Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Современная стратегия лечения больных операбельным раком прямой кишки

МАЛИХОВ АНДРЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12 онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук "1 5 ?[)]5

Москва 2015 005562369

005562369

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» (директор - академик РАН, профессор М.И.Давыдов)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Чуприк-Малиновская Татьяна Петровна

Барсуков Юрий Андреевич

Сидоров Дмитрий Владимирович

доктор медицинских наук, руководитель отделения лучевой терапии федерального государственного бюджетного учреждения «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации доктор медицинских наук, руководитель абдоминального отделения Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А.Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор, лауреат премии правительства РФ, заслуженный врач РФ, заместитель главного врача по химиотерапии государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», заместитель главного онколога Департамента здравоохранения города Москвы Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации".

Борисов Василий Иванович

2015 года в 1 часов на заседании дис-

Защита состоится

сертационного совета Д 001.017.02 на базе ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (115478, г.Москва, Каширское шоссе, д.23)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (115478, г.Москва, Каширское шоссе, д.24) и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан « ^^»_

_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Ю.В.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышенное внимание к проблемам онкологических заболеваний вызвано положительной тенденцией роста заболеваемости во всем мире, которая в ближайшем обозримом будущем продолжит нарастать, что объясняется рядом субъективных и объективных причин, а именно: увеличением среднего возраста населения, экологическими, экономическими и другими факторами. Актуальность проблемы лечения больных раком прямой кишки обусловлена активным ростом показателей заболеваемости и смертности от этой патологии. Последние десятилетия ознаменовались значительными изменениями подходов к проблеме лечения больных операбельным раком прямой кишки. Хирургическое вмешательство является основным методом лечения рака прямой кишки. За последние десятилетия этот аспект лечения развивается наиболее интенсивно. Совершенствование хирургических сшивающих аппаратов и методик выполнения оперативного вмешательства, наряду с выраженным прогрессом в области анестезиологии и фармакологии способствуют улучшению непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных раком прямой кишки. Независимо от выраженного прогресса в отношении результатов хирургического лечения, частота локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов остается стабильно высокой. В наибольшей степени это характерно для больных с инвазией опухоли в мезоректальную клетчатку и/или метастазами в регионарных лимфатических узлах. Согласно опубликованным данным различных исследований, у больных с I стадией рака прямой кишки частота локорегионарного рецидивирования, при современном уровне выполнения хирургического вмешательства, не превышает 3%, в то время как при II стадии заболевания этот показатель достигает 11%, а при III стадии - 20% и более. Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение хирургического лечения в самостоятельном режиме у больных с неблагоприятным прогнозом, не позволяет достигать высокие результаты лечения. Комплексная терапия этой группы больных требует применения неоадъювантных методов лечения: как локальных (лучевая терапия, гипертермия), направленных на профилактику локорегионарного

рецидивирования, так и системных (цитостатическая терапия), целью которых является профилактика отдаленных, системных проявления заболевания.

На сегодняшний день опубликованы результаты большого количества нерандомизированных и рандомизированных исследований, в рамках которых проведено сравнение результатов хирургического и комбинированного лечения больных операбельным раком прямой кишки. Большинство приведенных исследований доказали снижение частоты локорегионарного рецидивирования у больных после выполнения комбинированного лечения. В настоящее время сложилось в целом положительное отношение к неоадъювантной химиолучевой терапии при лечении больных операбельным раком прямой кишки. Некоторые исследователи рекомендуют, наряду с использованием современных хирургических методик, применение неоадъювантного химиолучевого лечения у больных с первично неоперабельным раком прямой кишки. Другие исследователи, напротив, рекомендуют применять неоадъювантную лучевую терапию у всех больных операбельным раком прямой кишки без учета стадии заболевания и вариантов хирургического лечения. Существует и третья группа исследователей, по мнению которых, разработка новых способов улучшения отдаленных результатов лечения больных операбельным раком прямой кишки должна проводиться в направлении эффективного комбинирования хирургического, лучевого и системного лечения. Последний подход представляется нам наиболее рациональным, сочетающим разнонаправленные методики, позволяющие достигать выраженные результаты в рамках проведения курса комплексного лечения. Использование препаратов фторпиримидинового ряда позволяет оказывать не только системное воздействие, но и значительно модифицировать локальный эффект неоадъювантной лучевой терапии, что наряду с применением других радиомодификаторов (локальная СВЧ-гипертермия, метронидазол) может способствовать достижению выраженного локального контроля.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение отдаленных результатов комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки, реализуемого по двум направлениям: первое -обеспечение максимального локального опухолевого контроля за счет усиления

канцероцидного воздействия неоадъювантной лучевой терапии с использованием нескольких радиомодификаторов (программа полирадиомодификации), второе -минимизация процессов лимфогенного и гематогенного метастазирования путем оптимизации схем применения фторпиримидинов в рамках неоадъювантной цитотоксической терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Обосновать общие принципы и методологические подходы к созданию новой оригинальной методики многокомпонентной терапии больных раком прямой кишки.

2. Разработать и обосновать тактику и практические алгоритмы применения многокомпонентной программы предоперационной терапии при лечении больных раком прямой кишки с учетом основных факторов риска опухолевой прогрессии.

3. Изучить побочные явления разработанных схем комплексного лечения.

4. Изучить влияние полирадиомодификации на непосредственные результаты хирургических вмешательств различного объема на прямой кишке.

5. Повысить частоту выполнения сфинктеросохраняющего хирургического лечения больных раком прямой кишки за счет модификации эффективности предоперационного лечения.

6. Провести анализ отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки в рамках проведения многокомпонентной программы предоперационной терапии.

7. Разработать и обоснованные практические алгоритмы и рекомендации по применению многокомпонентной программы предоперационной терапии при лечении больных раком прямой кишки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В представленной диссертации, на основании статистического анализа репрезентативной выборки больных, проведена детальная оценка результатов разработанного и апробированного в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» метода

комбинированного и комплексного лечения больных операбельным раком прямой кишки. Полученные результаты доказывают эффективность и безопасность предложенного алгоритма. В исследовании доказана целесообразность проведения комбинированного метода лечения, обоснована неоадъювантная радиохимиотерапия при раке прямой кишки. Впервые использован в клинической практике эффективный метод адресной доставки радиосенсибилизируюещего препарата непосредственно к опухоли прямой кишки, способствующий достижению его максимальной концентрации в клетках опухоли. Продемонстрирована эффективность разработанной методики применительно к различным локализациям и стадиям опухоли прямой кишки. Разработаны новые схемы полирадиомодификации для использования у больных с различными показателями опухолевой прогрессии и прогноза заболевания. Получен патент РФ на изобретение №2352359 «Способ создания композиции для доставки лекарственных препаратов», патенты РФ на изобретение «Способ лечения рака прямой кишки» №№ 2414936, 2387470, 2311909, 2367489. На основании анализа полученных данных сформулирована современная стратегия комбинированного и комплексного лечения больных первично операбельным раком прямой кишки. В рамках проведенного исследования разработаны методические основы реализации эффективной радиомодификации в процессе неоадъювантного химиолучевого лечения. Созданы новые оригинальные схемы терапии, совмещающие полирадиомодификацию с детоксикационным воздействием. В работе точно сформулированы показания к проведению различных курсов химиолучевой терапии в зависимости от вариантов местного распространения опухоли. Разработаны основные тактические принципы неоадъювантной терапии, а также варианты использования различных хирургических подходов. Обоснован выбор оптимального объема неоадъювантного воздействия при клинически локализованном и местно-распространенном операбельном раке прямой кишки. Таким образом, в диссертации содержатся решения поставленных задач, по результатам исследования разработаны новые, научно обоснованные рекомендации относительно стратегии комплексного лечения операбельного рака прямой кишки, что улучшит результаты лечения пациентов данной группы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании статистического анализа репрезентативной выборки больных проведено детальное исследование результатов разработанного и внедренного в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» оригинального метода неоадъювантной химиолучевой терапии больных операбельным раком прямой кишки. Полученные результаты доказывают эффективность и безопасность разработанной методики. Проведен всесторонний анализ теоретических и практических предпосылок, а также методологические особенности создания композитной радиосенсибилизирующей смеси метронилазола и альгината натрия. Разработан и использован в клинической практике эффективный метод адресной доставки радиосенсибилизирующего препарата непосредственно к опухоли прямой кишки. Продемонстрирована эффективность разработанной методики применительно к различным локализациям и стадиям опухоли прямой кишки. Разработаны новые схемы полирадиомодификации для использования у больных с различными показателями опухолевой прогрессии и прогноза заболевания. Созданы новые оригинальные схемы терапии, совмещающие полирадиомодификацию с детоксикационным воздействием. В работе точно сформулированы показания к проведению различных курсов химиолучевой терапии в зависимости от вариантов местного распространения опухоли. Разработаны основные тактические принципы неоадъювантной терапии, а также варианты использования различных хирургических подходов. Обоснован выбор оптимального объема неоадъювантного воздействия при клинически локализованном и местно-распространенном операбельном раке прямой кишки. На основании анализа результатов проведенного комплексного лечения, разработаны практические рекомендации для использования новых схем полирадиомодификации в клинической практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для представленного исследования послужили результаты хирургического и комбинированного лечения 1274 больных раком прямой кишки I - III стадий заболевания, получавших лечение в отделении онкопроктологии НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» в период с 1981 по 2013 г. включительно.

Все больные, включенные в исследование, распределены на группы сообразно применяемым методам предоперационного воздействия.

Название группы и сокращенное обозначение | N

Исследуемая группа

1. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией, метронидазолом и капецитабином 1-5 день [КС5+МЗ+ГТ] 77

2. Предоперационная лучевая терапия с метронидазолом и капецитабином 1-5 день [КС5+МЗ] 86

3. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией, метронидазолом и капецитабином 1-14 день [ТСС14+МЗ+ГТ] 53

4. Предоперационная лучевая терапия с метронидазолом и капецитабином 1-14 день [КС14+М31 30

5. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией, метронидазолом и фторафуром [ФТ+МЗ+ГТ] 26

6. Предоперационная лучевая терапия с метронидазолом и фторафуром [ФТ+МЗ] 18

7. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией, метронидазолом, капецитабином и о кс али платаном [ЛТ+ГТ+МЗ+КапОкс1 54

Итого 348

Контрольная группа

1. Хирургическая ГХир1 393

2. Предоперационная лучевая терапия глл 271

3. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией [ЛТ+ГТ| 217

4. Предоперационная лучевая терапия с локальной гипертермией и метронидазолом (ЛТ+ГТ+М31 45

Итого 926

Таблица 1 - Распределение больных по группам

Наиболее часто опухоль локализовалась в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки. Анализ распределения локализации опухоли свидетельствует о преимущественном содержании в исследуемой группе больных с наиболее сложным прогнозом, который обусловлен расположением опухоли в промежностном отделе прямой кишки. В исследуемых группах преобладали больные с опухолями, инфильтрирующими мезоректальную клетчатку, что рассматривается как дополнительный фактор риска развития локорегионарного рецидива и отдаленных метастазов. Основное количество пациентов в обеих группах составляют больные с инвазией опухоли прямой кишки в мезоректальную клетчатку (86%), значительно меньшее количество больных с инвазией в пределах мышечного слоя прямой кишки (14%). Частота поражения

локорегионарных лимфатических узлов в исследуемой группе незначительно больше, чем в группе исторического контроля и составляет 45,9% и 32,4% соответственно, частота поражения локорегионарных лимфатических узлов среди больных различных подгрупп достоверно не различается. Подгруппа ГТ+МЗ+КапОкс включает пациентов с выраженным негативным прогнозом, что объясняет преобладание среди больных опухолей с наибольшей частотой поражения локорегионарных лимфоузлов.

Все больные экспериментальной группы подразделялись на подгруппы умеренного риска прогрессирования заболевания, включающие больных с опухолями стадии Т2-ЗМ0-1М0 с возможностью выполнения ЯО-резекции и подгруппу высокого риска прогрессирования заболевания, включающую больных с «Запущенными» опухолями стадии ТЗЫ2М0 (без признаков инфильтрации мезоректальной фасции) с сомнительно выполнимой ЯО резекцией, т.е. опухоли значительной протяженности с множественными увеличенными лимфоузлами параректальной клетчатки и подозрением на наличие метастазов в лимфоузлах экстрафасциальной группы, а также опухоли, локализованные близко к аноректальной зоне с подозрением на инфильтрацию внутреннего сфинктера при планировании сфинктеросохраняющей операции.

КАПЕЦИТАБИН 1700 мг/м2 1-5 дни

Рисунок 1. Схема применения капецитабина 1 -5 дни (163 пациента)

Проводилось лечение по схеме ДЛТ РОД 5Гр до СОД 25Гр на фоне приема капецитабина 1700 мг/2 1-5 дни, локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии 3,4,5 дни и внутриректального введения метронидазола в составе радиосенсибилизирующей смеси в 3,5 дни.

В группе, включавшей 83 больных, неоадъювантная терапия проведена с увеличением дозы капецитабина до 2000 мг/м2 в течение 14 дней и с удлинением интервала до хирургического вмешательства. Лечение проведено по следующей схеме: ДЛТ РОД 5Гр до СОД 25Гр на фоне приема капецитабина 2000 мг/2 1-14 дни, локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии 3,4,5 дни и внутриректального введения метронидазола в составе радиосенсибилизирующей смеси в 3,5 дни.

КАПЕЦИТАБИН 2000 мг/м2/сугки 1-14 дни

ДЛТ РОД 5Гр до СОД 25 Гр 1-5 дни

ПЕРЕРЫВ 6-8 НЕДЕЛЬ

Рисунок 2. Схема применения капецитабина 1-14 дни (83 пациента)

В группе 44 больных проведена неоадъювантная терапия по схеме ДЛТ РОД 5Гр до СОД 25Гр на фоне приема Фторафура 800 мг/2 1-21 дни, локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии 3,4,5 дни и внутриректального введения метронидазола в составе радиосенсибилизирующей смеси в 3,5 дни.

ФТОРАФУР 800 мг/м2/сутки 1-21 дни

ДЛТ 5Гр 1-5 дни

1С

ПЕРЕРЫВ 6-8 НЕДЕЛЬ

ОПЕРАЦИЯ

|~мз~|

Рисунок 3. Схема неоадъювантной терапии с примененем фторафура (44 пациента)

Локальная СВЧ-гипертермия проводилась только больным с локализацией опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки.

Для предоперационной терапии больных с негативным прогнозом применялась схема длительной лучевой терапии РОД 4 Гр через день до достижения СОД 36-40 Гр в сочетании с приемом капецитабина в дозе 1700 мг/м2 1-21 дни курса 3 инфузий оксалиплатина в дозе 50 мг/м2 в 3, 10, 17 дни курса лечения и 4-5 сеансов локальной СВЧ-гипертермии.

КАПЕЦИТАБИН 1700 мг/м2 1-21 дни

Рисунок 4. Схема проведения пролонгированного курса предоперационной химиолучевой терапии

После завершения химиолучевого лечения, во всех группах проводилась оценка эффективности проведенного лечения в соответствии с критериями RECIST. Во всех случаях отмечена регрессия опухоли или стабилизация. Не отмечено ни одного случая прогрессирования. Всем больным, включенным в расчет выживаемости, выполнено радикальное хирургическое вмешательство.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программной среды для математической обработки данных Statistica версии 8.0 на основе созданной цифровой базы данных. Оценка включала корреляционный анализ и анализ по таблицам сопряженности с применением критерия %2 с поправкой Йетса, построение кривых выживаемости проведено по методике Каплан-Майер, сравнение групп проведено по Log-Rank test, Cox's F-test. Различия сравниваемых величин принимались за достоверные при р<0,05.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

У больных, леченных хирургическим методом, достижение локального контроля возможно лишь при опухолях I стадии, при локализации в средне- и/или верхнеампулярном отделах прямой кишки. Неоадъювантное применение интенсивного крупнофракционного курса лучевой терапии в монорежиме сокращает частоту локорегионарного рецидивирования до 9,95% в сравнении с 13,7% при использовании хирургического метода лечения.

Разработан и апробирован метод комплексного лечения, включающий неоадъювантную лучевую терапию, проводимую на фоне полирадиомодификации и являющийся высокоэффективной стратегией, способствующей достижению максимального локального контроля.

Предложенная программа лечения обладает приемлемым профилем токсичности, не приводят к развитию тяжелых осложнений. Общая частота проявления токсичности не превышает 33%, при этом частота проявления токсичности 3 степени не превышает 14%. Анализ результатов лечения показал отсутствие превышения частоты несостоятельности анастомоза и некроза низведенной кишки при использовании полирадиомодификации.

Разработанная схема комплексной терапии способствует достижению выраженного патоморфоза (III - IV степени) у 43 - 71% больных, что способствует увеличению 3-летней безрецидивной выживаемости в этой группе до 90,6±3,2.

Применение трехкомпонентной программы полирадиомодификации продемонстрировало максимальный локальный контроль без улучшения показателей системного контроля, частота локорегионарного рецидивирования 0,6% при сохранении частоты отдаленного метастазирования до 19,5%. Выраженный локальный контроль, достигаемый при использовании программ полирадиомодификации, расширяет показания к сфинктеросохраняющему лечению. Частота выполнения

сфинктеросохраняющих операций возросла до 87,3%.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

О достоверности полученных результатов свидетельствуют репрезентативность выборки, адекватный период наблюдения за больными, достаточный для анализа показателей выживаемости, а также детальное исследование исходов лечения, проведенное с применением соответствующих методов статистической обработки данных. Разработанная стратегия комплексного лечения больных операбельным раком прямой кишки апробирована и внедрена в практику в проктологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина».

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом.

Апробация состоялась 27 марта 2015 г. на совместной конференции хирургического отделения №3 (проктологического), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, хирургического отделения № 6 (абдоминального) торако-абдоминального отдела, отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей) НИИ клиническое онкологии, отделения радиохирургии и радиологического отделения НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе - 10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено 5 патентов РФ на изобретения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 62 отечественных и 341 иностранных источников. Работа иллюстрирована 122 таблицами и 51 рисунком.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор лично провел критический анализ отечественной и иностранной литературы, посвященной проблеме комбинированного и комплексного лечения операбельного рака прямой кишки. Разработаны дизайн исследования и методология создания цифровой базы данных. Разработаны и внедрены способ создания композиции для доставки лекарственных препаратов и способы лечения рака прямой кишки (патент РФ на изобретение №№2352359, 2414936, 2387470, 2311909, 2367489). Проведена оценка переносимости новой методики неоадъювантного лечения. Автором выполнены хирургические вмешательства при лечении операбельного рака прямой кишки. Статистический анализ данных, интерпретация полученных результатов и оформление диссертации произведены автором.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно - пунктам 4, 5,6.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В представленное исследование включено 1274 больных раком прямой кишки I - III стадий заболевания, находившихся в отделении онкопроктологии НИИКО ФГНБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» в период с 1981 по 2013 гт. включительно. У всех больных диагноз рака прямой кишки был подтвержден при гистологическом и/или цитологическом исследовании биопсийного материала, а также при плановом исследовании операционного материала.

Все схемы химиолучевого лечения с ЛТ до СОД 25 Гр подразделяются на 2 вида:

• ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ ПРОГРАММА, включающая схемы КС5+МЗ,

КС14+МЗ, ФТ+МЗ и короткий курс ЛТ

• ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ ПРОГРАММА, включающая схемы: КС5+МЗ+ГТ,

КС14+МЗ+ГТ, ФТ+МЗ+ГТ и короткий курс ЛТ

Двухкомпонентная программа радиомодификации неоадъювантной терапии Короткий КУРС РОД 5 Гр СОД 25 Гр +метронидазол +химиотерапия Опухоли Т2-ЗМ0-1М0 локализованные в верхнеампулярном отделе прямой кишки резекция Ш) выполнима средний риск прогрессирования заболевания

Трехкомпонентная программа радиомодификации неоадъювантной терапии Короткий КУРС РОД 5 Гр СОД 25 Гр +локальная СВЧ- гипертермия +метронидазол +химиотерапия Опухоли Т2-ЗМ0-1М0 локализованные в средне- и нижнеампулярном отделе прямой кишки резекция Ш) выполнима средний риск прогрессирования заболевания

Максимальное неоадъювантное воздействие Пролонгированный курс РОД 4 Гр СОД 40 Гр + полирадиомодификация + системная ПХТ «Запущенные» опухоли ТЗЫ2М0 (без признаков Т4) резекция Я0 сомнительна высокий риск прогрессирования заболевания • Мобильные опухоли протяженностью более 7-8 см. • Инфильтрация мезоректальной фасции • Множественные увеличенные лимфатические узлы параректальной клетчатки, подозрение или наличие метастазов в лимфоузлах экстрафасциальной группы Низко локализованные опухоли (при планировании сфинктеросохраняющей операции) • Подозрение инвазии внутреннего сфинктера (включая Т2) • Близкое расположение опухоли к зубчатой линии

Таблица 2. Принципы формирования клинических групп.

При оценке токсичности проведенного неоадъювантного лечения не обнаружено половых и возрастных различий в распределении среди больных всех исследуемых групп (р=,09058).

КС5+МЗ+ГТ КС5+МЗ КС14+МЗ+ГТ КС14+МЗ ФТ+ГГ+МЗ ФТ+МЗ ГТ+МЗ+КапОкс Всего

Случаи токсичности 26 20 24 15 14 6 38 143

% 33,33% 22,73% 45,28% 48,39% 53,85% 33,33% 70,37% 41,09%

Таблица 3. Частотное распределение всех проявлений токсичности лечения в зависимости от вида лечебного протокола

Наиболее часто токсические проявления проводимого лечения наблюдались в группе ГТ+МЗ+КапОкс (38 из 54; 70,37%,р=0.007), что объясняется наибольшей СОД ЛТ достигающей 36-40 Гр, общей длительностью лечения 21 день, а также включением оксалиплатина в состав схемы лечения.

Применение схем лечения с капецитабином, отличающихся большей продолжительностью (5 дней или 14 дней) и большей разовой дозой препарата (1700 мг/м2 и 2000 мг/м2) приводит к большей частоте развития токсичности (20 из 88; 22,7% против 15 из 31; 48,4%, р=,00701). Присутствие в составе предоперационной терапии локальной СВЧ-гипертермии не приводит к увеличению частоты проявления токсичности (р=, 16703).

Частота гастроинтестинальной токсичности достоверно не различается в исследуемых группах, получивших различные варианты фторпиримидинов (р=,08120).

Несмотря на высокую эметогенность оксалиплатина (до 90%), в группе ГТ+МЗ+КапОкс частота развития рвоты не превышала показатели остальных исследуемых групп. 5-фторурацил и его пероральные формы относятся к группе препаратов с низкой эметогенностью, однако в группах, с длительным приемом препарата (14 дней и 21 день) в сочетании с гипертермией, выявлена наибольшая частота развития тошноты и рвоты.

Во всех исследуемых группах преобладала рвота 1-2 степени. Рвота 3 степени наибольшей частоты достигала в группе ФТ+ГТ+МЗ (4 из 26; 15,4%). Достоверных различий в частоте развития рвоты в исследуемых группах не выявлено (р=,19581).

Анализ приведенных данных свидетельствует о достоверном преобладании частоты развития диареи в группе ГТ+МЗ+КапОкс (46,3%; р=,0001), что объясняется особенностями схемы химиолучевого лечения в этой группе больных.

Наиболее часто в исследуемых группах отмечена диарея 1-2 степени (50%-80% всех случаев). Во всех исследуемых группах частотное распределение диареи по степени тяжести не имело достоверных различий (р=,95049).

Лейкопения наиболее часто отмечена в группе ГТ+МЗ+КапОкс (5 из 54; 9,26%, р=,02028), что обусловлено длительность и схемой химиолучевой терапии. При анализе частоты лейкопении среди исследуемых групп, получивших СОД 25 Гр, достоверных различий в частоте развития лейкопении не выявлено (р=,09252).

Наиболее часто в исследовании отмечалась лейкопения 1 и 2 степени тяжести. Лейкопения 3 степени в исследовании не отмечена. Достоверных различий тяжести лейкопении среди всех исследуемых групп не выявлено (р=,97688).

Периферическая нейропатия отмечалась в единичных случаях и частота этого осложнения не превышала 5,56%, достоверных различий в частоте нейропатии между лечебными подгруппами не выявлено (р=,24939).

Наибольшее количество случаев гепатотоксичности в процессе лечения отмечено в группе КС5+МЗ+ГТ (4 из 78; 5,13%). В стальных группах отмечены единичные случаи, частота которых не превышает 5,56% и достоверно не различается в различных лечебных подгруппах (р=,40111). В большинстве случае преобладала гепатотоксичность 1 степени (75%). Достоверных различий в степени тяжести гепатотоксичности среди исследуемых подгрупп не выявлено (р=,71991).

Развитие проктита наиболее часто наблюдается в группе больных, леченных по схеме ГТ+МЗ+КапОкс и получавшей ЛТ до СОД 40 Гр (15 из 54; 27,8%, р=,0001), что является следствием особенностей режима и суммарной очаговой дозы лучевой терапии. При изолированном анализе исследуемых подгрупп с СОД лучевой терапии до 25 Гр очевидно, что наибольшая частота проктита отмечена в подгруппах КС14+МЗ и КС14+МЗ+ГТ (4 из 31;12,3% и 5 из 53; 9,43%

соответственно, р=,61985), что достоверно превышает частоту проктита в остальных группах (р=,00085). Учитывая аналогичный режим лучевой терапии во всех подгруппах, получавших СОД 25 Гр, увеличение частоты лучевого проктита следует отнести на счет большей дозы и длительности применения капецитабина в этих группах (1700 мг/м2 1-5 день и 2000 мг/м2 1-14 день).

Во всех случаях преобладал проктит 1-2 степени (60%-93%) среди всех исследуемых больных, достоверных различий частотных характеристик проктита различной степени тяжести не выявлено (р=,79350).

Аналогично закономерностям развития лучевого проктита, цистит отмечался наиболее часто у больных, получавших лечение по схеме ГТ+МЗ+КапОкс (5 из 54; 9,26%, р=,01183), что объясняется характеристиками режима химиолучевой терапии. При внутригрупповом анализе больных исследуемых подгрупп с режимом ЛТ СОД 25 Гр, частота цистита не превышает 5,66%, достоверных внутригрупповых различий в частоте цистита не выявлено (р=,08893).

Таким образом, можно утверждать, что исследованные схемы неоадъювантного лечения переносятся удовлетворительно и не приводят к развитию тяжелых осложнений.

Лечебные протоколы КС5+МЗ и КС5+МЗ+ГТ применялись в период с 2004 по 2009 год и предусматривали хирургическое вмешательство в пределах 1-2 недель после завершения курса химиолучевого лечения.

В период с 2009 по 2013 год применялись лечебные протоколы КС14+МЗ, КС14+МЗ+ГТ, ФТ+МЗ, ФТ+МЗ+ГТ, дизайн которых был пересмотрен в сторону увеличения временного интервала с 1-2 до 6-7 недель с целью получения наиболее полного патологического ответа.

Протокол ГТ+МЗ+КапОкс создавался в 2009 г и его идеология изначально преследовала в качестве одной из ключевых целей увеличение длительности интервала до оперативного вмешательства для увеличения резорбции первичной опухоли и регионарных лимфоузлов с целью максимального сокращения первичной опухоли и увеличения возможности выполнения радикального

вмешательства. В рамках указанного режима лечения временной интервал колеблется от 1 до 17 недель, составляя в среднем 8,46 недель (медиана 9 недель). Увеличение временного интервала, а также усиление цитостатического воздействия в представленном исследовании способствовало изменению характера ответа опухоли на химиолучевое лечение.

Результаты исследования свидетельствуют о выраженном влиянии увеличения длительности цитостатической терапии и интервала между завершением химиолучевого лечения и хирургическим вмешательством на результаты химиолучевой терапии, выражающиеся в уменьшении размеров опухоли. При этом не отмечено положительного значения локальной гипертермии в увеличении степени сокращения первичной опухоли. В лечебных группах с включением локальной гипертермии в схему лечения степень уменьшения первичной опухоли не превосходила таковую в группах без проведения локальной гипертермии (р=, 19906).

Рисунок 5. Усредненные показатели сокращения первичной опухоли в исследуемых подгруппах после лечения.

При анализе всех представленных подгрупп с СОД 25 Гр, определяются достоверные различия в степени регрессии первичной опухоли между подгруппами КС5+МЗ, КС5+МЗ+ГТ и КС14+МЗ, КС14+МЗ+ГТ, ФТ+МЗ, ФТ+МЗ+ГТ (р=,00001), тогда как в пределах групп КС14+МЗ, КС14+МЗ+ГТ, ФТ+МЗ, ФТ+МЗ+ГТ не получено статистически достоверной разницы между значениями сокращения размера первичной опухоли (р=,40203). Значение сокращения размеров опухоли в группе ГТ+МЗ+КапОкс, где лечение было проведено при СОД 36-40 Гр, а средний интервал до операции составляет 8,46 недель в абсолютных величинах превосходит результаты, полученные в остальных лечебных подгруппах с СОД 25 Гр (3,6±2,9 см против 2,8±1,4 см), однако достоверного преимущества в группе ГТ+МЗ+КапОкс в сравнении с группами КС14+МЗ, КС14+МЗ+ГТ, ФТ+МЗ, ФТ+МЗ+ГТ не установлено (р=,09119).

Выявлена слабая корреляционная зависимость (коэффициент корреляции 0,13632) между размерами первичной опухоли и степенью ее регрессии после проведения предоперационной химиолучевой терапии (р=,01458).

Величина регресса опухоли не зависит от ее гистологической структуры, не получено достоверных различий этих показателей среди гистологических вариантов во всех исследуемых подгруппах (р=,99993). Анализ приведенных данных свидетельствует об одинаковой реакции различных гистологических типов опухолей прямой кишки на применение химиолучевого лечения с радиомодификаторами, таким образом, гистологическая структура опухоли не может являться определяющим показателем для выбора вариантов схемы предоперационной химиолучевой терапии.

Рисунок 6. Диаграмма частотного распределения степени патоморфоза в % в исследуемых группах.

Наиболее часто выраженный (Ш-1У степень) лечебный патоморфоз опухоли определяется в группах КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ и ГТ+МЗ+КапОкс (р=,00001). Среди групп комбинированного лечения с СОД 25 Гр наибольшая степень лечебного патоморфоза определена в группах КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ и в сравнении с группами КС5+МЗ+ГТ м КС5+МЗ (р=,00001), что связано с увеличением дозы цитостатиков в схеме химиотерапии и увеличением интервала до операции. Группа с СОД 40 Гр отличается высоким патоморфозом вследствие особеностей схемы лечения и дозы ЛТ. По частоте развития выраженного патоморфоза эта группа достоверно превосходит все лечебные группы, где ЛТ была проведена до СОД 25 Гр (р=,01778).

Наименьшая частота снижения индекса Т зафиксирована в группах КС5+МЗ+ГТ и КС5+МЗ (8,97% и 9,20%) при этом в остальных группах с СОД 25 Гр этот показатель достигает 44,4% (р=,00001). Это связано с наименьшей суммарной дозой капецитабина в схемах КС5+МЗ+ГТ и КС5+МЗ и коротком интервале до операции.

Несмотря на выраженные различия в частоте достижения лечебного пато-морфоза III-IV степени в группе СОД 40 Гр + ГТ+МЗ+КапОк по сравнению с группами с СОД 25 Гр (р=,01778), ожидаемого пропорционального снижения индекса Т в этой группе не выявлено. При максимальной величине этого показателя в группах СОД 25 Гр достигающего 44,4%, в группе СОД 40 Гр частота снижения Т составляет 50,0% (р=,42255).

Результаты исследования свидетельствует о прямой зависимости частоты уменьшения пораженных лимфатических узлов от cN+ до ypNO со степенью лечебного патоморфоза в первичной опухоли. Таким образом, лечебный патоморфоз в опухоли может рассматриваться как независимый фактор прогноза течения заболевания.

В отношении показателя N отмечается тенденция, прослеживаемая и в отношении остальных показателей опухолевой прогрессии в представленном исследовании. Наибольшая способность стерилизации региональных лимфоузлов характерна для схемы лечения, сочетающей максимальное воздействие на опухоль с максимальным временным интервалом (ГТ+МЗ+КапОкс). Частота снижения индекса cN до ypNO встречается в этой лечебной подгруппе достоверно чаще, чем в подгруппах с СОД 25 Гр (77,5% против 64,71%; р=,00001). Максимальная частота стерилизации локорегионарных лимфатических узлов до ypNO наблюдается в группах, сочетающих максимальное цитотоксическое воздействие с продолжительным временным интервалом от завершения химиолучевой терапии до хирургического этапа лечения.

Частота полного регресса опухоли до ypTONO в группе ГТ+МЗ+КапОкс аналогична показателям, полученным при использовании схем лечения с ЛТ до СОД 25 Гр. Так, при наибольшей частоте полной регрессии у 18,9% в группе КС14+МЗ+ГТ, в группе ГТ+МЗ+КапОкс частота полной регрессии составляет 12,9% и различия между ними статистически недостоверны (р=0,3977).

Схема ГТ+МЗ+КапОкс наиболее эффективна в отношении частоты уменьшения количества больных с III стадией, по результатам исследования

установлено достоверное уменьшение количество больных со стадией сТ1-ЗЫ+ с 74,1% до 20,4% (р=0,0001) после проведенной неоадъювантной терапии.

При общем количестве пациентов в представленном исследовании равным 1274, хирургическое вмешательство проведено 1266 больным. 3 (0,23%) больных отказались от хирургического вмешательства и 5 (0,39%) больных находятся под наблюдением без хирургического лечения по причине полного регресса опухоли после химиолучевого лечения.

Рисунок 7. Частотные характеристики БПЭ и БАР при нижнеампулярной локализации.

В рамках исследования возможности различных схем неоадъювантного лечения улучшать условия выполнения сфинктеросохраняющего вмешательства, проведен изолированный анализ больных с локализацией дистального полюса опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Учитывая наиболее негативный прогноз у больных раком прямой кишки нижнеампулярной локализации, в плане неоадъювантного лечения была проведена химиолучевая терапия, сочетающая максимальное количество радиомодификаторов, в первую очередь локальной СВЧ-гипертермии.

Лучевая терапия, проведенная в монорежиме до СОД 25 Гр, практически не влияет на план хирургического вмешательства. В приведенном исследовании группа с предоперационной лучевой терапией в монорежиме включала 119 больных с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе и БПЭ у этих пациентов выполнялась в 57,8% случаев, что достоверно не отличается от показателей группы хирургического лечения (57,8%; р=,9863). Соответственно, частота выполнения сфинктеросохраняющего лечение не превышает 42,2% всех больных нижнеампулярным раком прямой кишки.

Группа больных с проведением предоперационной ЛТ в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией составляет 188 больных. Пропорция БПЭ и БАР в этой группе несколько смещена в сторону преобладания БАР и составляет 48,2% при ЛТ+ГТ против 57,9% при ЛТ. Различия в частоте выполнения БПЭ между группами ЛТ и ГТ также недостоверны (р=,0985). Частота сфинктеросохраняющего лечения в этой группе составляет 51,8%.

Метронидазол как мощный модификатор ЛТ оказывает выраженное воздействие на опухоль, в особенности в условиях ГТ, что позволяет добиваться уверенного локального контроля. Группа больных нижнеампулярным раком с включением метронилазола и гипертермии в схему предоперационной крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр составила 31 пациента, из которых 25,8% выполнена БПЭ, что достоверно ниже, чем в группе ЛТ+ГТ (р=,0211). Частота выполнения сфинктеросохраняющего лечения в этой подгруппе больных возросла до 74,2%.

Сочетание ЛТ с локальной СВЧ-гипертермией, метронидазолом и цитостатической терапией капецитабином в дозе 1700 мг 1-5 дни не изменило соотношения БПЭ и БАР. В этой группе, включающей 49 больных, БПЭ выполнена в 26,5% случаев, что не отличается от частоты выполнения БПЭ в группе ЛТ+ГТ+МЗ (р=,9449). Определяющее значение в результатах применения этой схемы нео-адъювантной терапии имеет недостаточная длительность терапии капецитабином и короткий интервал до операции, не обеспечивающий регрессии опухоли и возможности выполнения сфинктеросохраняющего лечения.

Применение капецитабина в группе КС14+МЗ+ГТ в течение 14 дней, а также увеличение интервала до операции, составляющего в среднем 6 недель, обеспечило положительные постлучевые изменения и способствовало сокращению доли БПЭ в хирургическом лечении этой группы больных до 15%. Несмотря на определенную динамику относительных показателей, в связи с малым количеством больных в этой группе (18 пациентов), достоверной разницы при сравнении этой группы с результатами применения ЛТ+ГТ+МЗ не получено (р=,3177). Частота сфинктеросохраняющего лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки в этой группе составила 85%.

В аналогичной группе ФТ+ГТ+МЗ получены еще более обнадеживающие результаты. БПЭ у больных этой группы не выполнялась совершенно, а частота выполнения БАР составила 100%, что соответствует 100% проведенного сфинктеросохраняющего лечения. Незначительное число больных в этой группе (12 человек) не позволяет однозначно утверждать о ее преимуществах перед остальными исследуемыми группами (р=,1698).

Состав исследуемой группы ГТ+МЗ+КапОкс является результатом направленной селекции пациентов с негативным прогнозом. Из 54 больных этой группы у 33 (61%) опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Из всех больных с нижнеампулярной локализацией 18 пациентам (54,6%) выполнена БАР прямой кишки, 11 пациентам (33,3%) выполнена БПЭ прямой кишки, 1 пациенту (3%) вследствие выраженной регрессии опухоли выполнена ЧР прямой кишки. 3 пациента (9,1%) с нижнемпулярной локализацией опухоли в этой группе не были оперированы ввиду полной регрессии опухоли.

Принцип формирования указанной лечебной группы предусматривал распределение больных не только по локализации опухоли в отделах прямой кишки. Все больные этой группы подразделялись на две подгруппы: первая включала 33 больных (61%) с опухолями большого объема с выраженным поражением локорегионарных лимфатических узлов, вторая подгруппа включала 21 больного (39%) с ультранизкой локализацией дистального полюса опухоли, зачастую инфильтрирующего внутренний сфинктер прямой кишки. Первичный

план хирургического лечения больных с низкой локализацией опухоли предусматривал выполнение БПЭ прямой кишки 100% больных.

Рисунок 8. Виды хирургических вмешательств, выполненных в группе высокого риска.

Проведение неоадъювантной химиолучевой терапии в группе ГТ+МЗ+КапОкс сформировало условия для сокращения доли БПЭ у больных с низкой локализацией опухоли и увеличения пропорции сфинктеросохраняющего лечения у этих больных. Так в группе с ультранизкой локализацией опухоли количество БПЭ сокращено по сравнению с первичным хирургическим планом со 100% до 47,6%. БАР прямой кишки выполнена у 42,9% больных, из них у 5 (55,5%) больных операция выполнена с резекцией внутреннего сфинктера. У 2 (9,52%) больных хирургический этап лечения не проводился вследствие полной регрессии опухоли. Таким образом, применение предоперационного химиолучевого лечения по схеме ГТ+МЗ+КапОкс создает положительные условия для выполнения сфинктеросохраняющего лечения в группе больных с ультранизким расположением опухолей прямой кишки.

Количество % Всего

Исследуемая группа 50 14,66% 341

Контрольная группа 362 39,09% 926

Всего 412 1267

Таблице 4. Частотные характеристики осложнений хирургического лечения в контрольной и исследуемой группе.

При анализе непосредственных результатов хирургического лечения в представленном исследовании выявлены различиях частоты хирургических осложнений между исследуемой группой и группой хирургического лечения (14,7% против 39,1%; р=,0001), причинами которого следует полагать значительные изменения в хирургических, анестезиологических и терапевтических технологиях, произошедшие с момента формирования контрольной группы. При оценке частоты хирургических осложнений в пределах исследуемой группы различий не выявлено.

Среди интраоперационных осложнений во всех группах преобладает интраоперационное кровотечение (6 больных из 341; 1,8%), наиболее часто встречаясь в группе ГТ+МЗ+КапОкс (50,0%). Интраоперационная перфорация опухоли зафиксирована у 1,5% больных преимущественно в группе КС14+МЗ+ГТ. Достоверных различий в частоте интраоперационных осложнений среди исследуемых подгрупп не выявлено (р=,53721).

Гнойные хирургические осложнения наиболее часто включали нагноение раны промежности после БПЭ (9,4%), нагноение лапаротомной раны диагностировано у 0,87% больных, абсцесс малого таза выявлен у 0,58%. Перитонит диагностирован у 0,29% больных, эвентерация выявлена у 0,29% пациентов. Достоверные различия частоты гнойных осложнений отсутствуют.

Негнойные осложнения включают некроз низведенной кишки (7,3%), несостоятельность анастомоза прямой кишки (7,8%), кишечная непроходимость (1,2%), гематома малого таза (0,9%). Достоверных различий в частоте негнойных хирургических осложнений между исследуемыми подгруппами больных не выявлено (р=,53584). Описанные осложнения хирургического лечения не

превышают показатели, приведенные в опубликованных исследованиях в России и за рубежом.

количество % Всего Достоверность

С метронидазолом 8 2,4% 324 р=,00391

Без метронидазола 33 8,1% 405

Всего 41 729

Таблице 5. Характеристика частоты локорегионарного рецидива в группах больных с применением метронидазола или без применения метронидазола в схеме предоперационной ЛТ до СОД 25 Гр.

При анализе эффективности применения метронидазола в составе схемы комбинированного и комплексного лечения установлено достоверное преимущество схем предоперационной химиолучевой терапии, содержащих метронидазол, в отношении сокращения частоты локорегионарных рецидивов. Без учета группы хирургического лечения, в группах, где метронидазол входил в состав неоадъювантной химиолучевой терапии, частота локорегионарного рецидивирования сократилась до 2,4% в сравнении с 8.1% в группах без применения метронидазола (р=,00391).

Количество рецидивов % Всего

ЛТ без модификаторов 22 10,4 221

1 модификатор (ГТ) 11 5,9 184

2 модификатора (МЗ+ГТ, МЗ+ХТ) 4 2,7 148

3 модификатора (МЗ+ГТ+ХТ) 1 0,8 127

Таблица 6. Частотная характеристика распределения рецидивов в различных группах больных в зависимости от количества применяемых радиомодификаторов в группах больных с ЛТ до СОД 25 Гр.

При анализе эффективности фторпиримидинов в снижении локорегионарного рецидивирования установлено, что при общей численности больных в этих группах достигающей 287 человек, зарегистрировано только 2 (0,69%) локорегионарных рецидива. При этом, в группе МЗ+ГТ зафиксировано 3

(6,67%) случая рецидива рака прямой кишки. Учитывая достоверность различий величины показателя локорегионарного рецидивирования между группами (р=,00224) можно говорить о 10-кратном сокращении частоты локального рецидивирования в условиях проведения полирадиомодификации на фоне использования фторпиримидинов.

В представленном исследовании выявлены выраженные различиях результатов применения неоадъювантной химиолучевой терапии в группах с различным сочетанием радиомодифицирующих агентов. При неоадъювантном применении JIT в монорежиме, рецидив рака возникает у 8,26% больных. При использовании 1 модификатора лучевого воздействия, частота рецидива заболевания сокращается до 5,98%. При использовании двухкомпонентной схемы радиомодификаци, рецидив диагностирован у 2,7% больных, а при совместном использовании в программе лечения 3 радиомодификаторов, рецидив рака прямой кишки развился лишь у 1 0,79% пациента. Различия между всеми анализируемыми группами статистически достоверны (р=,00118).

Анализ полученных данных свидетельствует об отсутствии достоверных различий между частотой локорегионарного рецидивирования в группах больных с позитивным прогнозом (КС5+МЗ+ГТ, КС5+МЗ, КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ) и группе больных с негативным прогнозом (ГТ+МЗ+КапОкс). В группе больных, получавших лечение по протоколу КС5+МЗ, локальный рецидив зафиксирован у 1 из 86 больных (1,16%). В группе больных, леченных с применением схемы ФТ+ГТ+МЗ, также диагностирован рецидив у 1 больного из 26 (3,85%). В группе больных ГТ+МЗ+КапОкс рецидивы рака прямой кишки выявлены у 3 из 54 больных (5,56%) что достоверно не превышает показатель частоты локорегионарного рецидивирования в остальных группах больных (р=,14236).

Таким образом, применение схемы ГТ+МЗ+КапОкс в неоадъювантном лечении больных с выраженным негативным прогнозом, позволяет нивелировать частоту локорегионарного рецидивирования в этой группе до уровня показателей группы с позитивным прогнозом течения заболевания.

При анализе частоты локорегионарного рецидивирования при нижнеампулярной локализации опухоли установлено, что наибольшая частота рецидивов нижнеампулярного рака прямой кишки возникает у больных леченных хирургическим способом и составляет 15,0%. Использование облучения опухоли и проведение хирургического лечения через 1-3 дня после завершения ЛТ заметно сокращает частоту локального рецидивирования у больных нижнеампулярной локализации рака до 8,26%. Различия между показателями статистически не достоверны (р=0,7256). Дальнейшее усиление действия ЛТ реализована добавлением локальной СВЧ-гипертермии в схему предоперационного лечения, что привело к уменьшению числа рецидивов рака до 4,66% (р=0,1937). При включении метронидазола в программу неоадъювантной термолучевой терапии, отмечено сокращение частоты выявления локорегионарных рецидивов до 3,23% (р=0,7207). Включение в состав схемы предоперационного термолучевого лечения фторпиримидинов помимо метронидазола, реализовалось максимальным снижением частоты рецидива нижнеампулярного рака прямой кишки до 2,15% (р=0,7353). Характерно отсутствие достоверных различий между показателями соседних групп, тем не менее при расчетах значимости различий между результатами применения ЛТ в монорежиме и результатами применения программы полирадимодификации, они носят статистически достоверный характер (р=0,0485).

По результатам ранее проведенного исследования установлено, что ретроградные метастазы при локализации опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки у 17,0% пациентов определяются на расстоянии до 4 см от дистального полюса опухоли, что объясняет высокую частоту локорегионарного рецидивирования при среднеампулярной локализации опухоли, достигающую 17,9% в условиях хирургического лечения.

Этот факт послужил обоснованием определения дистальной границы резекции мезорекгума на расстоянии не менее 5 см от края опухоли (модифицированная ТМЭ). Частота выполнения ЧР и БПЭ при среднеампулярном раке прямой кишки значительно уменьшена, тогда как частота выполнения БАР увеличивается до 57,6%. Сокращение частоты выполнения БПЭ с 35,8% при

хирургическом лечении до 10,4% при комплексном лечении, при одновременном сокращении частоты локорегионарного рецидивирования стало возможным благодаря применению комплексного подхода, сочетающего современную тактику выполнения хирургического вмешательства с предоперационной терморадиотерапией, потенциированной различными видами

радиомодифицирующих агентов.

Установлено также, что действие предоперационной ЛТ на частоту локорегионарного рецидивирования неоднозначно для всех локализаций опухоли. Так при учете частоты рецидивирования при всех стадиях заболевания мы можем наблюдать двукратное сокращение числа рецидивов (с 15,0% до 8,26%, р=0,0818) после предоперационной ЛТ среди опухолей с н/а локализацией. При локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки частота рецидивов при всех стадиях опухоли также сокращается двукратно (с 17,9% до 9,72%, р=0,1375).

Напротив, при неоадъювантной ЛТ опухолей верхнеампулярного отдела мы получили незначительное сокращение частоты рецидивирования с 8,5% до 7,7% (р=0,8454). Следует полагать, что применение предоперационной ЛТ до СОД 25 Гр без радиомодификации при опухолях верхнеампулярного отдела прямой кишки не показано, так как не приводит к улучшению результата лечения.

Из 286 больных, леченных в рамках короткого курса химиолучевой терапии с полирадиомодификацией, рецидив рака прямой кишки развился у 2 больных, что составляет 0,7%. В группе больных, леченных в рамках протокола МЗ+ГТ+КапОкс, частота развития локорегионарного рецидива составляет 5,5%.

Рисунок 9. Частота отдаленного метастазирования в исследуемых группах.

Частота отдаленного метастазирования в исследуемых и контрольных группах достоверно не различалась (р=0,15719). Исследование зависимости частоты отдаленного метастазирования от выраженности лечебного патоморфоза в группе больных с применением полирадимодификации, выявило сокращение частоты отдаленного метастазирования в группе больных с патоморфозом Ш-1У степени, достигающей 7,41%, при частоте метастазирования у больных с лечебным патоморфозом 1-Н степени достигающей 20,59% при достоверности различия показателей (р=,00419).

При медиане наблюдения 37 месяцев выживаемость в группе больных с достижением патоморфоза Ш-1У степени составляет 90,6±3,2%, тогда как в группе больных, где лечебный патоморфоз достигает 1-Й степени, безрецидивная выживаемость составляет 68,1 ±6,5%. Различия показателей достоверны (р=,01778).

о завершенные + цензурированные

Рисунок 10. Кривые безрецидивной выживаемости в исследуемой группе больных с позитивным прогнозом заболевания.

На основании полученных данных можно утверждать, что в группе больных с инвазией опухоли в мезоректальную клетчатку (ТЗ), метастатическим поражением локорегионарных лимфатических узлов (сИ+) и слабым лечебным патоморфозом (I - II стадии) после проведения комплексного лечения с применением метронидазола и фторпиримидинов наиболее вероятно развитие отдаленных метастазов. Эта группа пациентов требует тщательного клинического наблюдения и разработки методов усиления системного воздействия.

о завершенные + ценэурированные

Рисунок 11. Кривые безрецидивной выживаемости в группах применения двух- и трехкомпонентной программы радиомодификации.

При анализе расчетных показателей безрецидивной выживаемости наиболее негативные показатели прогрессирования заболевания зафиксированы в группе МЗ+ГТ. 3-летняя БВ у больных это группы составила 45,0± 11,5%, 5-летние показатели выживаемости в этой группе не достигнуты.

В группе использования хирургического лечения в самостоятельном варианте 3-летняя БВ составляет 69,1±2,4%, 5-летние показатели БВ достигают 60,1±2,6%, а 10-летние показатели БВ составляют 47,0±3,2%.

Оценка показателей БВ в группе применения предоперационной ЛТ демонстрирует 3-летние показатели БВ на уровне 78,8±2,5%, 5-летние показатели БВ достигают 64,8±3,2%, а 10-летняя БВ составляет 56,7±3,8%.

В группе применения в предоперационном периоде ГТ на фоне ЛТ мы наблюдаем 3-летние показатели БВ на уровне 79,6±2,9%, 5-летняя БВ при этом составляет 60,8±4,1%, а 10-летние показатели достигают 50,7±5,1%.

В сравнении с показателями БВ при хирургическом лечении мы можем наблюдать достоверные преимущества в группе предоперационной ЛТ (р = ,00761). Однако при анализе кривой БВ в группе ГТ мы видим отсутствие достоверных различий с показателями группы ЛТ (р = ,81377). Таким образом, в отношении показателя БВ наилучшие результаты достигнуты в группе применения неоадъювантной ЛТ.

В группе применения предоперационной ЛТ с полирадиомодификацией 3-летние показатели БВ составляют 84,4±2,3%, 5-летний показатель БВ достигает 77,6±2,9%, а 10-летняя БВ составляет 72,4±3,8%. В группе контроля наилучшие результаты БВ достигнуты при проведении неоадъювантной ЛТ, однако при сравнении показателей БВ в группе полирадиомодификации мы можем наблюдать их достоверное превосходство (р=0,03259).

Подводя итог проведенного исследования, можно отметить, что разработанный метод неоадъювантной химиолучевой терапии отличается приемлемой токсичностью, умеренной частотой интраоперационных и послеоперационных осложнений, не превышающих показатели контрольных групп.

Совмещение нескольких разнонаправленных радиомодификаторов в рамках одного протокола лечения способствует большему достижению выраженного патоморфоза и значительной регрессии опухоли, приводящей к увеличению частоты выполнения сфинктеросохранающего лечения, в особенности при опухолях нижнеампулярной локализации.

Общая частота локорегионарного рецидивирования достигает 0,7%, что превосходит результаты опубликованных работ в области комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки. В то же время частота отдаленных метастазов сохраняется на уровне соответствующих показателей в группах хирургического и неоадъювантного лучевого лечения.

Вследствие практически полной эрадикации локорегионарных рецидивов при использовании разработанного метода лечения, повышаются показатели всех видов выживаемости, включая безрецидивную выживаемость. Достоверное

увеличение безрецидивной выживаемости достигнуто при всех локализациях и всех стадиях опухоли. Наибольший эффект продемонстрирован при опухолях II и III стадии при локализации в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки.

ВЫВОДЫ

1. Применение неоадъювантной лучевой терапии сокращает частоту локорегионарного рецидивирования до 9,95% в сравнении с 13,7% при использовании хирургического метода лечения. При лечении больных с нижнеампулярной локализацией рака, как группы наиболее неблагоприятного прогноза, получено достоверное снижение частоты локорегионарного рецидивирования с 15,0% до 8,26%, за счет чего достигнуто достоверное увеличение 10-летней безрецидивной выживаемости с 47,0±3,2% до 56,7±3,8% (р = 0,007) . Частота отдаленного метастазирования при двух метода лечения достоверно не различается, составляя 14,5% и 18,5% соответственно (р=0,157).

2. Применение локальной СВЧ-гипертермии и метронадизола в составе полимерной композиции для внутриректального введения уменьшает частоту локорегионарного рецидивирования до 5,98% по сравнению с 9,95% при использовании неоадъювантной лучевой терапии в монорежиме. Частота отдаленного метастазирования достоверно не отличается, составляя 20,0% (р=0,212).

3. С целью сокращения частоты отдаленного метастазирования и усиления локального контроля, разработана программа комплексного неоадъювантного лечения с применением системной цитотоксической терапии препаратами фторпиримидинового ряда (Капецитабин, Фторафур) в рамках программы полирадиомодификации. Первоначально использована программа комплексной терапии с применением редуцированной дозы Капецитабина (1500 мг/м2 1-5 дни лучевой терапии). Данный режим был применен для усиления локального контроля в качестве радиосенсибилизатора и возможного усиления системного контроля при нижне- и среднеампулярной локализации рака прямой кишки. Анализ

полученных результатов применения трехкомпонентной программы полирадиомодификации продемонстрировал максимальный локальный контроль без улучшения показателей системного контроля, частота локорегионарного рецидивирования 0,6% при сохранении частоты отдаленного метастазирования до 19,5%.

4. Общая частота проявления токсичности не превышает 33%, при этом частота проявления токсичности 3 степени не превышает 14%. Частота послеоперационной летальности составляет 1,28% и не превышает показатель применения неоадъювантной JIT в монорежиме - 1,11% или хирургического метода лечения 1,27%. При использовании разовой дозы капецитабина 2000 мг/м2 и увеличении длительности применения до 14 дней достигается максимальный локальный контроль, локорегионарные рецидивы у больных данной группы не отмечены, однако частота отдаленного метастазирования достоверно не уменьшается по сравнению с программой применения капецитабина в 1-5 дни JIT и составляет 13,2% (р=0,616).

5. Разработана двухкомпонентная программа комплексной терапии при локализации опухоли в верхнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки и невозможности выполнения локальной СВЧ-гипертермии, включающая применение метронидазола в составе полимерной композитной смеси и препаратов фторпиримидинового ряда (капецитабин, тегафур). По результатам исследования частота локорегионарного рецидивирования составляет 0,7%, частота отдаленного метастазирования достоверно не отличается, составляя 16,4% (р=0,307).

6. Комплексное лечение с использованием полирадиомодификации и полихимиотерапии на фоне пролонгированного курса JIT до СОД 40 Гр у больных с высоким риском прогрессирования заболевания позволяет сократить показатель частоты локорегионарного рецидивирования до 5,5% и снизить частоту отдаленного метастазирования до 9,25% при 5 летней БВ достигающей 84,6±5,0%.

7. Выраженный локальный контроль, достигаемый при использовании программ полирадиомодификации, расширяет показания к сфинктеросохраняющему лечению. Частота выполнения

сфинктеросохраняющих операций возросла до 87,3% по сравнению с 65,7% при неоадъювантном лучевом лечении и 63,6% при хирургическом лечении (р=0,0001).

8. Достижение максимального локального контроля при использовании трехкомпонентной программы полирадиомодификации, увеличивает показатель 5-летней безрецидивной выживаемости до 76,9±4,0%, а при двухкомпонентной программе - до 78,7±4,3% (р=0,818) в сравнении с 64,8±3,2% при неоадъювантной ЛТ и 60,1±2,6% в группе хирургического лечения (р=0,032).

9. Разработанные программы комплексного двухкомпонентной и трехкомпонентной терапии являются методом выбора лечения больных раком прямой кишки, обеспечивающим выраженных локальный контроль при частоте локорегионарного рецидивирования 0,65%. Учитывая отсутствие преимущества в отношении развития отдаленных метастазов, для усиления системного контроля следует разработать более эффективные программы применения полихимиотерапии в неоадъювантном режиме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Созданные схемы короткого курса химиолучевой терапии с полирадио-модификацией показали идентичные результаты в отношении локального и системного контроля и принципиальное разделение их можно проводить по количеству компонентов полирадиомодификации. Таким образом, все схемы лечения подразделяются нами на двухкомпонентные вариант терапии и трехкомпонентные варианты, включающие также локальную гипертермию. В группах с увеличением длительности терапии фторпиримидинами до 14 или 21 дня (в случае Тегафура) не достигнуто улучшения системного контроля по сравнению с группами 5 дневного применения капецитабина.

По результатам исследования мы можем предложить следующую схему использования разработанного варианта терапии.

Рецидив 0%

Рецидив 1,3%

Рисунок 12. Стратегия выбора метода лечения больных раком прямой кишки.

Для опухолей, локализованных в верхнеампулярном отделе прямой кишки, эффективным методом лечения является схема двухкомпонентной терапии.

При локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки двухкомпонентная терапия достоверно не отличается по показателям эффективности от трехкомпонентной схемы лечения и может применяться при неоадъювантной терапии при отсутствии возможности проведения локальной гипертермии.

Опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки должны лечиться с применением трехкомпонентной схемы лечения, с включением гипертермии, способствующей достижению наибольшего локального контроля.

Результаты исследования позволяют рекомендовать разработанную схему предоперационной терапии в качестве методы выбора в лечении больных раком прямой кишки.

В то же время для решения проблемы сохраняющейся высокой частоты отдаленного метастазирования, необходимо проведение дополнительных исследований вариантов цитостатических компонентов и режимов их применения, улучшающих системный контроль.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. ЮА.Барсуков, С.И.Ткачев, В.Ф.Царюк, С.С.Гордеев, А.Г.Перевощиков, Н.Д.Олтаржевская, А.Г.Малихов, В.А.Алиев, Д.В.Кузьмичев, В.В.Глебовская, М.Ш.Осомбаев // Эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии местнораспространенного рака прямой кишки в сочетании с использованием локальной гипертермии и метронидазола, Вопросы онкологии. - 2011. - Т. - 57, № 3,-С. 373-377.

2. А.Г.Малихов, Ю.А.Барсуков, О.А.Малихова, Г.В.Унгиадзе // Комбинированное лечение больных раком прямой кишки: достижения и перспектива, Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. — №11. -С. 91-95.

3. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Н.Д.Олтаржевская, Д.В.Кузьмичев, А.Г.Малихов, З.З.Мамедли, А.М.Павлова, Е.Н.Холявка // Неоадъювантная термохимиолучевая терапия с внутриректальным введением 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки. Онкологическая колопроктология.-2013.-№ 1.-С. 9-16.

4. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Малихов А.Г., Д.В.Кузьмичев, З.З.Мамедли, А.М.Павлова, В.А.Алиев, С.Т.Мазуров // Фторпиримидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки. Онкологическая колопроктология. - 2011. - № 3,-С. 45-50.

5. Ю.А.Барсуков, А.Г.Перевощиков, Д.В.Кузьмичев, А.Г. Малихов В.А.Алиев, И.Ш.Татаев, С.С.Балясникова, А.В.Полыновский // Интерсфинктерные резекции по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала. Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 4. - С. 3239.

6. Ю.А. Барсуков Д.В. Кузьмичев С.И. Ткачев В.А. Алиев, Р.И. Тамразов, А.Г.Малихов, З.З.Мамедли, И.Ш.Татаев, O.A. Власов, С.С. Гордеев // Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии. Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3. - С. 23-28.

7. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, А.Г.Малихов, Д.В.Кузьмичев // Радиорезистентность опухоли и пути ее преодоления. Онкологическая колопроктология. -2015. -№ 1. - С. 9-19.

8. А.Г.Малихов, Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Д.В.Кузьмичев, А.В.Назаренко // Современная стратегия лечения больных раком прямой кишки с высоким риском прогрессирования. Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина. - 2015. - Т. - 26, № 2. - С. 25 -29.

9. А.Г.Малихов, Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Д.В.Кузьмичев, А.В.Назаренко // Прогностическое значение лечебного патоморфоза в терапии больных операбельным раком прямой кишки. Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина. - 2015. - Т. -26, №2.-С. 30-34.

10. А.Г.Малихов, Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Д.В.Кузьмичев, А.В.Назаренко // Выбор метода лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки. Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина. - 2015. - Т. - 26, май (дополнение). - С. 29 - 33.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

11. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Н.Д.Олтаржевская, А.В.Николаев, М.А.Коровина, А.Г.Малихов, В.Ф.Царюк, С.С.Гордеев, А.Т.Градюшко, В.В.Глебовская, А.Г.Перевощиков, В.А.Алиев // Пат. 2414936 Российская Федерация, МПК С 01 Способ лечения рака прямой кишки. Заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН. № 2009130059/15 ; заявл. 06.08.2009; опубл. 27.03.2011, Бюл. № 9

12. А.И.Кожушков, АЛ.Верткин, Ю.А.Барсуков, А.Г.Малихов // Пат. 2387470 Российская Федерация, МПК С 01 Способ лечения рака прямой кишки. Патентообладатель Кожушков Андрей Иванович. № 2008144679/14 ; заявл. 13.11.2008; опубл. 27.04.2010, Бюл. № 12

13. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Н.Д.Олтаржевская, А.В.Николаев, М.А.Коровина, В.Ф.Царюк, А.Г.Малихов, С.С.Гордеев, А.Т.Градюшко, В.В.Глебовская, А.Г.Перевощиков, В.А.Алиев, З.З.Мамедли, Р.И.Тамразов // Пат.

2367489 Российская Федерация, МПК С 01 Способ лечения рака прямой кишки. Заявитель и патентообладатель Государственное учреждение Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН. № 2008120585/14 ; заявл. 26.05.2008; опубл. 20.09.2009, Бюл. № 26

14. Ю.А.Барсуков, Н.Д.Олтаржевская, М.А.Коровина, А.Г.Малихов, В.А.Алиев, Д.В.Кузьмичев, М.А.Данилова, М.Г.Ефименко // Пат. 2352359 Российская Федерация, МПК С 01 Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма. Патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «НПО Текстильпрогресс Инженерной Академии». № 2007139304/15 ; заявл. 24.10.2007; опубл. 20.04.2009, Бюл. № 11

15. Ю.А.Барсуков, С.И.Ткачев, Н.Д.Олтаржевская, А.В.Николаев, М.А.Коровина, А.Г.Малихов, В.В.Глебовская, О.А.Власов, Г.Е.Кричевский, Н.В.Левшова, Н.Н.Семенов // Пат. 2311909 Российская Федерация, МПК С 01 Способ лечения рака прямой кишки. Патентообладатель Государственное учреждение Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина. № 2005139045/14 ; заявл. 15.12.2005; опубл. 10.12.2007, Бюл. № 34

Отпечатано в типографии ООО "Печатный центр "Удача" Формат 148x210мм. Заказ № 3190. Тираж 100 шт. Подписано в печать 30.07.2015г.