Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией.

На правах рукописи

ЯКОВЕНКО Екатерина Игоревна

Влияние различных доз аторвастатина на

метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечнососудистым риском и дислипидемией

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ЯНВ 2314

Москва-2014

005544974

005544974

Работа выполнена в отделе профилактики коморбндных состояний ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, рук. отдела проблем атеросклероза Института клинической

кардиологии им. АЛ.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук В.В.

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ Учебно-научный центр

Управления делами Президента РФ Сидоренко Б.А.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Защита состоится «_»_2014г, в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.016.01 при ФГБУ "Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины" Минздрава России по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ « ГНИЦПМ» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

Список сокращений

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертония АГП - антигипертензивные препараты АГТ - антигипертензивная терапия AJIT - аланинаминотрансфераза АС - андрогенный статус ACT- аспартатаминотрансфераза ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГК - группа контроля ГХС - гиперхолестеринемия вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД - диасголическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМ — инфаркт миокарда

ИРИ - иммунореакгивный инсулин

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КЖ - качество жизни

КР - креатинин

КФК - криатинфосфокиназа

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс

эректильной функции

МК - мочевая кислота

МН - метаболические нарушения

МП - метаболические показатели

МТ - масса тела

условных обозначений

ОКС - острый коронарный синдром

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПЭ - побочные эффекты

САД - систолическое артериальное

давление

СД - 1 - сахарный диабет первого типа

СД - 2 - сахарный диабет второго типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов

высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов

низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭФ - эректильная функция

AMS - Aging Maies' Symptoms

ARIC - Atherosclerosis Risk inCommunities

SCORE - Systematic COronarv Risk

Evaluation

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных ФР развития ССО (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В международном исследовании INTERHEART бьио продемонстрировано, что среди 9 основных ФР ДЛП является самьм мощным в развитии ОКС (Yusuf S, et al. 2005).

В крупных, международных, клинических исследованиях доказана роль сгатинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne CM, et al. 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель ССО на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев СД и других видов гипергликемии (Ridker РМ, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на ЭФ мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon H et al. 2008). Информация о влиянии статинов на ЭФ и МП противоречива. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня ОХС в сочетании со снижением ХС ЛНП. С другой стороны, у мужчин с ССР липид-снижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе сообщения о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны.

Цель исследования. Изучить влияние трех доз аторвастатина на МП и ЭФ у мужчин с высоким ССР и ДЛП.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.

2. Проанализировать влияние различных доз аторвастатина на МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР.

3. Оценить действие трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.

4. Проанализировать динамику суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.

5. Изучить динамику активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна. Впервые изучены дозозависимые эффекты аторвастатина на гликемический статус и ИР у мужчин с высоким ССР. В сравнительном анализе было представлено влияние различных доз аторватстатина на маркеры пуриного обмена и воспаления. Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на ЭФ и андрогенный статус у мужчин с высоким ССР.

Практическая значимость. Результаты научной работы используются при разработке алгоритмов лечения мужчин с высоким ССР, с сопутствующими МН и ЭД, что в дальнейшем позволит улучшить КЖ и увеличить продолжительность жизни лиц с коморбидным состояниями.

Внедрение в практику. Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения мужчин с высоким ССР, МН, ДЛП и ЭД в лечебной работе ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Диссертационное исследование «Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечнососудистым риском и дислипидемией» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН (протокол № 3/13 от 24.04.2013г.)

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России от 24 октября 2013г, протокол №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в журналах из перечня, рекомендованного ВАК.

Основные результаты работы были представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011ги 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012г и 2013г), Всероссийском форуме с международным участием "Мужское здоровье" - (Санкт Петербург, 2013г), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 2013г), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения; заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,

содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В открытое, рандомизированное, параллельное, сравнительное исследование, продолжительностью 24 недели, были включены 100 мужчин в возрасте 40 - 59 лет с высоким ССР, ДЛП, МН и ЭД.

Критерии включения: Наличие высокого ССР по шкале SCORE (>5%) и нарушение липидного обмена (ХС ЛНП > 3 ммоль/л. и/или, ТГ > 1,7 ммоль/л. и/или ХС ЛВП < 1 ммоль/л.) в сочетании с одним и более дополнительными МН:

• Нарушение углеводного обмена: высокая гликемия натощак от 5.6 ммоль/л (критерии МФД, 2006 г.),

• Нарушение пуринового обмена (уровень МК в крови >415 мкмоль/л.)

• ЭД (суммарный балл МИЭФ< 21).

Критерии исключения: Возраст до 40 и старше 59 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown; пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; почечная, печеночная недостаточность; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД-1, СД-2; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; психические заболевания; алкогольная или наркотическая зависимость; прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

Клинические и инструментальные методы исследования: Протокол обследования включал:

• Измерение АД механическим тонометром на правой руке с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным перерывом, в положении сидя в покое. САД фиксировалось при появлении I тона Короткова (1 фаза), ДАД - при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.

• Измерение антропометрических параметров: роста с точностью до 0,5 см; МТ с точностью до 0,1 кг; ОТ с точностью до 1 см; ИМТ рассчитывался как отношение МТ (кг) к квадрату роста (м2).

• Проводился стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

Биохимические методы исследования:

Для биохимических анализов проводили забор крови из локтевой вены натощак после 12-часового голодания в пробирки, с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не более 90 мм рт. ст. <60 сек). Сыворотку крови получали центрифугированием крови в течение 15 минут при скорости 2500 об./мин и температуре 4° С.

• Содержание ОХС (ммоль/л), ТГ (ммоль/л), ХС ЛПВП (ммоль/л), ХС ЛПНП (ммоль/л), ХС ЛОНП (ммоль/л), АЛТ (Ед/л), ACT (Ед/л), КФК (Ед/л) и KP (ммоль/л) в сыворотке крови определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Диакон» на автоматическом анализаторе «Hitachi-912» (Япония).

• Уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе глюкозы «ECO TWENTY» (Германия) глюкозооксидазным методом натощак.

• Содержание ИРИ (мкед/мл) в сыворотке крови оценивали натощак с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанапизаторе «Ахсут» (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом.

• ИИР рассчитывали по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): [инсулин натощак (мкед./мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) + 22,5]. Значение >2,27 указывает на наличие ИР.

• Уровень МК (мкмоль/л) количественно определяли ферментативным методом с уриказой и пероксидазой на автоматическом анализаторе «LIVIA" -Польша.

• ВчСРБ (мг/л) анализировали иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на анализаторе Bechman Coulter серии AU с помощью специфических наборов.

Оценка эрестильной функции.

ЭФ оценивалась с помощью опросника МИЭФ, позволяющего оценить 5 компонентов половой функции: эрекции, оргазма, полового влечения, удовлетворения от полового акта и общего сексуального удовлетворения. Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 балл - легкая степень, 12-16 баллов - умеренно-легкая, 8-11 баллов -умеренная и 5-7 баллов - тяжелая степень нарушения ЭФ.

Исследование АС включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты AMS, состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале, что позволяет выявить сексуальные, психологические и соматические нарушения у пациента. Симптомы дефицита андрогенов считаются

невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 -36 баллов, выраженными -37 - 49, а тяжельми - при сумме баллов >50.

Оценка ССР.

Суммарный риск развития смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по европейской шкале SCORE. Низкий риск <1%, средний риск - 1% - 5%, высокий риск - 5% - 10%, очень высокий риск ->10%

Протокол исследования. Исследование состояло из 5 этапов

1 этап. Скрининг 162 мужчин в возрасте 40-59 лет с АГ 1-2 стадии. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и развернутого биохимического анализа крови с показателями липидного спектра, МК и глюкозы не более чем за 2 мес до включения в исследование. Пациенты не должны принимать статины. Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по шкале SCORE и должен быть высоким или очень высоким.

2 этап. После предварительного скрининга 113 пациентов были включены в исследование. Они ответили на вопросы специальных опросников и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и МТ, ОТ, вычисление ИМТ, измерение АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ. Определялись значимые факторы, имеющие большой вес в стратификации риска ССЗ, к ним относились статус курения, наличие ГЛЖ по данным Эхо-КГ и семейный анамнез ССЗ. Был выполнен биохимический анализ крови, включающий определение липидного спектра, МК, печеночных ферментов, вчСРБ, KP, базального уровня ИРИ и глюкозы натощак с последующим расчетом показателя ИИР по формуле НОМА 1R. Была проведена оценка ЭФ по шкале МИЭФ и опроснику для оценки АС у мужчин AMS.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и бьии обеспечены дневниками для регистрации побочных эффектов. В течение всего исследования пациенты не должны были менять АГТ, принимать липид-коррегирующие препараты, кроме назначенных по исследованию, гипогликемические препараты, а также лекарства для коррекции ЭФ.

Все участники исследования были рандомизированы с помощью специально подготовленных таблиц в четыре группы

• I группа (п =28) получала аторвастатин в дозе 10 мг/сут.

• II группа (п =27) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

• III группа (п =28) получала аторвастатин в дозе 40 мг/сут.

• IV группа (п = 30), группа контроля не получала аторвастатин.

8

Пациенты должны были принимать препарат вечером ежедневно.

3 этап. Первый промежуточный визит проходил через 1 мес. Проводилось МТ, ОТ, АД и ЧСС, вычисление ИМТ. Мониторировались биохимические параметры безопасности лечения: ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, глюкоза, АЛТ, ACT, КФК. По дневникам регистрации ПЭ оценивалась переносимость лечения.

4 этап. Второй промежуточный визит состоялся через 3 мес от начала исследования и проводился по тому же протоколу, что и первый промежуточный визит.

5 этап. Через 6 мес от начала исследования проведено повторное обследование пациентов по протоколу 2 этапа с оценкой гиполипидемического и метаболических эффектов препарата, его влияния на ЭФ и динамику ССР.

Исследование завершили 100 человек: в 1 группе - 25, во 2 группе - 26, в 3 группе - 25 человек и в ГК - 24 человека. Исследование не завершили 13 пациентов: с 2 была утрачена связь, 9 отказались от дальнейшего участия в исследовании, 2 значительно нарушали протокол исследования.

Статистическая обработка:

Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись исходно в пакете Stat, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки - получали с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC использовался для оценки эффектов лечения на непрерывные (показатели Эхо-КГ) или двоичные (показатели эффективности) переменные (в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, «визит» и т.п.) Использовались стандартные критерии значимости: у}, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Строились 95% ДИ для показателей эффективности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно данным сравнительного анализа по основным параметрам, таким как возраст, АД, уровни ОХС, ТГ, МТ, ИР и уровень суммарного ССР ГК и группы исследования между собой были сопоставимы. Наряду с этим, исходный уровень некоторых показателей в различных группах имел статистически достоверное различие, это показатели ЭФ по МИЭФ, АС по AMS, уровни МК и ХС ЛВП. В условиях рандомизации неоднородность групп по

некоторым показателям обусловлена небольшим числом пациентов, вошедших в анализируемые группы.

Влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у мужчин с высоким ССР

Одной из задач исследования было изучение дозозависимого влияния аторвастатина на основные параметры липидного спектра, т.к. плейотропные эффекты статинов имеют тесную связь с их гиполипидемическим действием.

По средним показателям во всех группах преобладала умеренная ГХС. В группах пациентов, принимающих аторвстатин в различных дозах, отмечается постепенное снижение ОХС. В зависимости от дозы, курсовая терапия аторвастатином по сравнению с ГК приводит к снижению ОХС на 28,7% в 1 группе, на 32,8% во 2 группе и на 35,8% в 3 группе. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные достоверно значимы как по сравнению с ГК, так и с исходным уровнем.

Основной мишенью статинов является наиболее атерогенные липиды, то есть ХС ЛНП. В настоящем исследовании было обнаружено, что имеется дозозависимое статистически достоверное снижение ХС ЛНП на фоне лечения. Причем этот эффект более выражен по сравнению с динамикой ОХС. В конце 6-месячной курсовой терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут уровень ХС ЛНП снизился на 37,8% по сравнению с исходным уровнем и на 45,6% по сравнению с ГК, аторвастатином в дозе 20 мг/сут - на 44,1% и 54,2% соответственно, а аторвастатином 40 мг/сут - на 48% и 51,2% соответственно (рисунок 1). м моль/л

ГК 1 группа 2 группа 3 группа

■ исходно 0через 1 мес Пчерез 3 мес «через 6 мес

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 1. Влияние различных доз аторвастатина на уровень ХС ЛНП у мужчин с высоким ССР

При анализе дозозависимого эффекта аторвастатина на концентрацию ХС ЛВП были выявлены следующие изменения. В 1 группе пациентов аторвастатин в конце курса терапии увеличил ХС ЛВП на 8.9% (рисунок 2). Во 2 группе через 1 мес отмечалось увеличение ХС ЛВП на 8,6%, через 3 мес эта тенденция сохранялась. В конце курса терапии концентрации ХС ЛВП повысилась на 9,5%. В целом, увеличение дозы аторвастатина не привело к значительному росту концентрации ХС ЛВП. В 3 группе пациентов через 1 мес приема препарата ХС ЛВП увеличился на 7,35%, на промежуточном этапе и в конце терапии динамика увеличения его концентрации стала в пределах 10%. По сравнению с ГК изменения ХС ЛВП составили не более 5%, однако, эти изменения статистически значимы.

1 группа

2 фуппа

3 группа

М МОЛЬ/Л

1,3

1,2 1,1 1

группа контроля

■ исходно □ через 1 мес ачерезЗмес «через 6 мес

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## р<0,005, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 2. Изменения ХС ЛВП у мужчин с высоким ССР на фоне статинотерапии

Во всех группах пациентов с высоким ССР, получавших аторвастатин в различных

дозах, отметилось достоверное снижение концентрации ТГ как по сравнению с исходным

уровнем, так и относительно ГК (рисунок 3). Наибольшее снижение наблюдалось в 3 группе

11

пациентов. В конце курса терапии концентрация ТГ в крови уменьшилась на 28% по сравнению с исходным уровнем и на 14,2% по сравнению с ГК. В 1 группе пациентов на всех визитах выявлено снижение уровня ТГ на 20%, тогда как по сравнению с ГК эти изменения оказались на 8-9% достоверно больше. Во 2 группе пациентов наблюдалось уменьшение ТГ на 24% через 6 мес по сравнению с исходным уровнем. По сравнению ГК эти изменения составили в среднем 20%. Все изменения носят статистически значимый характер.

м моль/л

2,9 -2,7 -2,5 -2,3 -2,1 -1,9 -1,7 -1,5 -

исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес

V

\

\ \

» группа контроля

1 группа группа —3 группа

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## р<0,01, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 3. Изменение уровня ТГ на фоне приема статинов у лиц с высоким ССР

Анализ влияния различных доз аторвастатина на АД, МП и вчСРБ у мужчин с

высоким ССР

В рамках исследования изучали дозозависимый эффект аторвастатина на основные гемодинамические показатели: САД и ДАД. За время наблюдения пациентам к базовой терапии не добавляли новые АГП. Исходные средние показатели САД соответствовали АГ 2 степени. На фоне приема аторвастатина в дозе 10 мг отмечалось постепенное, небольшое, но статистически значимое снижение САД на 5,9%, а по сравнению с ГК - на 4,7%. Аналогичная тенденция выявилась и по уровню ДАД (таблица 1). На фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут САД по сравнению с исходным уровнем снизилось на 7%, по сравнению с ГК динамика этого показателя составила 7,4%. ДАД на фоне применения аторвастатина в дозе 20 мг/сут через 1 мес опустилось на 4,2%, а через 3 и 6 мес этот эффект удвоился. На фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут отметилось снижение САД на 6,85%. При сопоставлении с аналогичными данными ГК на всех визитах различие составило в среднем 8,3%. Все эти изменения носят достоверный характер. Снижение ДАД также происходит медленно: от 3,7% через 1 мес до 5% в конце курсовой терапии. При этом, по сравнению с ГК эти изменения имеют статистическую достоверность.

Табл. 1.

Динамическое изменение АД под действием 6-месячной липидснижающей терапии (М±ш).

Группы Исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД

1 группа 174,0± 1,5 86,9±1,46 170,5 ± 1,69 84,8 ± 1,53 167,2 ± 1,79 ***т# 85,1 ± 1,74 163,8± 1,56 ♦**### 83,0 ± 1,3 »«»###

2 группа 171,7± 2,98 99,8± 1,41 165,7 ±3,49 *»»### 94,4 ± 1,35 ***### 160,4 ± 3,09 92,7 ± 1,33 159,1 ± 2,8 92,4 ± 1,29

3 группа 168,8± 2,19 94,8± 1,38 156,6 ±2,29 91,5 ± 1,29 159,0 ± 2,52 91,3 ± 1,6 *** 157,2± 2,12 90,0 ±1,34 ***

ГК 172,2± 1,9 91,5± 1,44 171,3 ±2,38 90,0 ±1,48 171,8 ±2,13 91,0± 1,21* 172,0± 1,26 90,7 ± 1,25

Примечание: * р<0,05, *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ## р<0,001, ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Одним из анализируемых МП являлся НИР, определяемый соотношением глюкозы и ИРИ натощак. В отличие от ГК во всех трех группах лечения наблюдалось увеличение ИИР. В 1 группе пациентов определялось увеличение ИИР на 20,4%, подобное изменение

13

наблюдалось и по сравнению с ГК. При увеличении дозы аторвастатина значение НИР увеличилось в 2 раза и составило 43%, а по сравнению с ГК эта разница составила 34,7%. В 3 группе пациентов отмечалась аналогичное увеличение ИИР в сравнение как с исходным уровнем, так и с ГК: 44% и 36,7%, соответственно (рисунок 4). Согласно литературным данным высокие дозы статинов могут ухудшить показателей углеводного обмена, однако это не является противопоказанием к их назначению больным СД-1 и СД-2.

И исходно ■ после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 4. Динамика ИИР под влиянием курсовой терапии тремя дозами аторвастатина

В рамках исследования проводилась оценка влияния различных доз аторвастатина на уровень вчСРБ. Исходно его концентрация в группах наблюдения оказалась в среднем не более 4 мг/л, при этом между группами были выявлены различия. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, через 6 мес уровень вчСРБ снизился на 15% по сравнению с исходным уровнем и это статистически значимо. Во 2 группе уровень вчСРБ снизился на 18%, а в третьей группе отмечено уменьшение содержания в крови вчСРБ на

14

22%. В ГК достоверные изменения не были выявлены (рисунок 5). Снижение содержания вчСРБ можно рассматривать как один из позитивных плейотропных эффектов статинов.

мг/л 4,5 п

ГК 1 группа 2 группа 3 группа

а исходно и после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 5. Влияние различных доз аторвастатина на концентрацию вчСРБ

Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ и АС у мужчин с высоким ССР и ДЛП

Наиболее значимой частью исследования было изучение влияния различных доз аторвастатина на показатели мужского здоровья. С этой целью в начале и в конце курсовой терапии проводили анкетирование мужчин с высоким ССР по вопросникам для оценки ЭФ и АС.

Исходные средние показатели МИЭФ в 3 группах лечения соответствовали легкой степени ЭД. Необходимо отметить, что в ГК нарушение ЭФ оказалось несколько выше в сравнении с группами исследования и соответствовало умеренно-легкой степени ЭД. В ГК за 6 мес наблюдения не было отмечено динамики изменения ЭФ. Аналогичная тенденция

15

отмечена и в 1 группе (таблица 2). При курсовой терапии продолжительностью 6 мес средней и высокой дозами аторвастатина отмечалось небольшое ухудшение ЭФ, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. На фоне приема аторвастатина 20 мг/сут ЭФ ухудшилась на 6,9%, а в группе мужчин, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, этот показатель снизился на 13% от исходного уровня.

Табл. 2

Суммарное количество баллов по анкете МИЭФ под влиянием статинотерапии (М±ш)

Группы Исходно через 6 мес.

1 группа 19,92 ±0,43 20,00 ± 0,48###

2 группа 17,3 5± 0,82 16,12 ±0,75***###

3 группа 17,4 ±0,73 15,16 ±0,66***

ГК 14,79 ± 0,79 14,88 ±0,81

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Также определяли АС мужчин с высоким ССР по опроснику АМБ. Исходно этот показатель в группах мужчин, получавших аторвастатин в различных дозах, соответствовал слабовыраженной степени андрогенного дефицита, а в ГК - андрогенному дефициту средней выраженности (таблица 3) В ГК и в 1 группе за 6 мес наблюдения динамики АС по опроснику АМ8 не выявлено.

Во 2 группе пациентов выявлено снижение АС на 5,9%, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. В 3 группе АС ухудшился на 10%.

Табл. 3

Динамика изменения АС по опроснику АМЭ в баллах на фоне 6-тимесячного приема

аторвастатина (М±т)

Группы Исходно через 6 мес.

1 группа 34,6 ± 1,43 34,72 ± 1,47###

2 группа 30,58 ± 1,74 28,73 ± 1,63 ***###

3 группа 32,88 ± 1,6 29,64 ± 1,48***###

ГК 39,54 ± 1,44 39,63 ± 1,38

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ###р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина

Исходно во всех группах пациентов уровень суммарного ССР соответствовал высокой и очень высокой степени, и по этому показателю группы были сопоставимы. В ГК за 6 мес наблюдения суммарный ССР по шкале SCORE практически не изменился, (рисунок 6).

исходно ■ после лечения

Примечание: *** р<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### р<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК. Рис. 6. Динамика суммарного ССР по шкале SCORE на фоне трех режимов статинотерапии

Курсовая терапия с применением аторвастатина 10 мг/сут способствовала снижению

суммарного ССР на 37% по сравнению с исходным уровнем, а по сравнению с ГК эта

разница составила 43,4%.

При увеличении дозы аторвастатина отмечалось более значимое снижение

суммарного ССР. На фоне дозы 20 мг/сут анализируемый показатель снизился на 42,9%

относительно начала лечения, а по сравнению с ГК эта разница составила 53,8%.

Наибольшее снижение суммарного ССР выявлено в 3 группе пациентов. По сравнению с

исходным уровнем снижение суммарного ССР составило 45,8%. Различие между ГК и

17

пациентами 3 группы проявилось в снижении ССР в пределах 52%. Все изменения были статистически достоверны

Динамика показателей безопасности применения аторвастатина в различных дозах

в течение б мес

В исследовании также изучено дозозависимое влияние аторвастатина на активность печеночных ферментов, являющихся параметрами мониторинга безопасности статинотерапии. С этой цель проведен сравнительный анализ динамики активности AJIT, ACT и КФК до и после курсовой терапии аторвастатином в трех различных дозах.

Как и предполагали, в ГК активность AJIT, ACT и КФК не изменилась. На фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут активность AJIT через 1, 3 и 6 мес практически не изменилась. Во 2 группе наблюдалась аналогичная тенденция. А в 3 группе пациентов на последнем визите отмечено небольшое статистически значимое увеличение активности AJIT.

По результатам анализов, взятых не всех визитах, прием аторвастатина дозе 10 мг/сут не ассоциировался с изменением активности ACT. Аналогичная картина наблюдалась и во 2 группе. Прием высокой дозы аторвастатина вызывал небольшое увеличение активности ACT. Через 1 мес отмечено увеличение активности ACT на 1,2% по сравнению с исходным уровнем, через 3 мес - на 4,5% (р<0,05), а через б мес - на 7,95% (р<0,0001). В конце курсовой терапии различие по сравнению с ГК составило 9,8% (р<0,0001).

Мониторинг активности КФК продемонстрировал, что в 1 группе пациентов на последнем визите несколько повысился. Однако это изменение было статистически недостоверным. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут вызвал снижение активности КФК на 2% после 6 мес приема. В группе пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, активность КФК практически не изменялось на всем протяжении исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение. Согласно существующим рекомендациям применение статинов является неотъемлемой частью профилактики ССЗ. В последние годы все чаще обсуждается применение в клинической практике высоких доз статинов, так как достижение целевых уровней липидов является залогом успеха в снижение количества ССЗ и их осложнений. Однако в литературе появились данные о негативных метаболических эффектах статинов, что вызывало вопросы о целесообразности их применения у лиц с коморбидными состояниями.

В настоящем исследовании было продемонстрировано, что применение аторвастатина в трех различных дозах на протяжении 6 мес у мужчин с высоким ССР приводит к дозозависимому снижению уровней ОХС, ХС ЛНП и ТГ, а следовательно, и риска развития ССО. Но с другой стороны, увеличение дозы аторвастатина не сопровождается значительным увеличением уровня ХС ЛВП. В среднем все дозы аторвастатина увеличивают концентрацию ХС ЛВП на 5-10%.

Метаболические эффекты аторвастатина носят неоднозначный характер. С одной стороны, увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с отрицательным характером динамики некоторых показателей, таких как увеличением ИИР, небольшим ухудшением ЭФ и АС, но в то же время выявлено, что увеличение дозы аторвастатина приводит и к нарастанию положительных эффектов; снижению концентрации МК и вчСРБ. На фоне статинотерапии также отмечается дополнительное снижение уровня АД в среднем не более чем на 6%. Среди мужчин с высоким ССР увеличение дозы аторвастатина не сопровождалось нарастанием активности печеночных ферментов, так повышение уровня АЛТ, ACT и КФК составило не более 10%.

В конечном итоге под действием основного липид-снижающего и дополнительных плейотропных эффектов аторвастатина уровень суммарного ССР снизился при его приеме от 42% до 52% в зависимости от дозы.

Поэтому, дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально с учетом уровня суммарного ССР. Однако, при увеличении дозы атовастатина, необходимо учитывать и его метаболические эффекты, у мужчин с высоким ССР и с некоторыми коморбидными состояниями (нарушение углеводного обмена, ЭД) при подборе дозы статинов необходимо контролировать МП и параметры мужского здоровья.

выводы

1. Применение в течение 6 месяцев аторвастатина в трех различных дозах у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском приводит к дозозависимому снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Во всех случаях концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности увеличивается в среднем на 10%. Увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с более выраженным снижением уровня триглицеридов в крови.

2. Курсовая терапия с применением аторвастатина в трех различных дозах способствует сопоставимому статистически значимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления в среднем на 5-7%.

3. Увеличение дозы аторвастатина способствует отрицательной динамике показателей углеводного обмена. Наибольшее дозозависимое влияние аторвастатина наблюдается в динамике иммунореактивного инсулина, а, следовательно, и индекса инсулинорезисгентности, тогда как концентрация глюкозы в крови увеличивается менее чем на 7%. С другой стороны, отмечается дозозависимое достоверное снижение концентрации мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка.

4. Липидснижающая терапия с применением аторвастатина в более высоких дозах ассоциируется с небольшим, но статистически значимым снижением эректильной функции и андрогенного статуса у мужчин репродуктивного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском.

5. Курсовая терапия аторвастатином в трех дозах снижает уровень суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. В зависимости от дозы препарата наблюдается снижение этого показателя от 42% до 52% по сравнению с контрольной группой.

6. Согласно анализу динамики активности печеночных ферментов, все три дозы аторвастатина у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском являются безопасными. За время лечения колебание уровней печеночных ферментов составляет не более 10%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения режима дозирования липид-снижающей терапии с применением аторваетатина необходимо учитывать не только исходный уровень ОХС и ХС ЛНП, но и значение суммарного ССР.

2. У пациентов с высоким ССР и с нарушением углеводного обмена, включая предиабет, при статинотерапии в любых дозах необходимо мониторировать основные показатели углеводного обмена: уровень глюкозы и НИР

3. У мужчин с высоким ССР и ЭД необходимо учитывать дозозависимый эффект аторваетатина на показатели мужского здоровья. С целью увеличения приверженности к длительной липид-снижающей терапии, а также улучшения качества жизни мужчин с коморбидным нарушением ЭФ необходимо рекомендовать наблюдение у уролога-андролога.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мамедов, М.Н. Актуальны ли метаболические эффекты статинотерапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: фокус на эректильную дисфункцию / М.Н. Мамедов, М.В. Строева, Р.Т. Дидигова, Е.И. Яковенко. Е.А. Поддубская // Consilium medicum (кардиология). - 2011,- Т. 13, № 1. - С. 74-76.

2. Яковенко, Е.И. Влияние эффектов статинотерапии на эректильную функцию / Е.И. Яковенко. Мамедов М.Н. // Профилактическая медицина. - 2012. - Т. 15, № 3.- С. 2933.

3. Яковенко, Е.И. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза / Е.И. Яковенко. М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 85-90.

4. Яковенко, Е.И. Дозозависимое влияние аторвастатина на эректильную функцию и андрогенный статус у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском / Е.И. Яковенко. М.Н. Мамедов // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 1. - С. 47-52.

Подписано в печать: 17.12.13 Тираж: 100 экз. Заказ № 1011 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru