Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией.

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией. - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией. - тема автореферата по медицине
Яковенко, Екатерина Игоревна Москва 2014 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией.

На правах рукописи

ЯКОВЕНКО Екатерина Игоревна

Влияние различных доз аторвастатина на

метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечнососудистым риском и дислипидемией

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ЯНВ 2314

Москва-2014

005544974

005544974

Работа выполнена в отделе профилактики коморбндных состояний ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, рук. отдела проблем атеросклероза Института клинической

кардиологии им. АЛ.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук В.В.

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный центр

Управления делами Президента РФ Сидоренко Б.А.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Защита состоится «_»_2014г, в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.016.01 при ФГБУ "Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины" Минздрава России по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ « ГНИЦПМ» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

Список сокращений

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертония АГП - антигипертензивные препараты АГТ - антигипертензивная терапия AJIT - аланинаминотрансфераза АС - андрогенный статус ACT- аспартатаминотрансфераза ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГК - группа контроля ГХС - гиперхолестеринемия вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД - диасголическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМ — инфаркт миокарда

ИРИ - иммунореакгивный инсулин

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КЖ - качество жизни

КР - креатинин

КФК - криатинфосфокиназа

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс

эректильной функции

МК - мочевая кислота

МН - метаболические нарушения

МП - метаболические показатели

МТ - масса тела

условных обозначений

ОКС - острый коронарный синдром

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПЭ - побочные эффекты

САД - систолическое артериальное

давление

СД - 1 - сахарный диабет первого типа

СД - 2 - сахарный диабет второго типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов

высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов

низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭФ - эректильная функция

AMS - Aging Maies' Symptoms

ARIC - Atherosclerosis Risk inCommunities

SCORE - Systematic COronarv Risk

Evaluation

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных ФР развития ССО (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В международном исследовании INTERHEART бьио продемонстрировано, что среди 9 основных ФР ДЛП является самьм мощным в развитии ОКС (Yusuf S, et al. 2005).

В крупных, международных, клинических исследованиях доказана роль сгатинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne CM, et al. 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель ССО на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев СД и других видов гипергликемии (Ridker РМ, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на ЭФ мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon H et al. 2008). Информация о влиянии статинов на ЭФ и МП противоречива. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня ОХС в сочетании со снижением ХС ЛНП. С другой стороны, у мужчин с ССР липид-снижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе сообщения о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны.

Цель исследования. Изучить влияние трех доз аторвастатина на МП и ЭФ у мужчин с высоким ССР и ДЛП.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.

2. Проанализировать влияние различных доз аторвастатина на МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР.

3. Оценить действие трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.

4. Проанализировать динамику суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.

5. Изучить динамику активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна. Впервые изучены дозозависимые эффекты аторвастатина на гликемический статус и ИР у мужчин с высоким ССР. В сравнительном анализе было представлено влияние различных доз аторватстатина на маркеры пуриного обмена и воспаления. Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на ЭФ и андрогенный статус у мужчин с высоким ССР.

Практическая значимость. Результаты научной работы используются при разработке алгоритмов лечения мужчин с высоким ССР, с сопутствующими МН и ЭД, что в дальнейшем позволит улучшить КЖ и увеличить продолжительность жизни лиц с коморбидным состояниями.

Внедрение в практику. Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения мужчин с высоким ССР, МН, ДЛП и ЭД в лечебной работе ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Диссертационное исследование «Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечнососудистым риском и дислипидемией» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН (протокол № 3/13 от 24.04.2013г.)

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России от 24 октября 2013г, протокол №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в журналах из перечня, рекомендованного ВАК.

Основные результаты работы были представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011ги 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012г и 2013г), Всероссийском форуме с международным участием "Мужское здоровье" - (Санкт Петербург, 2013г), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 2013г), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения; заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,

содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В открытое, рандомизированное, параллельное, сравнительное исследование, продолжительностью 24 недели, были включены 100 мужчин в возрасте 40 - 59 лет с высоким ССР, ДЛП, МН и ЭД.

Критерии включения: Наличие высокого ССР по шкале SCORE (>5%) и нарушение липидного обмена (ХС ЛНП > 3 ммоль/л. и/или, ТГ > 1,7 ммоль/л. и/или ХС ЛВП < 1 ммоль/л.) в сочетании с одним и более дополнительными МН:

• Нарушение углеводного обмена: высокая гликемия натощак от 5.6 ммоль/л (критерии МФД, 2006 г.),

• Нарушение пуринового обмена (уровень МК в крови >415 мкмоль/л.)

• ЭД (суммарный балл МИЭФ< 21).

Критерии исключения: Возраст до 40 и старше 59 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown; пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; почечная, печеночная недостаточность; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД-1, СД-2; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; психические заболевания; алкогольная или наркотическая зависимость; прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

Клинические и инструментальные методы исследования: Протокол обследования включал:

• Измерение АД механическим тонометром на правой руке с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным перерывом, в положении сидя в покое. САД фиксировалось при появлении I тона Короткова (1 фаза), ДАД - при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.

• Измерение антропометрических параметров: роста с точностью до 0,5 см; МТ с точностью до 0,1 кг; ОТ с точностью до 1 см; ИМТ рассчитывался как отношение МТ (кг) к квадрату роста (м2).

• Проводился стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

Биохимические методы исследования:

Для биохимических анализов проводили забор крови из локтевой вены натощак после 12-часового голодания в пробирки, с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не более 90 мм рт. ст. <60 сек). Сыворотку крови получали центрифугированием крови в течение 15 минут при скорости 2500 об./мин и температуре 4° С.

• Содержание ОХС (ммоль/л), ТГ (ммоль/л), ХС ЛПВП (ммоль/л), ХС ЛПНП (ммоль/л), ХС ЛОНП (ммоль/л), АЛТ (Ед/л), ACT (Ед/л), КФК (Ед/л) и KP (ммоль/л) в сыворотке крови определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Диакон» на автоматическом анализаторе «Hitachi-912» (Япония).

• Уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе глюкозы «ECO TWENTY» (Германия) глюкозооксидазным методом натощак.

• Содержание ИРИ (мкед/мл) в сыворотке крови оценивали натощак с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанапизаторе «Ахсут» (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом.

• ИИР рассчитывали по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): [инсулин натощак (мкед./мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) + 22,5]. Значение >2,27 указывает на наличие ИР.

• Уровень МК (мкмоль/л) количественно определяли ферментативным методом с уриказой и пероксидазой на автоматическом анализаторе «LIVIA" -Польша.

• ВчСРБ (мг/л) анализировали иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на анализаторе Bechman Coulter серии AU с помощью специфических наборов.

Оценка эрестильной функции.

ЭФ оценивалась с помощью опросника МИЭФ, позволяющего оценить 5 компонентов половой функции: эрекции, оргазма, полового влечения, удовлетворения от полового акта и общего сексуального удовлетворения. Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 балл - легкая степень, 12-16 баллов - умеренно-легкая, 8-11 баллов -умеренная и 5-7 баллов - тяжелая степень нарушения ЭФ.

Исследование АС включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты AMS, состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале, что позволяет выявить сексуальные, психологические и соматические нарушения у пациента. Симптомы дефицита андрогенов считаются

невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 -36 баллов, выраженными -37 - 49, а тяжельми - при сумме баллов >50.

Оценка ССР.

Суммарный риск развития смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по европейской шкале SCORE. Низкий риск <1%, средний риск - 1% - 5%, высокий риск - 5% - 10%, очень высокий риск ->10%

Протокол исследования. Исследование состояло из 5 этапов

1 этап. Скрининг 162 мужчин в возрасте 40-59 лет с АГ 1-2 стадии. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и развернутого биохимического анализа крови с показателями липидного спектра, МК и глюкозы не более чем за 2 мес до включения в исследование. Пациенты не должны принимать статины. Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по шкале SCORE и должен быть высоким или очень высоким.

2 этап. После предварительного скрининга 113 пациентов были включены в исследование. Они ответили на вопросы специальных опросников и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и МТ, ОТ, вычисление ИМТ, измерение АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ. Определялись значимые факторы, имеющие большой вес в стратификации риска ССЗ, к ним относились статус курения, наличие ГЛЖ по данным Эхо-КГ и семейный анамнез ССЗ. Был выполнен биохимический анализ крови, включающий определение липидного спектра, МК, печеночных ферментов, вчСРБ, KP, базального уровня ИРИ и глюкозы натощак с последующим расчетом показателя ИИР по формуле НОМА 1R. Была проведена оценка ЭФ по шкале МИЭФ и опроснику для оценки АС у мужчин AMS.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и бьии обеспечены дневниками для регистрации побочных эффектов. В течение всего исследования пациенты не должны были менять АГТ, принимать липид-коррегирующие препараты, кроме назначенных по исследованию, гипогликемические препараты, а также лекарства для коррекции ЭФ.

Все участники исследования были рандомизированы с помощью специально подготовленных таблиц в четыре группы

• I группа (п =28) получала аторвастатин в дозе 10 мг/сут.

• II группа (п =27) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

• III группа (п =28) получала аторвастатин в дозе 40 мг/сут.

• IV группа (п = 30), группа контроля не получала аторвастатин.

8

Пациенты должны были принимать препарат вечером ежедневно.

3 этап. Первый промежуточный визит проходил через 1 мес. Проводилось МТ, ОТ, АД и ЧСС, вычисление ИМТ. Мониторировались биохимические параметры безопасности лечения: ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, глюкоза, АЛТ, ACT, КФК. По дневникам регистрации ПЭ оценивалась переносимость лечения.

4 этап. Второй промежуточный визит состоялся через 3 мес от начала исследования и проводился по тому же протоколу, что и первый промежуточный визит.

5 этап. Через 6 мес от начала исследования проведено повторное обследование пациентов по протоколу 2 этапа с оценкой гиполипидемического и метаболических эффектов препарата, его влияния на ЭФ и динамику ССР.

Исследование завершили 100 человек: в 1 группе - 25, во 2 группе - 26, в 3 группе - 25 человек и в ГК - 24 человека. Исследование не завершили 13 пациентов: с 2 была утрачена связь, 9 отказались от дальнейшего участия в исследовании, 2 значительно нарушали протокол исследования.

Статистическая обработка:

Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись исходно в пакете Stat, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки - получали с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC использовался для оценки эффектов лечения на непрерывные (показатели Эхо-КГ) или двоичные (показатели эффективности) переменные (в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, «визит» и т.п.) Использовались стандартные критерии значимости: у}, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Строились 95% ДИ для показателей эффективности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно данным сравнительного анализа по основным параметрам, таким как возраст, АД, уровни ОХС, ТГ, МТ, ИР и уровень суммарного ССР ГК и группы исследования между собой были сопоставимы. Наряду с этим, исходный уровень некоторых показателей в различных группах имел статистически достоверное различие, это показатели ЭФ по МИЭФ, АС по AMS, уровни МК и ХС ЛВП. В условиях рандомизации неоднородность групп по

некоторым показателям обусловлена небольшим числом пациентов, вошедших в анализируемые группы.

Влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у мужчин с высоким ССР

Одной из задач исследования было изучение дозозависимого влияния аторвастатина на основные параметры липидного спектра, т.к. плейотропные эффекты статинов имеют тесную связь с их гиполипидемическим действием.

По средним показателям во всех группах преобладала умеренная ГХС. В группах пациентов, принимающих аторвстатин в различных дозах, отмечается постепенное снижение ОХС. В зависимости от дозы, курсовая терапия аторвастатином по сравнению с ГК приводит к снижению ОХС на 28,7% в 1 группе, на 32,8% во 2 группе и на 35,8% в 3 группе. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные достоверно значимы как по сравнению с ГК, так и с исходным уровнем.

Основной мишенью статинов является наиболее атерогенные липиды, то есть ХС ЛНП. В настоящем исследовании было обнаружено, что имеется дозозависимое статистически достоверное снижение ХС ЛНП на фоне лечения. Причем этот эффект более выражен по сравнению с динамикой ОХС. В конце 6-месячной курсовой терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут уровень ХС ЛНП снизился на 37,8% по сравнению с исходным уровнем и на 45,6% по сравнению с ГК, аторвастатином в дозе 20 мг/сут - на 44,1% и 54,2% соответственно, а аторвастатином 40 мг/сут - на 48% и 51,2% соответственно (рисунок 1). м моль/л

ГК 1 группа 2 группа 3 группа

■ исходно 0через 1 мес Пчерез 3 мес «через 6 мес

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 1. Влияние различных доз аторвастатина на уровень ХС ЛНП у мужчин с высоким ССР

При анализе дозозависимого эффекта аторвастатина на концентрацию ХС ЛВП были выявлены следующие изменения. В 1 группе пациентов аторвастатин в конце курса терапии увеличил ХС ЛВП на 8.9% (рисунок 2). Во 2 группе через 1 мес отмечалось увеличение ХС ЛВП на 8,6%, через 3 мес эта тенденция сохранялась. В конце курса терапии концентрации ХС ЛВП повысилась на 9,5%. В целом, увеличение дозы аторвастатина не привело к значительному росту концентрации ХС ЛВП. В 3 группе пациентов через 1 мес приема препарата ХС ЛВП увеличился на 7,35%, на промежуточном этапе и в конце терапии динамика увеличения его концентрации стала в пределах 10%. По сравнению с ГК изменения ХС ЛВП составили не более 5%, однако, эти изменения статистически значимы.

1 группа

2 фуппа

3 группа

М МОЛЬ/Л

1,3

1,2 1,1 1

группа контроля

■ исходно □ через 1 мес ачерезЗмес «через 6 мес

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## р<0,005, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 2. Изменения ХС ЛВП у мужчин с высоким ССР на фоне статинотерапии

Во всех группах пациентов с высоким ССР, получавших аторвастатин в различных

дозах, отметилось достоверное снижение концентрации ТГ как по сравнению с исходным

уровнем, так и относительно ГК (рисунок 3). Наибольшее снижение наблюдалось в 3 группе

11

пациентов. В конце курса терапии концентрация ТГ в крови уменьшилась на 28% по сравнению с исходным уровнем и на 14,2% по сравнению с ГК. В 1 группе пациентов на всех визитах выявлено снижение уровня ТГ на 20%, тогда как по сравнению с ГК эти изменения оказались на 8-9% достоверно больше. Во 2 группе пациентов наблюдалось уменьшение ТГ на 24% через 6 мес по сравнению с исходным уровнем. По сравнению ГК эти изменения составили в среднем 20%. Все изменения носят статистически значимый характер.

м моль/л

2,9 -2,7 -2,5 -2,3 -2,1 -1,9 -1,7 -1,5 -

исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес

V

\

\ \

» группа контроля

1 группа группа —3 группа

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## р<0,01, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 3. Изменение уровня ТГ на фоне приема статинов у лиц с высоким ССР

Анализ влияния различных доз аторвастатина на АД, МП и вчСРБ у мужчин с

высоким ССР

В рамках исследования изучали дозозависимый эффект аторвастатина на основные гемодинамические показатели: САД и ДАД. За время наблюдения пациентам к базовой терапии не добавляли новые АГП. Исходные средние показатели САД соответствовали АГ 2 степени. На фоне приема аторвастатина в дозе 10 мг отмечалось постепенное, небольшое, но статистически значимое снижение САД на 5,9%, а по сравнению с ГК - на 4,7%. Аналогичная тенденция выявилась и по уровню ДАД (таблица 1). На фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут САД по сравнению с исходным уровнем снизилось на 7%, по сравнению с ГК динамика этого показателя составила 7,4%. ДАД на фоне применения аторвастатина в дозе 20 мг/сут через 1 мес опустилось на 4,2%, а через 3 и 6 мес этот эффект удвоился. На фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут отметилось снижение САД на 6,85%. При сопоставлении с аналогичными данными ГК на всех визитах различие составило в среднем 8,3%. Все эти изменения носят достоверный характер. Снижение ДАД также происходит медленно: от 3,7% через 1 мес до 5% в конце курсовой терапии. При этом, по сравнению с ГК эти изменения имеют статистическую достоверность.

Табл. 1.

Динамическое изменение АД под действием 6-месячной липидснижающей терапии (М±ш).

Группы Исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД

1 группа 174,0± 1,5 86,9±1,46 170,5 ± 1,69 84,8 ± 1,53 167,2 ± 1,79 ***т# 85,1 ± 1,74 163,8± 1,56 ♦**### 83,0 ± 1,3 »«»###

2 группа 171,7± 2,98 99,8± 1,41 165,7 ±3,49 *»»### 94,4 ± 1,35 ***### 160,4 ± 3,09 92,7 ± 1,33 159,1 ± 2,8 92,4 ± 1,29

3 группа 168,8± 2,19 94,8± 1,38 156,6 ±2,29 91,5 ± 1,29 159,0 ± 2,52 91,3 ± 1,6 *** 157,2± 2,12 90,0 ±1,34 ***

ГК 172,2± 1,9 91,5± 1,44 171,3 ±2,38 90,0 ±1,48 171,8 ±2,13 91,0± 1,21* 172,0± 1,26 90,7 ± 1,25

Примечание: * р<0,05, *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ## р<0,001, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Одним из анализируемых МП являлся НИР, определяемый соотношением глюкозы и ИРИ натощак. В отличие от ГК во всех трех группах лечения наблюдалось увеличение ИИР. В 1 группе пациентов определялось увеличение ИИР на 20,4%, подобное изменение

13

наблюдалось и по сравнению с ГК. При увеличении дозы аторвастатина значение НИР увеличилось в 2 раза и составило 43%, а по сравнению с ГК эта разница составила 34,7%. В 3 группе пациентов отмечалась аналогичное увеличение ИИР в сравнение как с исходным уровнем, так и с ГК: 44% и 36,7%, соответственно (рисунок 4). Согласно литературным данным высокие дозы статинов могут ухудшить показателей углеводного обмена, однако это не является противопоказанием к их назначению больным СД-1 и СД-2.

И исходно ■ после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 4. Динамика ИИР под влиянием курсовой терапии тремя дозами аторвастатина

В рамках исследования проводилась оценка влияния различных доз аторвастатина на уровень вчСРБ. Исходно его концентрация в группах наблюдения оказалась в среднем не более 4 мг/л, при этом между группами были выявлены различия. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, через 6 мес уровень вчСРБ снизился на 15% по сравнению с исходным уровнем и это статистически значимо. Во 2 группе уровень вчСРБ снизился на 18%, а в третьей группе отмечено уменьшение содержания в крови вчСРБ на

14

22%. В ГК достоверные изменения не были выявлены (рисунок 5). Снижение содержания вчСРБ можно рассматривать как один из позитивных плейотропных эффектов статинов.

мг/л 4,5 п

ГК 1 группа 2 группа 3 группа

а исходно и после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 5. Влияние различных доз аторвастатина на концентрацию вчСРБ

Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ и АС у мужчин с высоким ССР и ДЛП

Наиболее значимой частью исследования было изучение влияния различных доз аторвастатина на показатели мужского здоровья. С этой целью в начале и в конце курсовой терапии проводили анкетирование мужчин с высоким ССР по вопросникам для оценки ЭФ и АС.

Исходные средние показатели МИЭФ в 3 группах лечения соответствовали легкой степени ЭД. Необходимо отметить, что в ГК нарушение ЭФ оказалось несколько выше в сравнении с группами исследования и соответствовало умеренно-легкой степени ЭД. В ГК за 6 мес наблюдения не было отмечено динамики изменения ЭФ. Аналогичная тенденция

15

отмечена и в 1 группе (таблица 2). При курсовой терапии продолжительностью 6 мес средней и высокой дозами аторвастатина отмечалось небольшое ухудшение ЭФ, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. На фоне приема аторвастатина 20 мг/сут ЭФ ухудшилась на 6,9%, а в группе мужчин, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, этот показатель снизился на 13% от исходного уровня.

Табл. 2

Суммарное количество баллов по анкете МИЭФ под влиянием статинотерапии (М±ш)

Группы Исходно через 6 мес.

1 группа 19,92 ±0,43 20,00 ± 0,48###

2 группа 17,3 5± 0,82 16,12 ±0,75***###

3 группа 17,4 ±0,73 15,16 ±0,66***

ГК 14,79 ± 0,79 14,88 ±0,81

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Также определяли АС мужчин с высоким ССР по опроснику АМБ. Исходно этот показатель в группах мужчин, получавших аторвастатин в различных дозах, соответствовал слабовыраженной степени андрогенного дефицита, а в ГК - андрогенному дефициту средней выраженности (таблица 3) В ГК и в 1 группе за 6 мес наблюдения динамики АС по опроснику АМ8 не выявлено.

Во 2 группе пациентов выявлено снижение АС на 5,9%, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. В 3 группе АС ухудшился на 10%.

Табл. 3

Динамика изменения АС по опроснику АМЭ в баллах на фоне 6-тимесячного приема

аторвастатина (М±т)

Группы Исходно через 6 мес.

1 группа 34,6 ± 1,43 34,72 ± 1,47###

2 группа 30,58 ± 1,74 28,73 ± 1,63 ***###

3 группа 32,88 ± 1,6 29,64 ± 1,48***###

ГК 39,54 ± 1,44 39,63 ± 1,38

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ###р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина

Исходно во всех группах пациентов уровень суммарного ССР соответствовал высокой и очень высокой степени, и по этому показателю группы были сопоставимы. В ГК за 6 мес наблюдения суммарный ССР по шкале SCORE практически не изменился, (рисунок 6).

исходно ■ после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 6. Динамика суммарного ССР по шкале SCORE на фоне трех режимов статинотерапии

Курсовая терапия с применением аторвастатина 10 мг/сут способствовала снижению

суммарного ССР на 37% по сравнению с исходным уровнем, а по сравнению с ГК эта

разница составила 43,4%.

При увеличении дозы аторвастатина отмечалось более значимое снижение

суммарного ССР. На фоне дозы 20 мг/сут анализируемый показатель снизился на 42,9%

относительно начала лечения, а по сравнению с ГК эта разница составила 53,8%.

Наибольшее снижение суммарного ССР выявлено в 3 группе пациентов. По сравнению с

исходным уровнем снижение суммарного ССР составило 45,8%. Различие между ГК и

17

пациентами 3 группы проявилось в снижении ССР в пределах 52%. Все изменения были статистически достоверны

Динамика показателей безопасности применения аторвастатина в различных дозах

в течение б мес

В исследовании также изучено дозозависимое влияние аторвастатина на активность печеночных ферментов, являющихся параметрами мониторинга безопасности статинотерапии. С этой цель проведен сравнительный анализ динамики активности AJIT, ACT и КФК до и после курсовой терапии аторвастатином в трех различных дозах.

Как и предполагали, в ГК активность AJIT, ACT и КФК не изменилась. На фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут активность AJIT через 1, 3 и 6 мес практически не изменилась. Во 2 группе наблюдалась аналогичная тенденция. А в 3 группе пациентов на последнем визите отмечено небольшое статистически значимое увеличение активности AJIT.

По результатам анализов, взятых не всех визитах, прием аторвастатина дозе 10 мг/сут не ассоциировался с изменением активности ACT. Аналогичная картина наблюдалась и во 2 группе. Прием высокой дозы аторвастатина вызывал небольшое увеличение активности ACT. Через 1 мес отмечено увеличение активности ACT на 1,2% по сравнению с исходным уровнем, через 3 мес - на 4,5% (р<0,05), а через б мес - на 7,95% (р<0,0001). В конце курсовой терапии различие по сравнению с ГК составило 9,8% (р<0,0001).

Мониторинг активности КФК продемонстрировал, что в 1 группе пациентов на последнем визите несколько повысился. Однако это изменение было статистически недостоверным. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут вызвал снижение активности КФК на 2% после 6 мес приема. В группе пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, активность КФК практически не изменялось на всем протяжении исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение. Согласно существующим рекомендациям применение статинов является неотъемлемой частью профилактики ССЗ. В последние годы все чаще обсуждается применение в клинической практике высоких доз статинов, так как достижение целевых уровней липидов является залогом успеха в снижение количества ССЗ и их осложнений. Однако в литературе появились данные о негативных метаболических эффектах статинов, что вызывало вопросы о целесообразности их применения у лиц с коморбидными состояниями.

В настоящем исследовании было продемонстрировано, что применение аторвастатина в трех различных дозах на протяжении 6 мес у мужчин с высоким ССР приводит к дозозависимому снижению уровней ОХС, ХС ЛНП и ТГ, а следовательно, и риска развития ССО. Но с другой стороны, увеличение дозы аторвастатина не сопровождается значительным увеличением уровня ХС ЛВП. В среднем все дозы аторвастатина увеличивают концентрацию ХС ЛВП на 5-10%.

Метаболические эффекты аторвастатина носят неоднозначный характер. С одной стороны, увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с отрицательным характером динамики некоторых показателей, таких как увеличением ИИР, небольшим ухудшением ЭФ и АС, но в то же время выявлено, что увеличение дозы аторвастатина приводит и к нарастанию положительных эффектов; снижению концентрации МК и вчСРБ. На фоне статинотерапии также отмечается дополнительное снижение уровня АД в среднем не более чем на 6%. Среди мужчин с высоким ССР увеличение дозы аторвастатина не сопровождалось нарастанием активности печеночных ферментов, так повышение уровня АЛТ, ACT и КФК составило не более 10%.

В конечном итоге под действием основного липид-снижающего и дополнительных плейотропных эффектов аторвастатина уровень суммарного ССР снизился при его приеме от 42% до 52% в зависимости от дозы.

Поэтому, дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально с учетом уровня суммарного ССР. Однако, при увеличении дозы атовастатина, необходимо учитывать и его метаболические эффекты, у мужчин с высоким ССР и с некоторыми коморбидными состояниями (нарушение углеводного обмена, ЭД) при подборе дозы статинов необходимо контролировать МП и параметры мужского здоровья.

выводы

1. Применение в течение 6 месяцев аторвастатина в трех различных дозах у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском приводит к дозозависимому снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Во всех случаях концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности увеличивается в среднем на 10%. Увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с более выраженным снижением уровня триглицеридов в крови.

2. Курсовая терапия с применением аторвастатина в трех различных дозах способствует сопоставимому статистически значимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления в среднем на 5-7%.

3. Увеличение дозы аторвастатина способствует отрицательной динамике показателей углеводного обмена. Наибольшее дозозависимое влияние аторвастатина наблюдается в динамике иммунореактивного инсулина, а, следовательно, и индекса инсулинорезисгентности, тогда как концентрация глюкозы в крови увеличивается менее чем на 7%. С другой стороны, отмечается дозозависимое достоверное снижение концентрации мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка.

4. Липидснижающая терапия с применением аторвастатина в более высоких дозах ассоциируется с небольшим, но статистически значимым снижением эректильной функции и андрогенного статуса у мужчин репродуктивного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском.

5. Курсовая терапия аторвастатином в трех дозах снижает уровень суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. В зависимости от дозы препарата наблюдается снижение этого показателя от 42% до 52% по сравнению с контрольной группой.

6. Согласно анализу динамики активности печеночных ферментов, все три дозы аторвастатина у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском являются безопасными. За время лечения колебание уровней печеночных ферментов составляет не более 10%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения режима дозирования липид-снижающей терапии с применением аторваетатина необходимо учитывать не только исходный уровень ОХС и ХС ЛНП, но и значение суммарного ССР.

2. У пациентов с высоким ССР и с нарушением углеводного обмена, включая предиабет, при статинотерапии в любых дозах необходимо мониторировать основные показатели углеводного обмена: уровень глюкозы и НИР

3. У мужчин с высоким ССР и ЭД необходимо учитывать дозозависимый эффект аторваетатина на показатели мужского здоровья. С целью увеличения приверженности к длительной липид-снижающей терапии, а также улучшения качества жизни мужчин с коморбидным нарушением ЭФ необходимо рекомендовать наблюдение у уролога-андролога.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мамедов, М.Н. Актуальны ли метаболические эффекты статинотерапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: фокус на эректильную дисфункцию / М.Н. Мамедов, М.В. Строева, Р.Т. Дидигова, Е.И. Яковенко. Е.А. Поддубская // Consilium medicum (кардиология). - 2011,- Т. 13, № 1. - С. 74-76.

2. Яковенко, Е.И. Влияние эффектов статинотерапии на эректильную функцию / Е.И. Яковенко. Мамедов М.Н. // Профилактическая медицина. - 2012. - Т. 15, № 3.- С. 2933.

3. Яковенко, Е.И. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза / Е.И. Яковенко. М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 85-90.

4. Яковенко, Е.И. Дозозависимое влияние аторвастатина на эректильную функцию и андрогенный статус у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском / Е.И. Яковенко. М.Н. Мамедов // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 1. - С. 47-52.

Подписано в печать: 17.12.13 Тираж: 100 экз. Заказ № 1011 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Яковенко, Екатерина Игоревна

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГБУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

04201455221 На правах рукописи

Яковенко Екатерина Игоревна

Влияние различных доз аторвастатина на

метаболические показатели и

эректильную функцию у мужчин с высоким сердечнососудистым риском и дислипидемией

14.01.05 - кардиология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Мамедов Мехман Ниязи оглы

МОСКВА 2014

содержание

Список сокращений 2

Введение 4

Глава I. Обзор литературы 8

1.1. Современные представления об атеросклерозе 8

1.2. История открытия, классификация, эффективность и

переносимость статинов 12

1.3. Дополнительные метаболические эффекты статинов 15

1.4. Проблемы мужского здоровья в кардиологии: фокус на

эректильную дисфункцию и андрогенный дефицит 23

1.5. Влияние статинотерапии на эректильную функцию 28 Заключение обзора литературы 31 Глава II. Материалы и методы исследования 33

11.1. Клиническая характеристика пациентов 33

11.2. Протокол исследования 34

11.3. Клинические и инструментальные методы исследования 35

11.4. Лабораторные методы исследования 39

11.5. Оценка эректильной функции 41

11.6. Оценка суммарного сердечно-сосудистого риска 42 И.7. Статистический анализ 43 Глава III. Результаты собственных исследований 44 Глава IV. Обсуждение 85 Заключение 94 Выводы 96 Практические рекомендации 97 Список литературы 98

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

АПТ — аланинаминотрансфераза

АС - андрогенный статус

ACT — аспартатаминотрансфераза

ВчСРБ — высокочувствительный С -реактивный белок

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГК- группа контроля

ГНИЦ ПМ - Государственный научно-исследовательский институт

профилактической медицины

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМГ-КоА - гидрокси-метилглутарил-коэнзим А

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИР - индекс инсулинорезистентности ИМ - инфаркт миокарда ИММ - индекс массы миокарда ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - имунореактивный инсулин

КР - креатинин

КОА - коэнзим А

КФК - креатинфосфокиназа

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс эректильной функции

МС - метаболический синдром

МК - мочевая кислота

МН - метаболические нарушения

МП - метаболические показатели

МЭ - метаболические эффекты

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОХС - общий холестерин

ПО - перекисное окисление

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР — сердечно-сосудистый риск ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭФ - эректильная функция

AMS - Aging Males' Symptoms

ARIC — Atherosclerosis Risk in Communities

SCORE — Systematic COronary Risk Evaluation

введение

Актуальность темы

Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В частности, в международном исследовании INTERHEART было продемонстрировано, что среди 9 основных ФР дислипидемия является самым мощным в развитии острого коронарного синдрома (Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al., 2005).

В крупных международных клинических исследованиях доказана роль статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne СМ et al., 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель осложнений ССЗ на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы данные клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев сахарного диабета (СД) и других видов гипергликемии (Ridker РМ, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на эректильную функцию (ЭФ) мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon Н et al. 2008). Данные о влиянии статинов на ЭФ и метаболические показатели (МП) противоречивы. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня общего холестерина (ОХС) в сочетании со снижением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП). С другой стороны, у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) липидснижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе данные о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны.

Цель исследования

Целю настоящего исследования является изучение влияние трех доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией.

Задачи исследования

1. Изучение влияния различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.

2. Анализ влияния различных доз аторвастатина на МП и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) у мужчин с высоким ССР.

3. Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.

4. Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.

5. Изучение динамики активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна

Впервые изучены дозозависимые комплексные метаболические эффекты аторвастатина у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском.

Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском.

Практическая значимость работы

Результаты научной работы будут использованы при разработке алгоритмов лечения пациентов с высоким ССР, с сопутствующими метаболическими нарушениями и эректильной дисфункцией, что в дальнейшем позволит оптимизировать схему терапии, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни поциентов указанной категории.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в рецензируемых, научных журналах, рекомендованных ВАК.

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011 г и 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012 г и 2013 г), Всероссийском форуме с международным участием "Мужское здоровье" - (Санкт Петербург, 201 Зг), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 201 Зг), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава Российской Федерации (ГНИЦ ПМ) 24 октября 2013г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

глава i. обзор литературы

1.1 Современные представления об атеросклерозе

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), одну треть всех причин смертности взрослого населения (15 миллионов смертей в год во всем мире) составляют ССЗ [31, 47, 68, 121].

В течение последних 50 лет они прочно удерживают первое место в структуре общей смертности населения трудоспособного возраста экономически развитых стран. Уровень смертности от ССЗ в России превышает таковой в большинстве стран Европы и Северной Америки. Ежегодно в России от ССЗ умирает более одного миллиона человек (около 700 человек на 100 тыс. населения). Лидирующее место в структуре ССЗ, обусловленных атеросклерозом, занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) 49,3% и цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) 35,3%, на долю которых приходится почти 85% всех смертей от ССЗ. Достоверно подтверждено, что среди мужчин, вне зависимости от возраста и этнической принадлежности, случаи инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) встречаются достоверно чаще, чем у женщин. В возрастной структуре смертности в России отчетливо прослеживается преобладание людей наиболее трудоспособного возраста - 25-64 года, независимо от пола [2, 5, 26, 28, 29] (рисунок 1).

женщины 25-64 лет

■ ЦВБ

мужчины 25-64 лет

■ ИБС

■ ЦВБ

Рисунок 1. Структура причин смертности мужчин и женщин трудоспособного возраста

Атеросклероз - процесс, поражающий артерии и проявляющийся уплотнением сосудистой стенки и образованием в ней атеросклеротической бляшки. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как патологии, имеющей многофокусную локализацию, в основе которой лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах. На сегодняшний день существует две ведущие теории атерогенеза: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная теория, они в принципе не противоречат одна другой и во многом дополняют друг друга. Суммируя положения обеих теорий, можно говорить, что процесс атерогенеза разворачивается при повреждении эндотелия сосудов под действием оксидативного стресса, вызванного различными факторами, активизацией перекисного окисления, усилением процессов воспаления, а также инфильтрации интимы и субэндотелия артерий липидами и липопротеидами [3, 19, 33, 41, 60, 65, 127, 150].

Перекисное окисление (ПО) наиболее атерогенных липопротеидов - ХС ЛПНП приводит к активизации моноцитов, а те, в свою очередь, трансформировавшись в макрофаги, а затем в пенистые клетки, высвобождают биологически активные вещества - провоспалительные цитокины, факторы роста и молекулы адгезии, что влечет за собой воспаление в эндотелии сосуда, гиперкоагуляцию и гипофибринолиз. Повреждение эндотелия артерии продуктами ПО липидов приводит к его дисфункции, которая проявляется нарушением процессов синтеза и высвобождения мощного эндотелий релаксирующего фактора — оксида азота. Установлено, что N0 в физиологических условиях служит не только мощным вазодилятатором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая тем самым сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [6, 14, 56]. В настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза.

Воспаление - сложный патофизиологический процесс, в реализации которого принимает участие большое количество агентов. Основными показателями активности воспаления являются вчСРБ, интерлейкины, факторы некроза опухолей и другие цитокины. Показано, что высокий уровень интерлейкина-12, интерлейкина-18 и интерферона-гамма у экспериментальных животных способствовал развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов приводила к регрессу его проявлений. Повышенный уровень интерлейкина-6 наблюдается у пациентов с распространенным

атеросклерозом [8, 16, 127]. Через воспаление реализуют свое атерогенное действие все метаболические нарушения.

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что атеросклеротическое поражение сосудов начинается уже в детском возрасте и затем прогрессирует, при этом степень этой активности четко связана с наличием ФР. Факторами риска принято считать особенности образа жизни, социальные и генетические характеристики, которые способствуют развитию и прогрессированию заболеваний, обусловленных атеросклерозом. К настоящему времени выявлено большое количество ФР, основные из них (курение, ожирение, артериальная гипертония, гиперхолистеринемия, нарушение углеводного и пуринового обмена) выделены в понятие метаболический синдром (МС) [23, 39, 48, 61, 75, 84, 95, 115, 138]. Среди основных ФР наибольшее значение имеет нарушение липидного обмена, в частности гиперхолестеринемия [150] (таблица. 1)

Табл. 1.

Факторы риска, наиболее значимые в развитии инфаркта миокарда по данным международного исследования МТЕГЧНЕАКТ

Фактор риска Относительный риск Доверительный интервал

Дислипидемия (АроВ/АроА1) 3,25 2,81-3,76

Курение 2,87 2,58-3,19

Депрессия/стресс 2,37 2,21 -3,22

Сахарный диабет 2,37 2,07-2,71

Артериальная гипертония 1,19 1,74-2,10

Абдоминальное ожирение 1,62 1,45 -1,80

Употребление алкоголя 0,91 0,82-1,02

Физическая активность 0,86 0,76-0,97

Потребление овощей и фруктов 0,70 0,62-0,79

Дислипидемия является ведущим ФР развития и прогрессирования атеросклероза [4, 66, 89]. Под дислипидемией понимают нарушение соотношения между атерогенными и антиатерогенными липопротеидами. Еще в первых крупных эпидемиологических исследованиях (Фрамингемском, MRFIT) была установлена тесная зависимость между уровнем ОХС в крови и смертности от ИБС. Дальнейшее изучение проблемы показало, что в атерогенезе значительную роль имеют и уровни других показателей липидного обмена. Многочисленные исследования доказали, что повышение уровней триглицеридов (ТГ) и ХЛПНП, а также низкий уровень холестерина высокой плотности (ХЛВП) являются независимыми ФР ССЗ. В частности, в исследовании INTERHEART было показано, что дислипопротеинемия, которая оценивалась как нарушение соотношения между апоВ/апоА1 (соотношение белков-носителей «плохого» и «хорошего» ХС), является самым сильным предиктором развития ИМ. В то же время было продемонстрировано, что снижение уровня ХСЛВП на 1% ассоциировалось с увеличением коронарного риска на 3-4%, а результаты исследования Британского центра по диабету (UKPDS) показали, что у больных с СД 2 типа увеличение ХСЛНП на 1 ммоль/л повышает риск развития ИБС на 57% [149, 150].

Связь между повышенным ХС плазмы крови и коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено, в основном, немедикаментозными методами. Первые попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии были предприняты в начале 50-х годов XX века, когда О.Поллак применил растительные стеролы для снижения уровня ХС у человека [120].

Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС, использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол и эстрогены [9, 34, 35, 116].

1.2. История открытия, классификация, эффективность и переносимость

статинов

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими учеными А. Эндо и М. Курода в начале 70-х годов [65].

В 1978 г. сотрудники американской компании "Merck Sharp и Dohme" из гриба Aspergillis terreus выделили субстрат для препарата "Ловастатин". Годом позже японские ученые из компании "SANKIO Со Ltd" получили мевинолин - субстрат для производства правастатина. Первый клинический опыт применения статинов датируется 1976 г., когда японский ученый А.Ямомото назначил мевастатин в дозе 500 мг./сут. для лечения 17-летней девушки с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии.

С начала 80-х годов начались широкомасштабные клинические исследования статинов.

Классификация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы основана на их различиях в химической структуре, гидрофильности/липофильности. К статинам, полученным путем ферментации грибов "естественным статинам", относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин, полностью синтетические статины - флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, поэтому данн�