механическим резервом сердечной мышцы. Методом поверхностной флуориметрии установлено влияние НАД на микроциркуляцию в миокарде (Kedem и соавт., 1981 и Костин и соавт., 1989).

Отношение НАД/НАД-Н отражает состояние ключевых звеньев цикла Кребса, гликолиза и переноса протонов в цепь окислительного фосфори-лирования, тогда как отношение лактат/пируват, которое традиционно используется для оценки тяжести ишемических и гипоксических процессов в миокарде, характеризует лишь зависимость процесса гликолиза от уровня кислорода в клетке. Более того, показана взаимосвязь между повышением содержания НАД-Н и степенью повышения ЧСС.

Многофакторный корреляционный анализ выявил взаимосвязь отношения НАД/НАДН не только с ФК СН, но и с Усс, диастолическим показателем Уе / Уа, что позволяет сделать вывод о значении биохимического теста НАД/НАД-Н в прогнозе течения НЗМ (Рис 5).

Рис. 5. Взаимосвязь суммы и отношения пиридиновых нуклеотидов с ФК СН

Суммарное содержание НАД и НАД-Н, нмоль/мл

ИЗМЕНЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФК СН И ВЛИЯНИЕ ПМГ НА НИХ

При миокардитах наблюдается повышение количества СБ8+ - клеток в периферической крови по сравнению со здоровыми людьми, мало зависящее от ФК СН. У больных с Ш-ГУ ФК СН наблюдается существенное повышение СБ4+-клеток, а у пациентов с II ФК СН их количество снижается.

ПМГ (0,1 - 10 нМ) не влияет на фетогемаглютинин (ФГА)-индуцированную пролиферацию лимфоцитов здоровых доноров и в 2-3 раза усиливает включение 3Н-тимидина лимфоцитами больных миокардитом с II-

III ФК СН. Лимфоциты больных с IV ФК СН демонстрируют ослабленный ответ на ПМГ. Кратковременная (1 час) инкубация лимфоцитов больных миокардитом с ПМГ (1 нМ) вызывает повышение числа С04+-клеток, выделенных из крови пациентов с II-III ФК и не влияет на поверхностный фенотип лимфоцитов больных с IV ФК СН. Продолжительная (16 часов) инкубация с ПМГ (1 нМ) лимфоцитов больных миокардитом с П-ШФК СН вызывает повышение числа С04+-клеток и снижение доли С08+-лимфоцитов.

Полученные результаты, с одной стороны, демонстрируют выраженный иммуномодулирующий эффект ПМГ при миокардитах, а с другой - косвенно указывают на нарушение рецепции и, возможно, продукции ПМГ у больных с тяжелым течением заболевания. Последнее наблюдение может иметь определенную диагностическую ценность, а также создает предпосылки для изучения возможностей клинического использования ПМГ.

ВЫВОДЫ: 1. У больных некоронарогенными заболеваниями миокарда усиление тяжести сердечной недостаточности сопровождается снижением содержания никотинамидадениндинуклеотида, цитохрома С и глико-литической активности, повышением содержания инозина и отношения лактат/пируват.

2. Биохимические сдвиги в крови коррелируют с аналогичными показателями биоптатов миокарда.

3. Применение рефрактерина и энергостима обусловило восстановление нормального содержания и соотношения пиридиновых нуклеотидов, цитохрома С, лактата и пирувата, повышение гликолитической активности крови, улучшение функциональной способности кардиомиоцита и миокарда в целом.

4. На фоне терапии рефрактерином и энергостимом улучшается клиническое состояние больных, снижается функциональный класс сердечной недостаточности, уменьшаются объемы камер сердца, повышается фракция

выброса и диастолическая функция миокарда, что приводит к улучшению качества жизни больных. При применении рефрактерина не наблюдается гликозидной интоксикации.

5. In vitro установлена способность пептидного морфогена гидры корректировать иммунологические сдвиги в лимфоцитах периферической крови. Это создает возможность использовать его как иммуномодулирую-щее средство в лечении миокардита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Так как достоверно установлена корреляция между биохимическими показателями биоптатов миокарда, крови из коронарного синуса и периферической крови, рекомендовать в качестве лабораторного теста тяжести СИ при НЗМ и контроля эффективности действия лекарственных средств определение содержания НАД, НАД-Н и их отношения, цитохрома С, инозина, лактата и пирувата, а также гликолитической активности в периферической крови.

2. Рекомендовать больным с НЗМ, осложненными СН II ФК, применение кардиотропного средства рефрактерина в дозе 200 мг в сутки внутривенно капельно в 100 мл глюкозы или физиологического раствора в течение 14 дней, а больным с III-IV ФК СН и существенно сниженной ФВ-курс рефрактерина в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно в течение 21-30 дней.

3. Применять антигипоксическое средство энергостим больным с I-IV ФК СН, развившейся при НЗМ и особенно при АПС, в дозе 200 мг внутривенно капельно в 100 мл физиологического раствора на протяжении 10-25 дней в зависимости от тяжести СН.

4. Рекомендовать использование определения экспрессии гликопроте-идных молекул CD+-3, CD+-4, CD+-8 - антигенов на мембранах Т-пимфоцитов в качестве лабораторного теста тяжести иммуно-зоспалительного процесса.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение рефрактерином хронической сердечной недостаточности, обусловленной некоронарогенными заболеваниями миокарда. Кардиология. -1997,- № 3.- С.51-55. (соавт.: Палеев Н.Р., Пронина В.П., Сукоян Г.В., Кар-санов Н.В.).

2. Применение энергостима при лечении тяжелой хронической сердечной недостаточности, обусловленной алкогольным поражением сердца. Клим. мед.. -1997,- № 4. - С.35-41. (соавт.: Палеев Н.Р., Пронина В.П., Кар-санов В.Н., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).

3. Действие нового кардиотропного препарата рефрактерина и антиги-поксического, антиишемического средства энергостима на некоторые биохимические показатели крови и биоптатов в процессе лечения сердечной недостаточности. Матер. Всероссийской конференции «Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц». - Пущино. 1996,-С.125-126. (соавт. Палеев Н.Р., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).

4. Применение рефрактерина при сердечной недостаточности у больных с некоронарогенными заболеваниями миокарда. Матер. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. 1996. - С. 18. (соавт. Палеев Н.Р., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).

5. Оценка методом допплер-эхокардиографии эффективности лечения сердечной недостаточности рефрактерином. Матер. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. 1996. - С.181. (соавт.: Палеев Н.Р., Пронина В.П., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).

6. Иммуномодулирующий эффект пептидного морфогена гидры у больных иефекционно-аллергическим миокардитом in vitro. - Доклад на I Российском конгрессе по патфизиологии, - Москва, 17-19 октября 1996. -С.68-71. (соавт.: Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Макарков А.И., Шуга-нов Е.Г., Порядин Г.В.).

7. Применение рефрактерина при сердечной недостаточности у больных с некоронарогенными заболеваниями миокарда. Матер, научно-практической кардиологической конференции "Актуальные вопросы лечения хронических форм ИБС".- Жуковский. 1996. - С.52-53 (соавт.: Палеев Н.Р., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).

8. Оценка методом доплер-эхокардиографии эффективности лечения сердечной недостаточности рефрактерином. Матер, научно-практической кардиологической конференции "Актуальные вопросы лечения хронических форм ИБС". - Жуковский. 1996. - С.53-54 (соавт.: Палеев Н.Р., Пронина В.П., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.).