Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Влияние различных методов предоперационной лучевой терапии на отдаленные результаты лечения больных операбельным раком толстой кишки

(Я)

НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ РАДИОЛОГИИ ИМ. Н.Н. АЛЕКСАНДРОВА

. 3 О/.

УДК 616.348-006.6-08

— _ мл Г' ......

РОЛЕВИЧ ИЛЬЯ ИГОРЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

14.00 14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МИНСК-1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии I медицинской радиологии им. Н Н.Александрова

Научный руководитель.

Лауреат Государственной премии Республики Беларусь, доктор медицинских наук, профессор СУКОЛИНСКИЙ В.Н.

Научный консультант:

Лауреат Государственной премии Республики Беларусь, доктор медицинских наук, профессор МУРАВСКАЯ Г.В.

Официальные оппоненты:

Лауреат Государственной премии Республики Беларусь, доктор медицинских наук, профессор КРУТИЛИНА НИ. Доктор медицинских наук ЗАЛУЦКИЙ И.В.

Оппонирующая организация

Витебский государственный медицинский институт

Защита состоится 959 г. в /Г час. на заседании Совет

по защите диссертаций Д 03 12.01 при Научно-исследовательском институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александроаа (223052, г.Минс пос. Лесной-2, тел. 269-55-95).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научн( исследовательского института онкологии и медицинской радиологии и/ Н.Н.Александоова.

Автореферат разослан 1999 г.

Ученый секретарь

Совета по защите диссертаций кандидат медицинских наук

Т.С.Касьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

Согласно данным Белорусского канцер-регистра, заболеваемость раком ободочной кишки у мужчин с 9,8 на 100000 в 1989 году к 1998 году увеличилась до 14,6. У женщин заболеваемость раком ободочной кишки с 11,4 на 100000 в 1989 году к 1998 году достигла 16,2. Смертность у мужчин за тот же период при раке ободочной кишки возросла с 6,3 до 9,3 на 100000, у женщин эти показатели составили 7,4 и 10,5 соответственно.

5-летняя выживаемость больных, оперированных по поводу рака толстой кишки, за последнее время увеличилась незначительно (Мельников Р.А. и др., 1989; Pañis Y. et al., 1994) и, по данным большинства авторов, составляет 2545% (Crocetti Е. et al., 1996; Hermanek Р. Jr. et al., 1994; Pañis Y. et al., 1994). После радикальной операции 5-летняя выживаемость больных раком толстой кишки не превышает 43-67%, а десять лет после радикальной операции живут лишь 25-58% больных (Conti A.et al., 1988; Makela J. et al.,1995; Ebling 2. et al., 1989),

Основными причинами, препятствующими стойкой излеченности от рака толстой кишки являются местные рецидивы (у 39% из общего числа больных с рецидивом заболевания) и отдаленные метастазы (у 45% из общего числа больных с рецидивом заболевания), возникшие после радикальных операций; в остальных случаях (16% из общего числа больных с рецидивом заболевания) наблюдается диссеминация опухолевого процесса по брюшине (Tateishi М. et al., 1995). Желание улучшить отдаленные результаты хирургического лечения рака толстой кишки привело к попытке сочетать радикальное удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов с различными дополнительными воздействиями на опухоль, понижающими жизнеспособность последней. Одним из таких способов явилось дополнение хирургического вмешательства лучевым воздействием на опухоль и зоны регионарного метастазирования.

Наибольшее преимущество перед другими методиками лучевой терапии, как компонента комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, имеет методика предоперационного облучения первичной опухоли и регионарных зон с применением крупных фракций, основанная на концепции подведения суммарной очаговой дозы, изоэквивалентной канцерицидной - 6070 Гр (т.е. до 100 и более ед. ВДФ) (Г.В.Муравская,1985), так как этот режим

облучения не удлиняет время предоперационного лечения, сохраняет репаративные способности нормальных тканей для заживления операционной раны, вызывая при этом выраженные повреждения опухолевых клеток.

Применение предоперационной лучевой терапии на фоне антиоксидантного комплекса «АК» (Т.С. Морозкина, В.Н. Суколинский, 1986), позволило значительно улучшить трехлетние результаты хирургического лечения рака толстой кишки (Е.Г. Мороз, 1996).

Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют сведения о 5-летней выживаемости больных после данного метода комбинированного лечения, хотя именно этот показатель является основным при оценке эффективности лечения рака. Не проведена сравнительная оценка эффективности методов комбинированного лечения больных раком толстой кишки с применением в предоперационном периоде различных доз лучевой терапии. Не исследовано влияние различных методов предоперационной лучевой терапии, в том числе с применением «АК», на снижение риска развития местных рецидивов и отдаленных метастазов рака толстого кишечника. Не оценен характер и количество поздних постлучевых осложнений.

Связь работы с крупными научными программами и темами

Исследование проводилось в рамках следующих научных программ:

1. «Изучить биологические особенности и механизм избирательного химиорадиозащитного действия антиоксидантного комплекса витаминов («АК») для повышения противоопухолевого эффекта химиолучевой терапии и резистентности организма к химиолучевым повреждениям» (№ госрегистрации -01.9.10024888, 1991-1993 гг.).

2. «Разработать методы комбинированного лечения больных злокачественными опухолями органов желудочно-кишечного тракта с использованием препаратов антиоксидантного действия» (№ госрегистрации -19941749, 1994-1996 гг.).

Цель исследования

Изучить влияние различных разовых и суммарных доз предоперационной лучевой терапии в сочетании с радиомодификатором «АК» на отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком толстого кишечника.

Задачи исследования

1. Изучить реакцию организма и опухоли на различные дозы пред-

операционной лучевой терапии, проводимой под защитой организма антиоксидантным комплексом «АК». у больных раком толстого кишечника в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

2. Оценить влияние различных методов предоперационной лучевой терапии на частоту развития местных рецидивов и отдаленных метастазов рака толстого кишечника в течение 5 лет после операции.

3. Изучить эффективность различных методов предоперационной лучевой терапии в условиях радиомодификации антиоксидантным комплексом «АК» а повышении 5-летних результатов хирургического лечения больных раком толстого кишечника.

4. Дать рекомендации практическому здравоохранению по применению наиболее эффективных методов лечения больных раком толстого кишечника.

Методология и методы проведенного исследования

Рандомизация проводилась методом последовательных номеров с использованием таблицы случайных чисел. 5-петняя выживаемость, а также риск развития местных рецидивов и отдаленных метастазов в течение 5 лет после лечения рассчитывался с помощью динамического метода, в основе которого лежит построение таблиц дожития с определением вероятности смерти (развития местного рецидива, отдаленных метастазов рака) в каждом году наблюдения.

Научная новизна полученных результатов

Впервые доказано, что у больных раком толстого кишечника применение в предоперационном периоде лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 6 Гр, суммарная очаговая доза 30 Гр), в условиях антиоксидантной защиты организма препаратом «АК» препятствует развитию местных рецидивов опухоли и значительно снижает частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с хирургическим лечением и общепринятыми методами комбинированного лечения с подведением в предоперационном периоде лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная очаговая доза 20 Гр).

Впервые показано, что при применении интенсивной предоперационной лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 6 Гр. суммарная очаговая доза 30 Гр), на фоне приема «АК» у больных раком толстого кишечника не

увеличивается риск поздних лучевых осложнений по сравнению с комбинированным лечением больных раком толстой кишки с подведением в предоперационном периоде лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная очаговая доза 20 Гр).

Установлена прямая зависимость отдаленных результатов лечения от величины суммарной очаговой дозы предоперационной лучевой терапии при условии обязательного применения высокоэффективного радиозащитного средства избирательного действия - «АК».

Практическая значимость полученных результатов

Важными являются данные об отсутствии поздних лучевых осложнений при применении предоперационной лучевой терапии в разовой очаговой дозе 6 Гр и суммарной очаговой дозе 30 Гр, что делает возможным и безопасным использование этого метода в онкологических учреждениях при комбинированном лечении больных раком толстого кишечника.

Большое практическое значение имеют полученные данные по значительному улучшению отдаленных результатов лечения больных с операбельным раком толстого кишечника при применении предоперационной лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 54 Гр, подведенным в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 6 Гр, суммарная очаговая доза 30 Гр), в сочетании с антиоксидантным комплексом «АК» по сравнению не только с хирургическим лечением, но и с комбинированным лечением рака толстой кишки с предоперационной лучевой терапией в дозе, изоэквивалентной 32 Гр, подведенным в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная очаговая доза 20 Гр), что позволяет улучшить отдаленные результаты лечения, практически снизить частоту развития местных рецидивов рака до 0%.

Широкое применение разработанного метода лечения позволяет существенно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком толстой кишки, что, в свою очередь, значительно снизит количество больных, требующих повторных оперативных вмешательств (при местных рецидивах рака), симптоматической терапии (при развитии отдаленных метастазов), а также инвалидности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Предоперационная лучевая терапия в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная очаговая доза 20 Гр), не оказывает влияния на частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и показатели 5-летней выживаемости больных раком толстой кишки.

Применение в предоперационном периоде у больных раком толстой кишки лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 6 Гр, суммарная очаговая доза 30 Гр), в условиях антиоксидантной защиты «АК» препятствует развитию местных рецидивов опухоли и значительно снижает частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с хирургическим лечением и методами комбинированного лечения с подведением в предоперационном периоде лучевой терапии в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (разовая очаговая доза 5 Гр, суммарная очаговая доза 20 Гр), в течение 5 лет после операции, а также не увеличивает риск развития поздних постлучевых осложнений.

Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком толстого кишечника находятся в прямой зависимости от величины дозы предоперационной лучевой терапии, проводимой с одновременной защитой организма антиоксидантным комплексом «АК».

Личный вклад соискателя

Самостоятельно провел анализ медицинской документации всех больных, получивших хирургическое или комбинированное лечение. Оценил и обобщил полученные по запросам сведения о состоянии и судьбе пролеченных больных. Самостоятельно провел статистическую обработку полученных данных, анализ результатов исследования. Освоил методику комбинированного лечения больных раком толстого кишечника и внедрил её в Минском городском клиническом онкологическом диспансере. Подготовил методические рекомендации «Комбинированное лечение рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела прямой кишки».

Апробация результатов диссертации

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры онкологии и медицинской радиологии Белорусского государственного института

усовершенствования врачей (18.01.1999), межотделенческой научной конференции Минского городского клинического онкологического диспансера совместно с кафедрой онкологии Минского государственного медицинского института (11.02.1999), расширенном заседании Ученого Совета НИИ онкологии и медицинской радиологии (18.02.1999). Основные материалы диссертации доложены на 8-й конференции хирургов-гастроэнтерологов (Страсбург, Франция, 1998), международном симпозиуме «Пантенол и другие производные пантотеновой кислоты: биохимия, фармакология и медицинское применение» (Гродно, 1998).

Опубликованность результатов

По результатам исследований опубликовано 8 научных работ, в том числе подготовлены методические рекомендации «Комбинированное лечение рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела прямой кишки».

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 176 работ. Работа изложена на 91 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили данные о 212 больных раком толстого кишечника, находившихся на лечении в проктологическом отделении НИИ онкологии и медицинской радиологии в 1986-1997 годах. В исследование включались больные резектабельным раком ободочной и ректосигмоидного отдела прямой кишки, у которых к началу лечения не были выявлены отдаленные метастазы.

Из исследования исключались больные старше 70 лет, больные с первично-множественным раком, с осложненными формами рака толстой кишки (острая кишечная непроходимость, перифокальное воспаление, кровотечение, перфорация), с отдаленными метастазами рака толстой кишки, больные с Х-Х1 степенью операционного риска, больные, имеющие активную форму туберкулеза или получающие противотуберкулезную терапию, больные сахарным диабетом, циррозом печени, с сопутствующими заболеваниями, сопровождавшимися выраженным нарушением жизненно важных функций

организма (сердечная недостаточность, легочная недостаточность и др.), Зольные, у которых амплитуда смещения опухоли была более ±5 см (по данным ирригоскопии), больные, отказавшиеся от предложенного лечения, эодственники сотрудников НИИ ОМР

Исследование проводилось в трех группах больных раком ободочной и эектосигмоидного отдела прямой кишки, получивших различные схемы комбинированного лечения, а также в группе контроля, в которой было проведено хирургическое лечение (100 больных). Облучение у больных I ■руплы (28 пациентов) и II группы (29 пациентов) проводилось до суммарной эчаговой дозы (СОД) 20 Гр (56,6 уел ед. ВДФ), что изоэквивалентно 32 Гр, подведенным в режиме обычного фракционирования дозы, ежедневно в разовой очаговой дозе (РОД) 5 Гр. У больных III группы (55 пациентов) предоперационная лучевая терапия проводилась ежедневно в РОД 6 Гр до СОД 30 Гр (93,7 усл. ед. ВДФ), что изоэквивалентно 54 Гр, подведенным в режиме обычного фракционирования дозы, на опухоль и в РОД 5 Гр до СОД 20 Гр, что изоэквивалентно 32 Гр. подведенным в режиме обычного фракционирования дозы, на весь объем облучения. Для профилактики постлучевых осложнений больные II и III групп принимали внутрь за 24 часа до каждого сеанса лучевой терапии антиоксидантный комплекс «АК».

В объем облучения включались первичная опухоль, зоны субклинического распространения злокачественных клеток (не менее 5 см в каждую сторону от границ клинически определяемого опухолевого очага) и зоны регионарного метастазирования. Объем облучения рассчитывался так, чтобы все эти области находились в зоне 100-80% изодозы. Оперативное вмешательство выполнялось на 1-3 сутки после окончания лучевой терапии при стандартной предоперационной подготовке. Объем предстоящего хирургического вмешательства определялся консилиумом врачей до операции, исходя из распространенности опухолевого процесса и сопутствующей патологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Степень выраженности токсических реакций оценивалась по критериям, рекомендованным ВОЗ. Токсические проявления лучевой терапии в I группе были отмечены у 16 пациентов: у 15 (53,5+9.6%) больных I группы имелись реакции легкой степени тяжести и у 1 (3.6±3.6%) была зарегистрирована токсическая реакция II степени тяжести по ВОЗ

Во II группе, в которой пациенты получали предоперационную лучеву! терапию в СОД 20 Гр на фоне приема антиоксидантного комплекса «АК: токсические проявления лучевой терапии легкой степени тяжести был зарегистрированы у 4 пациентов (13,8±6,5%).

В группе с предоперационной лучевой терапией в СОД 30 Гр на фон приема «АК» токсические явления лучевой терапии были выявлены у 1 пациентов: у 10 больных {18,2±5,2%) легкой степени тяжести, у 1 больног (1,8±1,8%) температурная реакция, характеризуемая по ВОЗ как реакция степени тяжести. У одной пациентки III группы был прерван предоперационны курс лучевой терапии из-за развившихся парестезии нижних конечноств! (тяжелая токсическая реакция).

Число токсических реакций I степени тяжести в I группе было достоверна больше, чем в группах II и III (р<0,02). Группы II и III по этому показатели достоверно не различались.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что увеличена СОД предоперационной лучевой терапии до дозы, изоэквивалентной 54 Гр i режиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр и СОД 30 Гр), на фоне защить организма антиоксидантным комплексом «АК» сопровождается уменьшениеГ" числа лучевых реакций по сравнению с лучевой терапией в дозе изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 5 Гр, СО/ 20 Гр), без применения «АК».

Посттерапевтические изменения в опухолях в группах комбинированной лечения по своей выраженности достоверно не различались. Это можнс объяснить коротким интервалом (1-3 дня) между окончанием лучевой терапии i операцией. За это время повреждения, полученные опухолевыми клетками i тканями в процессе предоперационной лучевой терапии, не успевали получит! свое морфологическое проявление.

В контрольной группе у 27 больных было 34 осложнения. У 7 пациентов группы зарегистрировано 8 осложнений. У 8 пациентов II группы - 11 осложнений, в III группе у 13 пациентов было 21 осложнение. При сравнена частоты послеоперационных осложнений в группах хирургического контроля к группах комбинированного лечения достоверных различий получено не было.

Во II группе от перитонита вследствие несостоятельности анастомозе умерли двое больных (6,9±4.8%). В III группе одна больная умерла от перитонита, двое больных умерли от острой почечной недостаточности и одиь

щиент умер от тромбоэмболии легочной артерии - послеоперационная ¡тальность составила (7.3±3,5%). По числу больных, умерших от осложнений послеоперационном периоде, достоверных различий между группами ¡лучено не было.

В группе хирургического контроля местные рецидивы были выявлены у ести из 100 больных, причем на первом году наблюдения - у четырех, у IHoro на втором и у одного на третьем году наблюдения.

В I группе с предоперационным облучением 20 Гр местный рецидив в ¡брюшинной клетчатке выявлен на втором году наблюдения у одного из 26 зльных. Во II группе (у 23 больных) и в III группе (у 42 больных) местных эцидивов рака толстой кишки выявлено не было.

Риск развития местного рецидива в течение 5 лет после лечения в знтрольной группе составил 6,8+1,7%. В группе с предоперационной лучевой эралией в СОД 20 Гр риск развития местного рецидива рака в течение 5 лет зеле лечения был несколько выше, чем в группе хирургического контроля и эставил д,7±8,3%. Риск развития местного рецидива в течение 5 лет после роведенного лечения во II группе составил 0.0±3,7%, но этот показатель остоверно не отличался от показателей I группы и хирургического контроля, иск развития местного рецидива рака толстой кишки в III группе в течение 5 ет после лечения (0.0+2,0%) был достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с онтрольной группой.

Таким образом, предоперационная лучевая терапия в РОД 5 Гр и СОД 20 р (что изоэквивалентно 32 Гр в режиме обычного фракционирования) на фоне АК» привела к уменьшению риска местного рецидива рака толстой кишки, а величение СОД предоперационной лучевой терапии до дозы, 130эквивалентн0й 54 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр и ;ОД 30 Гр), привело к достоверному уменьшению риска развития местного »ецидива рака толстой кишки (р<0,01 по сравнению с группой хирургического онтроля).

При анализе частоты возникновения местных рецидивов в группах в >азличными методами комбинированного лечения рака толстой кишки, а также руппе хирургического контроля в зависимости от гистологической структуры )пухоли, выявлены достоверные различия для риска развития местных >ецидивов умеренодифференцированной аденокарциномы. Риск развития лестных рецидивов умеренодифференцированной аденокарциномы в течение

5 лет после лечения в III группе (0,0+2,8%) был достоверно ниже, чем в групг хирургического контроля (10,5+2,2%)- р<0,05.

У больных с I стадией рака толстой кишки местных рецидивов опухо; выявлено не было. У больных со II стадией рака толстой киил предоперационная лучевая терапия в СОД 20 Гр не вносила заметного вкпа/ в профилактику местных рецидивов рака: риск развития местного рецидива е группе (13,4±12,4%) не отличался от результатов хирургического контро.» (7,1±2,0%). У больных со II стадией опухолевого процесса риск развить местного рецидива в течение 5 лет после комбинированного лечения на фo^ «АК» - II группа (0,0+5,2%) и III группа (0,0+3,7%) - был значительно ниже, че в группе I и хирургического контроля, хотя эти показатели достоверно меж; собой не различались. У больных с III стадией опухолевого процесса в групп; комбинированного лечения местных рецидивов рака выявлено не было, чт впрочем, достоверно от результатов контрольной группы не отличалось.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, чт предоперационная лучевая терапия в РОД 5 Гр и СОД 20 Гр (чт изоэквивалентно 32 Гр в режиме обычного фракционирования дозы) быг недостаточно эффективна для профилактики местных рецидивов.

Отдаленные метастазы в течение 5 лет после проведенного лечения быг выявлены у 15 из 100 больных контрольной группы: на первом го/ наблюдения - у 5, на втором -у 3 больных, на третьем году - у 2, у 3 на че вертом и у 2 на пятом году наблюдения. Чаще отдаленные метастаз выявлялись у больных с III стадией опухолевого процесса. Основнс локализацией отдаленных метастазов явилась печень - у 8, и легкие - у больных. Отдаленные метастазы в I группе в течение 5 лет после лечена выявлены у 5 из 26 больных - у 2 на первом и у 3 на втором году наблюдени: Отдаленные метастазы также чаще выявлялись у больных с III стадие опухолевого процесса. Локализацией отдаленных метастазов явились легш печень, передняя брюшная стенка, яичники и забрюшинные лимфоузль Отдаленные метастазы во II группе в течение 5 лет после лечения были выя! лены у 4 из 23 больных - у 1 на первом году наблюдения, у 2 на втором, и у метастазы в легкие были обнаружены на четвертом году наблюдения (больно после комбинированного лечения I стадии рака толстой кишки). В III группе у из 42 больных метастазы в печени были выявлены на втором году поел проведенного комбинированного лечения.

Риск развития отдаленных метастазов в течение 5 лет после проведенного лечения в I группе (35,9±12,5%) был даже несколько выше, чем в группе хирургического контроля (26,3±4,1 %). При проведении лучевой терапии в СОД 20 Гр на фоне «АК» наметилась тенденция к уменьшению риска развития отдаленных метастазов (23,9±12,0%). При увеличении СОД предоперационной лучевой терапии до 30 Гр с «АК» получено достоверное уменьшение риска развития отдаленных метастазов рака толстой кишки в течение 5 лет наблюдения после проведенного лечения (10,2±5,6%) - р<0,02 по сравнению с группой хирургического контроля.

При анализе риска возникновения отдаленных метастазов зысокодифференцированной аденокарциномы достоверных различий между ■руппами получено не было. Риск развития отдаленных метастазов /меренодифференцированной аденокарциномы в III группе был достоверно ниже (4,3+4,1 %), чем в группе хирургического контроля (24,7±3,7%) - р<0,05.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что предоперационная лучевая терапия в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме эбычного фракционирования (РОД 5 Гр, СОД 20 Гр), не оказывает ;ущественного влияния на частоту развития отдаленных метастазов в течение 5 лет после операции. Значительное снижение частоты отдаленного иетастазирования достигается лишь при увеличении дозы предоперационной пучевой терапии до дозы, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), с «АК». Показатели частоты отдаленного метастазирования в этой группе достоверно ниже, чем в группе <ирургического контроля.

Анализ полученных результатов позволяет заключить, что только 1рименение канцерицидных доз предоперационной лучевой терапии на зпухоль и регионарный лимфатический аппарат с одновременной 1рофилактикой лучевых осложнений в нормальных тканях организма является надежной профилактикой развития местных рецидивов рака и приводит к рачительному снижению риска развития отдаленных метастазов в течение 5 1ет после операции, что в совокупности должно существенно повысить ггдаленные результаты лечения больных раком толстой кишки.

Для расчета показателей 5-летней выживаемости прослежена судьба всех радикально пролеченных пациентов В контрольной группе в течение 5 лет 'мерло 38 больных: 30 от прогрессирования опухолевого процесса и 8 от

других заболеваний. В I группе с предоперационной лучевой терапией в СОД 20 Гр в течение 5 лет умерло 14 больных: 12 от прогрессирования опухолевого процесса и 2 от других заболеваний. Во II группе с предоперационной лучевой терапией в СОД 20 Гр в условиях радиомодификации «АК» в течение 5 лет умерло 7 больных: 5 от основного заболевания и 2 от другой патологии. В III группе с предоперационной лучевой терапией в СОД 30 Гр с антиоксидантным комплексом «АК» в течение 5 лет после лечения умерли 6 больных. Все смерти зарегистрированы от основного заболевания. Данные о состоянии больных собраны из официальных ответов диспансеров по состоянию на июнь 1999 года.

5-летняя выживаемость больных в группе с предоперационным облучением в СОД 20 Гр (59,0+6,8%) достоверно не отличалась от результатов лечения больных в группе хирургического контроля (66,2+3,3%), на основе чего можно утверждать, что предоперационная лучевая терапия в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 5 Гр, СОД 20 Гр), не вносит заметного вклада в повышение отдаленных результатов лечения больных раком толстой кишки.

Увеличение СОД предоперационной лучевой терапии у больных раком толстой кишки до дозы, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), на фоне приема радиомодификатора «АК» привело к достоверному увеличению 5-летней выживаемости в III группе (80.1 ±3,5%) по сравнению с группой хирургического контроля и I группой с предоперационной лучевой терапией в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 5 Гр, СОД 20 Гр)-р<0,01.

Показатели 5-летней выживаемости больных с I стадией рака толстой кишки в контрольной группе (100,0-5,2%) и III группе (100,0-7,1%) достоверно не различались. 5-летняя выживаемость в I и II группах не приведена из-за малого числа больных (в каждой группе - по 1 больному с I стадией опухолевого процесса). Анализ 5-летней выживаемости больных со II стадией рака толстой кишки не выявил достоверных различий между группами, хотя 5-летние результаты во II (86,6±6,7%) и III группах (78,3+7,0%) были соответственно на 20.7 и 12.4% выше, чем в группе хирургического контроля (65,9+4,6%). При анализе 5-летней выживаемости больных с III стадией рака толстой кишки было выявлено, что предоперационная лучевая терапия в СОД 20 Гр не улучшает

этдаленные результаты лечения (44,4±12,8%) по сравнению с хирургическим юнтролем (45,1 ±6,8%), при проведении лучевой терапии в СОД 20 Гр на фоне (АК» намечается тенденция к повышению 5-летних результатов (59,5±20,1%). Три увеличении СОД предоперационной лучевой терапии до 30 Гр на фоне сАК» происходит достоверное повышение 5-летней выживаемости (80,2+10,7%) ю сравнению с хирургическим контролем - р<0,025.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что федоперационная лучевая терапия не влияет на 5-летние результаты лечения юльных с I стадией рака толстой кишки, что указывает на возможность юпользования у таких больных только хирургического лечения без [ополнительного противоопухолевого воздействия. У больных со II и III стадией 1ака толстой кишки лучевая терапия в СОД 20 Гр (что изоэквивапентно 32 Гр в 'вжиме обычного фракционирования) не повышает 5-летнюю выживаемость.

При проведении в предоперационном периоде лучевой терапии в СОД 20 р на фоне «АК» происходит повышение отдаленных результатов лечения по равнению с комбинированным лечением рака толстой кишки с редоперационной лучевой терапией в том же режиме, но без адиомодификатора. При увеличении дозы предоперационной лучевой терапии о 30 Гр на фоне «АК» у больных раком толстой кишки происходит дальнейшее овышение результатов лечения. Следовательно, 5-летние результаты эмбинированного лечения больных раком толстой кишки находятся в прямой эвисимости от величины СОД предоперационной лучевой терапии, ооводимой под защитой организма «АК», и достигают максимальных значений ои применении канцерицидных доз.

Отдаленные постлучевые осложнения оценивались у больных, эиезжавших на осмотр в НИИ ОМР. В ходе контрольного обследования ■мтывались гематологические показатели, осложнения со стороны очеполовых органов, осложнения со стороны кишечника. Показатели iMorpaMM больных I, II и III групп, а также группы хирургического контроля эрез 5 лет после операции между собой достоверно не различались. При юпансерном наблюдении в НИИ ОМР поздних лучевых осложнений со •ороны мочевыводящих путей (цистит, стеноз мочевыводящих путей) и зпудочно-кишечного тракта (хронический энтероколит, рубцовый стеноз 1Нкой кишки) выявлено не было.

Таким образом, увеличение СОД предоперационной лучевой терапии у

больных раком толстой кишки с 20 Гр (что изоэквивалентно 32 Гр в режиме обычного фракционирования дозы) до 30 Гр (что изоэквивалентно 54 Гр в режиме обычного фракционирования дозы) на фоне приема «АК» не увеличивает число поздних лучевых осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение СОД предоперационной лучевой терапии до дозы, изоэквивалентной 54 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), на фоне защиты организма «АК» не сопровождается увеличением числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности. При этом происходит уменьшение числа лучевых реакций по сравнению с предоперационной лучевой терапией в дозе, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного фракционирования (РОД 5 Гр. СОД 20 Гр), без применения «АК» [1,4,5,6,7]

Применение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями в СОД 30 Гр (что изоэквивалентно 54 Гр в режиме обычного фракционирования дозы) с одновременной защитой организма «АК» препятствует развитию местных рецидивов рака и значительно снижает риск развития отдаленных метастазов рака толстой кишки в течение 5 лет после операции по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением с предоперационной лучевой терапией в РОД 5 Гр и СОД 20 Гр и не сопровождается увеличением риска поздних лучевых осложнений [1,2,3,4,5,6,7].

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что предоперационная лучевая терапия не влияет на частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов, а также 5-летние результаты лечения больных с I стадией рака толстой кишки, что указывает на возможность использования у таких больных только хирургического лечения бе: дополнительного противоопухолевого воздействия [2,3,5].

У больных раком толстой кишки предоперационная лучевая терапия е РОД 5 Гр и СОД 20 Гр недостаточно эффективна для профилактики местны) рецидивов, отдаленных метастазов и не увеличивает 5-летнюю выживаемосп [2.3.5.6,7].

При проведении лучевой терапии в СОД 20 Гр (РОД 5 Гр) на фоне «АК: происходит повышение отдаленных результатов печения по сравнению I комбинированным лечением рака толстой кишки с предоперационной лучево!

>рапией в том же режиме, но без радиомодификатора. При увеличении дозы эедоперационной лучевой терапии до канцерицидной (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр) а фоне «АК» у больных раком толстой кишки происходит дальнейшее эвышение результатов 5-летней выживаемости. Следовательно, 5-летние эзультаты комбинированного лечения больных раком толстой кишки аходятся в прямой зависимости от величины СОД предоперационной лучевой ■рапии, проводимой под защитой организма «АК», и достигают максимальных 1ачений при применении канцерицидных доз [1,4,5,6,7].

ВЫВОДЫ

Предоперационная лучевая терапия у больных раком толстой кишки в 'ммарной очаговой дозе 20 Гр (что изоэквивалентно 32 Гр в режиме обычного ракционирования дозы) достоверно не уменьшает риск развития местных эцидивов рака по сравнению с хирурги- ческим лечением (соответственно 7±8.3% и 6,8±1,7%), отдаленных метастазов (35,9+12,5% и 26,3±4,1%) в ¡чение 5 лет после проведенного лечения и показатели пятилетней >1Живаемости больных (59,0+6.8% и 66,2±3,3%).

Увеличение суммарной дозы предоперационной лучевой терапии у больных ¡ком толстой кишки с дозы, изоэквивалентной 32 Гр в режиме обычного ракционирования (РОД 5 Гр. СОД 20 Гр), до дозы, изоэквивалентной 54 Гр в >жиме обычного фракционирования (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), с одновременным ¡пользованием в качестве радиозащитного средства антиоксидантного 'Мплекса «АК» не увеличивает риск развития поздних лучевых осложнений в чение ближайших 5 лет наблюдения.

Применение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями в ммарной очаговой дозе 30 Гр (что изоэквивалентно 54 Гр в режиме обычного ракционирования дозы) с одновременной защитой организма ггиоксидантным комплексом «АК» достоверно снижает риск развития местных эцидивов рака (0,0+2,0%) и отдаленных метастазов (10,2±5,6%) в течение 5 !Т после операции по сравнению с хирургическим лечением.

У больных с I стадией рака толстой кишки (T1.2N0M0) пятилетние результаты рургического лечения достоверно не отличаются от результатов различных ;тодик комбинированного лечения, что указывает на возможность пользования у таких больных только хирургического лечения без толнительного противоопухолевого воздействия.

У больных со II и III стадией рака толстой кишки пятилетние результаты

хирургического лечения значительно снижаются (соответственно до 65,9+4,6°Л и 45.1+6,8%). Пятилетние результаты комбинированного лечения таки) больных находятся в прямой зависимости от величины суммарной дозь предоперационной лучевой терапии, проводимой под защитой организма «АК» и достигают максимальных значений при применении канцерицидных до: (соответственно 78,3±7,0% и 80,2±10,7%).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ролевич И.И. Зависимость отдаленных результатов комбинированного лечения больных колоректальным раком от применения радиомодификатора «АК» // Пантенол и другие производные пантотеновой кислоты: биохимия, фармакология и медицинское применение. Матер, международного симпозиума. - Гродно, 1998. - С. 190-192.

2. Суколинский В.Н., Муравская Г.В., Ролевич И.И. Зависимость риска развития местных рецидивов операбельного рака толстой кишки от величины суммарной дозы предоперационной лучевой терапии и применения радиомодификатора // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. - Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии им. Н.Н.Александрова, 1998. - С.297-301.

3 Суколинский В.Н., Ролевич И.И. Влияние различных доз предоперационной лучевой терапии на отдаленное метастазирование операбельного рака толстой кишки // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. - Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии им. Н.Н.Александрова, 1998. - С.302-306

4. Суколинский В.Н., Ролевич И.И. Зависимость отдаленных результатов комбинированного лечения больных колоректальным раком от дозы предоперационной лучевой терапии и применения радиомодификатора «АК» // Медицинские новости. - 1998, №8. - С.57-58.

5. Moroz. Е., Kokhnyuk V., Sukolinsky V., Rolevich I. Results of Combined Treatment of Patients with Colorectal Cancer. Repr. fr.: 8-th World Congress of the International Gastro-Surgical Club. April 15-18, 1998 - Strasbourg (France), 1998. - P. 747-750.

>. Ролевич И.И. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных раком толстого кишечника // Здравоохранение. - 1999. №2. - С.44-45.

'. Комбинированное лечение рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела прямой кишки. В.Н.Суколинский, Г.В.Муравская, В.Т.Кохнюк, Е.Г.Мороз, Н.А.Артемова, П.И.Улицкий, И.И.Ролевич / Метод, рекомендации. -Минск. 1999г.-7с.

Ролевич И. И., Муравьев Г.Н. Постлучевые изменения в аденокарциномах различной дифференцировки // Весф HAH. Серыя б1ялапчных навук. - 1999, №2. - С 87-88.

РЕЗЮМЕ РОЛЕВИЧ ИЛЬЯ ИГОРЕВИЧ ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ

ТЕРАПИИ НА ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

Ключевые слова, толстая кишка, рак, комбинированное лечение, рецидивы, метастазы, 5-летняя выживаемость, постлучевые осложнения, антиоксидантный комплекс.

Цель исследования: изучить влияние различных разовых и суммарных доз предоперационной лучевой терапии в сочетании с радиомодификатором «АК» на отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком толстого кишечника.

Предоперационная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе^20 Гр (ВДФ = 56,6 усл. ед.) практически не влияет по сравнению с хирургическим лечением на частоту развития местных рецидивов, отдаленных метастазов и показатели 5-летней выживаемости больных. Увеличение суммарной дозь предоперационной лучевой терапии у больных раком толстой кишки с 20 Гр (ВДФ = 56,6 усл. ед.) до 30 Гр (ВДФ = 93,7 усл. ед.) с одновременные использованием в качестве радиозащитного средства антиоксидантногс комплекса «АК» не увеличивает риск развития поздних лучевых осложнений е течение ближайших 5 лет наблюдения.

Применение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями е суммарной очаговой дозе 30 Гр (ВДФ = 93,7 усл. ед.) с одновременной защито£ организма антиоксидантным комплексом «АК» препятствует развитию местны; рецидивов рака и значительно снижает риск развития отдаленных метастазов ( течение 5 лет после операции по сравнению с хирургическим I комбинированным лечением с предоперационной лучевой терапией I суммарной очаговой дозе 20 Гр (ВДФ = 56,6 усл. ед.).

5-летние результаты комбинированного лечения больных раком толстоI кишки находятся в прямой зависимости от величины суммарной дозь предоперационной лучевой терапии, проводимой под защитой организма «АК»

19

РЭЗЮМЕ РАЛЕВ1Ч 1ЛЬЯ 1ГАРАВ1Ч УПЛЫУ ПРЭДАПЕРАЦЫЙНАЙ ПРАМЯНЁВАЙ ТЭРАПИ НА АДДАЛЕННЫЯ ВЫН1К1 ЛЯЧЭННЯ ХВОРЫХ РАКАМ ТОЛСТАЙ К1ШК1

Ключавыя словы: толстая юшка, рак, камбжаванае лячэнне, рэцыдзшы, летастазы, 5-гадовая выжывальнасць, постпрамянёвыя змянены, знтыакадантны комплекс.

Мэта даследавання: вывучыць уплыу разл1чных разавых \ сумарных доз прэдаперацыйнай прамянёвай тэрал И з радыёмадэфчкатарам «АК» на аддалённыя вын1ю камбмаванага лячэння у хворых ракам толстай кшм.

Прэдаперацыйная прамянёвая тэрап1я у сумарнай ачаговай дозе 20 Гр [ЧДФ = 56,6 ум. адз.) практычна не уплывала у параунанн1 з х1рурпчным пячэннем на частату узнякнення местных рэцыдз1вау, аддаленных метастазау, П1чбы 5-гадовай выжывальнасц1 хворых. Павял1чэнне сумарнай дозы прэдаперацыйнай прамянёвай тэрапи у хворых ракам толстай юшю з 20 Гр (ЧДФ = 56,6 ум. адз.) да 30 Гр (ЧДФ = 93,7 ум. адз.) з укарыстаннем антыака'дантнага комплекса «АК» як радыёабароннага сродка не павял1чвае рызыку развЩця поздно постпрамянёвых ускладненняу у настулныя 5 гадоу пасля лячэння.

Укарыстанне прэдаперацыйнай прамянёвай тэрапи крупным! фракцыям1 у сумарнай ачаговай дозе 30 Гр (ЧДФ = 93,7 ум. адз.) з абаронай арган1зму антыаксщантным комплексам «АК» папярэджвае развщце местных рэцыдзшау рака. 1 значна памяньшае рызыку развцця аддаленных метастазау у працягу 5 гадоу апасля лячэння у параунанн1 з х1рурпчным I камбжаваным лячэннем з прэдаперацыйнай прамянёвай тэратяй у сумарнай дозе 20 Гр (ЧДФ = 56,6 ум. адз.).

5-гадовыя вын|'ю камбЫаванага лячэння хворых ракам толстай юшю знаходзяцца у прамой залежнасц1 ад вел1чын1 сумарнай дозы прэдаперацыйнай прамянёвай тэраш з абаронай аргажзму «АК».

20

SUMMARY ROLEVITCH ILIIA IGOREVITCH THE INFLUENCE OF THE DIFFERENT METHODS OF THE PREOPERATIVE RADIOTNERAPY IN FURTHER RESULTS OF THE PATIENTS WITH RESECTABLE COLON CARCINOMA

Key words: colon, cancer, combined treatment, recurrence, metastases, 5-year survival period, radiotherapy complications, antioxidant complex.

Objective: to study the influence of different doses of the radiotherapy treatment with antioxidant vitamin complex «AK» to the further results of the combined treatment of the patients with colon cancer.

The preoperative radiotherapy in the summary dose of 20 Gy (TDF = 56.6 arbitrary units) has not have any influenced on the local recurrence, metastases and 5-year survival rate. The total dose increasing from 20 Gy (TDF = 56.6 arbitrary units) to 30 Gy (TDF = 93.7 arbitrary units) together with antioxidant complex «AK» has not lead.to increasing of the latest radiotherapy complications rate during 5 years after the treatment.

The big-fractionated radiotherapy in summary dose of 30 Gy (TDF = 93.7 arbitrary units) with «AK» decrease the local recurrence rate and the distant metastases rate and prolong the 5-year survival period compared to the surgical treatment and combined treatment with preoperative radiotherapy in the summary dose of 20 Gy (TDF = 56.6 arbitrary units).

Five-year results of the survival of the patients with the resectable colon carcinoma is under the direct infliction of the size of total dose of the preoperative radiotherapy applied together with the antioxidant complex «AK».